專利名稱：燒傷的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于在人和非人動物中治療各種燒傷病況的金屬螯合組合物的制備和應用。
燒傷是目前社會中主要的傷害形式。它們可以來源于許多來源，其中包括過度暴露于輻射，例如，太陽輻射導致曬傷，熱輻射，弧光灼傷，火燒傷，放電灼傷，與化學物質(zhì)接觸，擦傷，接觸熱的物體，諸如烹飪器具元件，或接觸非常熱的流體，諸如滾燙的水、熱油等。由于不適當?shù)闹委?，相關(guān)的疼痛，和疤痕組織的形成，常常引起問題。更多地遭受燒傷的大多數(shù)人是兒童，他們在試圖處理其中包含熱水或油的情況時發(fā)生。
燒傷通常按照其嚴重性和程度進行分類。
一度燒傷是最輕微的，并且通常只影響表皮。燒傷位置是紅的，痛的，干的，沒有水泡，對觸摸非常敏感，并且被破壞的皮膚可能由于皮膚下層流體的滲漏而稍微潮濕。在這一位點，敏感的神經(jīng)末梢也暴露出來，并且產(chǎn)生疼痛。輕微的太陽曬傷是典型的一度燒傷情況，二度燒傷是表皮和真皮都受到影響的情況。損傷更深，并且通常在皮膚上出現(xiàn)水泡。由于神經(jīng)以及這一區(qū)域的皮脂腺受到影響，所以皮膚仍然疼痛和敏感。
由于在所有皮膚層的組織都死亡了，所以三度燒傷是最嚴重的。通常，損傷區(qū)域達到皮下組織。一般地，沒有水泡，但是燒傷表面可以具有一些類型的外觀，在傷口底部從白到黑(燒焦的)或血的鮮紅色。在大多數(shù)情形中，它可以滲透淺筋膜，并且滲透到肌肉層，在那里許多動脈和靜脈可能受到影響。由于皮膚神經(jīng)遭到破壞，所以燒傷可以十分無痛，并且當觸摸皮膚時，它有時沒有感覺。當觸壓時，感覺的缺乏和皮膚血管的熱燙表示被損傷的皮膚。
在所有的情形中，細菌感染是顯著的威脅，并且細菌銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeroginosa)通常是最流行的細菌，其可以棲生于燒傷區(qū)域。這種細菌是非常頑強的類型，并且很難從燒傷區(qū)域驅(qū)除，引起這樣的結(jié)果，即，有時不可能通過各種方法，包括皮膚移植處理所述區(qū)域，原因在于下面的基本組織已經(jīng)被污染和損傷，并且可以由于這種細菌感染而形成基本的疤痕組織。
燒傷的常規(guī)治療是最初讓冷水流過損傷區(qū)域，目的是降低溫度。通常對于一度燒傷，不需要進一步治療，并且皮膚在幾天內(nèi)自然地自身修復。
對于二度燒傷，將冷水流過燒傷區(qū)域后，通常涂抹抗菌膏劑或藥膏，以有助于康復過程，并且通常損傷區(qū)域在3周內(nèi)自身恢復到正常。有時，如果存在水泡，并且水泡破裂，需要將它們剪掉，以去除死皮。
對于三度燒傷，取決于嚴重性將指示治療。在醫(yī)院條件下，通常需要充分的藥物，以確保損傷區(qū)域得到適當?shù)闹委?，以盡可能地嘗試和保留。在穩(wěn)定一段時間后，在這種情形中，可能必須進行皮膚移植。如果不進行治療，這些燒傷通常會很快被感染，并且導致壞疽，失去肢體，或膿血癥。
對于三度燒傷，損傷區(qū)域的復原通常留下疤痕組織作為皮膚覆蓋物，其是拉緊的，并且有時引起行動的限制。
本發(fā)明的一個目的是避免或最小化一種或多種上述問題。
在我們更早的專利公布WO 03/032944中已經(jīng)提出，許多局部螯合組合物適于用于抵抗抗生素-抗性的感染以及皮膚和開放的傷口的污染。然而，沒有這樣的組合物用于其它病況的可能應用的先前的提議。
現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)，基于如在WO 03/032944(其內(nèi)容通過參考結(jié)合于此)中公開的螯合化合物的應用的組合物，在治療各種燒傷病況，并且特別地在減少感染的風險中有顯著的有利特性，感染是處理和治療燒傷病況的特別問題，以及減少或消除與其相關(guān)的疼痛，并且在促進本身的皮膚和組織再生及其血管化中具有獨特的作用。
我們發(fā)現(xiàn)螯合化合物將包被任何存在的細菌，并且奪走金屬離子，細菌依賴金屬離子用于食物。這意味著可能來自于銅綠假單胞菌和其它細菌的任何感染，立即得到治療并且很快地受到控制。
因此，在本發(fā)明的第一方面，提供金屬離子螯合劑用于制備治療燒傷的藥物的應用。
為了避免疑惑，除非相反地指出，本文提及“燒傷”和“燒傷病況”意欲包括全部范圍的這樣的病況，包括由下列各項引起的那些過度暴露于輻射，例如，太陽輻射導致曬傷，熱輻射，弧光灼傷，火燒傷，放電灼傷，與化學物質(zhì)接觸，擦傷，接觸非常熱的物體，諸如烹飪器具元件，或接觸熱的流體，諸如滾燙的水、熱油等。
優(yōu)選地，金屬離子螯合劑在基本上高于患者血液pH的pH應用。一般地，正?；颊叩难簆H約為7.4。當治療組合物的pH高于血液的pH時，它使血液流到應用所述組合物的燒傷區(qū)域，因而促進燒傷的復原和皮膚與組織的再生。一般地，血液pH和組合物pH之間的pH差別越大，對血液流動的作用越強，并且復原促進作用更大。另一方面，過高的pH值，將對機體引起毒性和/或其它有害作用。通常，我們發(fā)現(xiàn)pH應該在8.0-9.6范圍，優(yōu)選地9.0-9.5，更優(yōu)選地9.2-9.4。
在本發(fā)明的另一方面，提供治療燒傷的方法，其包括將有效劑量的金屬離子螯合劑應用到遭受燒傷的人或動物的燒傷處。
優(yōu)選的螯合劑可以螯合許多不同的金屬離子，并且因此通過多種、直接的和間接的途徑攻擊細菌，因而在恢復期間針對感染對燒傷區(qū)域的保護最大化。更特別地，優(yōu)選地，應用所述螯合劑與多種金屬離子一起形成螯合物，所述金屬離子選自Mg2+，F(xiàn)e2+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+。已發(fā)現(xiàn)8-羥基喹啉具有特別廣譜的活性，除了鈉、鉀和鈣外，螯合大多數(shù)金屬。
優(yōu)選地，金屬離子螯合劑是異極性化合物，其包括至少一個不飽和的雜環(huán)六元環(huán)，其中至少一個雜原子部分作用為氫受體，并且其中所述化合物還包括至少一個氫供體部分，便利地為羥基，所述異極性化合物不具有這樣的取代，即，所述取代本身或與其它取代一起產(chǎn)生這樣的空間阻礙和/或使得所述分子呈堿性或酸性，或者改變分子的空間幾何，以防止一個異極性化合物分子的氫供體和受體部分與另一所述的異極性化合物分子的氫供體和受體部分的相互作用。
通常，優(yōu)選的金屬離子螯合劑是雜芳基化合物，其雜環(huán)結(jié)構(gòu)中具有至少1個氮，并且在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有至少1個羥基取代，以便共同提供螯合功能。優(yōu)選的金屬離子螯合劑任選地選自取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，并且最優(yōu)選的是8-羥基喹啉。8-羥基喹啉具有與特別寬范圍的不同的金屬離子形成金屬螯合物的優(yōu)勢。
在本發(fā)明的另一方面，提供用于局部應用的藥物組合物，其包括在其藥用載體，優(yōu)選地基于水性的載體中的所述金屬離子螯合劑。適宜的基于水性的載體還通常包括中間稀釋物，濕潤劑，需要的增稠劑，pH控制劑，以提供高于血液pH的組合物pH，如上文所討論的那樣。通常，所述組合物將以液體、凝膠或糊劑形式，并且通常包括0.0031％-0.20％w/w，優(yōu)選地0.02-0.1％(？？？)w/w，更高濃度的螯合劑傾向于給出更快和/或更有效的復原。同時，所述組合物包被神經(jīng)受體以減輕疼痛。這意味著由于來自損傷區(qū)域的疼痛的痛苦減到了最小。
對于在一度燒傷的應用，通常應用液體形式的組合物，將其便利地噴到損傷區(qū)域，和/或可以擦到損傷區(qū)域，以幫助確定完全覆蓋。典型地，這將在幾分鐘內(nèi)減輕疼痛，并且通常在短如24小時的期間，將不存在任何燒傷區(qū)域或紅斑的明顯的癥狀。
對于二度或三度燒傷區(qū)域的治療，通常優(yōu)選應用可以傾倒的粘性的凝膠組合物，或糊狀組合物。重要地是要確保涂抹所述凝膠或糊劑的區(qū)域保持濕潤，原因在于這樣將幫助保證神經(jīng)受體一直受到所述組合物的覆蓋，并且基本上維持了疼痛減輕。
關(guān)于二度燒傷，在將組合物應用到燒傷區(qū)域和甚至是未破裂的水泡上后，通常發(fā)現(xiàn)在24小時內(nèi)，水泡在大小上減小了，紅斑基本上消失了，并且疼痛基本上消失了。如果水泡已經(jīng)破裂，那么通過重復涂抹所述組合物，皮膚在2-3天內(nèi)修復。
關(guān)于三度燒傷，所述組合物將幫助確保燒傷區(qū)域免受感染，并且發(fā)生康復。組織和皮膚將開始重建，并且?guī)滋旌螅S著康復進行，皮膚和組織呈現(xiàn)出新的顏色外觀。完成康復過程需要的期間通常取決于損傷區(qū)域的燒傷傷口的嚴重性。
應該理解，組合物其它成分的選擇可能受到金屬螯合劑性質(zhì)的限制。因此，例如，由于優(yōu)選的金屬離子螯合劑8-羥基喹啉通常在水性溶液中是不溶的，或者是極難溶的?；?-羥基喹啉組合物的水性溶液可以通過應用中間溶劑，諸如多元醇，包括乙二醇，優(yōu)選地丙二醇、丙三醇、或山梨糖醇，和濕潤劑而制備。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應該理解，可以應用的寬范圍的濕潤劑是可以獲得的，其將給予所述金屬離子螯合劑在乙二醇中的溶解性，其中包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚(Polysorbate))，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic91/8，或者更優(yōu)選地，Symperonic91/6)。
應該理解，可以應用基于水性的組合物的各種成分的不同比例，其取決于所用的金屬離子螯合劑的溶解性，需要的終濃度等。一般地，我們發(fā)現(xiàn)所用的濕潤劑的用量相對敏感。在中間溶劑(乙二醇等)的情形，一旦列出足以將所述金屬離子螯合劑溶于水的需要的最小用量，那么，這種中間溶劑的用量可以很容易地進一步增加，盡管這樣做通常沒有特別的益處。
有利地，為了確保組合物的堿性pH，其高于血液pH，如上文討論的那樣，最優(yōu)選地，保證在9.2-9.4區(qū)域的pH，還包括pH控制劑?？梢詰萌魏伪憷纳砩峡捎玫膒H控制物質(zhì)。pH控制劑可以簡單地是堿，諸如KOH或NaOH。但是，優(yōu)選地，應用EDTA，其便利地以二鈉或四鈉鹽的形式(分別為DSEDTA或TSEDTA)。
在8-羥基喹啉的情形中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以用于適于用來治療燒傷的本發(fā)明的基于液體、水性溶液的組合物的適宜的比例，將通常具有下述組合物成分重量主要螯合劑(8-羥基喹啉) 1份次要螯合劑(EDTA)0.1份濕潤劑 4+/-5％份稀釋劑 至少20，優(yōu)選40去離子水獲得需要的終濃度所需要的pH控制劑(DSEDTA或TSEDTA)獲得pH9.2-9.4所需增稠劑 理想的粘稠度所需本發(fā)明其它優(yōu)選的特征和優(yōu)點將出現(xiàn)在下述詳細的實例中，其通過舉例說明一些優(yōu)選實施方案的方式給出。
實施例1-制備濃縮物的方法將10mg 8-羥基喹啉(螯合化合物)和0.5克乙二胺四乙酸(pH控制劑)，與200克選自丙二醇、丙三醇和山梨糖醇的水溶的非水性稀釋劑一起，在70攝氏度溶于50克濕潤劑中，所述濕潤劑選自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60andT80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic 91/6)。溶液一旦形成，加入更多一些的乙二醇或丙三醇或山梨糖醇稀釋劑，以制成500克的溶液，并且然后冷卻，制成含有2.10％主要和次要螯合化合物的500g濃縮物。
實施例2-制備液體噴霧組合物取用1份實施例1的2.1％螯合濃縮物，并且在39份去離子水中稀釋，然后，通過添加乙二胺四乙酸四鈉，而將這一組合物的pH調(diào)節(jié)到pH9.2/9.4。這一制劑的強度是525ppm的螯合化合物。
這種產(chǎn)物適合用于治療一度燒傷，諸如夏天常見的疾病太陽曬傷，或者用于在工程公司中使用弧焊機發(fā)生的弧光灼傷。在燒傷發(fā)生后，將組合物盡可能迅速地噴到燒傷區(qū)域，并且此后在10-15分鐘的間隔時間有必要再次應用，直到可以觸摸皮膚而沒有疼痛。
實施例3-制備凝膠組合物取用1份實施例1的2.1％螯合濃縮物，并且在39份去離子水中稀釋。然后，以1％w/v比例加入羥丙基纖維素增稠劑，以制成流動的凝膠組合物，并且然后，使用乙二胺四乙酸四鈉(TSEDTA)，將組合物的pH調(diào)節(jié)到9.2/9.4。這一制劑的強度是519ppm的的螯合化合物。
這種凝膠的應用取決于燒傷和涉及的人，但是每次應用時，凝膠涂層應該至少2-3mm厚。有必要保持在燒傷區(qū)域的凝膠濕潤，以防止疼痛復發(fā)，因此，如果有必要，將適當敷裹或遮蓋物(便利地，以一次性布材料形式)置于用塑料膜纏繞的所述區(qū)域，以防止凝膠變干。
實施例4-制備糊劑組合物取用1份實施例1的2.1％螯合濃縮物，并且在39份去離子水中稀釋。然后，以1％w/v比例加入羥丙基纖維素增稠劑，以制成粘性糊劑，并且然后，使用乙二胺四乙酸四鈉(TSEDTA)，將組合物的pH調(diào)節(jié)到9.2/9.4。這一制劑的強度是515ppm的螯合化合物。
這種糊劑的應用取決于燒傷和涉及的人，但是每次應用時，糊劑涂層應該至少2-3mm厚。有必要保持在燒傷區(qū)域的糊劑濕潤，因此，如果有必要，將適當敷裹或遮蓋物(便利地，以可棄布材料形式)置于用塑料膜纏繞的燒傷區(qū)域，以防止糊劑變干。
實施例5-三度燒傷的治療一名48歲的男性受試者，在他的手臂上有大約155cm2的三度燒傷面積，這由溢出的熱油引起，將按照實施例4的糊狀組合物涂抹到燒傷區(qū)域，每天2次。在第一天后，克服了細菌感染，并且到第三天出現(xiàn)明顯的皮膚再生。到治療的第六天，在幾乎整個燒傷區(qū)域出現(xiàn)自發(fā)的皮膚再生。
實施例6-三度燒傷的治療一名11歲的女性受試者，具有70％的三度電灼傷，這由于與斷裂的HT電壓傳輸電纜接觸引起，接受常規(guī)治療持續(xù)約8個月的時期，并且接受了大面積皮膚移植。但是，某些區(qū)域已經(jīng)被感染，并且抵觸常規(guī)治療。將按照實施例4的糊狀組合物涂抹到這些區(qū)域，每天2次。到治療的第8天，細菌感染已經(jīng)得到了控制，并且，在幾乎整個治療區(qū)域出現(xiàn)自發(fā)的皮膚再生。
實施例7-一度燒傷的治療一名老年男性受試者，在2個手指上具有一度燒傷，這由于被沸水燙傷引起，在首先讓冷水流過手指幾分鐘后，使用按照實施例2的液體組合物，以15分鐘的時間間隔向受到影響的區(qū)域噴3次。這以后，疼痛基本上消失了，并且到第二天，只有對觸摸的微弱的敏感，和燒傷區(qū)域的稍微的變紅，沒有形成水泡。
權(quán)利要求
1.金屬離子螯合劑的應用，其用于制備治療燒傷的藥物。
2.按照權(quán)利要求1的應用，其中所述金屬離子螯合劑與生理用的pH控制劑一起應用，提供高于7.4的堿性pH。
3.按照權(quán)利要求1和權(quán)利要求2的應用，其中所述堿性pH在8.0-9.6范圍。
4.按照權(quán)利要求1-3中任一項的應用，其中所述金屬離子螯合劑是異極性化合物，其包括至少一個不飽和雜環(huán)六元環(huán)，其中至少一個雜原子部分作用為氫受體，并且其中所述化合物還包括至少一個氫供體部分，所述異極性化合物不具有這樣的取代，即，所述取代本身或與其它取代一起產(chǎn)生這樣的空間阻礙和/或使得所述分子呈堿性或酸性，或者改變分子的空間幾何，以防止一個異極性化合物分子的氫供體和受體部分與另一所述的異極性化合物分子的氫供體和受體部分的相互作用。
5.按照權(quán)利要求1-4中任一項的應用，其中所述金屬離子螯合劑是雜芳基化合物，在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有至少1個氮，并且在環(huán)結(jié)構(gòu)上具有至少1個羥基取代，以便共同提供螯合功能。
6.按照權(quán)利要求5的應用，其中所述金屬離子螯合劑選自任選取代的2，3-二羥基吡啶；4，6-二羥基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羥基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，和8-羥基喹啉。
7.按照權(quán)利要求6的應用，其中所述金屬離子螯合劑是8-羥基喹啉。
8.按照權(quán)利要求1-7中任一項的應用，其在所述藥物中包括濕潤劑。
9.按照權(quán)利要求8的應用，其中所述濕潤劑選自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(包括Symperonic 91/8，和Symperonic 91/6)。
10.按照權(quán)利要求1-9中任一項的應用，其中所述藥物含有中間溶劑，在所述藥物中其為非水性水溶性溶劑的形式。
11.按照權(quán)利要求10的應用，其中所述中間溶劑是多元醇。
12.按照權(quán)利要求11的應用，其中所述中間溶劑選自單乙二醇，丙二醇，丙三醇，和山梨糖醇。
13.按照權(quán)利要求1-12中任一項的應用，其中在所述藥物中包含增稠劑。
14.按照權(quán)利要求13的應用，其中所述增稠劑是羥丙基纖維素增稠劑。
15.按照權(quán)利要求13的應用，其中所述增稠劑是脫氫黃原膠增稠劑。
16.按照權(quán)利要求1-15中任一項的應用，其在所述藥物中包括1份重量的8-羥基喹啉，4±5％份重量的濕潤劑，至少20份重量的乙二醇，和水。
17.按照權(quán)利要求1-16中任一項的應用，其中所述藥物是以液體、噴霧劑、膏劑、凝膠或糊劑的形式。
18.按照權(quán)利要求1-17中任一項的應用，其中所述金屬離子螯合劑在藥物中以0.0031％-0.20％w/w的螯合劑的濃度存在。
19.按照權(quán)利要求18的應用，其中所述金屬離子螯合劑在藥物中以0.02-0.1％w/w的螯合劑的濃度存在。
20.按照權(quán)利要求2、或3-19中任一項的應用，當取決于權(quán)利要求2時，其中應用所述的pH控制劑，以使所述藥物具有9.0-9.5范圍的pH。
21.按照權(quán)利要求20的應用，其中應用所述pH控制劑，以使所述藥物具有9.2-9.4范圍的pH。
22.一種用于治療燒傷的方法，其包括將有效劑量的金屬離子螯合劑涂抹到遭受燒傷的人或動物的燒傷處。
23.按照權(quán)利要求22的方法，其中所述金屬離子螯合劑與生理用的pH控制劑一起應用，提供高于7.4的堿性pH。
全文摘要
本發(fā)明提供金屬螯合劑用于制備治療燒傷的藥物的應用。
文檔編號A61P17/02GK101022804SQ200580031503
公開日2007年8月22日 申請日期2005年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者R·泰勒, P·克里斯 申請人:愛克加股票上市公司