專利名稱：河豚毒素及其衍生物用于治療外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛的制作方法
發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域在此所陳述的發(fā)明涉及在人類治療性藥品中使用鈉離子通道阻滯劑如河豚毒素或石房蛤毒素，它們的類似物和衍生物以及它們的生理適用性鹽類治療外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛。
發(fā)明技術(shù)背景對(duì)疼痛的治療在藥學(xué)領(lǐng)域中非常重要。擁有更多的疼痛治療手段是當(dāng)前世界性的需要。歷年來(lái)以及近期出現(xiàn)在實(shí)用鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域或?qū)Ω惺艿幕A(chǔ)研究中的大量的科學(xué)著作都記述了迫切需要被公認(rèn)為是成功的效果令人滿意的治療患者疼痛的方法，這些方法可以是對(duì)于疼痛癥狀的某種特效療法，或者也可以是對(duì)某種特定疼痛癥狀的適合患者情況的治療。
國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)將疼痛定義為“與實(shí)際的或潛在的組織損害，或者根據(jù)(IASP，慢性疼痛分類，第2版，IASP出版社(2002)，210)所定義的損害相關(guān)的一種不愉快的感覺和情緒經(jīng)歷。”雖然疼痛總是主觀的感受，但是根據(jù)導(dǎo)致疼痛的原因或其綜合癥可以對(duì)疼痛進(jìn)行分類。
尤其是神經(jīng)性疼痛近年來(lái)已經(jīng)發(fā)展成為大部分人群中的一種主要的健康問題，需要一種非常有針對(duì)性的治療，特別是考慮到神經(jīng)性疼痛的任一種治療對(duì)疼痛背后的病因(無(wú)論它是最終導(dǎo)致疼痛的疾病，還是在疾病發(fā)展過程中的機(jī)制途徑)都是極為敏感的。由于這種被稱為神經(jīng)性疼痛的普遍癥狀具有高度多元性，因此在多數(shù)情況下，能夠治療一種神經(jīng)性疼痛亞型的物質(zhì)往往無(wú)法——或至少不是必須的——治療其他特定的疼痛亞型。
所以，本發(fā)明要解決的根本問題就是找到治療神經(jīng)性疼痛(在這里就是指的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛)的新途徑。
有鑒于此，本發(fā)明的主要目標(biāo)是用一種鈉離子通道阻滯劑和/或其一種衍生物生產(chǎn)治療外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛的藥物。所用的鈉離子通道阻滯劑形式可選的是其外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或以這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
研究發(fā)現(xiàn)TTX對(duì)外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛具有驚人的同時(shí)也是非常高的作用強(qiáng)度。
在本申請(qǐng)中提到的術(shù)語(yǔ)“鈉離子通道阻滯劑”定義為特異結(jié)合并特別抑制鈉離子通道一種化合物，鈉通道分為TTX-耐受型或TTX-敏感型?！癟TX-耐受”和“TTX-敏感”之間的區(qū)別是指TTX結(jié)合牢固程度的差異，TTX耐藥型通道的結(jié)合常數(shù)在Hunter等[Current Opinionin CPNS Investigational Drugs 1(1)，1999]以及Clare等[DDT，5(11)，2000，506-520]的文章中有所提及，在此作為參考文獻(xiàn)引述，而TTX敏感型通道的結(jié)合常數(shù)也在Hunter等[Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1(1)，1999]以及Clare等[DDT，5(11)，2000，506-520]的文章中述及。因此優(yōu)選的鈉離子通道阻滯劑與鈉通道結(jié)合的IC50應(yīng)小于200□M，更優(yōu)選的是小于100□M或IC50為2□M。上述的抑制是指因上述鈉通道活化而引起的對(duì)其任何下游效應(yīng)的抑制或改變。更優(yōu)選的是，本發(fā)明中所述的“鈉離子通道阻滯劑”是指與鈉通道(尤其是TTX-耐藥型或TTX-敏感型鈉通道)的α亞基結(jié)合的化合物。更優(yōu)選的是，本發(fā)明中所述的“鈉離子通道阻滯劑”是指與鈉通道(尤其是TTX-耐藥型或TTX-敏感型鈉通道)α亞基的SS1或SS2結(jié)構(gòu)域結(jié)合的化合物。本發(fā)明中所用的鈉通道阻滯劑優(yōu)選的是河豚毒素和石房蛤毒素，兩者均特異性阻斷所述的鈉通道。
在本申請(qǐng)中用到的術(shù)語(yǔ)“類似物”此處的定義是指一種化合物，它是另一種化合物的衍生物并具有與那種化合物相似的生物化學(xué)活性。TTX和STX的“類似物”在鈉通道α亞基上的結(jié)合位點(diǎn)與TTX和STX的結(jié)合位點(diǎn)相同。
在本申請(qǐng)中用到的術(shù)語(yǔ)“衍生物”此處的定義是指對(duì)一種化合物進(jìn)行化學(xué)衍生化反應(yīng)(比如取代或加上一個(gè)化學(xué)基團(tuán))以改變(出于藥用目的)任何其物理化學(xué)性質(zhì)(比如溶解性或生物利用度)所得到的化合物。衍生物包括所謂的藥物前體，如一種活性化合物的酯和醚類衍生物，這些衍生物在對(duì)患者給藥后可以產(chǎn)生活性化合物本身。
要得到一種已知活性化合物的藥物前體，有一些眾所周知的方法在熟悉相關(guān)專業(yè)技術(shù)的人員中都已了解，同時(shí)也可以在相關(guān)著作中找到，如Krogsgaard-Larsen等，Textbook ofDrugdesign and Discovery，Taylor & Francis(2002年4月)。
本發(fā)明中涉及到的“中性形式”是指非離子形式，但同時(shí)也包括(在其等電點(diǎn))荷電中性的形式(這意味著含有數(shù)量相等的正負(fù)電荷)尤其是兩性離子。
根據(jù)本發(fā)明的精神，“鹽”可以理解為包括本發(fā)明所涉及的活性化合物的任何形式，這種化合物可能以其離子態(tài)(甚至在溶液中)或帶電狀態(tài)存在，以及——如果適用的話——也可以與一種反荷離子(陽(yáng)離子或陰離子)配對(duì)。還可以包括活性化合物與其他分子和離子的復(fù)合物，尤其是通過離子間相互作用而形成的復(fù)合物。這種鹽類優(yōu)選的例子包括醋酸鹽、單-三氟乙酸鹽、乙酸乙酯鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、苦味酸鹽、氫溴酸鹽、單氫溴酸鹽，單鹽酸鹽或鹽酸鹽。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“生理適用性鹽”應(yīng)理解為是指本發(fā)明正文所涉及的至少一種化合物的可以生理耐受的一種“鹽”(定義見上文)——尤其是針對(duì)用于人類和/或哺乳動(dòng)物的情況。
本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”應(yīng)理解為是指本發(fā)明所涉及的活性化合物的任一種形式，通過非共價(jià)結(jié)合的方式連接上另一種分子(最有可能是一種極性溶劑)，特別包括水合物以及醇化物，如甲醇化物。
本說明書正文中的術(shù)語(yǔ)“治療”或“為了治療”，根據(jù)本發(fā)明即意味著服用一種化合物或制劑以防止，改善或消除一種或多種與外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛相關(guān)的癥狀。此外，根據(jù)本發(fā)明術(shù)語(yǔ)“治療”或“為了治療”也包括外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛的對(duì)癥治療(尤其是針對(duì)外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛的某些亞型)，針對(duì)癥狀產(chǎn)生原因的對(duì)因治療，防止或預(yù)防外周神經(jīng)源性神經(jīng)性疼痛的癥狀(尤其是針對(duì)外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛的某些亞型)。
本發(fā)明正文中的術(shù)語(yǔ)“改善”可理解為對(duì)被治療患者病情的改進(jìn)——無(wú)論是主觀地反映(患者自身的或他人對(duì)患者的感覺)還是客觀地反映(測(cè)量指標(biāo))。
“神經(jīng)性疼痛”由IASP定義為“由神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的某種原發(fā)性損害或功能障礙而引發(fā)或?qū)е碌奶弁?IASP，慢性疼痛分類，第2版，IASP出版社(2002)，210)”。同時(shí)本發(fā)明在此標(biāo)題下還包括了“神經(jīng)源性疼痛”這個(gè)術(shù)語(yǔ)(也可認(rèn)為它與“神經(jīng)性疼痛”為同義)，該術(shù)語(yǔ)被IASP定義為“由在外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種原發(fā)性損害、功能障礙或暫時(shí)性紊亂而而引發(fā)或?qū)е碌奶弁础?。根?jù)本發(fā)明對(duì)使用的“外周神經(jīng)源性”限制，顯然所述藥物的使用被限制在外周神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致或引發(fā)的疼痛。
根據(jù)本發(fā)明的精神，術(shù)語(yǔ)“外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛”可理解為由在外周神經(jīng)系統(tǒng)的一種原發(fā)性損害、功能障礙或暫時(shí)性紊亂而引發(fā)或?qū)е碌纳窠?jīng)性疼痛，其中“外周神經(jīng)系統(tǒng)”此處是定義為不包括腦和脊髓在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，高度優(yōu)選使用的鈉通道阻滯劑是從河豚毒素或任何其衍生物或類似物和/或石房蛤毒素或任何其衍生物或類似物中選擇，其形式可選的包括外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或以這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
根據(jù)本發(fā)明的精神，另一種高度優(yōu)選使用的鈉離子通道阻滯劑是從河豚毒素中選擇，其形式可選的包括外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或以這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
河豚毒素(在本專利申請(qǐng)正文中也用縮寫TTX表示)，又稱為Ti Qu Duo Xin，是一種在河豚魚(Tetradontiae)中發(fā)現(xiàn)的生物堿。其化學(xué)名稱為八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5，9，7，10a-二甲橋-10aH-[1，3]二氧橋[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-五醇，分子式為C11H17N3O8，分子量為319.27。它是一種有效的非蛋白類神經(jīng)毒素并且還神經(jīng)生物學(xué)和生理學(xué)研究中一種不可或缺的工具藥物。河豚毒素(TTX)是一種海洋生物類有機(jī)毒素，主要存在于河豚的睪丸、卵巢、卵、肝臟、脾臟、眼球和血液中，同時(shí)也可在其他不同種類的動(dòng)物，包括蝦虎魚、蠑螈、青蛙和藍(lán)環(huán)章魚，甚至海藻中找到。已經(jīng)確知幾種TTX的生產(chǎn)工藝。
通常從海洋生物中提取TTX(如JP 270719 Goto和Takahashi)，但在專利US 6,552,191、US6,478,966、US 6,562,968或2002/0086997中還描述了其他許多種合成方法(包括本發(fā)明中所涉及的河豚毒素的制備方法)，在本文都作為參考文獻(xiàn)引述。河豚毒素如WO02/22129中所述是一種公認(rèn)的具有系統(tǒng)鎮(zhèn)痛作用的化合物。有關(guān)TTX的各種描述，建議參考專門的文獻(xiàn)，例如Tu Anthony(編寫)的《天然毒素手冊(cè)》一書，第3卷海洋生物毒素和毒液，1988，185～210頁(yè)，以及Kao(1966)在Pharmacol.Rev.雜志第18卷997～1049頁(yè)撰寫的文章和其他一些參考資料。
較早的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)Tahara的US1,058,643中所述，在日本市場(chǎng)上曾經(jīng)銷售一種含有1％TTX提取物的溶液劑用于諸如遺尿等病癥的治療Iwakawa和Kimura，Archiv fuerExpehmentelle Pathologie und Pharmakologie(1922)，93，305-31)。與此同時(shí)，在上世紀(jì)30年代曾有人進(jìn)行試驗(yàn)(Hsiang，Nai Shi；Manshu Igaku Zasshi(1939)，30，639-47(Germanabstr.179)探索TTX用于藥物成癮性的治療。
正如中國(guó)專利CN1145225中所述，眾所周知河豚毒素是一種可用作鎮(zhèn)痛劑以及用于治療藥物成癮性的化合物。WO02/22129描述TTX作為一種鎮(zhèn)痛劑具有系統(tǒng)作用，包括對(duì)神經(jīng)性疼痛具有作用。這里的神經(jīng)性疼痛是作為可用TTX治療疼痛的一個(gè)范例，是一個(gè)普遍性的提法，并不是指任何特定的神經(jīng)性疼痛亞型，尤其并非針對(duì)外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛。
根據(jù)本發(fā)明的精神，短語(yǔ)“其(河豚毒素的)衍生物和類似物”的定義——采用US6,030,974(此處通過參考文獻(xiàn)引述)的定義——為氨基全氫化喹唑啉類化合物，其分子量為C11H17N3O8。根據(jù)本發(fā)明的精神，“河豚毒素的衍生物和類似物”的另一個(gè)定義是指US5,846,975(此處通過參考文獻(xiàn)引述)中的定義，即氨基氫化喹唑啉類化合物及其衍生物，包括從第3欄40行至第6欄40行中所述的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的精神，特別定義的“河豚毒素的衍生物和類似物”包括但不限于脫水河豚毒素，河豚胺毒素，甲氧基河豚毒素，乙氧基河豚毒素，脫氧河豚毒素和河豚酸，6表-河豚毒素，11-脫氧河豚毒素以及半乳糖型TTX類似物(如4-表-TTX，6-表-TTX，11-脫氧-TTX，4-表-11-脫氧-TTX，TTX-8-O-半琥珀酸鹽，chiriquitoxin，11-去甲-TTX-6(S)-醇，11-去甲-TTX-6(R)-醇，11-去甲-TTX-6，6-二醇，11-氧-TTX和TTX-11-羧酸)，內(nèi)酯型TTX類似物(如6-表-TTX(內(nèi)酯)，11-脫氧-TTX(內(nèi)酯)，11-去甲-TTX-6(S)-醇(內(nèi)酯)，11-去甲-TTX-6(R)-醇(內(nèi)酯)，11-去甲-TTX-6，6-二醇(內(nèi)酯)，5-脫氧-TTX，5，11-二脫氧-TTX，4-表-5，11-二脫氧-TTX，1-羥基-5，11-二脫氧-TTX，5，6，11-三脫氧-TTX和4-表-5，6，11-三脫氧-TTX)以及4，9-脫水型TTX類似物(如4，9-脫水-TTX，4，9-脫水-6-表-TTX，4，9-脫水-11-脫氧-TTX，4，9-脫水-TTX-8-O-半琥珀酸鹽，4，9-脫水-TTX-11-O-半琥珀酸鹽)。根據(jù)在小鼠中的生物測(cè)定結(jié)果，TTX典型類似物在小鼠中的毒性通常僅為TTX毒性的1/8～1/40。發(fā)現(xiàn)這些類似物能產(chǎn)生聯(lián)合作用，并且不會(huì)互相抵觸。TTX類似物包括從各種生物體中分離得到的新型TTX類似物，同時(shí)也包括部分或完全化學(xué)合成的產(chǎn)物(例如見，Yotsu，M.et al.Agric.Biol.Chem.，53(3)893-895(1989))。TTX類似物同TTX一樣，都與鈉通道α亞基的同一個(gè)位點(diǎn)結(jié)合。
根據(jù)美國(guó)專利第6,030,974號(hào)，“石房蛤毒素”或“STX”是指含有由兩個(gè)胍單元融合在一起形成穩(wěn)定氮雜縮酮鍵的四羥基嘌呤部分的化合物，其分子式為C10H17N7O4(分子量299.30)以及指它的衍生物，包括但不限于羥基石房蛤毒素和新石房蛤毒素。Bower等，非蛋白神經(jīng)毒素(Nonprotein Neurotoxins)，Clin.Toxicol.18(7)813-863(1981)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，關(guān)于此處所提到的所有疼痛類型都只局限于外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在高度優(yōu)選的一項(xiàng)使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛是指外周神經(jīng)性疼痛或外周神經(jīng)源性疼痛。
根據(jù)IASP“外周神經(jīng)性疼痛”定義為“由在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)損害或功能障礙而引發(fā)或?qū)е碌奶弁础?，而“外周神?jīng)源性疼痛”定義為“由在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)損害、功能障礙或暫時(shí)性紊亂而引發(fā)或?qū)е碌奶弁础?IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，213)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即觸誘發(fā)痛。
根據(jù)IASP“觸誘發(fā)痛”定義為“因通常不會(huì)激發(fā)疼痛的刺激而導(dǎo)致的疼痛”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，210)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即灼性神經(jīng)痛。
根據(jù)IASP“灼性神經(jīng)痛”定義為“在外傷性神經(jīng)損害后出現(xiàn)的一種持續(xù)灼痛、觸誘發(fā)痛和痛覺過度綜合癥，常常并發(fā)血管收縮和汗分泌神經(jīng)功能障礙及后來(lái)的營(yíng)養(yǎng)改變”(IASP，慢性疼痛分類，第2版，IASP出版社(2002)，210)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即痛覺過敏。
根據(jù)IASP“痛覺過敏”定義為“對(duì)一種通常為疼痛刺激的反應(yīng)增強(qiáng)”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，211)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即感覺過敏。
根據(jù)IASP“感覺過敏”定義為“對(duì)排除感覺以外的刺激的敏感性增加”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，211)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即痛覺過度。
根據(jù)IASP“痛覺過度”定義為“一種疼痛綜合癥，表現(xiàn)為對(duì)刺激，尤其是某種反復(fù)刺激的異常疼痛反應(yīng)，以及閾值的上升”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
IASP繪制了下表顯示“觸誘發(fā)痛”、“痛覺過敏”和“痛覺過度”之間的差異(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)

根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即神經(jīng)痛。
根據(jù)IASP“神經(jīng)痛”定義為“分布在一種神經(jīng)或多種神經(jīng)的疼痛”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即神經(jīng)炎。
根據(jù)IASP“神經(jīng)炎”定義為“一種神經(jīng)或多種神經(jīng)的炎癥”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在另一項(xiàng)優(yōu)選的使用實(shí)施中，外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛即神經(jīng)病。
根據(jù)IASP“神經(jīng)病”定義為“在神經(jīng)發(fā)生的一種功能紊亂或病理改變?nèi)绻l(fā)生在一種稱為單神經(jīng)病，發(fā)生在幾種神經(jīng)則多發(fā)性單神經(jīng)病，如果是播散性的和雙向的，則稱為多神經(jīng)病”(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
在人體治療學(xué)中，鈉離子通道阻滯劑的給藥劑量通常在10～4000μg/天，特別是河豚毒素，其衍生物或其類似物，尤其是例如河豚毒素的給藥劑量通常為10～4000μg/天或——假設(shè)為一天兩次給藥——每次給藥劑量為5～2000μg，根據(jù)不同的給藥途徑，有時(shí)候優(yōu)選的是每次給藥劑量為250～1000μg，有時(shí)候優(yōu)選的是每次給藥劑量為25～50μg。
本發(fā)明中涉及的任何關(guān)于量的定義是指每種化合物各自單獨(dú)的量而非任何組合物的總量，并且這些單獨(dú)化合物是指純度為≥97％的化合物。這就從另一方面排除了任何雜質(zhì)含量＜3％的化合物會(huì)被提及、定義為或視為活性化合物。例如，這將意味著根據(jù)本發(fā)明的精神，某種含有0.5mg純度為99％的河豚毒素和0.8％的脫水河豚毒素的制劑將被歸類并定義為僅含有河豚毒素作為其活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的精神，在本發(fā)明一項(xiàng)高度優(yōu)選的使用實(shí)施中鈉通道阻滯劑，特別是河豚毒素、其衍生物和/或其類似物的一種使用劑量為10μg/天～4mg/天。
在本發(fā)明一項(xiàng)高度優(yōu)選的實(shí)施中，所用的河豚毒素、其衍生物或其類似物是分離自生物來(lái)源，優(yōu)選的是來(lái)自魚類，特別優(yōu)選的是河豚。
在本發(fā)明一項(xiàng)高度優(yōu)選的實(shí)施中，所用的河豚毒素、其衍生物或其類似物是合成的。
根據(jù)本發(fā)明的精神，任何制劑或藥物組成都含有活性成分(如，鈉離子通道阻滯劑象TTX(河豚毒素)，其衍生物和/或其類似物)以及可選的至少一種輔料和/或添加劑和/或可選的另一種活性成分。
輔料和/或添加劑具體的可以是選自防腐劑、乳化劑和/或腸胃外藥物傳遞的載體。根據(jù)所要應(yīng)用的藥物組合來(lái)選擇這些輔料和/或添加劑及各它們的使用量。此處的范例特別包括腸胃外給藥的靜脈、皮下或肌內(nèi)制劑，但這些制劑也有可能用于其他給藥途徑。最優(yōu)選的途徑一般是全身系統(tǒng)性的，在這里特指非局部作用性的制劑。不過表皮途徑用藥仍然是有可能的。
河豚毒素、其衍生物及其類似物的給藥途徑可包括肌內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射、皮下注射、舌下含服、口腔粘貼、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)口攝取、可植入滲透泵，膠原植入劑、氣霧劑或栓劑等。
本發(fā)明中還特別包括對(duì)包括男性在內(nèi)的，患有外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛的患者或哺乳動(dòng)物的治療方法，該法采用一種鈉離子通道阻滯劑，如河豚毒素或石房蛤毒素和/或其類似物或衍生物的一種，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或者這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。同樣優(yōu)選的還有該治療方法限制于河豚毒素，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或者這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。同樣優(yōu)選的還有該治療方法限制于河豚毒素，以中性態(tài)或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，同時(shí)優(yōu)選的是河豚毒素，其衍生物和/或其類似物的一種的用量為10μg/天～4mg/天，并且是分離自生物來(lái)源，優(yōu)選的是來(lái)自魚類，特別優(yōu)選的是河豚，或者是合成得到的。
在以下部分用實(shí)施例和附圖來(lái)敘述的藥理學(xué)試驗(yàn)僅僅是舉的例證，而不得以任何方式認(rèn)為本發(fā)明只局限于這些應(yīng)用。
附圖附

圖1～4都是針對(duì)實(shí)施例2的，因此將在實(shí)施例2中敘述。
實(shí)施例實(shí)施例1一種注射用(im/iv)TTX溶液的處方示例河豚毒素(TTX)(粉狀材料)15mg0.5％稀醋酸1ml醋酸-醋酸鹽緩沖溶液(pH＝3-5) 50ml注射用水c.s.p.，加至 1000ml注射用TTX的給藥劑量為每2ml 30μg。
實(shí)施例2神經(jīng)性疼痛-TTX的劑量效應(yīng)研究-I期(Bennet模型)坐骨神經(jīng)單側(cè)結(jié)扎(機(jī)械反應(yīng)的閾值)根據(jù)Bennet所描述的模型(Bennet和Xie，Pain 1988，33，87-107)成功建立了神經(jīng)性疼痛的模型，其中對(duì)大鼠進(jìn)行了以下的外科手術(shù)用戊巴比妥麻醉大鼠。然后切開皮膚。接著結(jié)扎一邊坐骨神經(jīng)然后用絲線縫合傷口。
在假手術(shù)的對(duì)照組動(dòng)物中，進(jìn)行了同樣的外科操縱，但是沒有結(jié)扎神經(jīng)。
在對(duì)TTX進(jìn)行的劑量效應(yīng)研究中，TTX以皮下(s.c.)給藥，并在給藥后15′、30′、45′、1h、2h、3h、4h、5h、6h進(jìn)行測(cè)量。
進(jìn)行測(cè)量確定對(duì)掌壓和von Frey細(xì)絲的閾值
a)根據(jù)(Randall & Selitto)采用掌壓法；·發(fā)聲閾值(脊椎上水平整體反應(yīng))；(附圖1)·縮掌閾值(脊髓水平反射)；(附圖2)b)采用von Frey細(xì)絲模型在對(duì)后掌趾面上施以垂直作用力后的閾值反應(yīng)(附圖3和4)。
結(jié)果在附圖1至4中顯示。
附圖1表明，采用根據(jù)(Randall & Selitto)所得的掌壓模型，TTX對(duì)發(fā)聲閾值(脊椎上水平整體反應(yīng))具有明顯的劑量依賴性作用。
附圖2表明，采用根據(jù)(Randall & Selitto)所得的掌壓模型，TTX對(duì)PWT(縮掌閾值)(脊髓水平反射)具有明顯的劑量依賴性抗痛覺過敏作用。
附圖3表明，采用von Frey細(xì)絲模型，在對(duì)后掌趾面上施以垂直作用力后，TTX對(duì)機(jī)械性傷害感受閾值、閾值反應(yīng)具有明顯的并且強(qiáng)烈的(外周)作用。
附圖4和附圖3一樣，只是反映了每只大鼠的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.使用鈉離子通道阻滯劑和/或一種其衍生物，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或者這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物，用于生產(chǎn)治療外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是中樞疼痛。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是觸誘發(fā)痛。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是灼性神經(jīng)痛。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是痛覺過敏。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是感覺過敏。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是痛覺過度。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是神經(jīng)痛。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛是神經(jīng)炎。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中的用途，其中的外周神經(jīng)源性神經(jīng)疼痛是神經(jīng)病。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中的用途，定性為其中的鈉離子通道阻滯劑選自河豚毒素或任何其衍生物或類似物和/或石房蛤毒素或任何其衍生物或類似物，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或者這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中的用途，定性為其中的鈉離子通道阻滯劑選自河豚毒素，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或者這些立體異構(gòu)體的混和物形式，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任一適當(dāng)比例的組合；中性、酸性或堿性或鹽的形式，尤其是適合生理應(yīng)用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中的用途，定性為其中的鈉離子通道阻滯劑，尤其是河豚毒素，其衍生物和/或一種其類似物的用量在10μg/天～4mg/天。
14.根據(jù)權(quán)利要求11～13中的用途，定性為其中所用的河豚毒素，其衍生物或其類似物是分離自生物來(lái)源，優(yōu)選的是來(lái)自魚類，特別是河豚。
15.根據(jù)權(quán)利要求11～13中的用途，定性為其中所用的河豚毒素，其衍生物或其類似物是合成的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～15中的用途，定性為其中所生產(chǎn)的藥物是用于系統(tǒng)給藥，尤其是腸胃外給藥或口服。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～15中的用途，定性為其中所生產(chǎn)的藥物是用于局部給藥。
全文摘要
在此所陳述的發(fā)明涉及在人類治療性藥品中使用鈉離子通道阻滯劑如河豚毒素或石房蛤毒素，它們的類似物和衍生物以及它們的生理適用性鹽類治療外周神經(jīng)源性神經(jīng)痛。
文檔編號(hào)A61P25/02GK101039675SQ200580031979
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月22日
發(fā)明者赫爾穆特·布希曼, F·H－K·沈, 金·諾埃爾·費(fèi)希爾, 胡玉映, 米歇爾·哈蒙 申請(qǐng)人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司