專(zhuān)利名稱(chēng)：碳－和雜－環(huán)硝基呋喃抗生素及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抗生素及其在治療或預(yù)防微生物感染中的應(yīng)用，或其作為防腐劑、殺菌劑或消毒劑的應(yīng)用。這些化合物表現(xiàn)出擴(kuò)展的抗微生物活性譜和減少的不理想的毒副作用，還有對(duì)廣譜微生物、包括耐多抗生素族的生物體的抗生素活性。
背景技術(shù)：
提供下列本發(fā)明的背景技術(shù)綜述僅為了有助于理解本發(fā)明，但該綜述及其中引述的任何參考文獻(xiàn)均不應(yīng)視為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
控制醫(yī)院的或社區(qū)獲得的細(xì)菌感染因出現(xiàn)細(xì)菌耐受一族或多族抗生素而變得愈加困難。令人遺憾的是，抗生素的普遍和不加區(qū)別的應(yīng)用已經(jīng)導(dǎo)致耐抗生素的細(xì)菌菌株數(shù)量快速增加。更重要的是，耐藥性已經(jīng)在臨床上重要的微生物中出現(xiàn)，而這些微生物威脅著目前可用抗生素庫(kù)的應(yīng)用。世界衛(wèi)生組織和科學(xué)文獻(xiàn)中充分證明對(duì)抗生素的耐藥性增加是一個(gè)全球的趨勢(shì)，其中根據(jù)地理學(xué)區(qū)域不同而具有廣泛變化。
對(duì)新的和有效的對(duì)耐受目前可用藥物的微生物特別具有活性的抗生素存在需求。例如，引起泌尿道感染的細(xì)菌對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲噁唑、β-內(nèi)酰胺類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)產(chǎn)生耐藥性正在變成控制這類(lèi)感染中的主要因素。盡管硝基呋喃抗生素主要對(duì)于泌尿道感染的治療已經(jīng)應(yīng)用了幾十年，但是該族試劑在通常遇到的微生物中的耐藥性仍然保持很低(0-2％)(Gupta K.，Addressing antibiotic resistance.Dis Mon.2003年2月；49(2)99-110；NicolleLE，Urinary Tract InfectionTraditional pharmacologic therapies.2003年2月；49(2)111-128)。在治療抗多種抗生素的微生物引起的嚴(yán)重感染中也已經(jīng)顯示硝基呋喃是有用的。
然而，僅有少數(shù)硝基呋喃抗生素目前在人體中用于治療感染性疾病并且已知其通用名稱(chēng)呋喃妥因(商品名包括呋喃妥因膠囊(Macrobid)、呋喃坦啶(Macrodantin)、呋喃丹啶(Furadantin))。它在成人和兒童中用于治療急性泌尿道感染和預(yù)防復(fù)發(fā)性泌尿道感染。呋喃妥因的缺陷在于它不具有良好的功效(即，需要相對(duì)高的用量才能發(fā)揮其抗菌活性)并且它不具有廣譜抗菌活性，這限制了該化合物在治療細(xì)菌感染中的應(yīng)用。此外，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,970,648、3,973,021和3,974,277公開(kāi)了下式的硝基呋喃抗生素2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(對(duì)-羥基-苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(鄰-羥基苯胺基)-喹唑啉和2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(間-羥基苯胺基)-喹唑啉。這些專(zhuān)利教導(dǎo)了這些化合物作為殺蟲(chóng)劑和動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑在改善諸如家禽、豬和牛這類(lèi)動(dòng)物的飼喂效率中的應(yīng)用。雖然和具有硝基呋喃基直接結(jié)合到其的喹唑啉分子對(duì)比，這些分子獲得作為促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的足夠可食用飼料添加劑的性質(zhì)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,542,784)，但是來(lái)自上述專(zhuān)利(號(hào)3,970,648、3,973,021和3,974,277)的化合物的缺點(diǎn)是所述專(zhuān)利教導(dǎo)目前它們沒(méi)有針對(duì)重要病原體諸如大腸桿菌(Escherichia coli)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和沙門(mén)氏菌(Salmonella)的活性。獲得提供顯著效力改善和擴(kuò)展的抗微生物活性譜的硝基呋喃將是所希望的。這指的是針對(duì)更廣泛種類(lèi)的感染動(dòng)物和人類(lèi)的病原體的體外和體內(nèi)(在動(dòng)物中)抗微生物作用需要更低量的化合物。
具有較好抗微生物效力和改善的藥理性質(zhì)的新的抗生素將為治療由抗生素敏感的和耐抗生素的微生物引起的嚴(yán)重感染提供備選方案。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化學(xué)個(gè)體，所述化學(xué)個(gè)體或者直接或者經(jīng)由亞胺基、乙烯基、碳-或雜-環(huán)鏈或環(huán)或者亞胺基或乙烯基和碳-或雜-環(huán)鏈或環(huán)的組合連接到活性增強(qiáng)末端環(huán)狀系統(tǒng)。例如，由硝基呋喃部分獲得抗生素活性，同時(shí)通過(guò)促進(jìn)微生物的硝基還原、目標(biāo)細(xì)菌中的攝取、和/或細(xì)胞內(nèi)滲透，分子的其余結(jié)構(gòu)有助于額外的抗微生物活性和/或擴(kuò)展抗微生物的活性譜，同時(shí)也有助于藥理學(xué)性質(zhì)(吸收、身體分布、及其他)。關(guān)于硝基呋喃作為抗生素部分描述了本發(fā)明，然而應(yīng)當(dāng)理解在全文中對(duì)于硝基呋喃的引用表示具有抗生素活性的任何部分。
當(dāng)存在時(shí)，羰環(huán)或雜環(huán)鏈或環(huán)(在這里稱(chēng)為“中心結(jié)構(gòu)”)擁有增強(qiáng)抗生素諸如硝基呋喃的活性和用作所述末端環(huán)狀系統(tǒng)的結(jié)合點(diǎn)的雙重作用。所述中心結(jié)構(gòu)可以是3至8個(gè)原子的單環(huán)，優(yōu)選吡嗪或三嗪，還有由4至14個(gè)原子組成的二環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選喹唑啉。所述末端環(huán)狀系統(tǒng)與硝基呋喃或其它抗生素官能團(tuán)一起在活性的最佳位置結(jié)合到所述中心結(jié)構(gòu)。
所述末端環(huán)狀系統(tǒng)或者是羥苯基、兒茶酚、雙兒茶酚、三兒茶酚(前兩個(gè)是通過(guò)適當(dāng)?shù)墓羌芙Y(jié)合在一起)、噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉。當(dāng)所述末端環(huán)狀系統(tǒng)是噻唑、噻唑啉、噁唑、噁唑啉、咪唑或咪唑啉時(shí)，將所述末端環(huán)狀系統(tǒng)的5位結(jié)合到中心結(jié)構(gòu)的活性的最佳位置上，同時(shí)，將取代的或未取代的苯基或吡啶或本質(zhì)上(in nature)具有3至8個(gè)原子的脂肪族或芳族的碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)的其它組合結(jié)合在2位。所述末端環(huán)狀系統(tǒng)也可以是具有4至14個(gè)的原子的取代或未取代的單或雙碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)，它們?cè)诒举|(zhì)上是脂肪族或芳族，和與具有取代或未取代的單或雙碳環(huán)或雜環(huán)的具有3至8個(gè)原子的脂肪族或芳族結(jié)構(gòu)的任何組合。在有些情況下，所述末端環(huán)狀系統(tǒng)也可以被開(kāi)鏈結(jié)構(gòu)置換，所述開(kāi)鏈結(jié)構(gòu)含有一個(gè)或多個(gè)有助于抗微生物活性或活性譜的官能團(tuán)像異羥肟酸。如這里所用的術(shù)語(yǔ)“末端環(huán)狀系統(tǒng)”包括這樣的開(kāi)鏈結(jié)構(gòu)。
在末端環(huán)狀系統(tǒng)中，2-苯基噁唑啉、噁唑、噻唑啉、噻唑、咪唑啉、咪唑或兒茶酚在結(jié)構(gòu)上涉及生物學(xué)活性的微生物組分諸如由假單胞菌(Pseudomonas)、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia)及其它細(xì)菌使用的分枝桿菌素或tosiderophores，還涉及細(xì)菌脂質(zhì)A生物合成的抑制劑。本發(fā)明利用這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)的性質(zhì)增強(qiáng)并擴(kuò)展硝基呋喃的抗菌的和藥理學(xué)的性質(zhì)。
本發(fā)明也包括藥物上可接受的所述化合物的制劑，所述制劑顯示針對(duì)廣譜微生物的抗生素活性，所述廣譜微生物包括通常對(duì)硝基呋喃不敏感的生物和耐多個(gè)抗生素族的生物。將這些新的化合物用作治療或預(yù)防細(xì)菌傳染的抗菌劑，或作為防腐劑、或殺菌或消毒的試劑。
本發(fā)明包括式(1.0)的化合物 其中W是不存在的、是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優(yōu)選反式)或-N＝CH-；W’是不存在的，或用R1、R2和R3表示為 (中心結(jié)構(gòu))其中D、D″、X、M、A和Z各自獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH和N，然而D或X的至少一個(gè)是C，并且優(yōu)選不超過(guò)兩個(gè)D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，并且D″必須是C或CH，除非R2和R3一起形成環(huán)，虛線是任選的鍵(無(wú)環(huán)狀結(jié)構(gòu))，并且p和n各自獨(dú)立選自0、1、和2；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自不存在、氫、鹵素(包括鹵素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亞甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、異羥肟酸、雜環(huán)、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端環(huán)狀系統(tǒng))，其中烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基可以是未取代的或優(yōu)選用1-5個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)OR4基團(tuán)取代，并且芳基優(yōu)選選自由苯基、萘基、吲哚基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)和聯(lián)噻吩基(bithienyl)組成的組，所述芳基基團(tuán)任選由選自下組的優(yōu)選1-3個(gè)基團(tuán)取代R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；所述加溶基可以非限制性地優(yōu)選是 其中G和E各自獨(dú)立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；并且J是O、NH或NCH3；R4選自CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、雜環(huán)、如上限定的加溶基，并且芳基優(yōu)選選自下列基團(tuán)組成的組苯基、萘基、吲哚基、聯(lián)苯基、取代的或未取代的具有4-14個(gè)原子的單或雙碳-或雜-環(huán)結(jié)構(gòu)，它們本質(zhì)上是脂族的或芳族的，和與取代的或未取代的具有3至8個(gè)原子的單或雙碳-或雜環(huán)脂族的或芳族的結(jié)構(gòu)的任何組合；V是C、CH、N、NH或O；Q充當(dāng)穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的接頭(linker)，例如選自不存在、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環(huán)、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OT)2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；并且T是
其中A和M獨(dú)立選自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自獨(dú)立選自0和1；并且虛線表示任選的另外的鍵；并且R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自不存在或如對(duì)于R1所限定；優(yōu)選的R5是 其中D獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH和N；并且其中R10是不存在或如對(duì)于R1所限定；L作為穩(wěn)定或不穩(wěn)定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)優(yōu)選是
其中A和M獨(dú)立選自C、CH、N、NH、O、或S；并且其中R11和R12獨(dú)立選自不存在，或如對(duì)于R1所限定；并且其中虛線表示任選另外的鍵；R2和R3，當(dāng)一起在式1.0中時(shí)，(其中W’是中心結(jié)構(gòu))，與它們稠合的中心結(jié)構(gòu)的D和D″原子組合形成下列基團(tuán) 其中X、D、D′、D″、D、Z各自獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH、和N；并且n選自0、1和2；其中R13和R14各自獨(dú)立如對(duì)于R1所限定；并且當(dāng)R2和R3一起在式1.0中時(shí)，R1如上所限定，或者 其中R15和R16各自獨(dú)立如對(duì)于R4所限定；條件是在式1.0化合物的1、2或3個(gè)位置上必須存在選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)的至少一個(gè)VQT部分
-V-Q，-V-Q-T，
或其對(duì)映異構(gòu)體；其中式1.0的化合物具有1至9個(gè)T，并且每個(gè)V和Q和T是獨(dú)立選擇的；和該化合物的藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明也包括類(lèi)似于式1.0的化合物，其中用另一種抗生素部分置換所述硝基呋喃部分。這樣的另一種抗生素將通過(guò)W鍵合到化合物1.0的其余部分。優(yōu)選的T的實(shí)例如下
更優(yōu)選地，T選自 其中A選自O(shè)、NH、NR和S；D是CH或N；并且Y是不存在或OH。
附圖簡(jiǎn)述

圖1圖示在2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺)喹唑啉(實(shí)施例1的化合物VI)存在下放射性標(biāo)記的前體結(jié)合到大分子。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括下式的新的兒茶酚吡嗪類(lèi)似物
其中R2和R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr，并且n＝0、1、或2。
兒茶酚喹唑啉類(lèi)和其它兒茶酚-雜二環(huán)類(lèi)似物具有下式 其中R2和R3一起如上所限定。
兒茶酚三氮烯類(lèi)似物具有下列結(jié)構(gòu) 其中R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr。
含有硝基呋喃衍生物的雙兒茶酚具有下列結(jié)構(gòu)
其中R2和R3一起如上所限定。
基于吡嗪的衍生物具有下列結(jié)構(gòu) 其中A是O、NH、NR、S；R2和R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr，并且B是CH或N。
基于喹唑啉的衍生物具有下列結(jié)構(gòu) 其中A是O、NH、NR、或S；B是CH或N，并且R2和R3一起如上所限定。
基于羥基芳基噻唑啉、羥基芳基噁唑啉和羥基芳基咪唑啉的衍生物具有下列結(jié)構(gòu)
其中A是O、NH、NR或S，R13和R14是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；并且B是CH或N。
通?？梢岳孟铝幸话惴椒ㄖ圃毂景l(fā)明的化合物。將鹽酸與鄰氨基苯甲酰胺(anthranilamide)和甲醇反應(yīng)而形成鹽酸鄰氨基苯甲酰胺。向這個(gè)逐步加入鹽酸、乙酸酐和氨水，形成2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮。接著用乙酸酐和硫酸加入5-硝基-2-呋喃甲醛(5-nitro-2-furancarboxaldehyde)而形成2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮，將其用于制備氯代和苯胺基衍生物。例如，加入五氯化磷和磷酰氯而形成多種官能團(tuán)可以添加到喹唑啉上的4位的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉。本發(fā)明發(fā)明人參照實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明這些方法。
體外和體內(nèi)(動(dòng)物中)試驗(yàn)顯示化合物2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉和衍生物的獨(dú)特抗微生物性質(zhì)，并且表明這些分子的活性譜非常適合于治療難以治療的人類(lèi)感染。特別是，2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基-苯胺基)喹唑啉表明針對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的活性。這樣一種性質(zhì)可與大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺、或氟代喹諾酮類(lèi)的商售藥物相比較。此外，屬于不同的結(jié)構(gòu)類(lèi)別的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉不受通常發(fā)現(xiàn)的微生物抗性機(jī)理的影響，所述機(jī)理經(jīng)過(guò)最近幾年已經(jīng)發(fā)展為抗目前臨床使用的大多數(shù)抗微生物劑。同樣本發(fā)明申請(qǐng)人證明了通過(guò)管飼法施用的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)-喹唑啉在感染的小鼠模型中的體內(nèi)是起作用的，因而表明口服生物利用度和相對(duì)低的毒性。初始作用方式研究也證明通過(guò)抑制微生物的基本細(xì)胞過(guò)程DNA代謝產(chǎn)生2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉的抗生素效應(yīng)。全部這些抗微生物和化學(xué)性質(zhì)代表那些有效的和安全的抗生素分子。下文中描述了這個(gè)申請(qǐng)中的某些術(shù)語(yǔ)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族)基團(tuán)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基的飽和脂族基團(tuán)。典型的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。所述烷基基團(tuán)可以是(C1-C10)烷基，更優(yōu)選(C1-C6)烷基且甚至更優(yōu)選(C2-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷基”可以包括帶有取代烴主鏈的一個(gè)或多個(gè)碳上的氫的取代基的“取代的烷基”。這類(lèi)取代基可以包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、酮類(lèi)(包括烷基羰基和芳基羰基)和酯類(lèi)(包括烷氧基羰基和芳氧基羰基))、硫代羰基、酰氧基、烷氧基、磷?；?、膦酸酯、亞磷酸酯、氨基、酰基氨基、酰氨基、脒、亞氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺?；喕酋０被?、雜環(huán)基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。如果合適，烴鏈上取代的部分自身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括取代和未被取代形式的氨基、疊氮基、亞氨基、酰氨基、磷?；?包括膦酸酯類(lèi)和亞磷酸酯類(lèi))、磺?；?包括硫酸酯類(lèi)、磺酰氨基、氨磺?；突撬狨ヮ?lèi))和甲硅烷基以及醚類(lèi)、烷硫基、羰基(包括酮類(lèi)、醛類(lèi)、羧酸酯類(lèi)和酯類(lèi))、-CF3、-CN等。典型的取代的烷基如下所述。環(huán)烷基可以進(jìn)一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
術(shù)語(yǔ)“烯基”和“炔基”指的是在長(zhǎng)度和可能的取代上與上述烷基類(lèi)似的不飽和脂族基團(tuán)，但分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵?！跋┗睘閹в兄辽僖粋€(gè)碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基。基團(tuán)在雙鍵方面可以為順式或反式構(gòu)象。典型的烯基包括，但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、己烯基等?！叭不睘閹в兄辽僖粋€(gè)碳-碳三鍵的不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基。典型的炔基包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是氟(fiuoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物或氟、氯(chlorine)、溴(bromine)或碘(iodine)。
術(shù)語(yǔ)“胺”指的是含有氮的有機(jī)化合物，含有(C1-C10)、更優(yōu)選(C1-C6)并且甚至更優(yōu)選(C2-C4)碳原子，這個(gè)化合物還可以具有如上在烷基的定義中所陳述的一個(gè)或多個(gè)取代基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是通過(guò)氧基(oxy)結(jié)合的直鏈飽和的烴或支鏈飽和的烴。烷氧基的實(shí)例包括(C1-C10)烷氧基，更優(yōu)選(C1-C6)烷氧基并且甚至更優(yōu)選(C2-C4)烷氧基。在術(shù)語(yǔ)“烷氧基”的定義中包括的是那些還具有如上在烷基定義中所陳述的一個(gè)或多個(gè)取代基的烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯氧基”和“炔氧基”指的是在長(zhǎng)度和可能的取代上與上述烷氧基類(lèi)似的有機(jī)化合物，但分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是帶有3-14個(gè)環(huán)原子的芳族基團(tuán)和至少一個(gè)環(huán)帶有共軛pi電子系統(tǒng)，并且包括“雜芳基”化合物。優(yōu)選環(huán)原子中的至少兩個(gè)，更優(yōu)選至少四個(gè)為碳原子。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是通常在環(huán)上帶有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選不超過(guò)兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族雜環(huán)基，并且其芳基和雜芳基在可能的取代上類(lèi)似于上述的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指的是可以是飽和的、不飽和的或芳族的具有3-14個(gè)環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，在環(huán)中帶有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選不超過(guò)兩個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，并且所述環(huán)還可以具有如上在烷基定義中陳述的一個(gè)或多個(gè)取代基。優(yōu)選至少兩個(gè)，更優(yōu)選至少四個(gè)環(huán)原子是碳原子。
術(shù)語(yǔ)“加溶基”指的是改善所述化合物的水溶解度的任何基團(tuán)。這類(lèi)基團(tuán)可以非限制性地包括下列基團(tuán)
其中G和E各自獨(dú)立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基，并且J是O、NH或NCH3。
在不同實(shí)施方案中，本發(fā)明的硝基呋喃類(lèi)可以在治療上用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的制劑或藥物中。本發(fā)明提供了相應(yīng)的醫(yī)療方法，其中，例如以藥物上可接受的制劑的形式將治療劑量的本發(fā)明硝基呋喃給予需要其的患者或受試者。因此，本發(fā)明還提供了治療組合物，包括本發(fā)明的硝基呋喃和藥物上可接受的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，這類(lèi)組合物包括足以治療或預(yù)防細(xì)菌感染的治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的硝基呋喃。該治療組合物可以溶于生理上可接受的pH下的水溶液。
“治療有效量”指的是在劑量和必不可少的時(shí)間期限下有效獲得所需治療效果，諸如細(xì)菌感染減輕的用量。本發(fā)明硝基呋喃的治療有效量可以根據(jù)諸如個(gè)體疾病情況、年齡、性別和體重以及化合物在個(gè)體中引起所需反應(yīng)的性能這類(lèi)因素的不同而改變?？梢哉{(diào)整劑量方案以提供最佳治療反應(yīng)。治療有效量還為化合物的任何毒性和有害作用比其治療有益作用更為重要的用量。“預(yù)防有效量”指的是在劑量和必不可少的時(shí)間期限下有效獲得所需預(yù)防效果，諸如預(yù)防或抑制與細(xì)菌感染相關(guān)的疾病發(fā)生或發(fā)展比例的用量。可以如上述對(duì)治療有效量所述確定預(yù)防有效量。對(duì)任何特定的受試者而言，可以根據(jù)個(gè)體需要和給藥或監(jiān)督組合物給藥的人員的專(zhuān)業(yè)判斷在一定時(shí)間內(nèi)調(diào)整具體的劑量方案。
如這里使用的“藥物上可接受的載體”或“賦形劑”包括任意和所有的生理上相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和延緩吸收劑等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的載體適合于非腸道給藥。備選地，所述的載體可以適合于靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、舌下或口服給藥。藥物上可接受的載體包括無(wú)菌水溶液或分散液和用于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。這類(lèi)用于藥物活性物質(zhì)的介質(zhì)和試劑的應(yīng)用是本領(lǐng)域眾所周知的。除任意常用介質(zhì)或試劑與活性化合物不相容的以外，關(guān)注它們?cè)诒景l(fā)明藥物組合物中的應(yīng)用。還可以將補(bǔ)充的活性化合物混入組合物。
治療組合物一般必須是無(wú)菌的且在制備和儲(chǔ)存條件下是穩(wěn)定的?？梢詫⒔M合物配制成溶液、微乳、脂質(zhì)體或其它適合于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。載體可以為溶劑或分散介質(zhì)，例如它們含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇與液體聚乙二醇等)及其合適的混合物。例如，可以通過(guò)使用包衣材料，諸如卵磷脂，就分散體而言通過(guò)維持所需的顆粒大小且通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持合適的流動(dòng)性。在許多情況中，優(yōu)選在組合物中包括等滲劑，例如糖類(lèi)、多元醇類(lèi)，諸如甘露糖醇、山梨醇或氯化鈉。可以通過(guò)在組合物中包括延緩吸收的試劑，例如單硬脂酸鹽和明膠使可注射組合物延長(zhǎng)吸收。此外，可以以定時(shí)釋放制劑的形式施用本發(fā)明的硝基呋喃，例如在包括緩釋聚合物的組合物中。可以使用防止化合物快速釋放的載體制備活性化合物，諸如控釋制劑，包括植入物微囊化遞送系統(tǒng)。可以使用生物可降解的生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類(lèi)、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯類(lèi)、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。例如，可以用抗體制備配制成脂質(zhì)體或其它有序結(jié)構(gòu)的治療組合物以促進(jìn)本發(fā)明的硝基呋喃遞送到特定的微生物、細(xì)胞、組織或器官。用于制備這類(lèi)制劑的許多方法獲得了專(zhuān)利或一般為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。
可以通過(guò)將活性化合物(例如本發(fā)明的硝基呋喃)以所需量混入含有上述組分之一或其組合的合適的溶劑，如果需要，隨后進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾來(lái)制備無(wú)菌可注射溶液。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)將活性化合物混入含有堿性分散介質(zhì)和來(lái)自上述的所需其它組分的無(wú)菌媒介物來(lái)制備分散液。就用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末而言，優(yōu)選的制備方法為從預(yù)先無(wú)菌過(guò)濾的溶液中真空干燥和冷凍干燥，產(chǎn)生活性組分與任意其它所需組分。按照本發(fā)明的備選方面，可以使用一種或多種提高硝基呋喃溶解性的其它化合物配制本發(fā)明的硝基呋喃。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，可以提供包括本發(fā)明硝基呋喃的本發(fā)明的治療組合物，它們?cè)谌萜髦谢蛏唐钒b中，進(jìn)一步包括硝基呋喃在預(yù)防和/或治療細(xì)菌感染中的使用說(shuō)明書(shū)。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了商品包裝物，包括本發(fā)明的硝基呋喃，或上述治療組合物連同用于預(yù)防和/或治療細(xì)菌感染的說(shuō)明書(shū)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明的硝基呋喃在預(yù)防和/或治療細(xì)菌感染中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明的硝基呋喃在制備用于預(yù)防和/或治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明的硝基呋喃作為防腐劑、殺菌劑或消毒劑的應(yīng)用。
將這里上文和下文提及的全部專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物通過(guò)參考結(jié)合于此。
雖然已經(jīng)關(guān)于某些特定實(shí)施方案并將在下列實(shí)施例中描述本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解它不是如此限制性的，因?yàn)榭梢栽诤蟾綑?quán)利要求的全部和意指的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和變化。
現(xiàn)在為了更具體地定義本發(fā)明的某些實(shí)施方案，下列實(shí)施例提供了對(duì)本發(fā)明具體化合物、其生產(chǎn)方法和由測(cè)試該化合物產(chǎn)生的結(jié)果的詳細(xì)描述。
2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮(I)通過(guò)將20ml的濃鹽酸(37重量％)加入到27.3g鄰氨基苯甲酰胺在200ml甲醇的溶液而制備鄰氨基苯甲酰胺鹽酸鹽(Anthranilamidehydrochloride)。
將該混合物在冰浴中冷卻以沉淀所述鹽酸鹽，然后將其收集并干燥而獲得產(chǎn)物。將由此獲得的17.4g(0.1摩爾)份的所述鹽酸鹽用100ml乙酸酐回流3小時(shí)并進(jìn)行靜置過(guò)夜。然后將所述混合物在冰浴中冷卻并在布氏漏斗上通過(guò)過(guò)濾收集固體。將濾餅在100ml水中變成料漿，并溫?zé)嵋源龠M(jìn)溶解然后加入28％氨水直到所述混合物是堿性。冷卻后，然后收集作為固體沉淀的2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮，用少量冷水洗滌并在70℃下干燥而得到6.72g所需產(chǎn)物。
5-硝基-2-呋喃甲醛(II)在10至15分鐘期限內(nèi)將總計(jì)86.5g 5-硝基亞糠基(nitrofurfurylidine)二乙酸酯分小部分加入到90ml硫酸(73重量％)中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，在50℃下攪拌10分鐘，冷卻至30℃，且然后傾倒在150g碎冰上。過(guò)濾該混合物，在布氏漏斗上借助于橡膠齒障(dental dam)盡可能吸干，該步驟得到51.5g 5-硝基-2-呋喃甲醛，它在32°-34℃下熔化。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮(III)向16g(0.1摩爾)6-氟-2-甲基-4-(3H)喹唑啉酮中加入100ml乙酸酐、0.5ml 96％硫酸和20g(0.14摩爾)5-硝基-2-呋喃甲醛，并將該混合物在50-60℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入水并煮沸10分鐘。在靜置過(guò)夜后，通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，用水，然后用甲醇洗滌。得到黃色固體。將該固體2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮用于制備下述氯-(IV)和苯胺基(V)衍生物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)向裝有攪拌器、回流冷凝器并用氯化鈣阱保護(hù)的500ml的3頸燒瓶中添加9.0g五氯化磷(0.043摩爾)和70ml磷酰氯并攪拌該混合物。向其中加入11.3g(0.04摩爾)2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮并用15ml磷酰氯沖洗入燒瓶。將該混合物在回流狀態(tài)下加熱4小時(shí)，在冰浴中冷卻并用150ml乙醚稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉，用100-150ml乙醚洗滌，在100ml乙醚中攪拌成淤漿且然后再過(guò)濾，得到8.09g所需產(chǎn)物。
3，4-二羥基苯胺(V)將濃鹽酸(10ml)加入到4-硝基-1，2-兒茶酚(12g)和氯化錫(II)(2g)在乙醇(100ml)中的混合物。將所述混合物加熱2h并冷卻至環(huán)境溫度。通過(guò)快速層析(flash chromatography)純化所需的苯胺。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3，4-二羥基苯胺基)喹唑啉(VI)下列是獲得2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]喹唑啉的4-[氨基兒茶酚]衍生物的一般程序。給安裝了磁力攪拌器和加熱用油浴的圓底燒瓶添加3，4-二羥基苯胺(1摩爾)和3ml的二甲基甲酰胺。在通過(guò)攪拌將3，4-二羥基苯胺溶解后，加入2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(IV)(0.9mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在70℃-90℃下加熱2小時(shí)，此后加入5ml水并將冷卻后的溶液放入冷藏箱內(nèi)結(jié)晶。3天后，收集褐黃色固體，首先用水，然后用甲醇洗滌且然后干燥至得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例II 2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(3，4-二羥苯基)乙基氨基]喹唑啉(VII)以實(shí)施例I的相同方式制備該化合物，但是用2-(3，4-二羥苯基)-乙胺(1mmol)替代3，4-二羥基苯胺(V)而在快速層析后得到作為固體的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例III 2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(I)將甲苯中的2M氨(5mmol)加入到甲苯中的2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉溶液(3mmol)。將所述容器密封并將混合物加熱到80℃保持4h。將所述混合物冷卻并蒸發(fā)。通過(guò)快速層析純化所需化合物。
2-(2-羥苯基)-2-噻唑-4-羰酰(carboxoyl)氯(II)在0℃將如美國(guó)專(zhuān)利6,403,623中所描述獲得的2-(2-羥苯基)-2-噻唑-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亞硫酰二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲酰胺處理。將所述反應(yīng)進(jìn)行溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度保持2h。除去所述溶劑并且將物料在真空下干燥。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羥苯基)-2-噻唑-4-羧基酰氨基]喹唑啉(III)將無(wú)水二氯甲烷(100ml)加入到(II)的產(chǎn)物(1mmol)并且將所述混合物在冰浴中冷卻。將(I)的產(chǎn)物溶解在吡啶(20ml中的0.9mmol)中并且經(jīng)過(guò)10min加入到二氯甲烷溶液。將所述反應(yīng)在環(huán)境溫度進(jìn)行攪拌2h。在減壓下除去所述溶劑。通過(guò)快速層析純化所需產(chǎn)物。
實(shí)施例IV(S)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰(carboxoyl)氯(I)在0℃將如美國(guó)專(zhuān)利6,403,623中所描述獲得的(S)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亞硫酰二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲酰胺處理。將所述反應(yīng)進(jìn)行溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度保持2h。除去所述溶劑并且將物料在真空下干燥。
(S)-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧基酰氨基]喹唑啉(II)以實(shí)施例III中描述的相同方式獲得該化合物，但是隨著2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(0.9mmol)使用(S)-2-(2-羥基-苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰氯(1mmol)。通過(guò)快速層析純化所述產(chǎn)物。
實(shí)施例V(R)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰氯(I)在0℃將如美國(guó)專(zhuān)利6,403,623中所描述獲得的(R)-2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧酸(3mmol)用二氯甲烷(50ml)中的亞硫酰二氯(3.1mmol)和催化量的二甲基甲酰胺處理。將所述反應(yīng)進(jìn)行溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度保持2h。除去所述溶劑并且將物料在真空下干燥。
(R)-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-(2-羥苯基)-2-噻唑啉-4-羧基酰氨基]喹唑啉(II)以實(shí)施例III中描述的相同方式獲得該化合物，但是隨著2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(0.9mmol)使用(R)-2-(2-羥基-苯基)-2-噻唑啉-4-羰酰氯(1mmol)。通過(guò)快速層析純化所述產(chǎn)物。
實(shí)施例VI 3-[1，10-雙(2，3-二羥基苯甲酰)精胺基羰基]丙酸(I)如Minnick，A.A.，McKee，J.A.，Dolence，E.K.，Miller.M.J.AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1992，35840-850，McKee，J.A.，Sharma，S.K.，Miller，M.J.，Bioconjugate Chemistry，1991，2281-291中所描述的方式制備該化合物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-{3-[1，10-雙(2，3-二羥基苯甲酰)精胺基羰基}丙酰胺基]喹唑啉(III)將雙三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(100μl)加入到化合物I在無(wú)水二氯甲烷(1ml)的溶液(0.1mmol)中并且在環(huán)境溫度將所述溶液攪拌2h。將所述溶劑除去至干燥并將產(chǎn)物在真空下放置。再次將材料溶解在二氯甲烷(1ml)中并冷卻至0℃。加入草酰氯(1.1當(dāng)量(eq))和催化量的DMF。在鼓泡停止后將所述反應(yīng)進(jìn)行40min。將2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氨基喹唑啉(II)(0.8mmol)在吡啶(200μl)和乙醚(200μl)中的溶液加入并且將混合物攪拌過(guò)夜。將所述混合物真空濃縮并且將殘?jiān)诤写呋恳宜岬募状即嬖谙聰嚢?h。在濃縮后，通過(guò)快速層析純化所述產(chǎn)物。
實(shí)施例VII 2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-氨基乙基氨基]喹唑啉(I)在氮?dú)夥障聦⒓妆?1ml)中的1，2-二氨基乙烷(2mmol)溶液加入到2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉(1mmol)在DMF(10ml)中的溶液。將反應(yīng)釜密封并加熱到80℃保持2h。冷卻所述混合物并且在真空下除去溶劑。通過(guò)快速層析純化殘?jiān)玫剿璁a(chǎn)物。
2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-[2-pyochelinyl酰氨基乙基氨基]喹唑啉(II)
在0℃將Pyochelin(0.5mmol)用二氯甲烷(5ml)中的亞硫酰二氯和催化量的二甲基甲酰胺處理。將所述反應(yīng)進(jìn)行溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度保持2h。除去所述溶劑并且在真空下干燥物料。
將無(wú)水二氯甲烷(5ml)加入到上面制備的酰氯并且將所述混合物在冰浴中冷卻。將實(shí)施例III的化合物II溶解在吡啶中(2ml中0.5mmol)并且經(jīng)過(guò)10min加入到二氯甲烷溶液。將所述反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌2h。在減壓下除去溶劑。通過(guò)快速層析純化所需產(chǎn)物。
在下列參考文獻(xiàn)中描述了Pyochelin類(lèi)似物的合成A.Zamri，I.J.Schalk，F(xiàn).Pattus，M.A.Abdallah.Bacterial SiderophoresSynthesis andBiological Activities of Novel Pyochelin Analogues.Bioorg.Med.Chem Lett.，2003，13，1147-1150。
實(shí)施例VIII
實(shí)施例IX
實(shí)施例X
實(shí)施例XI
實(shí)施例XII
實(shí)施例XIII
通過(guò)下列步驟評(píng)價(jià)制備的化合物的抗微生物活性。
最低抑制濃度(MIC)的測(cè)定。
細(xì)菌。按照由國(guó)家臨床標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)的建議進(jìn)行針對(duì)數(shù)個(gè)細(xì)菌種的敏感試驗(yàn)。在表1中提供了試驗(yàn)的微生物菌株的實(shí)例。通過(guò)肉湯微稀釋法技術(shù)，使用100μl終體積的陽(yáng)離子調(diào)節(jié)的Mueller Hinton肉湯(MHBCA)和105-106菌落形成單位(CFU)/ml的細(xì)菌接種物測(cè)定MICs。驗(yàn)證接種物并通過(guò)將10-μl的10-倍稀釋液滴涂在Triptic大豆瓊脂平板上精確測(cè)定。在35℃下保溫24小時(shí)后對(duì)CFU計(jì)數(shù)。排除表現(xiàn)出大于或小于105-106CFU/ml的接種物的任何實(shí)驗(yàn)。制備濃度等于2-倍最高所需終濃度的對(duì)照抗生素和測(cè)試化合物。然后通過(guò)使用多通道移液管連續(xù)2-倍稀釋將化合物直接在96-孔微量滴定板中稀釋。在35℃下的24小時(shí)過(guò)程中保溫微量滴定板并通過(guò)使用微量滴定板讀出器在650nm處并通過(guò)目視觀察記錄生長(zhǎng)。將MIC定義為不產(chǎn)生可見(jiàn)生長(zhǎng)的化合物的最低濃度。在每次MIC試驗(yàn)中始終包括至少兩種商品抗生素(例如亞胺培南和萬(wàn)古霉素)作為內(nèi)部微量滴定板對(duì)照品。從任何微量滴定板中排除與ATCC菌株的NCCLS參比數(shù)據(jù)相比在這類(lèi)對(duì)照抗生素MICs中表現(xiàn)出偏差的結(jié)果(MIC差別在于2倍以上稀釋)。難養(yǎng)菌。用于肺炎鏈球菌、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌、腦膜炎奈瑟氏球菌和空腸彎曲桿空腸氏亞種的培養(yǎng)基為含有2％己溶馬血的MHBCA。用于流感嗜血桿菌和粘膜炎布蘭漢氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)的培養(yǎng)基為NCCLS推薦的HTM。將這些難養(yǎng)菌的培養(yǎng)物在35℃下和5％CO2氣中保溫。用于脆弱擬桿菌的培養(yǎng)基為Wilkins Chalgren肉湯并在35℃下的厭氧氣氛中生長(zhǎng)48小時(shí)。給用于在MIC前使恥垢分枝桿菌生長(zhǎng)的MHBCA培養(yǎng)基補(bǔ)充0.02％Tween-80，且在保溫48小時(shí)后讀取來(lái)自微量滴定板的結(jié)果。用于脆弱擬桿菌的培養(yǎng)基為Wilkins Chalgren肉湯并在35℃下的厭氧氣氛中生長(zhǎng)48小時(shí)。
酵母。根據(jù)NCCLS建議也進(jìn)行了對(duì)于酵母的易感性試驗(yàn)。所述試驗(yàn)不同于對(duì)于細(xì)菌所進(jìn)行的那些，方式如下(1)對(duì)于白假絲酵母(Candidaalbicans)建議和使用的培養(yǎng)基是RPMI；用于酵母的接種是0.5×103至2.5×103CFU/ml；和(3)在35℃保溫48h。同樣對(duì)于酵母，在保溫期之后，將微量滴定板小心地渦旋，并且將MIC限定為引起濁度顯著下降(至少80％的生長(zhǎng)抑制)的化合物的最低濃度。
時(shí)間-殺菌曲線。還在一段時(shí)間內(nèi)評(píng)價(jià)了化合物的殺菌作用(時(shí)間-殺菌曲線實(shí)驗(yàn))。制備1×105-5×105菌落形成單位(CFU)/ml的細(xì)菌接種物。驗(yàn)證接種物并通過(guò)將10-μl 10-倍稀釋液滴涂在Triptic大豆瓊脂平板上精確測(cè)定。在35℃下保溫24小時(shí)后對(duì)CFU計(jì)數(shù)。排除表現(xiàn)出大于或小于所需范圍CFU/ml的接種物的任何實(shí)驗(yàn)。在24小時(shí)期限內(nèi)在50-ml搖瓶?jī)?nèi)的30mlMHB中進(jìn)行時(shí)間-殺菌曲線實(shí)驗(yàn)。在0小時(shí)時(shí)加入測(cè)試化合物和對(duì)照抗生素，且在每一時(shí)間點(diǎn)處從燒瓶中取出樣品并如上所述通過(guò)平板計(jì)數(shù)測(cè)定CFU。將來(lái)自化合物-處理的培養(yǎng)物的CFU與從不含抗生素的對(duì)照燒瓶中采集到的CFU進(jìn)行比較。如上所述在0.5MIC的濃度下或如通過(guò)肉湯微量稀釋技術(shù)測(cè)定的MIC下檢測(cè)測(cè)試化合物和對(duì)照抗生素。
作用方式的研究。進(jìn)行大分子生物合成測(cè)定以確定由抗生素化合物選擇性作用的微生物細(xì)胞過(guò)程。將MHB中指數(shù)生長(zhǎng)的細(xì)菌在完全合成培養(yǎng)基中洗滌并稀釋到光密度為0.2(在600nm下)。然后將細(xì)胞分配在依次含有稀釋的抗生素化合物和放射性標(biāo)記的前體的96-孔板中。放射性標(biāo)記的前體是用于肽聚糖合成的D-[3H]-丙氨酸、用于DNA合成的[3H]-胸腺嘧啶脫氧核苷、用于RNA合成的[3H]-尿苷和用于蛋白質(zhì)合成的[3H]-亮氨酸。將結(jié)合(incorporation)在35℃進(jìn)行30分鐘，之后在10％三氯乙酸存在下在冰上將大分子沉淀1小時(shí)。然后將放射性的沉淀收集到GC過(guò)濾器上并通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定所述放射性。將數(shù)據(jù)表示為結(jié)合的放射性相比于不存在抗生素化合物的對(duì)照細(xì)胞生長(zhǎng)的百分比。
體內(nèi)功效。還在小鼠金黃色葡萄球菌全身感染模型中評(píng)價(jià)了化合物的抗菌活性。為了產(chǎn)生全身感染，給CD-1雌性小鼠(20g)經(jīng)腹膜內(nèi)注射107CFU的懸浮于0.5ml不含內(nèi)毒素的含有5％粘蛋白(w/v)的PBS中的金黃色葡萄球菌菌株Newman。在感染后1小時(shí)時(shí)通過(guò)口腔管飼法給予化合物(15mg/kg)并在細(xì)菌接種后5小時(shí)對(duì)每只動(dòng)物摘除腎并收集。將組織在PBS中勻化并將勻化物依次稀釋?zhuān)忆伆逡员氵M(jìn)行CFU測(cè)定。
針對(duì)數(shù)種微生物評(píng)價(jià)化合物以便確定它們的微生物生長(zhǎng)抑制活性和譜的寬度。
例如，實(shí)施例1的化合物VI針對(duì)廣泛多樣的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的臨床分離株和參考菌株是有活性的。將實(shí)施例1的化合物VI與多種類(lèi)別的商售化合物的其它抗生素代表并排地試驗(yàn)。實(shí)施例1的化合物VI針對(duì)大腸桿菌是有效的并且它的活性?xún)?yōu)于其它硝基呋喃(例如呋喃唑酮、呋喃妥因和呋喃西林)(表2)。初始作用方式的研究表明實(shí)施例1的化合物VI的抗生素效應(yīng)可以通過(guò)微生物的基本細(xì)胞過(guò)程DNA代謝的抑制產(chǎn)生(見(jiàn)圖1)。該效應(yīng)類(lèi)似于對(duì)諾氟沙星所觀察的，所述諾氟沙星是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA代謝的已知抑制劑，并且不同于氯霉素(蛋白質(zhì)合成抑制劑)和萬(wàn)古霉素所觀察的效應(yīng)，所述萬(wàn)古霉素是細(xì)胞壁肽聚糖合成的抑制劑(數(shù)據(jù)未顯示)。在小鼠金黃色葡萄球菌全身感染模型中實(shí)施例1的化合物VI是有活性的。結(jié)果顯示實(shí)施例1的化合物VI降低了腎中活細(xì)菌的存在。該結(jié)果表明實(shí)施例1的化合物VI的生物利用度和它的較低體內(nèi)毒性。
實(shí)施例VIII的化合物“q”顯示針對(duì)一般引起嚴(yán)重機(jī)會(huì)的和/或醫(yī)院的感染的細(xì)菌的抗菌活性。這些包括革蘭氏陽(yáng)性(耐甲氧西林的和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌株[MRSA和MSSA，分別具有4-8μg/ml的MIC]，和腸球菌，像具有MIC為8μg/ml的糞腸球菌)和革蘭氏陰性菌(包括引起難以治療感染的種，像具有MIC為8μg/ml的小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolytica)和洋蔥伯克霍爾德氏菌)和厭氧細(xì)菌(MIC為8μg/ml)。實(shí)施例VIII化合物“q”的MIC(μg/ml)在對(duì)于這些抗生素(表3)顯示耐藥性機(jī)理的細(xì)菌菌株中優(yōu)于常規(guī)的抗生素種類(lèi)，像β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，還有比對(duì)于呋喃妥因觀察到的更大抗菌活性，所述呋喃妥因是缺少本專(zhuān)利中描述的新結(jié)構(gòu)特征的常規(guī)硝基呋喃抗生素。
實(shí)施例VIII的化合物“q”同樣顯示針對(duì)引起社區(qū)獲得的中耳炎和肺炎的典型呼吸道病原體的生長(zhǎng)抑制活性(MIC為1μg/ml)，所述病原體例如流感嗜血桿菌和粘膜炎布蘭漢氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)。另外，實(shí)施例VIII的化合物“q”還顯示針對(duì)細(xì)菌屬分枝桿菌的抑制活性(MIC為8μg/ml)。細(xì)菌結(jié)核分枝桿菌，是一種引起結(jié)核病的病原體，也是細(xì)菌屬的成員。此外，實(shí)施例VIII的化合物“q”也表明針對(duì)三種細(xì)菌屬芽孢桿菌(即，蠟狀芽孢桿菌、枯草芽胞桿菌和萎縮芽胞桿菌)的非常好的活性(MIC為8μg/ml)。炭疽芽孢桿菌，引起炭疽熱的細(xì)菌病原體，也是那個(gè)細(xì)菌屬的成員。
表1.用于評(píng)價(jià)化合物的抗菌活性的微生物種的實(shí)例。
原始菌株組革蘭氏陽(yáng)性菌.
金黃色葡萄球菌ATCC 29213金黃色葡萄球菌MRSA COL表皮葡萄球菌ATCC 12228腐生性葡萄球菌ATCC 15305糞腸球菌ATCC 29212屎腸球菌ATCC 35667蠟狀芽胞桿菌ATCC 11778枯草芽孢桿菌ATCC 6633萎縮芽孢桿菌ATCC 9372肺炎鏈球菌ATCC 49619單核細(xì)胞增生利斯特氏菌ATCC 13932革蘭氏陰性菌.
大腸埃希氏桿菌ATCC 25922弗氏檸檬酸桿菌ATCC 8090產(chǎn)酸克雷伯氏菌ATCC 43165肺炎克雷伯氏菌ATCC 13883
產(chǎn)氣腸桿菌ATCC 35029陰溝腸桿菌ATCC 35030奇異變形菌ATCC 25933粘質(zhì)沙雷氏菌ATCC 8100銅綠假單胞菌ATCC 27283鮑氏不動(dòng)桿菌ATCC 10606洋蔥伯克霍爾德氏菌ATCC 27515小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌ATCC 23715流感嗜血桿菌ATCC 49247流感嗜血桿菌ATCC 49766粘膜炎布蘭漢氏球菌(粘膜炎莫拉氏菌)ATCC 8176腦膜炎奈瑟氏球菌ATCC 13102空腸彎曲桿空腸氏亞種ATCC 33291厭氧菌.
脆弱擬桿菌ATCC 25285酵母和真菌.
白假絲酵母菌ATCC 10231
表2.以μg/ml計(jì)的對(duì)于大腸桿菌獲得的對(duì)照抗生素以及實(shí)施例1的化合物VI的MICs
表3.以μg/ml計(jì)的對(duì)于多種抗生素多耐性MRSA菌株獲得的對(duì)照抗生素以及實(shí)施例VIII的化合物“q”的MICs
權(quán)利要求書(shū)(按照條約第19條的修改)1.一種式(1.0)的化合物 其中W是不存在的、乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優(yōu)選反式)或-N＝CH-；W’是不存在的，或用R1、R2和R3表示為 其中虛線連同實(shí)線或者表示單鍵或者表示雙鍵，D、D″、X、M和Z各自獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH和N并且A選自C、N或P，然而D或X中的至少一個(gè)是C，并且優(yōu)選不超過(guò)兩個(gè)D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，并且D″必須是C或CH，除非R2和R3一起形成環(huán)例如喹唑啉；并且p和n各自獨(dú)立選自0、1、和2；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自不存在、氫、鹵素(包括鹵素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亞甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、異羥肟酸、雜環(huán)、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端環(huán)狀系統(tǒng))，前提條件是VQT至少存在一次，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基可以是未取代的或優(yōu)選用1-5個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)OR4基團(tuán)取代，并且芳基優(yōu)選選自由苯基、萘基、吲哚基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和聯(lián)噻吩基組成的組，所述芳基基團(tuán)任選地被優(yōu)選1-3個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；所述加溶基可以非限制性地優(yōu)選是 其中G和E各自獨(dú)立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；并且J是O、NH或NCH3；R4選自CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、雜環(huán)、如上限定的加溶基，并且芳基優(yōu)選選自下列基團(tuán)組成的組苯基、萘基、吲哚基、聯(lián)苯基、取代的或未取代的具有4-14個(gè)原子的單或雙碳-或雜-環(huán)結(jié)構(gòu)，所述單或雙碳-或雜-環(huán)結(jié)構(gòu)在本質(zhì)上是脂族的或芳族的，和與取代的或未取代的具有3至8個(gè)原子的單或雙碳-或雜-環(huán)脂族的或芳族的結(jié)構(gòu)的任何組合；V是C、CH、N、NH、O或 Q充當(dāng)穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的接頭，例如選自不存在、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環(huán)、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OR1)-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；并且T是 其中A和M獨(dú)立選自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自獨(dú)立選自0和1，優(yōu)選n＝1并且p＝0；并且虛線連同實(shí)線表示單鍵或者表示雙鍵；并且R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自不存在或如對(duì)于R1所限定；優(yōu)選的R5是 其中M’獨(dú)立選自CH、C和N；并且其中R10是不存在的或如對(duì)于R1所限定；L作為穩(wěn)定或不穩(wěn)定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OR1)-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)優(yōu)選是
其中A和M獨(dú)立選自C、CH、N、NH、O、或S；并且其中R11和R12獨(dú)立選自不存在，或如對(duì)于R1所限定；并且其中虛線連同實(shí)線表示單鍵或者表示雙鍵；當(dāng)在T中n＝0時(shí)，R5、R6、R7、R8或R9的至少一個(gè)必須是如所示的兒茶酚 或者如下所示的異羥肟酸(R1＝H)或異羥肟酸酯(R1如上所述) R2和R3，當(dāng)一起在式1.0中時(shí)，(其中W’是中心結(jié)構(gòu))，與它們稠合的中心結(jié)構(gòu)的D和D″原子組合形成下列基團(tuán) 其中所述虛線連同實(shí)線或者表示單鍵或者表示雙鍵，X、D、D′、D″、D、Z各自獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH、和N；并且n選自0、1和2；其中R13和R14各自獨(dú)立如對(duì)于R1所限定或者一起形成環(huán)如例如喹唑啉；并且當(dāng)R2和R3一起在式1.0中時(shí)，
R1如上所限定，或者 其中R15和R16各自獨(dú)立如對(duì)于R4所限定；前提條件是在式1.O化合物中的1、2或3個(gè)位置上必須存在選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)的至少一個(gè)VQT部分-V-Q，-V-Q-T，
或其對(duì)映異構(gòu)體；其中式1.0的化合物具有1至9個(gè)T，并且每個(gè)V和Q和T是獨(dú)立選擇的；或該化合物的藥物上可接受的鹽。
2.一種下式的化合物 其中W是不存在的或者是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優(yōu)選反式)；D、X、M和Z各自獨(dú)立選自CH、C和N；V是NH、O、S或
Q作為穩(wěn)定或不穩(wěn)定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環(huán)、-C(＝O)-、-PO(OR1)-、-SO2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；T選自
其中A選自O(shè)、NH、NR和S；M’是CH或N；Y是H或OH；R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；并且R1和R2各自獨(dú)立選自不存在(當(dāng)R1或R2鍵合的X是N或CH時(shí))、氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、和SAr；R15選自H、烷基和取代的烷基；R16選自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基；R20是鹵素，如權(quán)利要求1中定義的加溶基或如對(duì)于R3所定義；或該化合物的藥物上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中將R2和R3一起形成 其中所述虛線連同實(shí)線表示單鍵或雙鍵，X、D、D′、D″、D、Z各自獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH、和N；并且n選自0、1和2；并且其中R13和R14各自獨(dú)立如對(duì)于R1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R20是鹵素或如權(quán)利要求1中所定義的加溶基。
5.一種組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物和載體、稀釋劑或賦形劑。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物和藥物上可接受的載體。
7.用于治療人的細(xì)菌感染的方法，所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物施用到所述人。
8.用于預(yù)防人的細(xì)菌感染的方法，所述方法包含將預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物施用到所述人。
9.用于對(duì)包括人在內(nèi)的物體的表面的細(xì)菌進(jìn)行消毒的方法，所述方法包括選擇用于消毒的表面區(qū)域并將根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物以足以獲得所需消毒程度的用量和時(shí)間施用到所述物體的表面上。
10.用于對(duì)包括人在內(nèi)的物體的表面的細(xì)菌進(jìn)行滅菌的方法，所述方法包括選擇滅菌表面的區(qū)域并將根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物以足以獲得滅菌的用量和時(shí)間施用在該物體表面上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在消毒中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在防腐中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在滅菌中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中V是C、CH、N、NH或O。
17.權(quán)利要求2的化合物，其中V是NH或O。
權(quán)利要求
1.一種式(1.0)的化合物 其中W是不存在的、是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優(yōu)選反式)或-N＝CH-；W’是不存在的，或用R1、R2和R3表示為 (中心結(jié)構(gòu))其中D、D″、X、M、A和Z各自獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH和N，然而D或X中的至少一個(gè)是C，并且優(yōu)選不超過(guò)兩個(gè)D、X、M、A或Z是O、S、NH或N，并且D″必須是C或CH，除非R2和R3一起形成環(huán)；虛線是任選的鍵(無(wú)環(huán)狀結(jié)構(gòu))；并且p和n各自獨(dú)立選自0、1、和2；R1、R2和R3各自獨(dú)立選自不存在、氫、鹵素(包括鹵素原子氟、氯、溴和碘)、CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、OH、三氟甲基、亞甲二氧基、苯氧基、OR4、CO2R4、SO2R4、PO(OR4)2、CON(R4)2、OAr、NH2、NHR4、NR4、N(R4)2、NHAr、SH、SR4、SAr、＝O、異羥肟酸、雜環(huán)、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分(末端環(huán)狀系統(tǒng))，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基可以是未取代的或優(yōu)選用1-5個(gè)鹵素原子或1-2個(gè)OR4基團(tuán)取代，并且芳基優(yōu)選選自由苯基、萘基、吲哚基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和聯(lián)噻吩基(bithienyl)組成的組，所述芳基基團(tuán)任選地被優(yōu)選1-3個(gè)選自下組的基團(tuán)取代R4、如下限定的加溶基、和如下限定的VQT部分；所述加溶基可以非限制性地優(yōu)選是 其中G和E各自獨(dú)立選自CH2、CH2CH2和CH2CH-烷基；并且J是O、NH或NCH3；R4選自CH3、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、芳基、雜環(huán)、如上限定的加溶基，并且芳基優(yōu)選選自下列基團(tuán)組成的組苯基、萘基、吲哚基、聯(lián)苯基、取代的或未取代的具有4-14個(gè)原子的單或雙碳-或雜-環(huán)結(jié)構(gòu)，所述單或雙碳-或雜-環(huán)結(jié)構(gòu)在本質(zhì)上是脂族的或芳族的，和與取代的或未取代的具有3至8個(gè)原子的單或雙碳-或雜-環(huán)脂族的或芳族的結(jié)構(gòu)的任何組合；V是C、CH、N、NH或O；Q充當(dāng)穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的接頭，例如選自不存在、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環(huán)、-C(＝O)-、-SO2-、-PO(OT)2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；并且T是 其中A和M獨(dú)立選自C、CH、O、NH、N和S；p、n和v各自獨(dú)立選自0和1；并且虛線表示任選的另外的鍵；并且R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自不存在或如對(duì)于R1所限定；優(yōu)選的R5是 其中D獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH和N；并且其中R10是不存在的或如對(duì)于R1所限定；L作為穩(wěn)定或不穩(wěn)定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2至C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-NOH-、-(CH2)t-C(＝O)-、和其中t是0至10的-(CH2)t-NH-C(＝O)-，和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)優(yōu)選是 其中A和M獨(dú)立選自C、CH、N、NH、O、或S；并且其中R11和R12獨(dú)立選自不存在，或如對(duì)于R1所限定；并且其中虛線表示任選另外的鍵；R2和R3，當(dāng)一起在式1.0中時(shí)，(其中W’是中心結(jié)構(gòu))，與它們稠合的中心結(jié)構(gòu)的D和D″原子組合形成下列基團(tuán) 其中X、D、D′、D″、D、Z各自獨(dú)立選自CH、C、O、S、NH、和N；并且n選自0、1和2；其中R13和R14各自獨(dú)立如對(duì)于R1所限定；并且當(dāng)R2和R3一起在式1.0中時(shí)，R1如上所限定，或者 其中R15和R16各自獨(dú)立如對(duì)于R4所限定；條件是在式1.0化合物的1、2或3個(gè)位置上必須存在選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)的至少一個(gè)VQT部分 或其對(duì)映異構(gòu)體；其中式1.0的化合物具有1至9個(gè)T，并且每個(gè)V和Q和T是獨(dú)立選擇的；或該化合物的藥物上可接受的鹽。
2.一種下式的化合物 其中W是不存在的或者是乙烯基(順式或反式-CH＝CH-，優(yōu)選反式)；D、X、M和Z各自獨(dú)立選自CH、C和N；V是NH或O；Q作為穩(wěn)定或不穩(wěn)定的接頭，例如選自不存在、C1至C10烷基、C2至C10鏈烯基、C2-C10炔基、C1-C10胺、C1-C10烷氧基、C2-C10鏈烯氧基、C2-C10炔氧基、苯基、雜環(huán)、-C(＝O)-、-PO(OT)2-、-SO2-、-NOH、-(CH2)t-C(＝O)-、和-(CH2)t-NH-C(＝O)-，其中t是0至10；T選自 其中A選自O(shè)、NH、NR和S；D是CH或N；Y是不存在的或OH；R3是氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、或SAr；并且R1和R2各自獨(dú)立選自不存在(當(dāng)R1或R2鍵合的X是N或CH時(shí))、氫、烷基、芳基、OH、OR、OAr、NH2、NHR、NHAr、SH、SR、和SAr；R15選自H、烷基和取代的烷基；R16選自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基；R20是鹵素或如對(duì)于R3所定義；D或者是氫或者是鹵素，或該化合物的藥物上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成 其中X、D、D′、D″、D、Z各自獨(dú)立地選自CH、C、O、S、NH、和N；并且n選自0、1和2；并且其中R13和R14各自獨(dú)立如對(duì)于R1所限定；并且R13和R14的至少一個(gè)是鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R20是鹵素。
5.一種組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物和載體、稀釋劑或賦形劑。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物和藥物上可接受的載體。
7.用于治療人的細(xì)菌感染的方法，所述方法包含將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物施用到所述人。
8.用于預(yù)防人的細(xì)菌感染的方法，所述方法包含將預(yù)防有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物施用到所述人。
9.用于對(duì)包括人在內(nèi)的物體的表面的細(xì)菌進(jìn)行消毒的方法，所述方法包括選擇用于消毒的表面區(qū)域并將根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物以足以獲得所需消毒程度的用量和時(shí)間施用到所述物體的表面上。
10.用于對(duì)包括人在內(nèi)的物體的表面的細(xì)菌進(jìn)行滅菌的方法，所述方法包括選擇滅菌表面的區(qū)域并將根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物以足以獲得滅菌的用量和時(shí)間施用在該物體表面上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在消毒中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在防腐中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物在滅菌中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1.0)的化合物；和這些化合物的藥物上可接受的鹽。本發(fā)明涉及含有硝基呋喃或其它抗生素的化學(xué)個(gè)體，所述化學(xué)個(gè)體或者直接或者經(jīng)由亞胺基、乙烯基、碳環(huán)－或雜環(huán)－鏈或環(huán)或者亞胺基或乙烯基與碳環(huán)－或雜環(huán)－鏈或環(huán)的組合連接到活性增強(qiáng)末端環(huán)狀系統(tǒng)。例如，由硝基呋喃部分獲得抗生素活性，同時(shí)通過(guò)促進(jìn)微生物的硝基還原、目標(biāo)細(xì)菌中的攝取、和/或細(xì)胞內(nèi)滲透，分子的其余結(jié)構(gòu)有助于額外的抗微生物活性和/或擴(kuò)展抗微生物的活性譜，同時(shí)也有助于藥理學(xué)性質(zhì)(吸收、身體分布、及其他)。
文檔編號(hào)A61L2/16GK101027299SQ200580032134
公開(kāi)日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月23日
發(fā)明者蘇珊·錢(qián)伯蘭, 弗朗索瓦·馬盧寧 申請(qǐng)人:尤利塞斯藥品公司