專利名稱：：芳基－氨基取代的吡咯并嘧啶多激酶抑制化合物的制作方法
背景技術：
：本發(fā)明涉及新型的吡咯并嘧啶化合物、它們的鹽及含有它們的組合物。特別地，本發(fā)明涉及新型的芳基氨基取代的吡咯并嘧啶化合物，它們可抑制在動物(包括人)體內Abl、Aurora-A、Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie-2、Ret、IGF-1R、Ron及KDR激酶中的至少兩種的活性，用于治療和/或預防多種疾病和病癥如癌癥。如果細胞分裂或運動的信號無法終止，則細胞可能異常地遷移和分裂。如果調控蛋白和信使的復合系統(tǒng)出錯，所述信號在肌動蛋白系統(tǒng)中改變，就發(fā)生上述情況。這樣的一種控制因子為原癌基因(proto-oncogene)蛋白Abl，一種酪氨酸激酶。它與癌癥(包括白血病)有內在聯系。因此，希望找到Abl的抑制劑。Aurora激酶家族是一種染色體分離調節(jié)物——調節(jié)中心體和有絲分裂紡錘體的結構及功能。其一成員，Aurora-A激酶，已被發(fā)現在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用——位于染色體上的熱點，20q13，其常在多種人類癌癥中被擴增，所述癌癥為例如結腸癌、卵巢癌、乳腺癌及胰腺癌。似乎僅僅Aurora-A激酶的過度表達就足以導致正常二倍體上皮細胞的非整倍性。Aurora-A激酶在NIH3T3細胞中的過度表達導致中心體的非整倍性。因此，希望找到Aurora-A抑制劑。表達一種活化的突變型Blk的小鼠在出生后不久產生大量單克隆淋巴瘤，并且死亡。(S.V.Desiderioath.HughsMedicalInstitute)。因而，很可能是Blk調節(jié)細胞增殖。此外，利用Blk反義進行的實驗似乎表明Blk激酶與生長抑制和凋亡相關。(X.YaoandD.W.Scott，Proc.Nat.Acad.Sci.，907946-7950(1993))。因此，希望找到Blk抑制劑。C-Raf是一種細胞外信號調節(jié)激酶和Ras的下游效應物。其功能為抑制凋亡及調節(jié)細胞分化。因而，其過度表達可導致不當的凋亡抑制及未受限制的細胞分化。因此，希望找到C-Raf抑制劑。細胞質酪氨酸激酶cSRC或c-Src參與信號傳導通路，且在乳腺癌細胞系中增多。類似地，Src參與調控細胞生長及轉化。因此，Src或cSRC過度表達可導致過度增殖。因此，希望找到Src或cSRC抑制劑。蛋白激酶c-相關激酶2，或PRK2，介導細胞骨架的組織。已有提示其與促進PDK1-依賴的Akt活化有關，從而調節(jié)細胞周期進展、細胞生長、細胞存活、細胞運動和粘附、將mRNA翻譯為蛋白及血管生成。因此，希望找到PRK2抑制劑。FGFR3和Tie-2為受體酪氨酸激酶，據信它們是腫瘤血管生成的重要介體。例如，在膀胱癌細胞中常發(fā)現FGFR3突變。Tie-2為血管襯壁的細胞上發(fā)現的一種蛋白受體。在Tie-2被腫瘤細胞分泌的生長因子激活后，Tie-2觸發(fā)血管細胞壁分開并生成新的毛細管。因此，希望找到FGFR3或Tie-2抑制劑。Flt3，也被稱為“血管內皮細胞生長因子受體3”或“VEGFR-3”，據信有助于對血管生成很重要的血管發(fā)育。希望找到Flt3抑制劑。Lck連同fyn是與癌癥相關的Src激酶，所述癌癥包括乳腺癌及結腸癌。因此，希望找到Lck抑制劑。Mek1為Ras通路中的一種激酶，與多種癌癥密切相關，所述癌癥包括乳腺癌、結腸癌及卵巢癌。因此，希望找到Mek1抑制劑。PDK-1是一種激活PI3K/PKB信號通路的激酶，該信號通路常是非偶聯的，且與EGFR通路分開。尤其是PDK-1磷酸化步驟對PKB的活化是關鍵的(D.R.Alessietal.，Curr.Biol.，7261-269(1997))。另外，PDK-1能激活其他致癌基因激酶如PKA、核糖體p90S6激酶(RSK)、p70S6激酶(S6K)、血清和糖皮質激素激活的激酶(SGK)、PKC相關激酶2(PRK-2)和MSK-1(R.M.Biondietal.，Biochem.J.，3721-13(2003))。因此，抑制PDK-1對于治療癌癥和腫瘤可具有多重效應，所述癌癥和腫瘤包括成膠質細胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌(NSCLC)，因為PDK-1可調節(jié)幾個致癌通路。因此，希望找到可抑制PDK-1的化合物。據信，GSK3β激酶在癌癥發(fā)生中起重要作用，所述癌癥為例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。因此，希望找到可抑制GSK3β的化合物。細胞分裂涉及來自細胞外部和內部的信號通路。信號沿著通路，調節(jié)細胞周期控制基因的各種活性。癌細胞具有對這些信號通路和控制基因的錯誤調節(jié)——從而導致不適當的或失控的細胞分裂。致癌基因(對細胞給予增殖信號的蛋白)的過度表達就是這樣一種錯誤調節(jié)。表皮生長因子受體(EGFR)就是這樣一種致癌基因，其在癌癥中被過度表達，所述癌癥為例如腦癌、乳腺癌、胃腸癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌。選擇性EGFR抑制劑被研究用于針對癌癥。例如，4-苯胺基喹唑啉化合物Tarceva僅對EGFR激酶高效抑制，盡管它可以抑制其他可能與EGFR異二聚化的受體激酶的信號轉導。不過，仍需要其他可抑制EGFR的化合物。絲氨酸-蘇氨酸激酶p70S6K處于一個控制細胞生長的通路的末端，常在許多腫瘤中被激活，所述腫瘤包括子宮癌、腺癌、骨髓瘤和前列腺癌。因此，希望找到可抑制p70S6K的化合物。BMX是一種酪氨酸激酶，其參與白介素-6誘導的前列腺癌細胞的分化。它在EGF誘導的乳腺癌細胞凋亡中發(fā)揮作用，也在粒細胞和骨髓性白血病以及其他癌癥中表達。因此，希望找到可抑制BMX的化合物。血清和糖皮質激素誘導的蛋白激酶(“SGK”)是PI3K/Akt通路的下游靶，據信其在癌癥發(fā)生中起作用，所述癌癥為例如乳腺癌和前列腺癌。因而，希望找到能抑制SGK的化合物。Ca2+/鈣調蛋白依賴蛋白激酶II(“CaMKII”)在神經膠質瘤中間接調節(jié)Fas-介導的信號通路。所以，抑制CaMKII或許能有效治療神經膠質瘤。參見BaoFengYangetal.，J.BiologicalChemistry，2787043-7050(2003)。因而，希望找到能抑制CaMKII的化合物。Ret是與許多種癌癥如甲狀腺癌相關的原癌基因。因而，希望找到能抑制Ret的化合物。內皮細胞特異性受體蛋白酪氨酸激酶如KDR和Tie-2，介導血管生成過程，因此參與支持癌癥和涉及異常血管形成的其它疾病(例如，糖尿病性視網膜病、由于與年齡相關的黃斑變性引起的脈絡膜新血管形成、銀屑病、關節(jié)炎、早產兒視網膜病、嬰兒性血管瘤)的發(fā)展。因而，希望找到能抑制KDR的化合物。Ron(recepteurd’originenatais)是一種受體酪氨酸激酶，屬于MET原癌基因家族。已表明，抑制Ron可導致增殖下降和誘導凋亡。因而，希望找到Ron抑制劑。IGF-1R(1型胰島素樣生長因子受體)在細胞分裂、發(fā)育和新陳代謝中發(fā)揮重要作用，并且在其活化狀態(tài)下，對腫瘤生成和凋亡抑制起作用。已知IGF-1R在許多癌細胞系中過度表達(IGF-1R過度表達與肢端肥大癥及前列腺癌有聯系)。相反地，已表明IGF-1R表達的下調可導致腫瘤生成的抑制和腫瘤細胞凋亡的增加。因而，希望找到能抑制IGF-1R的化合物。隨著時間推移和治療，有些癌癥對某些激酶抑制劑產生抗性。對特定激酶抑制劑的抗性可以通過激酶通路分支點處酶抑制作用的喪失而被介導。該抑制作用的喪失可導致與原通路平行的通路異常激活。因而，希望找到能抑制至少兩種激酶的化合物，以提供比僅抑制一種激酶的非常窄的特異性靶向的化合物更有效的化合物。具體地，希望找到如下化合物，其能抑制在動物，包括人的體內的如下激酶中的至少兩種Abl、Aurora-A、Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie-2、Ret、IGF-1R、Ron和KDR激酶，用于治療和/或預防多種疾病和病癥如癌癥。美國專利號6,232,320、國際專利申請公布號WO00/75145和99/62908描述了抑制細胞粘附的抗炎化合物。國際專利申請公布WO03/080064描述了激酶抑制劑。美國專利號6,713,474描述了吡咯并嘧啶化合物作為治療藥。美國專利號6,541,481描述了取代的雙環(huán)衍生物用作抗癌藥。T.Pengetal.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.43298-303(2003)利用柔性原子受體模型(FLARM)描述了3D-QSAR(三維定量構效關系)和酪氨酸激酶抑制劑的受體模擬。國際專利申請公布號WO98/43973描述了用于制備嘧啶衍生物的中間產物和制備方法。美國專利號6,610,847、國際專利申請公布號WO99/65908和WO99/65909描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。美國專利號6,635,762描述了單環(huán)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。國際專利申請公布號WO02/30944描述了具有陰離子連接部分的熒光核酸堿基共軛物。國際專利申請公布號WO04/009600描述了1-雜環(huán)烷基-3-磺?；s吲哚或氮雜吲唑衍生物作為5-羥基色胺-6配體。國際專利申請公布號WO04/007479描述了3-胍基羰基-1-雜芳基-吲哚衍生物。國際專利申請公布號WO03/101990描述了1-(氨基烷基)-3-磺酰基氮雜吲哚作為5-羥基色胺-6配體。國際專利申請公布號WO02/096909描述了(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-甲胺的旋光拆開，及其在制備吡咯并2，3-嘧啶衍生物作為蛋白激酶抑制劑方面的用途。國際專利申請公布號WO02/50306描述了確定表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的生物活性的方法。國際專利申請公布號WO02/41882描述了包含降低VEGF活性的藥物和降低EGF活性的藥劑的組合物。國際專利申請公布號WO03/000187描述了新型的吡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶。國際專利申請公布號WO02/057267、美國專利號6,686,366、6,680,324和6,673,802描述了對腺苷A1、A2A和A3受體有特異性的化合物。國際專利申請公布號WO01/47507描述了受體酪氨酸激酶抑制劑與能結合到α1-酸性糖蛋白的有機化合物的組合物。國際專利申請公布號WO04/013141描述了具有TIE2(TEK)活性的稠合的吡啶和嘧啶。國際專利申請公布號WO04/014850描述了取代的氨基嘧啶作為神經激肽拮抗劑。國際專利申請公布號WO03/000695描述了吡咯并嘧啶作為蛋白激酶抑制劑。美國專利號6,187,778描述了4-氨基吡咯(3，4-d)嘧啶作為神經肽Y受體拮抗劑。美國專利號6,140,317、6,140,332和6,180,636描述了吡咯并嘧啶。美國專利號6,696,455、6,537,999和5,877,178描述了嘧啶衍生物。美國專利號5,958,930描述了吡咯并嘧啶和呋喃并嘧啶衍生物。國際專利申請公布號WO03/000688描述了作為蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚的制備。國際專利申請公布號WO03/018021和WO03/018022描述了用于治療IGF-1R相關病癥的嘧啶；國際專利申請公布號WO02/092599描述了吡咯并嘧啶，其用于治療對抑制IGF-1R酪氨酸激酶有響應的疾?。粐H專利申請公布號WO01/72751描述了作為酪氨酸激酶抑制劑的吡咯并嘧啶。國際專利申請公布號WO00/71129描述了吡咯并三嗪激酶抑制劑。國際專利申請公布號WO97/28161描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶和它們作為酪氨酸激酶抑制劑的用途。盡管上述抗癌化合物已對本領域作出重大貢獻，但仍然需要改進抗癌藥物，使其選擇性或效力更高、毒性降低或副作用更少。發(fā)明概述由式(I)表示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽是動物(包括人)體內Abl、Aurora-A、BIk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie-2、Ret、Ron、IGF-1R和KDR激酶中至少兩種的抑制劑，可用于治療和/或防止各種疾病和病癥如癌癥。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽，其中X為N或C-CN；Cy為Z為雜芳基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C0-6烷基-(雜芳基)、-C(O)-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)-C(O)-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-C0-6烷基、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、或-S(O)2-(雜芳基)，其中任何一個烷基、雜環(huán)基、或雜芳基任選地被以下1-6個獨立的基團取代鹵素、OH、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、或-C0-6烷基；或者Z為其中波浪鍵為連接點，其中哌嗪或嗎啉部分任選地被1-6個獨立的C0-6烷基取代；Y為-C(C0-6烷基)(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C1-6烷基-、O、S、＞N-C2-6烷基-N-(C0-6烷基)(C0-6烷基)、＞N-C2-6烷基-O-C0-6烷基、＞N-C1-6烷基-C(O)-NH-C0-6烷基、或＞N-C2-6烷基-N-C(O)-C1-6烷基；和R1為芳基、雜芳基、或雜環(huán)基，任選地被以下1-6個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-C3-10環(huán)烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C1-6烷基-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基，或者用來自芳基、雜芳基、或雜環(huán)基環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被以下1-6個獨立的基團取代鹵素、CN、OH、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、或-C0-6烷基。優(yōu)選X為N。優(yōu)選Cy為優(yōu)選Y為-N(C0-6烷基)-。R1的例子包括但不限于下列基團，其中波浪鍵與Y連接Z的例子包括但不限于下列基團，其中點線與Cy連接式(I)化合物的分子量優(yōu)選小于800，更優(yōu)選小于600。在第一方面，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中X為N，其它變量如上所述。在第一方面的實施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中X為N，Cy為其它變量如上所述。在第一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中X為N，Y為-N(C0-6烷基)-，其它變量如上所述。在第二方面，本發(fā)明涉及由下式表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽其中R2為-C0-6烷基、-C2-6烷基-N-(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C2-6烷基-O-C0-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-NH-C0-6烷基、或-C2-6烷基-N-C(O)-C1-6烷基；其它變量如上面關于式(I)的描述。在第二方面的實施方案中，本發(fā)明涉及由下式表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽其中選自下表、其立體異構體、或其可藥用的鹽在第三方面，本發(fā)明涉及由下式表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽其中R2為-C0-6烷基、-C2-6烷基-N-(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C2-6烷基-O-C0-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-NH-C0-6烷基、或-C2-6烷基-N-C(O)-C1-6烷基；其它變量如上面關于式(I)的描述。在第三方面的實施方案中，本發(fā)明涉及由下式表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽其中選自下表在第四方面，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、其立體異構體、或可藥用的鹽，其中Y-R1為其它變量如上所述。在第五方面，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、其立體異構體、或可藥用的鹽，其中X為C-CN，其它變量如上所述。在第五方面的實施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、其立體異構體、或可藥用的鹽，其中X為C-CN，Cy為其它變量如上所述。在第五方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、其立體異構體、或可藥用的鹽，其中X為C-CN，Y為-N(C0-6烷基)-，其它變量如上所述。本發(fā)明的化合物包括盡管在上面分別為每個變量一般地列出了其優(yōu)選基團，但本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括如下化合物，其中式(I)中的幾個或每個變量選自每個變量的優(yōu)選、更優(yōu)選、最優(yōu)選、特別或具體列舉的基團。因此，本發(fā)明將包括優(yōu)選、更優(yōu)選、最優(yōu)選、特別和具體列出的基團的所有組合。本發(fā)明的化合物包括4-[4-(4-氟-3-噻唑-5-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(4-氟-3-噻唑-5-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1H-咪唑-2-基)苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(4-氟-3-咪唑-1-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(4-氟-3-咪唑-1-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；(S)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；(S)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；(R)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；(R)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(2，2，4-三甲基哌嗪-1-基)-甲酮(methanone)；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-甲酮；苯并噻唑-6-基-[6-(3，6-二氫-2H-[1，2’]二吡啶基-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；苯并噻唑-6-基-[6-(1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；苯并噻唑-6-基-[6-(1-唑-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；4-[4-(3-苯基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-苯基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲?；交?-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲?；交?-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-氨基甲酰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲?；交?-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-二甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-二甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-(7-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-(7-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[7-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[7-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-酰胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-{4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮；(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-{4-[4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮；(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮。用于本文時，除非另有說明，“烷基”以及具有前綴“烷(alk)”的其它基團如烷氧基、鏈烷基、烯基、炔基等指可以是直鏈或分枝或其組合的碳鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等?！跋┗?、“炔基”和其它類似術語包括具有至少一個不飽和碳-碳鍵的碳鏈。用于本文時，例如“C0-4烷基”用于指具有0-4個碳的烷基，即0、1、2、3、或4個碳處于直鏈或分枝的結構中。當烷基為端基時，不含碳的烷基為氫。當烷基為橋連(連接)基團時，不含碳的烷基為直接的鍵。用于本文時，氮原子前面的“＞“符號是指不連接在同一原子上的兩個鍵(不是連接氮的雙鍵)。術語“環(huán)烷基”和“碳環(huán)”指不包含雜原子的碳環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)、和三環(huán)飽和碳環(huán)，以及稠合和橋連的體系。這些稠環(huán)體系可以包括部分或完全不飽和的一個環(huán)，例如苯環(huán)，以形成稠環(huán)體系如苯并稠合碳環(huán)。環(huán)烷基包括這些稠環(huán)體系作為螺旋稠環(huán)體系。環(huán)烷基和碳環(huán)的例子包括C3-10環(huán)烷基，尤其是C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫化萘、金剛烷、茚滿基、1，2，3，4-四氫化萘等。術語“鹵素”包括氟、氯、溴、和碘原子。除非特別說明，術語“氨基甲酰基”指-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。術語“芳基”對化學工作者是公知的。優(yōu)選的芳基為苯基和萘基，更優(yōu)選苯基。術語“雜芳基”對化學工作者是公知的。該術語包括5-或6-元雜芳環(huán)，其中含有選自氧、硫和氮的1-4個雜原子，其中氧和硫彼此不相鄰。這些雜芳環(huán)的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。術語“雜芳基”包括雜芳環(huán)與部分或完全不飽和的稠合碳環(huán)體系如苯環(huán)形成的苯并稠合雜芳基。例如，苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉、喹喔啉等。術語“雜芳基”還包括5-6、5-5、6-6稠環(huán)體系，在環(huán)結合處任選地具有一個氮原子。這種雜芳環(huán)的例子包括但不限于吡咯并嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[4，5-b]吡啶、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪基等。如果可行，雜芳基可以通過它們的碳原子或雜原子與其它基團相連。例如，可以在氮原子或在任何碳原子上連接吡咯。除非另有說明，術語“雜環(huán)的環(huán)”、“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”是等價的，包括4-10元，例如5-元飽和或部分飽和的環(huán)，環(huán)中含有選自氧、硫、和氮的1-4個雜原子。硫和氧雜原子不直接彼此相連。環(huán)中的任何氮雜原子都可以任選地用C1-4烷基取代。雜環(huán)的例子包括氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)辛烷、硫雜環(huán)丁烷、噻唑烷、唑烷、氧氮雜環(huán)丁烷、吡唑烷、異唑烷、異噻唑烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)庚烷(thiepane)、硫雜環(huán)己烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)己烷、[1，3]二烷、唑烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1，2，3，6-四氫吡啶等。雜環(huán)的其它例子包括含硫環(huán)的氧化形式。因此，四氫噻吩-1-氧化物、四氫噻吩-1，1-二氧化物、硫代嗎啉-1-氧化物、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、四氫噻喃-1-氧化物、四氫噻喃-1，1-二氧化物、噻唑啉-1-氧化物、和噻唑啉-1，1-二氧化物也被認為是雜環(huán)。術語“雜環(huán)”還包括稠環(huán)體系，可以包括部分或完全不飽和的碳環(huán)如苯環(huán)，以形成苯并稠合雜環(huán)。例如3，4-二氫-1，4-苯并二烯、四氫喹啉、四氫異喹啉等。本文所述的化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可以產生非對映異構體和旋光異構體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對映異構體以及它們的外消旋混合物、它們的基本上純的解析對映體、所有可能的幾何異構體、及其可藥用的鹽。上述式(I)沒有顯示某些位置的確定立體化學。本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構體及其可藥用的鹽。此外，還包括立體異構體的混合物以及經分離的特定立體異構體。在用于制備這些化合物的合成程序的過程中，或者在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化程序時，這些程序的產物可以是立體異構體的混合物。當存在式(I)化合物的互變異構體時，除非另有說明，本發(fā)明包括其所有可能的互變異構體和可藥用的鹽、及混合物。當式(I)化合物及其可藥用的鹽以溶劑化物或多晶型形式存在時，本發(fā)明包括任何可能的溶劑化物和多晶型形式。形成溶劑化物的溶劑類型無特別限定，只要該溶劑是可藥用的。例如，可使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。本發(fā)明還包括藥物組合物，組合物由式(I)的化合物、或其可藥用的鹽、以及可藥用的載體組合而構成。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物由可藥用的載體和無毒的治療有效量的式(I)化合物、或其可藥用的鹽組成。此外，在該優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括用于治療疾病的如下藥物組合物，組合物包括可藥用的載體和無毒、治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽，該組合物通過抑制糖原磷酸化酶，從而預防或治療糖尿病、高血糖、高膽固醇血癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化或組織缺血如心肌缺血。術語“可藥用的鹽”指從可藥用的無毒堿或酸制備的鹽。當本發(fā)明的化合物為酸性時，可以從可藥用的無毒堿方便地制備其對應的鹽，所述無毒堿包括無機堿和有機堿。源自這些無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(二價銅和一價銅)、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。源自可藥用有機無毒堿的鹽包括伯胺、仲胺、和叔胺、以及環(huán)胺和取代胺的鹽，如天然和合成的取代胺的鹽?？梢孕纬甥}的其它可藥用的有機無毒堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N′，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當本發(fā)明的化合物為堿性時，可以由可藥用的無毒酸方便地制備其相應的鹽，所述酸包括無機酸和有機酸。這些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。由于式(I)的化合物將用于藥學用途，因此優(yōu)選以基本上純的形式提供它們，例如至少60％的純度，更適合至少75％的純度，尤其是至少98％的純度(％為重量比)。本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的由式(I)表示的化合物(或其可藥用的鹽)、可藥用的載體和任選的其它治療成分或佐劑。該組合物包括適合口服、直腸給藥、局部給藥、和胃腸外(包括皮下、肌內、和靜脈內)給藥的組合物，但是在任何給定的情況下，最合適的途徑將取決于特定的宿主、和施用活性成分所治療的病癥的性質和嚴重性。該組合物優(yōu)選適于口服給藥。藥物組合物可以方便地以單元劑量形式提供，可以通過藥學領域公知的任何方法制備。在實踐中，根據常規(guī)的配藥技術，可以將由式(I)表示的本發(fā)明化合物、其可藥用的鹽作為活性成分在密切混合物中與可藥用的載體組合。載體可以采用廣泛多樣的形式，這取決于給藥例如口服或胃腸外(包括靜脈內給藥)所需要的制劑形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以作為適合口服給藥的離散單元如膠囊、囊片或片劑形式提供，每個單元包括預定量的活性成分。此外，組合物可以作為粉末、作為顆粒、作為溶液、作為水性液體中的懸浮液、作為非水液體、作為水包油乳液、或作為油包水液體乳液形式提供。除了上述常規(guī)劑量形式外，也可以通過控釋手段和/或遞藥裝置施用由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽?？梢酝ㄟ^任一種藥學方法制備該組合物。通常，這些方法包括如下步驟將活性成分與構成一種或多種必需成分的載體組合起來。通常，通過將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或兩者均勻密切地摻混，來制備組合物。然后將產物方便地成型為所需的外觀。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以包括可藥用的載體和式(I)的化合物、或其可藥用的鹽。在藥物組合物中也可以包括式(I)的化合物、或其可藥用的鹽與一種或多種其它治療活性化合物的組合。所用的藥用載體可以是例如固體、液體、或氣體。固體載體的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、膠質、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、和硬脂酸。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油、和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮。在制備用于口服劑量形式的組合物時，可以使用任何方便的藥用介質。例如，可以使用水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等以形成口服液體制劑，例如懸浮劑、酏劑和溶液；而載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可以用于形成口服固體制劑，例如粉末、膠囊和片劑。因為易于施用，所以片劑和膠囊是使用固體藥用載體的優(yōu)選口服劑量單元。任選地，可以通過標準的水性或非水技術將片劑包衣。通過將本發(fā)明組合物任選地與一種或多種輔助成分或佐劑壓制或模制，可以制備含本發(fā)明組合物的片劑?？梢园慈缦轮苽鋲褐频钠瑒⒆杂闪鲃有问降幕钚猿煞秩绶勰┗蝾w粒任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，在合適的機器中壓片?？梢园慈缦轮苽淠Ｖ频钠瑒┰诤线m的機器中對被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物進行模制。每個片劑優(yōu)選包含約0.05mg至約5g活性成分，每個囊片或膠囊優(yōu)選包含約0.05mg至約5g活性成分。例如，用于人口服給藥的制劑可以包含約0.5mg至約5g活性劑，并混有適當和方便量的載體材料，載體材料可以占總組合物的約5％至約95％。單元劑量形式通常將包含約1mg至約2g活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg活性成分。可以將適于腸胃外給藥的本發(fā)明藥物組合物制成為活性化合物在水中的溶液或懸浮液?？梢园ê线m的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇、及它們在油中的混合物中制備分散體。此外，可以包括防腐劑以防止微生物的有害生長。適合注射使用的本發(fā)明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，組合物可以是無菌粉末的形式，用于即時制備這些可注射的無菌溶液或分散液。在所有情況下，最終的可注射形式必須是無菌的，必須是有效流動的，以易于注射。在制造和貯存條件下，藥物組合物必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選的是，應在保存時能抵抗微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質，其中包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油、及其合適的混合物。本發(fā)明的藥物組合物可以是適于局部應用的形式，例如氣霧劑、乳膏、軟膏劑、洗劑、撲粉等。此外，組合物可以是適合在透皮裝置中使用的形式?？梢酝ㄟ^常規(guī)加工方法，利用本發(fā)明的式(I)化合物、或其可藥用的鹽來制備這些劑型。例如，可以按如下制備乳膏或軟膏劑將親水材料與水以及約5wt％至約10wt％的化合物摻混，以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏劑。本發(fā)明的藥物組合物可以是適于直腸給藥的形式，其中載體為固體。優(yōu)選由混合物形成單位劑量的栓劑。合適的載體包括可可油和本領域常用的其它材料。可以按如下方便地形成栓劑首先將組合物與軟化或熔化的載體摻混，然后冷卻并在模具中成型。除了前述的載體成分外，在合適時，上述藥物制劑還可以包括一種或多種額外的載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可以包括其它佐劑以使制劑與所施用受體的血液等滲壓。可以將包含式(I)所述化合物、或其可藥用鹽的組合物制備成粉末或液體濃縮物的形式。通常，在治療上述病癥時，每天大約使用0.01mg/kg體重至約150mg/kg體重的劑量水平，或者每位患者每天使用約0.5mg至約7g。例如，通過每天施用約0.01至50mg/kg體重的化合物，或者每位患者每天使用約0.5mg至約3.5g，可以有效地治療肺癌。類似地，通過每天施用約0.01至50mg/kg體重的化合物，或者每位患者每天使用約0.5mg至約3.5g，可以有效地治療乳腺癌。但是應該理解，任何特定患者的特定劑量水平將取決于各種因素，這些因素包括年齡、體重、全身健康、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合和正在治療的具體疾病的嚴重性。式(I)的化合物及其可藥用的鹽可以用于治療其中Abl、Aurora-A、Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie-2、Ret、Ron、IGF-1R、和KDR激酶起作用的疾病或病癥。因此，本發(fā)明還提供了用于治療其中Abl、Aurora-A、Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie-2、Ret、Ron、IGF-1R、和KDR激酶起作用的疾病或病癥的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的式(I)化合物、或其可藥用的鹽。其中Abl、Aurora-A、Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie-2、Ret、Ron、IGF-1R、和KDR激酶起作用的疾病或病癥包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、頭頸癌、以及白血病。本發(fā)明還提供了用于治療肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、頭癌、頸癌、或血癌的方法，該方法包括如下步驟向有需要的患者施用治療有效量的式(I)化合物、或其可藥用的鹽。本發(fā)明還提供了在證實患有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、頭癌、頸癌、或白血病的人中，用于治療上述癌癥的方法，該方法包括如下步驟向有需要的患者施用治療有效量的式(I)化合物、或其可藥用的鹽。本發(fā)明還提供了用于治療肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、頭癌、頸癌、或血癌的方法，該方法包括如下步驟向有需要的患者施用治療有效量的式(I)化合物、或其可藥用的鹽。本發(fā)明還提供了式(I)化合物、或其可藥用的鹽的用途，用于治療上述病癥。本發(fā)明還提供了式(I)化合物、或其可藥用的鹽的用途，用于制造藥物來治療上述病癥。在本發(fā)明的方法中，術語“治療”包括治療性和預防性治療?？梢詫⑹?I)化合物、或其可藥用的鹽單獨施用，或者與一種或多種其它治療活性劑組合施用。其它治療活性化合物可以用于治療與式(I)化合物所治療的疾病或病癥相同或不同的疾病或病癥。所述治療活性化合物可以同時、按順序或分別施用。可以將式(I)化合物與用于治療肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、頭癌、頸癌、或血癌的其它活性化合物一起施用，其它活性化合物為例如AVASTIN、IRESSA、TARCEVA、ERBITUX、或順鉑。也可以將式(I)化合物與AVASTIN、IRESSA、TARCEVA、ERBITUX、或順鉑組合施用。與已知的激酶抑制劑相比，式(I)化合物可以具有有益的性能，例如該化合物可以具有改善的溶解度，從而改善吸收性能和生物利用度。此外，式(I)化合物可以具有其它有益的性能，例如減少對細胞色素P450酶的抑制，這意味著與已知的激酶抑制劑相比，它們會較少引起有害的藥物-藥物相互作用。實驗圖式1-圖式5、實施例、和中間體用于說明如何合成本發(fā)明的化合物，絕非限制本發(fā)明。使用下列簡寫NMR核磁共振LC/MS液相色譜法/質譜法LDA二異丙基氨基鋰DCM二氯甲烷THF四氫呋喃MeCN乙腈DMSO二甲亞砜BOC或Boc叔丁氧羰基PyBrop溴代三(吡咯烷)磷六氟磷酸鹽DMFN，N-二甲基甲酰胺PS-DIEA聚合物負載的二異丙基乙胺EDCI或EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三唑DMAP4-二甲氨基吡啶HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲-六氟磷酸鹽Ex實施例TLC薄層色譜法Min或mins分鐘Hr、hrs或h小時RT、rt或r.t室溫Rt或tR保留時間化學描述式I-A的化合物等于式I的化合物，其中X＝N，Y、R1和Z如上面式(I)的定義。式I-B的化合物等于式(I)的化合物，其中X＝N，YR1＝NR1R2，R1、R2、和Z如上面式(I)的定義。下面的圖式1描述了如何合成式I-A的化合物。圖式1式II的化合物是市售的，或者能夠通過文獻所述的方法制備(例如J.Chem.Soc.1960，131-138；J.HeterocyclicChem.1969，6(2)，207-213)。在典型的反應條件下，在典型的溶劑中，用典型的堿和磺?；噭┮氡交酋；缘玫绞絀II的化合物。典型的試劑和溶劑包括但不限于氫化鈉的DMF或THF溶液、醇鹽如叔丁氧化鉀的THF溶液、由NaOH水溶液和二氯甲烷組成的雙相體系。典型的磺酰化試劑為例如苯磺酰氯或相應的酐。典型的條件包括但不限于-20℃至室溫，在大氣壓下，使用等摩爾量的堿和磺?；噭m然在需要時可以使用更大的量。可以在典型的金屬化/碘化條件下，將式III的化合物碘化，以獲得式IV的化合物。典型的條件包括但不限于向式III化合物的醚型溶劑如THF、2-甲基-THF、DME等(任選地包含其它溶劑如脂族烴或芳香烴)的冷卻溶液(約-78℃至約0℃)中添加氨基鋰堿如LDA或LiTMP，使所得物質與碘源如I2、ICl、或N-碘代琥珀酰亞胺反應。在約-10℃至約40℃的典型反應溫度下，通過使式IV的化合物與堿如NaOH的醇溶劑如MeOH溶液反應，能夠從式IV的化合物中制備式V的化合物。在本領域技術人員公知的典型Suzuki條件下，通過與式VI的硼酸酯進行鈀介導的偶合，能夠制備式VIII的化合物。可以理解，可以使用其它硼酸酯或游離的硼酸代替所示的頻哪醇硼酸酯。此外，也可以在典型的Stille偶合條件下，使用式VI的相應三烷基錫衍生物(即以例如Bu3Sn代替頻哪醇硼酸酯的化合物)的反應，以從式V的化合物中制備式VIII的化合物。在替代途徑中，在醚型溶劑如THF、DME等中，可使式III的化合物與強堿如LDA、四甲基哌啶鋰等反應，然后與受保護的4-哌啶酮VII反應，以直接得到式VIII的化合物。在典型的氯替代條件下，用HYR1替代式VIII化合物的氯，能得到式I-A的化合物?；蛘撸梢詫⒉襟E的順序顛倒首先在典型的氯替代條件下，使式V的化合物與HYR1反應，以獲得式IX的化合物，然后在上述的典型Suzuki條件下，與式VI的硼酸酯進行鈀介導的偶合，以得到式I-A的化合物。如果認為有利，在氯替代和Suzuki偶合后，在基本上相似的反應條件下，也可以除去苯磺?；鶊F。本領域的技術人員將認識到，可以使用其它基團代替苯磺?；鶊F，用于金屬化/碘化反應。例子包括但不限于甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、和叔丁基氨基甲酰基。此外，除了在反應中從式III的化合物向式IV的化合物引入碘，也可以在其它相同的條件下，使用例如溴、CBr4、或NBS引入溴，使所得化合物按以與上述相同的方式反應?？赡芟ＭM一步處理取代基Z，下面的圖式2描述了如何將其中Z＝叔丁氧羰基(Boc)的化合物用于該目的。圖式2可在典型的溶劑中，使式I-A-Boc的化合物與HCl反應，以獲得式I-A-H的鹽酸鹽。典型的溶劑包括但不限于二烷、MeOH、和水?？稍趯嵤├龅臈l件下，使式I-A-H的化合物與酸、酐、?；u、氯甲酸酯、氨基甲酰鹵、磺酰鹵、氨磺酰鹵、磺酸酐等反應，以獲得式I-A的化合物?；蛘?，可使式VIII-Boc的化合物與HCl如上所述進行反應，以獲得式X的鹽酸鹽。如上所述引入Z取代基，以獲得式VIII的化合物，然后用HYR1進行氯替代，獲得式I-A的化合物。本領域技術人員將認識到，可使用HCl以外的其它酸來除去式VIII-Boc和I-A-Boc化合物中的Boc基團。當HYR1等于HNR1R2時，本領域技術人員將認識到，可以利用各種典型的反應條件、典型的溶劑、和典型的添加劑，來將VIII轉化為I-B，將VIII-Boc轉化為I-B-Boc，如圖式3所示。圖式3通常，VIII或VIII-Boc與HNR1R2在合適的溶劑中反應。典型的溶劑包括但不限于醇如乙醇、異丙醇、丁醇、或三氟乙醇(TFE)；或極性溶劑如DMF、NMP、或DMSO。如果認為必要，可以添加典型的添加劑如HCl和TFA。通常在約40℃至約150℃進行反應。如果使用沸點相對低的醇作為溶劑，則建議在壓力反應器中進行反應?；蛘?，可使用本領域技術人員公知的典型的過渡金屬介導的氯替代條件。這些條件通常包括在合適的溶劑中，使VIII或VIII-Boc與HNR1R2、過渡金屬化合物、合適的配基、和堿反應。本領域技術人員將認識到，尤其當使用酸性添加劑時，可以同時部分或完全除去Boc基團，從而僅獲得式I-B-H的化合物，或者獲得與式I-B-Boc化合物的混合物。如果希望獲得式I-B-Boc的化合物，則無需分離，可用堿如三乙胺或二異丙基乙胺和二碳酸二叔丁酯直接處理包含式I-B-H化合物的反應混合物(或者是純反應混合物，或者作為與式I-B-Boc化合物的混合物)。如果希望獲得式I-B-H的化合物，則可用合適的酸直接處理式I-B-H化合物與式I-B-Boc化合物的混合物，以完全除去Boc基團。在一些情況下，式HNR1R2的化合物是市售的，或者是根據文獻程序合成的。當兩種方法都不能利用時，則通過本文實驗部分所述的程序合成式HNR1R2的化合物。式I-C的化合物等于式I的化合物，其中X＝C-CN，YR1＝NR1R2，R1、R2、和Z如上面式(I)中所定義。下面的圖式4描述了如何合成式I-C的化合物。圖式4式XII的化合物在文獻中是已知的，可以根據公開的程序制備(TetrahedronLett.2004，45，2317-2319)。用于除去三異丙基甲硅烷基以獲得式XIII化合物的典型條件包括但不限于在醇溶劑中，用四丁基氟化銨、或酸如HCl或H2SO4處理?？梢匀缟鲜鍪絀I化合物至式III化合物的轉化，從式XIII的化合物中獲得式XIV的化合物。可以如上述式III化合物至式IV化合物的轉化，從式XIV的化合物中獲得式XV的化合物。在典型的溶劑和典型的反應條件下，通過使式XV的化合物與HNR1R2反應，能夠獲得式XVI的化合物。典型的溶劑包括但不限于具有添加劑如HCl和TFA的醇如三氟乙醇(TFE)。通常在約40℃至約120℃進行該反應。如果反應溫度高于反應混合物的沸點，則應使用壓力反應器。在上述用于將式IV化合物轉化為式V化合物的條件下，可將式XVI化合物的苯磺?；?，以得到式XVII的化合物。在本領域技術人員公知的典型Suzuki條件下，通過與式VI的硼酸酯進行鈀介導的偶合，能夠從式XVII的化合物中制備式XIX的化合物。應理解，除了所示的頻哪醇硼酸酯，也可以使用其它硼酸酯或游離的硼酸。此外，也可以在典型的Stille偶合條件下，使用式VI的相應三烷基錫衍生物(即以例如Bu3Sn代替頻哪醇硼酸酯的化合物)的反應，以從式XVI的化合物制備式XVII的化合物?；蛘?，在上述條件下，可以首先除去式XV化合物中的苯磺?；?，以獲得式XVIII的化合物，然后與式VI的硼酸酯偶合，以得到式XX的化合物，并與HNR1R2進行氯替代，以得到式XIX的化合物。最后，通過過渡金屬介導，將溴轉化為氰基取代基，可以從式XIX的化合物中獲得式I-C的化合物。典型的條件包括但不限于，與Pd2dba3、dppf、和Zn(CN)2的DMF/水溶液反應。本領域技術人員將認識到，可以使用其它基團代替苯磺酰基，用于金屬化/碘化反應。例子包括但不限于甲苯磺?；⑹宥⊙豸驶?、和叔丁基氨基甲酰基。此外，如果Z＝Boc，則在上述反應下，式XX化合物中的氯替代可以導致除去Boc基團，以得到其中Z＝H的式XIX化合物?？梢杂脡A如三乙胺或二異丙基乙胺和二碳酸二叔丁酯處理該化合物，以獲得其中Z＝Boc的式XIX化合物，或者使用其它合適的試劑以引入所需的Z取代基?？上ＭM一步處理取代基Z，下面的圖式5描述了如何將其中Z＝叔丁氧羰基(Boc)的化合物用于該目的。圖式5可以在典型的溶劑中，使HCl與式XX-Boc、XIX-Boc、或I-C-Boc的化合物反應，以得到式XX-H、XIX-H、或I-C-H的鹽酸鹽。典型的溶劑包括但不限于二烷、MeOH、和水。在實施例所述的條件下，式XX-H、XIX-H、或I-C-H的化合物可以與酸、酐、?；u、氯甲酸酯、氨基甲酰鹵、磺酰鹵、氨磺酰鹵、磺酸酐等反應，以分別獲得式XX、XIX、或I-C化合物。本領域技術人員將認識到，可以使用HCl以外的酸用于除去式XX-Boc、XIX-Boc、和I-C-Boc化合物中的Boc基團。本領域技術人員應該理解，在一些情況下，必須對如下取代基進行保護，然后再去保護，以得到所需的產物并避免有害的副反應，該取代基與在一種后續(xù)處理中被改變的官能團等同或具有相同的活性?；蛘?，為了避免競爭官能團，可以使用本發(fā)明中描述的另一種方法?？梢栽谙铝袇⒖嘉墨I中找到合適的保護基團的例子以及用于添加和去除它們的方法“有機合成中的保護基團”(ProtectiveGroupsinOrganicSyntheses)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWileyandSons，1989。用Mel-TempII儀確定所有的熔點，所有熔點是未經校正的。無需進一步純化，使用市售的無水溶劑和HPLC級溶劑。在室溫下，用TMS或殘余溶劑峰作為內標，用Varian或Bruker儀(1H為400MHz，13C為100.6MHz)記錄1HNMR和13CNMR譜。譜線位置或多重峰作為ppm(δ)給出，偶合常數(J)作為絕對赫茲值給出，其中1HNMR譜中的多重峰簡寫如下s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，mc(集中的多重峰)，br(寬峰)，AA′BB′。用DEPT135脈沖序列確定13CNMR譜中的信號多重態(tài)，簡寫如下+(CH或CH3)，-(CH2)，Cquart(C)。用Gilson215自動取樣器和Gilson819自動注射器進行LC/MS分析，取樣品和注射器連接在HewlettPackardHP1100和MicromassZQ2000質譜儀上。兩種儀器都使用XTERRAMSC185μ4.6×50mm柱，在254nm處檢測，電噴霧離子化處于陽極模式。對于質量定向純化(MassDirectedPurification，MDP)，使用Waters/MicromassZQ系統(tǒng)。下表列出了用于HPLC分析程序的流動相梯度(溶劑A乙腈；溶劑B0.01％甲酸的HPLC水溶液)和流速。極性_5min極性_15min非極性_5min非極性_7min非極性_15min實施例和中間體的合成4-氯-7-(苯磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(式II的化合物)在室溫下，在5min內向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10g，0.065mol)的THF(300mL)溶液中添加叔丁醇鉀(9.15g，0.082mol)。觀察到輕微的放熱，借助水浴將懸浮液冷卻。然后在10min內滴加苯磺酰氯(10.5mL，0.082mol)，將所得懸浮液再攪拌3h。然后滴加水(20mL)，然后將溶液攪拌15min。減壓下蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯(1.21)洗脫反應混合物，用鹽水(2×100mL)洗滌，干燥并濃縮。用乙酸乙酯(50mL)將所得的固體研磨，以得到4-氯-7-(苯磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，為灰白色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.75(1H，d)，7.55-7.625(2H，t)，7.70(1H，t)，7.82(1H，d)，8.25(1H，d)和8.80(1H，s)。4-氯-6-碘-7-(苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(式III的化合物)在惰性氣氛和-78℃，在15min內，向4-氯-7-(苯磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.0g，0.017mol)的THF(200mL)攪拌溶液中添加2.0MLDA溶液(9.8mL，0.0195mol)。在1h后，在15min內滴加碘(4.97g，0.0196mol)的THF(50mL)溶液。將所得溶液再攪拌3h。然后添加水(10mL)，使混合物到達室溫。用DCM(11)稀釋混合物，用鹽水(2×100mL)洗滌，干燥并減壓濃縮。用MeCN研磨所得的固體，以得到4-氯-6-碘-7-(苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1HNMR(CDCl3，400MHz)7.05(1H，s)，7.50(2H，t)，7.60(1H，t)，8.20(2H，d)和8.65(1H，brs)。4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(式IV的化合物)向4-氯-6-碘-7-(苯磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(538mg，1.283mmol)的THF(6.0mL)攪拌溶液中添加5M氫氧化鈉的甲醇溶液(1.8mL，0.009mmol)。在10min后，減壓除去溶劑，添加飽和氯化銨溶液(5.0mL)，將混合物蒸發(fā)至干。用水研磨所得的固體，以得到4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)6.90(1H，s)和8.55(1H，s)。4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(式VIII-Boc的化合物)向4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.0g，0.018mol)的1，4-二烷(120mL)和水(30mL)懸浮液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷(borolan)-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.97g，0.0193mol)、碳酸鉀(4.9g，0.036mol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.73g，0.89mmol)。將燒瓶抽真空，并再填充N2(3x)。將混合物在100℃加熱過夜。LC-MS顯示反應完全。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，然后用鹽水(2×50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將濾液減壓濃縮到≈100mL，通過過濾收集所得的白色沉淀物，以得到首批標題化合物。將濾液濃縮，在硅膠上通過色譜法純化殘渣，用己烷∶EtOAc＝70∶30→50∶50洗脫，以得到白色固體(包含頻哪醇)，將它進一步用EtOAc/己烷結晶，以得到第二批標題化合物，為白色固體。LC-MS(ES，Pos.)335/337(3/1)[MH+].1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.51(s，9H)，2.61(m，2H)，3.70(m，2H)，4.20(m，2H)，6.27(s，1H)，6.55(s，1H)，8.61(s，1H)，10.3(brs，1H)。替代合成法在5min內，向4-氯-7-苯基苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.00g，3.41mmol)的-78℃無水THF(15mL)溶液中滴加LDA溶液(1.5M的環(huán)己烷溶液；3.41mL，5.12mmol)。將混合物攪拌1h，然后添加1-Boc-4-哌啶酮(0.82g，4.09mmol)的THF(5mL)溶液，將混合物在室溫下暖熱一個周末。用EtOAc(150mL)稀釋溶液，用水分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。通過在裝填到DCM中的硅膠上進行柱色譜純化，用5∶1己烷∶EtOAc逐步變至EtOAc進行洗脫，獲得標題化合物，為灰白色粉末。用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應以產生式I-B-Boc化合物的一般方法將胺HNR1R2(0.215mmol)添加到4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.18mmol)的丁醇(4mL)溶液中。將反應物在95℃加熱2h。如果反應不完全，就將反應溫度增加到105℃，如果需要就增加到115℃，直到所有的原料被消耗掉。除去溶劑，通過用二氯甲烷∶甲醇洗脫，在硅膠上純化殘渣，以獲得式I-B-Boc的產物。或者，通過HPLC、結晶、或研磨進行純化也是可能的。使用上述一般方法制備下列實施例。在表1中，參考式I-B-Boc表14-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實施例1)的替代合成法將PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(8.2mg，0.010mmol)添加到苯并噻唑-6-基-(6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(78.7mg，0.200mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(68.0mg，0.220mmol)、和K2CO3(55.3mg，2.00mmol)在DMF∶H2O(2.5mL∶0.5mL)中的混合物中。用N2將合并的混合物鼓泡5min，然后在N2中，在100℃加熱16h。然后，將混合物真空濃縮，通過MS定向的純化進行純化。獲得標題化合物，為淺棕色固體。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.40(s，9H)，2.49(brs，2H)，3.57(brs，2H)，4.03(brs，2H)，6.20(brs，1H)，6.61(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝2.0&8.8Hz)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，8.19(s，1H)，8.64(d，1H，J＝2.0Hz)，9.02(s，1H)。MS(ES+)m/z449(100)[MH+]。苯并噻唑-6-基-(6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(式IX的化合物，其中R1＝苯并噻唑-6-基，Y＝NH)根據用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應以產生式I-B-Boc化合物的一般方法，但使用4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和苯并噻唑-6-基胺，獲得標題化合物。MS(ES+)m/z393.88(100)[MH+]。實施例444-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(136mg，0.41mmol)和5-氨基吲唑(65mg，0.49mmol)在正丁醇(2mL)中的混合物在120℃加熱3h，然后冷卻，在真空中除去溶劑。將混合物溶于DMSO/MeOH中，通過RP-HPLC純化(在15min分鐘內從5至75％MeCN/H2O的梯度，用0.01％甲酸作為緩沖劑，流速為15mL/min)。在濃縮所需的部分后，將所沉淀的白色粉末過濾，用醚洗滌，真空干燥，以獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.44(brs，2H)，3.55(brs，2H)，4.03(brs，2H)，6.39(brs，1H)，6.76(brs，1H)，7.53-7.60(m，2H)，8.06(s，1H)，8.21-8.30(m，2H)，9.78(brs，1H)，12.08(brs，1H)。MS(ES+)m/z432.2(20)[MH+]。用于除去Boc保護基的一般方法在室溫下，將式I-B-Boc(1當量)的化合物添加到HCl的二烷(4M)(20當量)溶液中。在18h后，濾出所得的固體，以獲得鹽酸鹽固體I-B-H。實施例45(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺將4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1g，2.32mmol)添加到4MHCl的二烷(16mL)溶液中，攪拌18h。然后濾出固體，用醚洗滌并干燥，以獲得標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(d4MeOH，400MHz)8.23(1H，s)，8.2(1H，s)，8.0(1H，s)，7.8(1H，d)，7.6(1H，d)，6.85(1H，br.s)，6.42(1H，s)，4.0(2H，s)，3.5(2H，m)，2.85(2H，br.s)。用于除去Boc基團的替代溶劑包括但不限于MeOH和水，如這里用實施例45所證明的將4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(670mg，1.55mmol)的4NHCl(aq)(20mL)懸浮液在室溫下攪拌18h。通過過濾收集沉淀物，用醚(3×10mL)洗滌，以得到(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺，為三鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.63(m，2H)，3.30(m，2H)，3.79(m，2H)，6.52(s，br，1H)，7.44(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.18(d，J＝1.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.59(s，1H)。MS(ES+)m/z332.12[MH+].HPLCtR＝0.44和1.37min(ZQ2000，極性_5min)。實施例46(1H-吲唑-5-基)-[6-(1-甲磺?；?1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺。在室溫下，將(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽(80mg，0.217mmol)、Hünigs堿(113μL，0.653mmol)和甲磺酰氯(17μL，0.2177mmol)合并到DMF中，攪拌過夜。將反應物真空濃縮，通過用四氫呋喃∶二氯甲烷(3∶2)洗脫，在硅膠上純化殘渣，以獲得標題化合物，為白色固體。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)9.4(1H，br.s)，8.4(1H，s)，8.3(1H，s)，8.0(1H，s)，7.7(1H，d)，7.5(1H，d)，6.8(1H，s)，6.4(1H，s)，3.9(2H，s)，3.4(2H，m)，3.0(3H，s)和2.6(2H，s)；LC/MSm/z410[M+H]+，Rt＝2.82min。實施例472-二甲氨基-1-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮(ethanone)將(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，4-四氫-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽(80mg，0.217mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(22.4mg，0.277mmol)、PyBrop(101mg，0.217mmol)和Hünigs堿(113μL，0.653mmol)合并到DMF(3mL)中，在室溫下攪拌37h。在真空中除去DMF，將殘渣吸收到二氧化硅上。通過用四氫呋喃∶甲醇∶濃氨(30∶1∶1)洗脫，在硅膠上進行純化，獲得白色固體。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)觀察到的旋轉異構體9.32&9.30(1H，旋轉異構體，2s)，8.37&8.36(1H，旋轉異構體，2s)，8.26(1H，s)，8.0(1H，)，7.68(2H，d)，7.53(1H，d)，6.78&6.75(1H，旋轉異構體，2s)，6.4(1H，s)，4.3(1H，s)，4.2(1H，s)，3.76&3.71(2H，旋轉異構體，2t)，3.18&3.14(2H，旋轉異構體，2s)，2.5(2H，m)，2.23&2.21(6H，旋轉異構體，2s)；LC/MSm/z416[M+H]+，Rt＝2.52min。實施例481-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮將(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽(60mg，0.137mmol)、HATU(63mg，0.164mmol)和Hünigs堿(100μL，0.576mmol)合并到DMF(4mL)中，攪拌30min。添加乙酸(8μL，0.168mmol)，將溶液攪拌過夜。添加另一部分乙酸(8μL，0.168mmol)，再攪拌4h。在真空中除去DMF，將殘渣裝填到二氧化硅上。通過用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，在二氧化硅上進行純化，獲得標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.03&2.07(2s，旋轉異構體，3H)，2.44&2.53(2s，旋轉異構體，2H)，3.62-3.67(m，2H)，4.11&4.18(2s，旋轉異構體，2H)，6.39(s，1H)，6.72&6.76(2s，旋轉異構體，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.24(s，1H)，8.33(brs，1H)，9.35(brs，1H)，11.90(brs，1H)。MS(ES+)m/z374.5(100)[MH+]。實施例492，2，2-三氟-1-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮將(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽(150mg，0.34mmol)、Hünigs堿(239μL，1.37mmol)和三氟乙酸酐(96mL，0.68mmol)合并到DMF(6mL)中，攪拌過夜。添加三氟乙酸酐(96mL，0.68mmol)，將混合物再攪拌2h。在真空中除去DMF，在二氯甲烷和1MHCl(aq)之間分配殘渣。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過用乙酸乙酯洗脫，在硅膠上進行純化，獲得標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.58-2.64(brs，2H)，3.78-3.86(m，2H)，4.27&4.32(2s，旋轉異構體，2H)，6.38&6.40(2s，旋轉異構體，1H)，6.76&6.80(2s，旋轉異構體，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.24(s，1H)，8.32-8.35(m，1H)，9.34(s，1H)，11.95(s，1H)。MS(ES+)m/z428.4(100)。實施例504-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(606.0mg，1.810mmol，1當量)和5-氨基吲哚(548.9mg，4.153mmol，2.3當量)的正丁醇(30mL)懸浮液在120℃攪拌23h，然后將它真空濃縮，成為暗棕色泡沫。將粗物質(1.2974g)溶于DCM和MeOH(僅有DCM是不夠的)的混合物中，向其中添加DiPEA(0.4mL，2mmol，1當量)，以保證該物質成為游離堿而不是HCl鹽。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填(dryloaded)，通過硅膠色譜法純化[JonesFlashmaster，50g/150mL柱(cartridge)，用MeOH∶DCM1％→5％→10％洗脫]。在DCM/超聲波中對合并并濃縮的產物部分進行研磨，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.44(s，br，2H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(s，br，2H)，6.35(s，br，1H)，6.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.67(s，br，1H)，7.29-7.41(m，3H)，8.03(s，br，1H)，8.19(s，1H)，9.14(s，-NH)，10.99(s，-NH)，11.81(d，J＝1.6Hz，-NH)。MS(ES+)m/z431.04(100)[MH+].HPLCtR＝2.42min(ZQ2000，極性_5min)。替代制備用5MNaOH的MeOH(1mL)溶液處理4-[7-苯磺酰基-4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(84mg，0.147mmol)的THF(2mL)溶液。在10min后，將反應物蒸發(fā)至干，添加濃NH4Cl溶液和水(足以溶解所有的無機鹽)，用EtOAc(3×4mL)萃取混合物，用鹽水洗滌合并的有機物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，以得到標題化合物，為淺桃紅色固體。4-[7-苯磺?；?4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯用5-氨基吲哚(50mg，0.38mmol)處理4-(7-苯磺酰基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)的丁醇(5mL)溶液，在80℃加熱2h，然后在85℃加熱1h。將混合物蒸發(fā)至干，預吸收到二氧化硅上。通過用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫，在二氧化硅上進行純化，獲得微桃紅色固體。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)9.4(NH)，8.3(1H，s)，8.0(2H，d)，7.9(1H，)，7.7(1H，m)，7.6(2H，m)，7.4(2H，m)，7.2(1H，m)，6.8(1H，br.s)，6.4(1H，s)，6.0(1H，s)，4.1(2H，m)，3.6(2H，m)，2.5(2H，m)，和1.5(9H，s)；LC/MSm/z570[M+H]+，Rt＝4.07min。4-(7-苯磺酰基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。將7-苯磺酰基-4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.05g，9.65mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.985g，9.65mmol)、碳酸鉀(2.935g，21.25mmol)和二氯雙(三苯膦)-鈀(II)(678mg，0.96mmol)合并到二烷/水(85mL∶21mL)中，在90℃加熱2h。在冷卻后，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反應混合物，將有機層合并，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水、最后用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，在真空中預吸收到二氧化硅上。通過用異己烷∶乙酸乙酯(6∶1)、最后到異己烷∶乙酸乙酯(4∶1)進行梯度洗脫，在硅膠上進行純化，獲得黃色固體。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)8.8(1H，s)，8.0(2H，d)，7.8(1H，m)，7.6(2H，m)，6.8(1H，s)，6.0(1H，s)，4.1(2H，br.s)，3.6(2H，m)，2.5(2H，br.s)，和1.5(9H，s)；LC/MSm/z474[M+H]+，Rt＝4.42min。將(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽(式I-B-H的化合物，其中R2＝H，R1＝吲唑-5-基)官能化，以獲得式I-B的化合物，其中R2＝H，R1＝吲唑-5-基，Z如前面所定義優(yōu)選方法使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯。在室溫下，向1H-吲唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽(40mg，0.11mmol)的DMF(1.5mL)溶液中添加二異丙基乙胺(57μL，3當量，0.33mmol)，然后添加適當的封端試劑(?；?、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯或異氰酸酯)(1當量，0.11mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。然后，用甲醇(0.5mL)來終止(quench)反應，減壓蒸發(fā)溶劑。通過質量定向的HPLC，使用水/乙腈混合物對所得的殘渣進行純化，所述混合物中任選地包含甲酸、三氟乙酸、或碳酸銨，以優(yōu)化分離。(還使用替代方法制備一些上述的化合物，該方法包括在上述條件下，使用聚合物負載的二異丙基乙胺(PS-DIEA)，或者使用游離堿1H-吲唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(通過在室溫下，將1H-吲唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽與MP-碳酸酯樹脂在甲醇中攪拌歷經2h來制備)和存在的減少量二異丙基乙胺(1當量))。使用羧酸的優(yōu)選方法向合適的羧酸(1當量，0.1088mmol)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI-HCl)(31.3mg，1.5當量，0.163mmol)、N-羥基苯并三唑一水合物(HOBt-H2O)(22.1mg，1.5當量，0.163mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的混合物中添加DMF(2mL)，然后添加三乙胺(54μL，3.5當量，0.38mmol)。將溶液在室溫下攪拌5min，然后一次性添加1H-吲唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽(40mg，0.11mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。然后，用乙酸乙酯(5mL)和碳酸氫鈉水溶液(2mL)稀釋反應物。收集有機層，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水層。用水(2mL)對合并的有機層進行洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓下蒸發(fā)溶劑。通過質量定向的HPLC純化所得的殘渣?；蛘?，直接收集粗反應混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，通過質量定向的HPLC純化殘渣。(還使用替代的方法制備一些上述的化合物，該方法使用游離堿1H-吲唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(通過在室溫下，將1H-吲唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽與MP-碳酸酯樹脂在甲醇中攪拌歷經2h來制備)和減少量三乙胺(1.5當量))。表2通過將(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺鹽酸鹽或(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(通過攪拌(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺而制備，如上所述)官能化制備的化合物實施例。表2實施例63{6-[1-(2-氯嘧啶-4-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-(1H-吲唑-5-基)-胺根據使用?；?、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，但使用2，4-二氯嘧啶作為封端試劑，獲得標題化合物。MS(ES+)m/z444.03/446.06(38/13)[MH+].HPLCtR＝2.21min(ZQ2000，極性_5min)。根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽和合適的封端試劑，獲得表3中所列的實施例。表3實施例764-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在100℃和100PSI氫氣氛中，將快速攪拌的4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.1g)和10％碳載鈀(10mg)的混合物在乙醇(20mL)中加熱6h。然后將混合物冷卻，通過Celite(硅藻土)過濾并濃縮。從甲醇/乙酸乙酯中結晶，得到標題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)δ＝1.44(9H，s)，1.55(1H，m)，2.0(2H，m)，2.89(3H，m)，4.06(2H，m)，6.46(1H，s)，7.52(1H，d)，7.66(1H，d)，8.07(1H，s)，8.12(1H，s)，8.18(1H，s)和9.15(1H，s)。MH+434.16。實施例774-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1-吡啶-2-酮在100℃，將(1H-吲唑-5-基)-(6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.076g)、1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-硼酸(36mg)、PdCl2(PPh3)2(7mg)和碳酸鉀(76mg)在二烷/水(4∶1)(5mL)中的混合物加熱48h。通過色譜法純化，得到標題化合物，為淺黃色固體。δH3.30(3H，s)，3.62(2H，t)，4.18(2H，t)，5.99(1H，dd)，6.89(1H，d)，7.27(1H，s)，7.57(2H，d)，7.69(2H，m)，8.09(1H，s)，8.16(1H，s)，8.18(1H，s)和9.67(1H，s)。MH+402.13。在80℃，將三氟甲磺酸1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-基酯(0.5g，1.66mmol)、雙(頻哪醇)二硼酸酯(0.464g，1.83mmol)、乙酸鉀(0.488g，4.98mmol)、PdCl2(dppf)(0.04g，0.05mmol)、dppf(0.028g)在二烷中的混合物加熱24h。將混合物冷卻，用水(15mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。濃縮水層，通過用硅膠塞洗脫進行純化，得到1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-硼酸。MH+198.03。向圓底燒瓶中添加4-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶2-酮(5.39mmol)、DCM(15mL)和三乙胺(1mL，7mmol)，冷卻到-78℃。滴加三氟甲磺酸酐(1mL，7mmol)，在進一步攪拌20min后，除去冷卻浴，使混合物到達室溫。在1.5h后，進一步用DCM稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮。通過閃式(flash)色譜法純化，得到三氟甲磺酸1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-基酯(1.1g)，為無色油。MH+301.98。在氫氣氛中，將4-芐基氧-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮(1.4g)和10％碳載鈀(100mg)的混合物在乙酸乙酯(50mL)中攪拌17h。然后，將混合物濾過Celite，濃縮，以得到4-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮，為無色的固體。δH(300MHz，CH3OD)3.67(2H，t)，4.10(2H，t)，4.86(3H，s)，5.85(1H，d)，6.04(1H，dd)和7.48(1H，d)。向4-芐氧基-2(1H)-吡啶(2g，9.94mmol)和碳酸銫(6.5g，19.88mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加2-溴乙基甲醚(1.4mL，14.91mmol)。在攪拌17h后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機物，干燥并濃縮。通過閃式色譜法純化，得到4-芐基氧-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮。MH+201.96。實施例784-[4-(喹啉-6-基氧)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在氬氣氛下，向氫化鈉(60％的礦物油懸浮液)(24mg，0.6mmol)的無水DMSO(4mL)攪拌懸浮液中添加6-羥基喹啉(239mg，1.65mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。向該混合物中添加1-[6-(叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-氮雜-1-氮-雙環(huán)[2.2.2]辛烷氯(100mg，0.3mmol)的DMSO(0.3mL)溶液，將混合物再攪拌16h。TLC分析顯示沒有原料時，用冰乙酸中和混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。將產物萃取到EtOAc(3×50mL)中，用MgSO4干燥有機物，過濾并減壓濃縮。通過用異己烷∶乙酸乙酯洗脫，在硅膠上將所得的殘渣純化，以獲得標題化合物。1HNMR(DMSO，400MHz)1.4(9H，s)，2.5(2H，寬)，3.6(2H，寬)，4.1(2H，寬)，6.5(1H，m)，6.7(1H，s)，7.6(1H，m)，7.7(1H，d)，7.9(1H，s)，8.1(1H，d)，8.3(1H，s)，8.4(1H，d)，8.9(1H，s)，12.4(NH，s)。MH+＝444.24。1-[6-(1-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-4-氮雜-1-氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷氯向1M4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.6mmol)的無水DMSO(0.6mL)攪拌溶液中添加1，4-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷(370mg，3.3mmol)。在室溫和氬氣氛下攪拌混合物，直到TLC分析顯示不存在原料。將包含標題化合物的所得溶液直接用于下一步驟。實施例79苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽向苯并噻唑-6-基-(6-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(4.05g，10.3mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(125mL)和水(25mL)懸浮液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(3.50g，11.3mmol)、與二氯甲烷復合的[1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1∶1)(420mg，0.51mmol)和碳酸鉀(2.85g，20.6mmol)。將燒瓶抽真空，并再填充N2(3x)。將混合物在80℃加熱過夜。用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀釋反應混合物，通過Celite墊過濾。分離有機相，用EtOAc(2×50mL)萃取水相。用鹽水(100mL)對合并的有機相進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)，得到棕色固體。向該粗物質的二氯甲烷(30mL)懸浮液中添加4MHCl/1，4-二烷(30mL)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2(30mL)稀釋混合物，通過過濾收集淺黃色固體，真空干燥，以獲得標題化合物。LC-MS(ES，Pos.)349[MH+].1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.51(m，2H)，3.34(m，2H)，3.81(m，2H)，6.52(s，1H)，7.09(s，1H)，7.73(dd，J＝8.7Hz，2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(s，1H)，9.46(s，1H)。替代制備在115℃，將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.02g，15mmol)和1，3-苯并噻唑-6-胺(2.25g，15mmol)在1-丁醇(50mL)中的混合物加熱過夜，LC-MS顯示有所需的產物和一些去Boc產物。在將混合物冷卻到室溫后，用己烷(50mL)進行稀釋，通過過濾收集灰色固體，即所需產物和一些去Boc產物的混合物，將該固體直接用于下一步驟。向該物質的二氯甲烷(30mL)懸浮液中添加4MHCl/1，4-二烷(30mL)，將所得混合物在室溫下攪拌5h。然后用CH2Cl2(30mL)稀釋混合物，通過過濾收集淺黃色固體，真空干燥。實施例803-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基}-苯甲酸甲酯根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽和間苯二甲酸單甲酯，獲得標題化合物。1HNMR(DMSO，400MHz)δ＝9.6(1H，)，9.25(1H，)，8.9(1H，)，8.3(1H，)，8.1-8.0(3H，m)，7.9(1H，d)，7.75(1H，d)，7.65(1H，t)，6.85(1H，s)，6.5(1H，m)，6.3(1H，m)，4.3(1H，m)，4.1(1H，m)，3.9(3H，s)，3.6(1H，m)，2.6(1H，m)。[MH+-CH3]＝512.45。實施例813-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基}-苯甲酸將3-{4-[4(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基}-苯甲酸甲酯(0.624mmol)懸浮在MeOH(6.0mL)和水(2.0mL)的混合物中。然后向上述懸浮液中添加2MNaOH溶液(1.0mmol)，將反應物溫度升至65℃。將所得懸浮液再攪拌16h。使混合物到達室溫，用EtOAc(30mL)稀釋，用2MNaOH(2×20mL)洗滌。然后通過小心添加濃HCl溶液酸化水相，直到pH≈1。然后過濾所得的棕色沉淀物，真空干燥，得到標題化合物。1HNMR(DMSO，400MHz)δ＝9.45(1H，)，8.7(1H，)，8.15(1H，d)，8.1(1H，d)，8.0(1H，)，7.8(1H，d)，7.7(1H，d)，7.6(1H，t)，6.9(1H，s)，6.6(1H，m)，6.35(1H，m)，4.35(1H，m)，4.1(1H，m)，3.9(1H，m)，2.6(1H，m)。[MH+-CO2]＝498.25。實施例821-{4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-苯基乙酮向(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽(73.6mg，0.2mmol)和苯乙酰氯(31mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中添加i-Pr2NEt(0.1mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。添加MeOH(0.3mL)來終止反應。除去溶劑，將殘渣溶于DMF(≈2mL)中，通過質量定向的HPLC進行純化，以獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.34(m，2H)，3.72(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(d，J＝17.6Hz，2H)，4.21(d，J＝35.6Hz，2H)，6.40(s，1H)，6.73(d，J＝38.4Hz，1H)，7.22-7.34(m，4H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(m，1H)，8.04(s，1H)，8.25(d，J＝4.4Hz，1H)，8.37(t，J＝12Hz，1H)，9.33(d，J＝13.6Hz，1H)，11.92(d，J＝14.8Hz，1H)，12.97(s，1H)。MS(ES+)m/z450.07[MH+]。HPLCtR＝2.17min(ZQ2000，極性_5min)。實施例834-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯酯根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用氯甲酸苯酯，獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.58-2.62(m，2H)，3.70(m，1H)，3.84(m，1H)，4.16(m，1H)，4.35(m，1H)，6.45(s，1H)，6.81(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝12Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.38(s，1H)，9.36(s，1H)，11.97(s，1H)，12.97(s，1H)。MS(ES+)m/z452.02[MH+]。HPLCtR＝2.38min(ZQ2000，極性_5min)。實施例84N-甲基-N-苯基4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酰胺根據使用酰基氯、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯，獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.20(m，2H)，3.13(s，3H)，3.78(m，2H)，6.28(s，1H)，6.66(s，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(d，J＝6.4Hz，1H)，9.29(s，1H)，11.85(s，1H)，12.96(s，1H)。MS(ES+)m/z465.04[MH+]。HPLCtR＝2.25min(ZQ2000，極性_5min)。實施例854-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧基硫代酰胺根據使用?；?、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用異硫氰酸苯酯，獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.62(m，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，4.55(m，2H)，6.44(s，1H)，6.80(s，1H)，7.14(m，1H)，7.31-7.33(m，3H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.27(d，J＝1.2Hz，1H)，8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，9.36(s，1H)，11.95(s，1H)，12.97(s，1H)。MS(ES+)m/z467.00[MH+]。HPLCtR＝2.33min(ZQ2000，極性_5min)。實施例86叔丁基4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酰胺根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用異氰酸叔丁酯，獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.28(s，9H)，2.44(m，2H)，3.52(t，J＝4.8Hz，2H)，3.99(m，2H)，5.79(s，1H)，6.40(s，1H)，6.74(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.25(s，1H)，8.37(s，1H)，9.32(s，1H)，11.90(s，1H)，12.97(s，1H)。MS(ES+)m/z431.04[MH+]。HPLCtR＝2.14min(ZQ2000，極性_5min)。實施例87乙基4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酰胺根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用異氰酸乙酯，獲得標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.14(t，J＝6.4Hz，3H)，2.54(m，2H)，3.23(q，J＝6.8Hz，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，4.11(m，2H)，6.40(s，1H)，6.68(s，br，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.12(s，1H)，8.17(s，1H)。MS(ES+)m/z403.05[MH+]。HPLCtR＝1.86min(ZQ2000，極性_5min)。實施例884-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-氟苯基)-酰胺根據使用酰基氯、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用2-氟苯基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.53-2.59(m，2H)，3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，4.19(s，br，2H)，6.45(s，br，1H)，6.78(s，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.17-7.23(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.34(s，-NH)，8.37(s，1H)，9.33(s，-NH)，11.93(s，-NH)，12.96(s，-NH)。MS(ES+)m/z469.02(100)[MH+]。HPLCtR＝2.16min(ZQ2000，極性_5min)。實施例894-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(3-氟苯基)-酰胺根據使用?；?、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用3-氟苯基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.44-2.56(m，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，4.21(s，br，2H)，6.46(s，br，1H)，6.70-6.80(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.65(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.75(s，-NH)，9.33(s，-NH)，11.92(s，-NH)，12.96(s，-NH)。MS(ES+)m/z469.02(100)[MH+]。HPLCtR＝2.32min(ZQ2000，極性_5min)。實施例904-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(4-氟苯基)-酰胺根據使用?；?、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用4-氟苯基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.44-2.56(m，2H)，3.67-3.72(Hi0，2H)，4.19(d，J＝1.2Hz，2H)，6.46(s，br，1H)，6.77(s，1H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.54(m，3H)，7.66(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，8.57(s，-NH)，9.33(s，-NH)，12.96(s，-NH)。MS(ES+)m/z469.02(100)[MH+]。HPLCtR＝2.26min(ZQ2000，極性_5min)。實施例914-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-甲氧基苯基)-酰胺根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用2-甲氧基苯基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.53-2.56(m，2H)，3.68(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.19(s，br，2H)，6.44(s，br，1H)，6.78(s，1H)，6.85-6.95(m，，1H)，6.99-7.04(m，2H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.70(s，-NH)，8.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.37(s，1H)，9.34(s，-NH)511.94(s，-NH)，12.97(s，-NH)。MS(ES+)m/z481.03(100)[MH+]。HPLCtR＝2.23min(ZQ2000，極性_5min)。實施例924-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(3-甲氧基苯基)-酰胺根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用3-甲氧基苯基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.43-2.47(m，2H)53.67-3.70(m52H)，3.71(s，3H)，4.19(s，br，2H)，6.46(s，br，1H)，6.52(ddd，J＝7.6、2.4、1.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.14(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8、1.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.37(s，1H)，8.53(s，-NH)，9.33(s，-NH)，11.92(s，-NH)，12.97(s，-NH)。MS(ES+)m/z481.03(100)[MH+]。HPLCtR＝2.23min(ZQ2000，極性_5min)。實施例934-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺根據使用?；取⒙燃姿狨?、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用4-甲氧基苯基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝2.61(s，br，2H)，3.75-3.80(m，2H)，3.77(s，3H)，4.26(s，br，2H)，6.44(s，br，1H)，6.63-6.78(s，br，1H)，6.86(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，7.25(dd，J＝6.8，2.0Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.18(s，1H)。MS(ES+)m/z480.97(100)[MH+]。HPLCtR＝2.13min(ZQ2000，極性_5min)。實施例944-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯基酰胺根據使用酰基氯、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用異氰酸苯酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.43-2.57(m，2H)，3.69(m，2H)，4.21(s，br，2H)，6.51(s，br，1H)，6.75-6.84(s，br，1H)，6.95(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H)，7.51-7.57(s，br，1H)，7.60-7.67(s，br，1H)，8.08-8.20(m，br，1H+-NH)，8.25(s，1H)，8.55(s，1H)，13.01-13.31(s，br，-NH)。MS(ES+)m/z451.01(100)[MH+]。HPLCtR＝2.21min(ZQ2000，極性_5min)。實施例954-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸芐酰胺使用酰基氯、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用異氰酸芐酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.44-2.53(m，2H)，3.60(t，J＝5.2Hz，2H)，4.07(s，br，2H)，4.28(d，J＝5.6Hz，2H)，6.42(s，br，1H)，6.75(s，1H)，7.14(t，J＝5.6Hz，-NH)，7.18-7.23(m，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.25(s，1H)，8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，9.31(s，-NH)，11.88(s，-NH)，12.96(s，-NH)。MS(ES+)m/z465.04(100)[MH+]。HPLCtR＝2.20min(ZQ2000，極性_5min)。實施例964-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酰胺使用?；?、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用三甲基甲硅烷基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.33(s，br，2H)，3.53(t，J＝5.6Hz，2H)，4.00(d，J＝2.4Hz，2H)，6.03(s，-NH2)，6.39(s，br，1H)，6.75(s，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.25(s，1H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，9.30(s，-NH)，11.88(s，-NH)，12.96(s，-NH)。MS(ES+)m/z375.13(100)[MH+]。HPLCtR＝1.76min(ZQ2000，極性_5min)。實施例974-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸吡啶3-基酰胺使用?；?、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯和異氰酸酯的優(yōu)選方法，使用3-吡啶基異氰酸酯，獲得標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.48-2.57(m，2H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，4.27(s，br，2H)，6.54(s，br，1H)，6.79(s，br，1H)，7.50(dd，J＝8.8、1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8、5.6Hz，1H)，8.08-8.13(m，1H)，8.15(d，J＝0.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.30-8.37(m，1H)，8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，8.99(d，J＝2.4Hz，1H)，9.33(s，-NH)，10.87(s，br，-NH)，12.68(s，br，-NH)，13.06(s，br，-NH)。MS(ES+)m/z452.02(10)[MH+]。HPLCtR＝1.75min(ZQ2000，極性_5min)。實施例982-吡啶基4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酰胺將2-氨基吡啶(22.6mg，0.24mmol)和二咪唑-1-基甲酮(CDI，39mg，0.24mmol)的DMF(0.75mL)溶液在50℃攪拌1h。在冷卻到室溫后，添加i-Pr2NEt(0.14mL，0.8mmol)，然后添加(1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽(88.1mg，0.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，在50℃攪拌3h。將所得混合物過濾，進行質量定向的HPLC純化，以獲得標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝2.66(m，2H)，3.88(t，J＝6.0Hz，2H)，4.37(m，2H)，6.45(s，1H)，6.71(s，br，1H)，7.38(t，J＝6.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16(d，J＝12.4Hz，1H)，8.22(dt，J＝1.6，8.8Hz，1H)，8.29(d，J＝6.0Hz，1H)。MS(ES+)m/z451.95[MH+]。HPLCtR＝1.77min(ZQ2000，極性_5min)。實施例994-吡啶基4-[4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酰胺根據用于相應的2-吡啶基化合物的程序，但使用4-氨基吡啶，制備標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝3.72(t，J＝6.4Hz，2H)，4.22(m，2H)，6.46(s，1H)，6.68(s，br，1H)，6.78(s，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.55(dd，J＝1.6、8.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30-8.33(m，2H)，8.36(s，1H)，8.99(s，1H)，9.34(s，1H)，11.94(s，1H)，12.97(s，1H)。MS(ES+)m/z452.02[MH+]。HPLCtR＝1.62min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1001-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-吡啶-3-基乙酮向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽(137mg，0.300mmol)、3-吡啶乙酸-HCl(78.1mg，0.450mmol)、和EDC(115mg，0.600mmol)的DMF(1mL)懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.261mL，1.50mmol)。在攪拌幾分鐘后，混合物變成清澈的溶液，將混合物攪拌過夜。在反應過程中，產物從溶液中沉淀出來，通過過濾收集，用二氯甲烷(2×1mL)洗滌，真空干燥，以得到標題化合物，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.73(s，2H)，2.89(s，2H)，3.78(dt，J＝4.0，18.8Hz，2H)，3.86(d，J＝20Hz，2H)，4.19(s，1H)，4.33(s，1H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，6.84(d，J＝16.8Hz，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.87(dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.34(d，J＝3.6Hz，1H)，8.44-8.48(m，1H)，8.92(s，1H)，9.24(s，1H)，9.62(d，J＝7.6Hz，1H)。MS(ES+)m/z467.94[MH+]。HPLCtR＝1.98min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1014-(4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N-(4-氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酰胺向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽(50.0mg，0.11mmol)的DMF(1.5mL)懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.04mL，0.20mmol)。將反應混合物在-20℃攪拌5min，然后添加4-氟苯基異氰酸酯(9.5mg，0.07mmol)的DMF(0.5mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物真空濃縮，通過MDP純化，得到標題化合物，為白色固體。MS(ES+)m/z485.88(100)[MH+]。HPLCtR＝2.73min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.52-2.56(m，2H)，3.31(s，1H)，3.70(t，2H)，4.20(s，2H)，6.94(m，1H)，6.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.87(dd，J＝2.4、8.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.59(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，9.24(s，1H)，9.62(s，1H)。實施例1024-(4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N-(2-氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酰胺根據實施例101的程序，除了用2-氟苯基異氰酸酯代替4-氟苯基異氰酸酯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.57(s，br，2H)，3.71(t，J＝5.2Hz，2H)，4.21(s，br，2H)，6.49(s，br，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.17-7.23(m，1H)，7.42-7.49(m，，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，br，-NH)，8.35(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，9.24(s，1H)，9.61(s，-NH)，12.03(s，-NH)。MS(ES+)485.98(100)[MH+]。HPLCtR＝2.69min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1034-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯基酰胺根據實施例101的程序，除了用異氰酸苯酯代替4-氟苯基異氰酸酯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.57(s，br，2H)，3.71(t，J＝5.2Hz，2H)，4.21(d，J＝1.6Hz，2H)，6.49(s，br，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(mc，1H)，7.24(mc，2H)，7.49(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.54(s，-NH)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，9.24(s，1H)，9.61(s，-NH)，12.03(d，J＝2.0Hz，-NH)。MS(ES+)m/z468.01(100)[MH+]。HPLCtR＝2.70min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1044-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酰胺根據實施例101的程序，除了用三甲基甲硅烷基異氰酸酯代替4-氟苯基異氰酸酯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.42-2.52(m，2H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(d，J＝2.0Hz，2H)，6.04(s，-NH2)，6.43(s，br，1H)，6.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.59(s，-NH)，11.99(s，-NH)。MS(ES+)m/z392.06(100)[MH+]。HPLCtR＝2.10min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1054-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺根據實施例101的程序，除了用異氰酸叔丁酯代替4-氟苯基異氰酸酯。如下進行整理(workup)步驟用熱MeOH研磨殘渣，過濾。沒有獲得固體，但濾液會迅速沉淀。將該灰白色固體過濾，將濾液再次真空濃縮，重懸浮在MeOH中，再次過濾(3×)，直到固體不再從濾液中沉淀。得到的固體為標題化合物，為灰白色固體。濾液的質量定向純化(MDP)獲得第二批標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)1.28(s，9H)，2.43-2.56(m，2H)，3.53(t，J＝5.6Hz，2H)，3.99(d，J＝2.0Hz，2H)，5.79(s，-NH)，6.43(s，br，1H)，6.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8、2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.59(s，-NH)，11.99(s，-NH)。MS(ES+)m/z448.04(100)[MH+]。HPLCtR＝2.63min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1064-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸異丙酰胺根據實施例101的程序，除了用異氰酸異丙酯代替4-氟苯基異氰酸酯。沒有使用色譜法進行純化；用MeOH將所得物質研磨兩次，以獲得標題化合物，為橙色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，2.37-2.45(m，2H)，3.49(t，J＝5.6Hz，2H)，3.73(dsept，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.94(d，J＝1.6Hz，2H)，6.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.44(s，br，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.58(s，-NH)，11.98(s，-NH)。MS(ES+)m/z434.04(100)[MH+]。HPLCtR＝2.43min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1074-(4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基哌嗪基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)-羧酰胺向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(200mg，0.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.5mL，3mmol)。將反應混合物在0℃攪拌5min，然后添加4-甲基哌嗪-1-羰酰氯鹽酸鹽(87mg，0.44mmol)。將所得混合物在0℃攪拌1h，用水(50mL)稀釋，通過過濾收集所得的沉淀物，用EtOAc(5mL)洗滌，真空干燥，以得到標題化合物。LC-MS(ES，Pos.)474[MH+]，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.99(s，3H)，2.24(m，4H)，2.50(m，2H)，3.18(m，4H)，3.41(m，2H)，3.93(m，2H)，6.41(s，1H)，6.82(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.91(s，1H)，9.23(s，1H)，9.59(s，1H)，11.99(s，1H)。實施例1084-(4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N，N-二甲基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酰胺根據實施例101的程序，除了用N，N-二甲氨基甲酰氯代替4-氟苯基異氰酸酯。MS(ES+)m/z419.98(100)[MH+]。HPLCtR＝2.35min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.77(s，6H)，3.31-3.39(m，4H)，3.89(d，J＝2.4Hz，2H)，6.42(s，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86-7.89(dd，J＝2.0、9.2Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.60(s，1H)。實施例1096-{1-[4-(二甲氨基)丁?；鵠-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-N-1，3-苯并噻唑-6-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(50.0mg，0.11mmol)的DMF(3mL)溶液中添加4-(二甲氨基)丁酸鹽酸鹽(17mg，0.13mmol)、TBTU(42mg，0.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌一個周末。將粗混合物真空濃縮，通過MDP純化，得到標題化合物，為褐色固體。MS(ES+)m/z461.99(100)[MH+]。HPLCtr＝1.82min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5＝1.63-1.68(m，2H)，2.10(s，3H)，2.11(s，3H)，2.18-2.24(m，2H)，2.33-2.43(m，2H)，2.54-2.56(m，2H)，3.67-3.72(m，2H)，4.15(bs，1H)，4.21(bs，1H)，6.45(s，1H)，6.84(d，J＝6.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.92(s，1H)，9.23(s，1H)，9.61(s，1H)，12.02(d，J＝11.2Hz，1H)。實施例1106-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-1，3-苯并噻唑-6-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺三鹽酸鹽(50.0mg，0.11mmol)的DMF(3mL)混合物中添加2，2-二甲基-3-羥基丙酸(150mg，1.3mmol)、TBTU(42.0mg，0.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。將混合物真空濃縮，通過MDP純化，得到標題化合物，為黃色固體。MS(ES+)m/z448.96(100)[MH+]。HPLCtr＝2.35min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.20(s，6H)，3.19(s，1H)，3.46(s，2H)，3.79-3.81(m，2H)，4.21(s，2H)，4.59(bs，1H)，6.43(s，1H)，6.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.6、8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.62(s，1H)，12.03(s，1H)。實施例1116-[1-(2，2-二甲基-3-氧代丙?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-1，3-苯并噻唑-6-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺向6-[1-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-1，3-苯并噻唑-6-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(實施例110)(150mg，0.33mmol)的DMSO(4mL)溶液中添加EDC(190mg，1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5h。將混合物接收在大量的EtOAc中，用水萃取。用硫酸鈉對合并的有機萃取物進行干燥，真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體。MS(ES+)m/z446.93(100)[MH+]。HPLCtR＝2.53min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.37(s，6H)3.39-3.69(m，3H)，3.70-4.22(m，3H)，6.21(bs，1H)，6.82(s，1H)，6.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.62(s，1H)，12.03(s，1H)。實施例1126-{1-[4-(二甲氨基)丁?；鵠-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-N-1，3-苯并噻唑-6-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺按照實施例109的程序，除了用2，2-二甲基-3-哌啶1-基丙酸代替2，2-二甲基-3-羥基丙酸。通過MDP純化混合物，得到標題化合物，為黃色固體。MS(ES+)m/z516.06(100)[MH+]。HPLCtR＝1.98min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.21(s，6H)，1.26-1.28(m，2H)，1.37-1.41(m，5H)，2.30-2.34(m，5H)，2.47-2.49(m，2H)，3.75-3.77(m，2H)，4.26(s，2H)，6.44(s，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.59(s，1H)，12.01(s，1H)。2，2-二甲基-3-哌啶1-基丙酸向芐基-2，2-二甲基-3-哌啶1-基丙酸酯(117.0mg，0.42mmol)的乙醇(5mL)溶液中緩慢添加10％wt碳載鈀(50mg，0.05mmol)。在氫氣氛下，將反應混合物在室溫下攪拌1h。通過Celite過濾混合物，真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ＝1.22(s，6H)，1.28-1.39(bs，2H)，1.74-1.79(m，4H)，2.76(s，2H)，2.79-3.08(bs，4H)。芐基-2，2-二甲基-3-哌啶1-基丙酸酯向芐基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸酯(200mg，1.0mmol)的DCM(30mL)溶液中添加哌啶(0.10mL，1.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(400mg，2.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h。將混合物在DCM和水之間分配，用飽和NaHCO3處理。用Na2SO4對合并的有機萃取物進行干燥，真空濃縮。通過硅膠色譜法純化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到標題化合物，為黃色的油。MS(ES+)m/z276.18(100)[MH+]。HPLCtR＝1.97min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.17(s，6H)，1.28-1.37(m，2H)，1.40-1.46(m，4H)，2.34-2.36(m，4H)，2.44(s，2H)，5.09(s，2H)，7.25-7.34(m，5H)。芐基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸酯在-72℃，將DMSO(10mL，200mmol)和DCM(0.2mL)的混合物添加到草酰氯(8.1mL，0.096mol)和DCM(350mL)的混合物中。將所得混合物在-72℃攪拌30min。向混合物中添加1-芐基-3-羥基-2，2-二甲基丙酸酯(5g，19.2mmol)的DCM(300mL)溶液。將反應混合物在-72℃攪拌30min。用三乙胺(67mL，0.48mol)來終止反應，使反應物緩慢暖熱至室溫。在DCM和水之間分配混合物，用飽和碳酸氫鈉和鹽水處理，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標題化合物，為黃色的油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.35(s，6H)，5.11(s，2H)，7.31-7.39(m，5H)，9.68(s，1H)。1-芐基-3-羥基-2，2-二甲基丙酸酯向2，2-二甲基-3-羥基丙酸(10g，86.3mmol)的甲醇(55mL)和水(6mL)溶液中添加碳酸銫(10g，30.0mmol)的20％水溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15min。將混合物真空濃縮，通過以甲苯形成共沸物并濃縮，從而除去水。將該方法重復3次，獲得白色的固體。將所得固體溶于DMF(55mL)中，添加芐基溴(8.20mL，68.9mmol)。將反應物在室溫下攪拌16h。將混合物在水和EtOAc之間分配。將有機層進一步在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配，以除去過量的酸。用硫酸鈉干燥有機萃取物，過濾并真空濃縮，得到產物，為黃色的油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.21(s，6H)，2.77(bs，1H)，3.57(s，2H)，5.13(s，2H)，7.26-7.43(m，5H)。實施例1136-[1-(2，2-二甲基-4-甲基哌嗪-1-基丙酰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-1，3-苯并噻唑-6-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺按照實施例110的程序，除了用2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸代替2，2-二甲基-3-羥基丙酸。用水沉淀混合物，通過重力過濾得到標題化合物，為褐色固體。MS(ES+)m/z531.04(10)[MH+]。HPLCtR＝1.94min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.21(s，6H)，2.04(s，3H)，2.06-2.20(m，4H)，2.23-2.38(m，4H)，2.51-2.52(m，4H)，3.75-3.77(m，2H)，4.23(s，2H)，6.44(s，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.22(s，1H)，9.58(s，1H)，12.01(s，1H)。2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸按照用于2，2-二甲基-3-哌啶-1-基丙酸的程序，除了用2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸芐酯代替芐基-2，2-二甲基-3-哌啶-1-基丙酸酯。獲得的化合物為黃色的固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.24(s，6H)，2.33(s，3H)，2.44-2.92(m，10H)。2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸芐酯按照用于芐基-2，2-二甲基-3-哌啶-1-基丙酸酯的程序，除了用1-甲基哌嗪代替哌啶。通過硅膠色譜法純化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到的標題化合物為黃色的油。MS(ES+)m/z291.20(100)[MH+]。HPLCtr＝2.08min(ZQ2000極性_5min)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.18(s，6H)，2.09(s，3H)，2.23-2.33(m，4H)，2.39-2.50(m，6H)，5.11(s，2H)7.31-7.36(m，5H)。用于制備α，α-二甲基丙-1-酮庫(library)的一般程序在4℃，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(525.0mg)的DMF(12mL)和二氯甲烷(1mL)溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(3當量)，然后添加3-氯新戊酰氯(0.178g，1.0當量)。使所得混合物暖熱至室溫，放置過夜，然后不經進一步純化將其用于下一反應步驟。將混合物分成13個等分部分，添加1mgKI、5當量N，N-二異丙基乙胺、和10當量相應的胺。如果所用的胺為鹽酸鹽，則額外添加2當量N，N-二異丙基乙胺。用N2將溶液脫氣，在80℃加熱96h。通過制備性HPLC用水/乙腈/甲酸混合物將產物純化，產物呈現為甲酸鹽。實施例1141-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-氯-2，2-二甲基丙-1-酮LC/MSm/z466.89/468.92[MH+](100/35)，tR＝2.81min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1151-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.01(s，1H)，9.60(s，1H)，9.23(s，1H)，8.91(d，1H，J＝2.0Hz)，8.32(s，1H)，8.21(s，2H)，8.05(d，1H，J＝8.9Hz)，7.88(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.83(s，1H)，6.43(s，1H)，4.24(brs，2H)，3.76(t，2H，J＝5.7Hz)，3.41(m，6H)，2.67(s，2H)，1.60(m，4H)，1.23(brs，6H)。LC/MSm/z502.03[MH+](100)，tR＝1.92min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1161-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-二乙氨基-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.94(d，1H，J＝15.8Hz)，9.48(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.25(s，1H)，8.13(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(dd，1H，J＝＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(brs，1H)，6.37(brs，1H)，4.21(brs，2H)，3.71(t，2H，J＝5.3Hz)，2.52(brs，2H)，2.40(m，6H)，1.14(s，6H)，0.82(t，6H，J＝7.0Hz)。LC/MSm/z504.06(95)[MH+]，tR＝1.92min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1171-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-叔丁基氨基-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(s，1H)，9.56(s，1H)，9.19(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24(s，1H)，8.15(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.78(s，1H)，6.37(brs，1H)，4.14(s，2H)，3.75(t，2H，J＝5.4Hz)，2.71(s，2H)，2.52(brs，2H)，1.26(s，6H)，1.09(s，9H)。LC/MSm/z504.06[MH+](95)，tR＝1.99min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1181-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-二甲氨基-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，但是在密封的管子內用二甲胺氣體飽和反應混合物，使反應在室溫下進行4d，分離的標題化合物為黃色粉末。LC/MSm/z476.06[MH+](45)，tR＝1.85min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1191-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.95(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24(s，1H)，8.16(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.78(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(d，1H)，6.37(brs，1H)，4.17(brs，2H)，4.01(m，1H)，3.71(t，2H，J＝5.2Hz)，3.15(m，1H)，2.74(m，1H)，2.52(brs，2H)，2.51(m，2H)，2.26(dd，1H，J＝4.0Hz&9.6Hz)，2.08(s，1H)，1.77(m，1H)，1.38(m，1H)，1.15(s，6H)。LC/MSm/z518.02[MH+](50)，tR＝1.87min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1203-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.53(s，1H)，9.19(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(s，1H)，8.09(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.1Hz&8.7Hz)，6.77(s，1H)，6.37(s，1H)，4.20(s，2H)，3.73(t，2H，J＝5.3Hz)，3.29(t，1H，J＝6.0Hz)，3.22(t，1H，J＝6.0Hz)，2.74(s，2H)，2.68(t，4H，J＝8.6Hz)，1.48(brs，4H)，1.41(brs，4H)，1.15(brs，6H)。LC/MSm/z530.03[MH+](15)，tR＝2.03min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1211-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(4-羥基哌啶-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.10(s，2H)，7.98(d，1H，J＝8.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.67(s，1H)，6.36(s，1H)，4.19(brs，2H)，3.71(t，2H，J＝5.5Hz)，3.50(m，2H)，3.29(m，1H)，2.62(m，2H)，2.52(m，2H)，2.08(t，2H，J＝9.4Hz)，1.54(m，2H)，1.25(m，2H)，1.15(s，6H)。LC/MSm/z532.05[MH+](15)，tR＝1.89min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1221-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.95(s，1H)，9.53(s，1H)，9.18(s，1H)，8.85(s，1H)，8.27(s，1H)，8.13(s，2H)，7.97(d，1H，J＝9.7Hz)，7.80(d，1H，J＝9.7Hz)，6.76(s，1H)，6.37(brs，1H)，4.17(brs，2H)，3.68(t，2H，J＝5.4Hz)，3.35(m，4H)，2.31(brs，8H)，1.15(s，6H)，0.75(d，6H，J＝6.4Hz)。LC/MSm/z559.10[MH+](20)，tR＝1.98min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1231-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2，2二甲基-3-嗎啉-4-基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.31(s，1H)，8.01(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.6Hz)，6.76(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.18(brs，2H)，3.69(m，6H)，3.38(t，2H，J＝4.4Hz)，2.52(m，2H)，2.32(t，2H，J＝4.4Hz)，2.17(s，2H)，1.15(s，6H)。LC/MSm/z518.02[MH+](100)，tR＝1.91min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1241-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(4，4-二氟哌啶1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，但使用4，4-二氟哌啶鹽酸鹽和額外2當量的N，N-二異丙基乙胺，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.54(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24(s，1H)，8.11(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.8Hz)，6.77(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.18(brs，2H)，3.66(t，2H，J＝5.7Hz)，3.10(m，4H)，2.52(m，2H)，1.77(m，2H)，1.07(s，6H)，1.04(m，4H)。LC/MSm/z552.09[MH+](10)，tR＝1.99min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1251-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙-1-酮按照一般程序，分離的標題化合物為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(s，1H)，9.58(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.21(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.78(d，1H，J＝4.1Hz)，6.38(brs，1H)，4.19(s，2H)，3.69(t，2H，J＝5.2Hz)，2.84(m，4H)，2.64(brs，2H)，2.61(brs，2H)，2.52(brs，2H)，1.86(t，2H，J＝11.0Hz)，1.16(s，6H)，0.89(d，6H，J＝6.3Hz)。LC/MSm/z545.07[MH+](15)，tR＝1.96min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1261-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酮向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(138.0mg，0.2984mmol)、1-羥基苯并三唑(40.8mg，0.302mmol)、和PS-碳二亞胺(1.37mmol/g載量；873mg，1.20mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(260μL，1.5mmol)。使用少量的超聲波使大多數固體成為溶液。添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(45.7mg，0.334mmol)的無水DMF(1mL)溶液，將反應物在室溫下劇烈振搖5.5h。添加額外的0.2當量2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(8.1mg，0.060mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液(在7h后)，將反應物在室溫下振搖過夜。濾除樹脂(M-尺寸的玻璃料)，用DMF漂洗幾遍。在中溫(浴溫最高43℃)下將濾液真空濃縮，溶于MeOH和DCM中，再次減壓濃縮。將粗物質吸附到Hydrornatrix上，干燥裝填，通過硅膠色譜法純化[JonesFlashmaster，10g/70mL柱，用MeOH∶DCM2％→5％→10％洗脫]。將包含產物的部分合并，真空濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體。通過在MeOH/超聲波中研磨，進一步純化該物質，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.36-2.56(s，br，旋轉異構體，2H)，3.19(s，3H)，2.38-2.45(m，2H)，3.49-3.55(m，2H)，3.58&3.64(t，J＝5.2Hz，旋轉異構體，2H)，4.08&4.10(s，br，旋轉異構體，2H)，4.14&4.18(s，旋轉異構體，2H)，6.37(s，br，1H)，6.77&6.78(s，旋轉異構體，1H)，7.80(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.85(s，1H)，9.17(s，1H)，9.54(s，-NH)，11.95(d，J＝9.2Hz，-NH)。MS(ES+)m/z465.01(100)[MH+]。HPLCtR＝2.24min(ZQ2000，極性_5min)。實施例1274-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基嗎啉-4-基甲酮向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(200mg，0.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.5mL，3mmol)。將反應混合物在0℃攪拌5min，然后添加4-氯-羰基嗎啉(65mg，0.44mmol)的DMF(0.5mL)溶液。將所得混合物在0℃攪拌1H，用EtOAc(30mL)稀釋，用水(2×15mL)、鹽水(15mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將濾液濃縮成5mL，通過過濾收集所得的灰白色固體，以得到標題化合物。LC-MS(ES，Pos.)462[MH+]，1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.53(m，2H)，3.17(m，4H)，3.43(m，2H)，3.60(m，4H)，3.96(m，2H)，6.42(s，1H)，6.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.60(s，1H)，12.0(s，1H)。實施例128{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-羥基甲基環(huán)丙基)-甲酮向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(230mg，0.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.7mL，4.0mmol)、1-羥基甲基-環(huán)丙烷羧酸(70mg，0.6mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(190mg，0.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用水(30mL)稀釋混合物，通過過濾收集沉淀物，真空干燥，得到的標題化合物為棕色的固體。LC-MS(ES，Pos.)447[MH+].1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝0.74(s，2H)，0.77(s，2H)，2.51(m，2H)，3.50(d，J＝5.9Hz，2H)，3.85(m，2H)，4.20(m，2H)，4.90(brs，1H)，6.44(s，1H)，6.84(s，1H)，7.88(dd，J＝8.9Hz，2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.92(d，J＝2.1Hz，1H)，9.24(s，1H)，9.62(s，1H)，12.02(s，1H)。1-羥基甲基環(huán)丙烷羧酸[參考Estieu，K.等人，TetrahedronLetters，1996，37(5)，623-624]將α-溴環(huán)丁烷羧酸乙酯(2.07g，10.0mmol)添加到氫氧化鉀(2.80g，50.0mmol)的水(50mL)溶液中，將所得混合物回流過夜。減壓蒸發(fā)以除去大多數水，用6NHCl將殘渣酸化至pH＝1，濾除白色的固體。用固體NaCl對濾液進行飽和，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)得到淺黃色的油，通過硅膠色譜法將其純化，用己烷∶EtOAc＝50∶50→30∶70→100％EtOAc洗脫，以得到標題化合物，為無色油。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.98(dd，J＝7.1Hz，4.2Hz，2H)，1.38(dd，J＝7.1Hz，4.2Hz，2H)，3.65(s，2H)。實施例129{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-哌啶1-基甲基環(huán)丙基)-甲酮向{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-羥基甲基環(huán)丙基)-甲酮(23.0mg，0.05mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)和甲磺酸酐(11mg，0.06mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。LC-MS顯示反應產生了所需的產物，但仍然存在70％SM，添加另外1.2當量甲磺酸酐。2h后，LC-MS顯示反應完全。向反應混合物中添加哌啶(0.05mL，0.5mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。LC-MS顯示反應完全。用MeOH(1mL)稀釋混合物，通過質量定向的純化進行純化，以得到標題化合物，為灰白色固體。LC-MS(ES，Pos.)514[MH+].1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝0.76(s，2H)，0.99(s，2H)，1.41-1.54(m，6H)，2.42-2.69(m，8H)，3.99(m，2H)，4.23(m，1H)，4.50(m，1H)，6.35(s，1H)，6.73(s，1H)，7.78(dd，J＝8.9Hz，2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，9.12(s，1H)。用于制備α-環(huán)丙基丙-1-酮庫的一般程序向前述實施例中制備的甲磺酸1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基}-環(huán)丙基甲酯(578.9mg，分成13個等分部分，用于13元庫)的DMF溶液中添加10當量N，N-二異丙基乙胺和10當量相應的胺。如果所用的胺為鹽，則額外使用DIPEA。用N2將溶液脫氣，在室溫下放置96h。通過制備性HPLC，用水/乙腈/甲酸混合物將產物純化，產物呈現為甲酸鹽。實施例130{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[1-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丙基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.94(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.17(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.39(s，1H)，4.17(brs，2H)，3.74(brs，2H)，2.54(brs，2H)，2.43(s，2H)，2.13(m，4H)，2.02(s，3H)，0.79(s，2H)，0.59(s，2H).LC/MSm/z528.98(10)[MH+]，tR＝1.90min(ZQ2000，極性_5min).實施例131{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-吡咯烷-1-基甲基環(huán)丙基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.54(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.13(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.38(s，1H)，4.09(brs，2H)，3.74(m，2H)，2.53(s，2H)，2.52(m，2H)，2.47(m，2H)，1.55(s，4H)，1.05(d，2H，J＝6.6Hz)，0.79(brs，2H)，0.60(dd，2H，J＝1.7Hz&6.6Hz).LC/MSm/z499.57[MH+](80)，tR＝1.88min(ZQ2000，極性_5min).實施例132{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-二乙氨基甲基環(huán)丙基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.48(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.12(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.06(brs，2H)，3.71(t，2H，J＝5.3Hz)，2.52(brs，2H)，2.51(m，4H)，1.08(t，2H，J＝7.2Hz)，0.82(t，6H，J＝7.1Hz)，0.78(d，2H，J＝8.5Hz)，0.60(t，2H，J＝7.1Hz).LC/MSm/z502.03[MH+](100)，tR＝1.93min(ZQ2000，極性_5min).實施例133{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-哌啶-1-基甲基環(huán)丙基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.54(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(s，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.10(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.28(s，1H)，4.08(m，2H)，3.71(m，2H)，2.52(m，2H)，2.48(m，2H)，2.42(brs，4H)，1.34(brs，4H)，1.25(brs，2H)，0.80(brs，2H)，0.60(dd，2H，J＝1.5Hz&6.2Hz).LC/MSm/z514.04[MH+](100)，tR＝1.94min(ZQ2000，極性_5min).實施例134{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[1-(叔丁基氨基甲基)-環(huán)丙基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.56(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24(s，1H)，8.13(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.78(s，1H)，6.39(brs，1H)，4.19(brs，2H)，3.72(brs，2H)，2.74(s，2H)，2.52(brs，2H)，0.96(s，9H)，0.81(t，2H，J＝6.9Hz)，0.75(t，2H，J＝6.9Hz).LC/MSm/z501.98[MH+](70)，tR＝1.93min(ZQ2000，極性_5min).實施例135{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-二甲氨基甲基環(huán)丙基)-甲酮按照一般程序，但使用封閉管，并用二甲胺氣體使反應混合物飽和，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.94(s，1H)，9.55(s，1H)，9.19(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.15(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.78(s，1H)，6.31(brs，1H)，4.10(brs，2H)，3.78(brs，2H)，2.52(brs，2H)，2.42(s，2H)，2.10(s，6H)，0.81(brs，2H)，0.56(t，2H，J＝4.5Hz).LC/MSm/z474.11[MH+](70)，tR＝1.84min(ZQ2000，極性_5min).實施例136{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[1-(3-羥基吡咯烷-1-基甲基)-環(huán)丙基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.95(s，1H)，9.55(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24(s，1H)，8.12(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.78(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(d，1H)，6.36(brs，1H)，4.07(m，2H)，3.72(m，2H)，2.78(m，2H)，2.54(m，2H)，2.52(brs，2H)，2.22(dd，1H，J＝4.2Hz&9.7Hz)，1.85(m，2H)，1.40(m，2H)，1.07(d，2H，J＝6.6Hz)，0.79(brs，2H)，0.60(t，2H，J＝5.2Hz).LC/MSm/z515.99[MH+](75)，tR＝1.84min(ZQ2000，極性_5min).實施例137(1-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基環(huán)丙基)-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.28(s，1H)，8.11(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1Hz&8.7Hz)，6.77(s，1H)，6.39(s，1H)，4.08(brs，2H)，3.73(brs，4H)，2.62(m，4H)，2.52(brs，2H)，1.43(brs，4H)，1.40(brs，4H)，0.80(brs，2H)，0.59(t，2H，J＝5.6Hz).LC/MSm/z528.13[MH+](15)，tR＝1.94min(ZQ2000，極性_5min).實施例138{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[1-(4-羥基哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.95(s，1H)，9.49(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.12(s，2H)，7.98(d，1H，J＝8.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.39(s，1H)，4.09(brs，2H)，3.71(brs，2H)，3.50(m，1H)，3.31(m，2H)，2.74(brs，2H)，2.52(brs，2H)，2.40(s，1H)，1.98(t，2H，J＝9.9Hz)，1.55(m，2H)，1.23(m，2H)，0.80(brs，2H)，0.58(t，2H，J＝1.4Hz).LC/MSm/z529.97[MH+](20)，tR＝1.86min(ZQ2000，極性_5min).實施例139{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[1-(4-異丙基哌嗪-1-基甲基)-環(huán)丙基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.02(s，1H)，9.61(s，1H)，9.26(s，1H)，8.92(d，1H，J＝2.0Hz)，8.34(s，1H)，8.20(s，2H)，8.06(d，1H，J＝8.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.84(s，1H)，6.46(brs，1H)，4.14(brs，2H)，3.68(m，2H)，3.26(m，4H)，2.52(brs，2H)，2.49(brs，2H)，2.45(brs，4H)，2.17(m，1H)，0.91(d，6H，J＝6.0Hz)，0.88(brs，2H)，0.65(t，2H，J＝4.8Hz).LC/MSm/z557.02[MH+](20)，tR＝1.93min(ZQ2000，極性_5min).實施例140{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-嗎啉-4-基甲基環(huán)丙基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.31(s，1H)，8.09(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.6Hz)，6.73(s，1H)，6.33(brs，1H)，4.17(brs，2H)，3.72(m，2H)，3.42(brs，2H)，2.53(brs，2H)，2.35(brs，2H)，2.26(brs，6H)，0.81(brs，2H)，0.58(t，2H，J＝5.9Hz).LC/MSm/z515.99[MH+](50)，tR＝1.87min(ZQ2000，極性_5min).實施例141{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[1-(4，4-二氟哌啶-1-基甲基)-環(huán)丙基]-甲酮按照一般程序，但使用4，4-二氟哌啶鹽酸鹽和另外的2當量N，N-二異丙基乙胺，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(s，1H)，9.54(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.8Hz)，6.77(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.18(brs，2H)，3.66(t，2H，J＝5.7Hz)，2.54(brs，6H)，1.78(brs，6H)，0.81(s，2H)，0.60(t，2H，J＝5.4Hz).LC/MSm/z550.01[MH+](30)，tR＝2.01min(ZQ2000，極性_5min).實施例142{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-{[(2-異丙基氨基丙基)-甲基氨基]-甲基}-環(huán)丙基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.57(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.21(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.78(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.19(s，2H)，3.69(m，2H)，2.85(m，2H)，2.54(m，2H)，2.48(brs，2H)，1.61(t，2H，J＝10.4Hz)，0.89(m，6H)，0.81(brs，2H)，0.59(brs，2H).LC/MSm/z543.05[MH+](15)，tR＝1.92min(ZQ2000，極性_5min).用于制備脲庫的一般程序在4℃，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(396mg)在DMF(12mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加N，N-二異丙基乙胺，然后添加氯甲酸-4-硝基苯酯(200mg，1.0當量)。使所得混合物暖熱至室溫，并靜置過夜。將該4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸4-硝基苯酯溶液分為10個等分部分，添加5當量N，N-二異丙基乙胺和10當量相應的胺。用N2使溶液脫氣，在50℃加熱96h。通過制備性HPLC用水/乙腈/甲酸混合物來純化產物，呈現為甲酸鹽。實施例1434-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸4-硝基苯酯LC/MSm/z513.94[MH+](100)，tR＝3.05min(ZQ2000，極性_5min).實施例1444-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.99(s，1H)，9.60(s，1H)，9.24(s，1H)，8.91(d，1H，J＝2.0Hz)，8.34(s，1H)，8.24(s，2H)，8.04(d，1H，J＝8.9Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.84(s，1H)，6.43(s，1H)，4.02(s，2H)，3.55(m，2H)，3.43(m，2H)，3.29(m，2H)，2.33(m，2H)，2.19(s，6H).LC/MSm/z463.05[MH+](15)，tR＝1.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例1454-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.47(t，1H，J＝5.3Hz)，6.37(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.48(m，2H)，3.40(m，4H)，3.10(m，2H)，2.51(q，4H，J＝7.1Hz)，0.93(t，6H，J＝7.1Hz).LC/MSm/z491.11[MH+](30)，tR＝1.88min(ZQ2000，極性_5min).實施例1464-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-異丙基氨基-乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，7.00(t，1H，J＝4.7Hz)，6.78(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.07(s，2H)，3.52(t，2H，J＝5.5Hz)，3.26(q，2H，J＝5.5Hz)，3.16(m，1H)，2.86(t，2H，J＝5.9Hz)，2.69(m，2H)，1.14(d，6H，J＝6.4Hz).LC/MSm/z477.08[MH+](30)，tR＝1.83min(ZQ2000，極性_5min).實施例1474-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-哌嗪-1-基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.91(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.42(t，1H，J＝5.3Hz)，6.37(brs，1H)，3.94(s，2H)，3.48(t，2H，J＝5.6Hz)，3.28(m，4H)，3.11(m，2H)，2.91(m，2H)，2.51(m，2H)，2.33(m，2H)，2.27(t，2H，J＝5.3Hz).LC/MSm/z504.06[MH+](10)，tR＝1.70min(ZQ2000，極性_5min).實施例1484-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-二異丙基氨基-乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.91(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.71(brs，1H)，6.37(brs，1H)，3.96(s，2H)，3.50(t，2H，J＝5.4Hz)，3.08(m，4H)，2.59(t，2H，J＝7.2Hz)，2.45(brs，2H)，0.99(d，12H，J＝6.6Hz).LC/MSm/z519.10[MH+](30)，tR＝1.94min(ZQ2000，極性_5min).實施例1494-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-甲氧基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.10(s，1H)，9.71(s，1H)，9.35(s，1H)，9.03(d，1H，J＝2.0Hz)，8.46(s，1H)，8.42(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.9Hz)，8.00(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.95(s，1H)，6.70(t，1H，J＝5.6Hz)，6.55(brs，1H)，4.14(s，2H)，3.68(t，2H，J＝5.6Hz)，3.47(m，2H)，3.37(s，3H)，3.34(q，2H，J＝6.9Hz)，2.61(brs，2H).LC/MSm/z450.04[MH+](100)，tR＝2.20min(ZQ2000，極性_5min).實施例1504-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸二-(2-甲氧基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.75(s，1H)，6.36(brs，1H)，3.81(brs，2H)，3.38(t，4H，J＝6.1Hz)，3.29(m，4H)，3.18(s，6H)，2.71(s，2H)，2.52(brs，2H).LC/MSm/z508.04[MH+](100)，tR＝2.39min(ZQ2000，極性_5min).實施例1514-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-哌啶-1-基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.02(s，1H)，9.53(s，1H)，9.15(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.54(t，1H，J＝5.2Hz)，6.38(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.49(t，2H，J＝5.4Hz)，3.17(q，2H，J＝6.4Hz)，2.55(m，6H)，2.51(brs，2H)，1.48(m，4H)，1.34(m，2H).LC/MSm/z503.10[MH+](25)，tR＝1.85min(ZQ2000，極性_5min).實施例1524-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-嗎啉-4-基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.91(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.42(t，1H，J＝5.5Hz)，6.37(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.48(t，2H，J＝5.6Hz)，3.49(t，6H，J＝4.4Hz)，3.11(q，2H，J＝6.3Hz)，2.49(brs，2H)，2.31(m，4H).LC/MSm/z505.07[MH+](30)，tR＝1.80min(ZQ2000，極性_5min).實施例1534-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.91(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.41(t，1H，J＝5.4Hz)，6.37(brs，1H)，3.94(s，2H)，3.50(t，2H，J＝5.5Hz)，3.18(q，2H，J＝6.3Hz)，2.67(m，6H)，2.48(brs，2H)，1.68(t，4H，J＝3.2Hz).LC/MSm/z489.03[MH+](55)，tR＝1.83min(ZQ2000，極性_5min).根據相同程序制備下列實施例實施例154{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-哌嗪-1-基甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.95(s，1H)，9.55(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.20(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.35(s，1H)，4.40(brs，4H)，3.89(s，2H)，3.36(t，2H，J＝5.6Hz)，3.17(s，3H)，2.85(brs，2H)，2.52(brs，2H).LC/MSm/z461.05[MH+](40)，tR＝1.77min(ZQ2000，極性_5min).實施例155{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-乙基哌嗪-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.10(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.34(t，2H，J＝5.6Hz)，3.11(brs，4H)，2.54(brs，2H)，2.30(d，4H，J＝6.6Hz)，2.29(q，2H，J＝7.1Hz)，0.94(t，3H，J＝7.1Hz).LC/MSm/z489.08[MH+](30)，tR＝1.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例156{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-異丙基哌嗪-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.10(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.71(s，1H)，6.39(s，1H)，3.87(brs，4H)，3.34(t，4H，J＝5.3Hz)，3.11(brs，4H)，2.63(m，1H)，2.54(brs，2H)，0.92(d，6H，J＝6.5Hz).LC/MSm/z503.05[MH+](50)，tR＝1.85min(ZQ2000，極性_5min).實施例157{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.15(s，2H)，7.99(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.65(brs，1H)，3.45(s，2H)，3.42(s，1H)，3.34(t，1H，J＝5.6Hz)，2.80(m，2H)，2.54(brs，2H)，2.38(m，2H)，0.96(d，6H，J＝6.1Hz).LC/MSm/z489.08[MH+](30)，tR＝1.82min(ZQ2000，極性_5min).實施例158{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.10(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.75(s，1H)，6.35(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.33(t，2H，J＝5.6Hz)，3.10(brs，4H)，2.53(brs，2H)，2.43(m，1H)，2.36(brs，4H)，1.69(m，2H)，1.53(m，2H)，1.43(m，2H)，1.26(m，2H).LC/MSm/z529.08[MH+](40)，tR＝1.90min(ZQ2000，極性_5min).實施例159{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.94(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.17(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.39(s，1H)，3.64(brs，2H)，3.36(t，6H，J＝6.5Hz)，2.66(brs，2H)，2.56(m，2H)，2.52(brs，2H)，2.28(s，3H)，1.79(m，2H).LC/MSm/z489.08[MH+](20)，tR＝1.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例160{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(s，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.10(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.35(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.37(t，2H，J＝5.8Hz)，3.34(t，2H，J＝5.6Hz)，3.17(s，3H)，3.10(brs，4H)，2.53(brs，2H)，2.41(m，2H)，2.37(brs，4H).LC/MSm/z519.10[MH+](25)，tR＝1.82min(ZQ2000，極性_5min).實施例161{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[4-(2-二甲氨基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.55(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.16(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.39(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.34(t，2H，J＝5.1Hz)，3.11(brs，4H)，2.65(t，2H，J＝6.3Hz)，2.53(brs，2H)，2.43(m，2H)，2.37(m，4H)，2.35(s，6H).LC/MSm/z532.06[MH+](35)，tR＝1.82min(ZQ2000，極性_5min).實施例1624-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.14(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.39(s，1H)，3.80(brs，2H)，3.42(m，3H)，3.30(t，2H，J＝5.3Hz)，2.80(d，2H，J＝10.8Hz)，2.63(s，3H)，2.52(brs，2H)，2.13(s，3H)，1.94(t，2H，J＝11.8Hz)，1.67(m，2H)，1.50(d，2H，J＝10.8Hz).LC/MSm/z503.11[MH+](10)，tR＝1.83min(ZQ2000，極性_5min).實施例163{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-硫代嗎啉-4-基甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.14(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.75(s，1H)，6.35(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.35(m，4H)，2.56(m，4H)，2.52(brs，2H)，2.43(m，2H).LC/MSm/z478.02[MH+](100)，tR＝2.58min(ZQ2000，極性_5min).實施例164{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.00(s，1H)，9.61(s，1H)，9.23(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.0Hz)，8.34(s，1H)，8.19(s，2H)，8.11(d，1H，J＝8.9Hz)，7.82(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.79(s，1H)，6.41(s，1H)，3.95(brs，2H)，3.45(m，4H)，2.54(s，2H)，2.49(m，2H)，2.08(s，2H)，1.08(d，6H，J＝6.1Hz).LC/MSm/z490.07[MH+](100)，tR＝2.52min(ZQ2000，極性_5min).實施例165{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-羥基哌啶-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.91(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.75(d，1H，J＝1.8Hz)，6.35(s，1H)，4.53(brs，1H)，3.85(brs，2H)，3.56(m，2H)，3.31(m，2H)，2.81(m，2H)，2.53(brs，2H)，1.67(m，2H)，1.28(m，2H).LC/MSm/z476.07[MH+](100)，tR＝2.16min(ZQ2000，極性_5min).實施例166{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(3-羥基吡咯烷-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.10(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.36(s，1H)，4.17(brs，1H)，3.86(brs，2H)，3.46(m，1H)，3.42(m，2H)，3.22(m，2H)，3.04(d，2H，J＝10.9Hz)，1.75(m，2H)，1.68(m，2H).LC/MSm/z462.04[MH+](100)，tR＝2.15min(ZQ2000，極性_5min).實施例1674-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸二乙酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.34(s，1H)，8.27(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.36(s，1H)，3.80(brs，2H)，3.31(m，2H)，3.08(q，4H，J＝7.0Hz)，2.47(brs，2H)，1.00(t，6H，J＝7.0Hz).LC/MSm/z448.08[MH+](100)，tR＝2.65min(ZQ2000，極性_5min).實施例168氮雜環(huán)丁烷-1-基-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.22(s，2H)，7.98(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，3.87(m，4H)，3.40(t，2H，J＝5.6Hz)，3.27(brs，2H)，2.54(brs，2H)，2.10(m，2H).LC/MSm/z432.03[MH+](100)，tR＝2.36min(ZQ2000，極性_5min).實施例169{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-吡咯烷-1-基甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.05(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.75(s，1H)，6.36(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.36(t，2H，J＝5.6Hz)，3.24(t，4H，J＝6.3Hz)，2.52(brs，2H)，1.70(m，4H).LC/MSm/z446.06[MH+](100)，tR＝2.52min(ZQ2000，極性_5min).實施例170{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4，4-二氟哌啶-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.94(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.83(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.13(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(d，1H，J＝1.8Hz)，6.35(s，1H)，3.91(brs，2H)，3.37(q，2H，J＝5.8Hz)，3.22(t，4H，J＝4.8Hz)，2.52(brs，2H)，1.93(m，4H).LC/MSm/z496.02[MH+](100)，tR＝2.72min(ZQ2000，極性_5min).實施例171{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-丙基哌嗪-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色薄片。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.10(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.34(m，2H)，3.29(m，2H)，3.10(brs，4H)，2.54(brs，2H)，2.30(brs，2H)，2.18(t，2H，J＝7.2Hz)，1.35(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.4Hz).LC/MSm/z503.11(65)[MH+]，tR＝1.89(ZQ2000，極性_5min).實施例172{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-異丁基哌嗪-1-基)-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色薄片。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.02(s，1H)，9.76(s，1H)，9.35(s，1H)，9.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.58(s，1H)，8.35(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.9Hz)，8.04(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.91(s，1H)，6.57(s，1H)，4.10(brs，2H)，3.34(m，2H)，3.29(m，2H)，3.10(brs，4H)，2.54(brs，2H)，2.30(brs，2H)，2.21(d，2H，J＝7.4Hz)，1.90(m，1H)，1.02(d，6H，J＝6.5Hz).LC/MSm/z517.14(30)[MH+]，tR＝1.90(ZQ2000，極性_5min).實施例173{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[4-(1-乙基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色薄片。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.76(s，1H)，6.34(s，1H)，3.86(brs，2H)，3.34(m，2H)，3.29(m，2H)，3.10(brs，4H)，2.54(brs，2H)，2.30(brs，2H)，2.36(t，1H，J＝6.7Hz)，1.68(m，2H)，1.48(m，2H)，1.08(t，6H，J＝7.3Hz).LC/MSm/z531.15(35)[MH+]，tR＝1.95(ZQ2000，極性_5min).實施例174{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-環(huán)丁基甲基哌嗪-1-基)-甲酮在DIPEA存在的情況下，在60℃，使通過制備{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-哌嗪-1-基甲酮(實施例154)得到的反應混合物與(溴甲基)環(huán)丁烷(90mg，5當量)反應72h，然后通過HPLC純化該混合物，得到標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.78(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.82(d，1H，J＝1.7Hz)，6.57(brs，1H)，3.94(s，2H)，3.46(m，4H)，3.36(m，4H)，3.18(m，4H)，2.54(brs，2H)，2.46(m，1H)，2.34(m，3H)，2.03(m，1H)，1.84(m，1H)，1.65(m，1H).LC/MSm/z529.17(15)[MH+]，tR＝1.94(ZQ2000，極性_5min).用于通過溴替代來制備氨基乙基脲庫的一般程序在4℃，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(303mg)的DMF(8mL)溶液中添加N，N-二異丙基乙胺，然后添加異氰酸-2-溴乙酯(100mg)。使所得混合物暖熱至室溫，并靜置過夜。將該溶液分為8個等分部分，向其中添加10當量N，N-二異丙基乙胺和10當量相應的胺。如果使用胺作為鹽酸鹽，那么就添加另外的2當量N，N-二異丙基乙胺。用N2使上述溶液脫氣，在40℃加熱72h。通過制備性HPLC用水/乙腈/甲酸混合物來純化產物，呈現為甲酸鹽。實施例1754-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-溴乙基)-酰胺LC/MSm/z418.01(40)[MH+-Br]，tR＝1.83min(ZQ2000，極性_5min).實施例1764-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.11(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.44(t，1H，J＝5.3Hz)，6.38(s，1H)，3.95(brs，4H)，3.45(t，4H，J＝5.6Hz)，3.11(q，4H，J＝6.3Hz)，2.43(brs，2H)，2.35(t，4H，J＝7.1Hz)，2.21(s，3H).LC/MSm/z518.09[MH+](40)，tR＝1.80min(ZQ2000，極性_5min).實施例1774-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-叔丁基氨基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.00(s，1H)，9.63(s，1H)，9.23(s，1H)，8.91(d，1H，J＝2.0Hz)，8.34(s，1H)，8.33(s，2H)，8.04(d，1H，J＝8.9Hz)，7.88(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，7.21(brs，1H)，6.85(s，1H)，6.45(s，1H)，4.06(brs，2H)，3.60(m，2H)，3.35(q，4H，J＝5.3Hz)，2.90(t，2H，J＝6.1Hz)，1.23(s，9H).LC/MSm/z491.11[MH+](40)，tR＝1.91min(ZQ2000，極性_5min).實施例1784-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸[2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-乙基]-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(s，1H)，9.60(s，1H)，9.23(s，1H)，8.91(d，1H，J＝2.0Hz)，8.34(s，1H)，8.22(s，2H)，8.04(d，1H，J＝8.9Hz)，7.88(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.83(s，1H)，6.57(t，1H，J＝5.3Hz)，6.44(s，1H)，4.19(m，1H)，4.02(brs，2H)，3.56(m，1H)，3.19(m，2H)，2.80(m，1H)，2.70(m，1H)，2.56(brs，2H)，1.98(m，1H)，1.56(m，1H).LC/MSm/z505.07[MH+](15)，tR＝1.79min(ZQ2000，極性_5min).實施例1794-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙基)-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.12(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.55(t，1H，J＝5.0Hz)，6.37(s，1H)，3.96(brs，2H)，3.50(t，2H，J＝5.6Hz)，3.15(q，4H，J＝6.1Hz)，2.77(t，4H，J＝5.6Hz)，2.67(t，2H，J＝7.0Hz)，1.57(brs，4H)，1.47(brs，4H).LC/MSm/z517.14[MH+](40)，tR＝1.94min(ZQ2000，極性_5min).實施例1804-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸[2-(4-羥基哌啶-1-基)-乙基]-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.13(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.58(t，1H，J＝5.0Hz)，6.38(s，1H)，3.96(brs，2H)，3.50(t，4H，J＝5.3Hz)，3.17(q，2H，J＝5.8Hz)，2.86(q，2H，J＝6.0Hz)，2.55(t，2H，J＝6.6Hz)，2.42(brs，2H)，2.36(m，1H)，1.70(m，2H)，1.40(m，2H).LC/MSm/z519.14[MH+](30)，tR＝1.80min(ZQ2000，極性_5min).實施例1814-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.12(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.43(t，1H，J＝5.3Hz)，6.37(s，1H)，3.95(brs，4H)，3.48(t，4H，J＝5.6Hz)，3.12(q，4H，J＝6.3Hz)，2.64(m，1H)，2.52(brs，2H)，2.41(m，2H)，2.33(t，2H，J＝7.3Hz)，0.91(d，6H，J＝6.6Hz).LC/MSm/z546.20[MH+](20)，tR＝1.80min(ZQ2000，極性_5min).實施例1824-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-乙基]-酰胺按照一般程序，但使用4，4-二氟哌啶鹽酸鹽和另外的2當量N，N-二異丙基乙胺，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(s，1H)，9.52(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.02(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.43(t，1H，J＝5.3Hz)，6.37(s，1H)，3.95(brs，2H)，3.49(t，2H，J＝5.3Hz)，3.11(q，4H，J＝6.3Hz)，2.52(brs，2H)，2.38(t，4H，J＝7.1Hz)，1.86(m，4H).LC/MSm/z539.08[MH+](40)，tR＝1.94min(ZQ2000，極性_5min).實施例1834-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.55(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，8.11(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(s，1H)，6.42(t，1H，J＝5.2Hz)，6.37(s，1H)，3.94(brs，2H)，3.49(t，2H，J＝5.6Hz)，3.11(q，2H，J＝6.3Hz)，3.00(m，2H)，2.85(m，2H)，2.41(brs，2H)，2.33(t，2H，J＝6.8Hz)，1.76(t，2H，J＝11.4Hz)，1.03(d，6H，J＝6.3Hz).LC/MSm/z532.15[MH+](60)，tR＝1.77min(ZQ2000，極性_5min).用于3-氨基丙基衍生物的一般程序在室溫下，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(65.3mg)的DMF(4mL)溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(5當量)，然后添加1-氯-3-碘丙烷(30.0mg)。所得混合物在室溫下靜置5天。該溶液包含苯并噻唑-6-基-{6-[1-(3-氯丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺，將其分為2個等分部分，向其中添加1mgKI、5當量N，N-二異丙基乙胺和5當量相應的胺。用N2使上述溶液脫氣，在60℃加熱2d。通過制備性HPLC用水/乙腈/甲酸混合物來純化產物，呈現為甲酸鹽。實施例184苯并噻唑-6-基-{6-[1-(3-氯丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺LC/MSm/z424.95[MH+](20)，tR＝1.86min(ZQ2000，極性_5min).實施例185苯并噻唑-6-基-(6-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.94(s，1H)，9.56(s，1H)，9.19(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.29(s，1H)，8.08(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.72(d，1H)，6.29(s，1H)，3.21(brs，4H)，2.81(t，2H，J＝6.9Hz)，2.66(m，4H)，2.56(t，2H，J＝7.4Hz)，2.52(m，4H)，2.36(s，3H)，1.69(m，2H).LC/MSm/z489.03[MH+](20)，tR＝1.53min(ZQ2000，極性_5min).實施例186苯并噻唑-6-基-{6-[1-(3-哌啶-1-基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.91(s，1H)，9.55(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.08(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.74(d，1H)，6.32(s，1H)，3.20(brs，2H)，3.03(brs，4H)，2.90(t，2H，J＝7.6Hz)，2.67(t，2H，J＝5.6Hz)，2.52(m，4H)，1.79(m，2H)，1.59(m，4H)，1.44(m，2H).LC/MSm/z474.04[MH+](30)，tR＝1.55min(ZQ2000，極性_5min).實施例1874-[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.33mmol)和1-乙基-4-氨基-1H-吡唑(44mg，0.39mmol)在1-丁醇(3mL)中的混合物在120℃加熱過夜，LC-MS顯示有所需產物和一些de-Boc產物。在混合物冷卻至室溫后，將其用二氯甲烷(3mL)稀釋，然后添加N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.66mmol)和二碳酸二叔丁酯(72mg，0.33mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌30min?；旌衔镉肊tOAc(30mL)稀釋，然后用鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用EtOAc結晶，得到標題化合物，為灰白色固體。LC-MS(ES，Pos.)410[MH+].1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.51(s，9H)，1.56(t，J＝7.3Hz，3H)，2.50(m，2H)，3.66(m，2H)，4.16(m，2H)，4.22(q，J＝7.3Hz，2H)，6.04(s，1H)，6.17(s，1H)，6.57(s，1H)，7.56(s，1H)，7.95(s，1H)，8.38(s，1H)，10.96(brs，1H).4-氨基-1-乙基-1H-吡唑向1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(59mg，0.42mmol)在乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)的溶液中添加10％Pd-C(20mg)，將所得混合物在氫氣氛中攪拌過夜。TLC顯示反應完成。通過celite墊過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到標題化合物，為紅油。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.43(t，J＝7.3Hz，3H)，2.90(brs，2H)，4.05(q，J＝7.3Hz，2H)，7.02(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15(d，J＝0.8Hz，1H).1-乙基-4-硝基-1H-吡唑向4-硝基-1H-吡唑(226mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)和碘乙烷(0.37g，2.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示反應完成。用EtOAc(40mL)稀釋混合物，然后用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過色譜法將粗物質在硅膠上純化，用Hex∶EtOAc＝70∶30洗脫，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.55(t，J＝7.3Hz，3H)，4.22(q，J＝7.3Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.14(s，1H).實施例1884-[4-(1-苯乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.33mmol)和3-氨基-1-苯乙基-1H-吡唑(74mg，0.39mmol)在1-丁醇(3mL)中的混合物在120℃過夜加熱，LC-MS顯示反應完成。濃縮混合物，然后溶于MeOH-DMSO中，通過MSDP(使用水/乙腈/HCOOH混合物)純化，得到標題化合物，為棕色固體。LC-MS(ES，Pos.)486[MH+].1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.49(s，9H)，2.54(m，2H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，3.65(m，2H)，4.12(m，2H)，4.32(t，J＝7.1Hz，2H)，6.27(s，1H)，6.48(d，J＝2.3Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.14-7.28(m，5H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(s，1H).3-氨基-1-苯乙基-1H-吡唑向3-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑(90mg，0.41mmol)在乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)中的溶液中添加10％Pd-C(20mg)，在氫氣氛中將所得混合物攪拌過夜。TLC顯示反應完成。通過celite墊過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到標題化合物，為無色油。LC-MS(ES，Pos.)188[MH+].1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，3.64(brs，2H)，4.12(t，J＝7.2Hz，2H)，5.51(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.20-7.30(m，3H).3-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑向3-硝基-1H-吡唑(226mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)和1-溴-2-苯乙烷(0.44g，2.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示反應完成。用EtOAc(40mL)稀釋混合物，然后用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過色譜法在硅膠上純化粗物質，用Hex∶EtOAc＝80∶20→70∶30洗脫，得到標題化合物，為白色固體。NOE實驗確認該結構。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.22(t，J＝7.1Hz，2H)，4.43(t，J＝7.1Hz，2H)，6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23-7.32(m，3H).3-硝基-1H-吡唑[Ref.Janssen，J.W.A.M.andHabraken，C.L.，J.Org.Chem.，1971，36，3081.]將1-硝基-1H-吡唑(3.0g，0.026mol)的茴香醚(200mL)溶液在145℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，過濾收集白色固體，用己烷洗滌。用己烷(500mL)稀釋母液，并冷卻至-20℃，收集所得灰白色固體，并與先前的固體合并。LC-MS(ES，Pos.)114[MH+].1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.04(d，J＝2.5Hz，1H)，13.96(brs，1H).實施例1894-[4-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.33mmol)和4-氨基-1-苯乙基-1H-吡唑(74mg，0.39mmol)在1-丁醇(3mL)中的混合物在120℃加熱過夜，LC-MS顯示有所需產物和一些de-Boc產物(約1∶1比率)。在混合物冷卻至室溫后，將其用二氯甲烷(3mL)稀釋，然后添加N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.66mmol)和二碳酸二叔丁酯(72mg，0.33mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌30min。將混合物用EtOAc(30mL)稀釋，然后用鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，殘余物用EtOAc結晶，得到標題化合物，為灰白色固體。LC-MS(ES，Pos.)486[MH+].1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.50(m，2H)，3.23(t，J＝7.3Hz，2H)，3.66(m，2H)，4.17(m，2H)，4.38(t，J＝7.3Hz，2H)，6.08(s，1H)，6.17(s，1H)，6.55(s，1H)，7.17-7.32(m，5H)，7.60(s，1H)，7.80(s，1H)，8.37(s，1H)，10.99(brs，1H).4-氨基-1-苯乙基-1H-吡唑向4-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑(90mg，0.41mmol)在乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)的溶液中添加10％Pd-C(20mg)，將所得混合物在氫氣氛中攪拌過夜。TLC顯示反應完成。通過celite墊過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到標題化合物，為紅油。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.36(brs，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，4.21(t，J＝7.5Hz，2H)，6.83(d，J＝0.8Hz，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.18(d，J＝0.8Hz，1H)，7.20-7.28(m，3H).4-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑向4-硝基-1H-吡唑(226mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)和1-溴-2-苯乙烷(0.44g，2.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示反應完成。用EtOAc(40mL)稀釋混合物，然后用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過色譜法在硅膠上純化粗物質，用Hex∶EtOAc＝80∶20→70∶30洗脫，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，4.37(t，J＝7.0Hz，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.25-7.32(m，3H)，7.81(s，1H)，8.09(s，1H).4-硝基-1H-吡唑[RefHuettel，R.andBuechele，F.，Chem.Ber.1955，88，1586-1590]在-10℃將1-硝基-1H-吡唑(2.2g，0.019mol)溶于硫酸(10mL)中，將所得混合物緩慢暖熱至室溫過夜。將溶液滴加至冰(100g)上，過濾收集所得白色固體，用水洗滌。用EtOAc(3×30mL)萃取水相，合并的有機相用鹽水(2×30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)，得到灰白色固體，將其與第一固體合并，真空干燥，得到標題化合物。LC-MS(ES，Pos.)114[MH+].1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.27(s，1H)，8.90(s，1H)，13.96(brs，1H).實施例1904-[4-(聯苯-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(60.0mg，0.179mmol)和聯苯-3-基胺(30.5mmol，0.180mmol)在正丁醇(3mL)中的混合物在80℃(浴溫)加熱17h。蒸發(fā)掉溶劑，添加水/NaHCO3溶液，用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物，用鹽水洗滌合并的萃取物，用MgSO4干燥。濾出MgSO4，濃縮濾液，殘余物在硅膠上進行色譜分離[JonesFlashmaster，5g/25mL柱，用CH2Cl2(1-9)→1％MeOH的CH2Cl2溶液(10-19)→2％MeOH的CH2Cl2溶液(20-30)洗脫]。合并Fr.(流分)17-26，真空干燥過夜?？傻玫綐祟}化合物，為灰白色固體。MS(ES+)m/z468.1(100)[MH+].HPLCtR＝3.2min(ZQ2000，非極性_5min).1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.44-2.55(brs，2H)，3.61-3.71(mc，2H)，4.13-4.22(m，2H)，6.15(s，1H)，6.24(s，1H)，7.11(brs，1H)，7.37(t，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.60-7.67(m，3H)，7.80(t，J＝1.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，11.83(brs，1H).實施例1914-[4-(3-氯-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在封閉管中，在90℃(浴溫)下，將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(49.6mg，0.148mmol)和5-氨基-3-氯吲唑(26.5mg，0.155mmol)在異丙醇(2.5mL，0.033mol)中的混合物加熱3.5h。將浴溫升高至105℃，持續(xù)加熱過夜。將浴溫升高至120℃，持續(xù)加熱5d。當時的LC/MS顯示失去Boc基(叔丁氧羰基)，即(3-氯-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺，C18H16ClN7，MW＝365.83。蒸發(fā)掉溶劑。將帶紅色的殘余物懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。添加N，N-二異丙基乙胺(52μL，0.30mmol)和二碳酸二叔丁酯(33mg，0.15mmol)，將混合物在室溫下攪拌2h。蒸發(fā)掉DMF，添加水和CH2Cl2，濾出不溶的棕色物質，用CH2Cl2和水洗滌該棕色物質。分離濾液層；用水(2×)和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥。濾出干燥劑，濃縮濾液，再溶于MeOH中，通過0.45μm濾器，通過MDP純化。得到標題化合物，為淺褐色固體。MS(ES+)m/z465.9/467.9(100/38)[MH+].HPLCtR＝2.7min(ZQ2000，極性_5min).1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.43(s，9H)，2.37-2.44(brs，2H)，3.51-3.58(mc，2H)，3.99-4.07(m，2H)，6.36(s，1H)，6.54(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.12(s，1H)，9.21(s，1H)，11.88(brs，1H)，13.43(brs，1H).替代合成法向(3-氯-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸酯(179.8mg，0.2457mmol，1當量)和二碳酸二叔丁酯(63.1mg，0.286mmol，1.16當量)在無水DCM(3mL)的懸浮液中添加Hünig氏堿(300μL，2mmol，7當量)。添加無水DMF(1mL)促進溶解。將反應物在室溫下攪拌2h，并真空濃縮。將粗物質吸附到Hydromatrix(硅藻土)上，干燥裝填，通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，10g/70mL柱，用MeOH∶DCM1％→2％→5％→7％洗脫]。合并流分35-53，并真空濃縮。用質量定向純化系統(tǒng)(MDPS)來純化物質，生成標題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝1.50(s，9H)，2.49(s，br，2H)，3.64(s，br，2H)，4.12(s，br，2H)，6.27(s，br，1H)，6.39(s，br，1H)，7.56(s，2H)，8.06(s，1H)，8.14(s，1H).MS(ES+)m/z465.95/467.97[MH+].HPLCtR＝2.67min(ZQ2000，極性_5min).(3-氯-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸酯在10mL封閉管中，向4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(85.3mg，0.229mmol，1當量)和5-氨基-3-氯吲唑(3)(43.3mg，0.258mmol，1.13當量)在2，2，2-三氟乙醇(TFE)(6mL)中的懸浮液/溶液中添加三氟乙酸(TFA)(88μL，1.1mmol，5當量)，將反應物在100℃下攪拌5d。使反應物冷卻至室溫，減壓濃縮。粗物質很可能是有問題的，實施N-BOC保護以易于純化，通過色譜法在硅膠上純化該粗物質。MS(ES+)m/z365.98/367.98(30/10)[MH+].HPLCtR＝0.48&1.57min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基-3-氯吲唑將5-氨基吲唑(1.373g，10.00mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(1.381g，10.14mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在室溫下超聲處理30min。然后將棕色混合物在室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2將懸浮液稀釋至≈100mL，添加水和K2CO3水溶液，濾出不溶的棕色物質，用CH2Cl2和水洗滌。分離濾液層；用水(3×)和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥。將干燥后的溶液通過硅膠墊過濾，用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗滌，直到TLC顯示不再有產物被洗出。真空濃縮和干燥，得到標題化合物，為黃色固體。MS(ES+)m/z168.2/170.2(100/37)[MH+].HPLCtR＝2.1min(ZQ2000，極性_5min).1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.06(s，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，12.95(brs，1H).實施例1921-{4-[4-(3-氯-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-哌啶-1-基-丙-1-酮在N2氣氛中，向(3-氯-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(46.9mg，0.0967mmol，1當量)、1-哌啶丙酸(40.5mg，0.255mmol，2.6當量)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(56.2mg，0.293mmol，3當量)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(13.9mg，0.103mmol，1當量)在無水DMF(5mL)中的懸浮液中添加DiPEA(85μL，0.48mmol，5當量)。將反應物在室溫下攪拌18h，其后減壓蒸發(fā)掉所有溶劑。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，5g/25mL柱，用MeOH∶DCM5％→7NNH3/MeOH∶DCM2％→5％→8％→15％洗脫]。合并流分25-39，并真空濃縮，生成所需酰胺，但其包含大量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙脲。在熱MeOH中研磨黃色固體，并超聲處理，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.26(s，br，2H)，1.63(mc，4H)，2.37-2.56(m，6H)，2.56-2.68(m，2H)，2.68-2.80(m，2H)，3.68&3.76(t，J＝5.6Hz，旋轉異構體，2H)，4.22&4.25(s，br，旋轉異構體，2H)，5.92&5.98(s，旋轉異構體，1H)，6.18&6.22(s，br，旋轉異構體，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H).MS(ES+)m/z505.00/506.99(27/10)[MH+]；m/z407.96/409.98(100/36)[MH+-C6H14N].HPLCtR＝1.75min(ZQ2000，極性_5min).(3-氯-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽將4-[4-(3-氯-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(45.4mg，0.0945mmol，1當量)在4.0MHCl的1，4-二烷(3.25mL，140當量)溶液中的懸浮液在室溫下攪拌2h。將反應物真空濃縮至干，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝2.83(s，br，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，br，2H)，6.44(s，1H)，6.83(s，br，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.28(d，J＝0.8Hz，1H).MS(ES+)m/z365.98/368.00(20/8)[MH+].HPLCtR＝0.48&1.56min(ZQ2000，極性_5min).用于制備3，6-二氫-2H-吡啶-1-基-乙酮庫的一般程序在4℃，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(525mg，1.15mmol)在DMF(12mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.7g，6.0mmol)，然后添加氯乙酰氯(130mg，1.15mmol)。使所得溶液暖熱至室溫，攪拌過夜。該溶液包含1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-氯乙酮，將其分為13個等分部分，以合成13元庫，添加1mgKI、5當量DIPEA和5當量胺。如果使用胺作為鹽，就使用額外的DIPEA。用N2使上述溶液脫氣，在50℃加熱12h。通過制備性HPLC用水/乙腈/甲酸混合物來純化產物，呈現為甲酸鹽。實施例1931-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-氯乙酮MSm/z424.9/426.9(100/45)[MH+]；HPLCtR＝2.45min(ZQ2000，極性_5min).實施例1941-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(d，1H，J＝10.3Hz)，9.55(brs，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.12(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.78(1H，d)，6.37(s，1H)，4.25(s，1H)，4.08(s，2H)，3.68(t，1H，J＝5.4Hz)，3.64(t，1H，J＝5.4Hz)，3.18(d，2H，J＝6.4Hz)，2.53(brs，2H)，2.41(m，7H)，2.16(s，3H).MSm/z489.04(35)[MH+].HPLCtR＝1.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例1951-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-吡咯烷-1-基乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(d，1H，J＝17.2Hz)，9.55(d，1H，J＝5.3Hz)，9.17(s，1H)，8.90(s，1H)，8.26(s，1H)，8.13(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(d，1H，J＝8.9Hz)，6.78(d，1H，J＝8.9Hz)，6.37(d，1H，J＝3.1Hz)，4.21(s，1H)，4.09(s，1H)，3.66(t，2H，J＝5.4Hz)，3.48(d，2H，J＝6.2Hz)，2.60(m，5H)，2.51(brs，1H)，1.68(d，4H，J＝2.5Hz).MSm/z460.02(70)[MH+].HPLCtR＝1.82min(ZQ2000，極性_5min).實施例1961-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-二乙氨基乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(d，1H，J＝15.8Hz)，9.54(d，1H，J＝12.7Hz)，9.18(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24(s，1H)，8.12(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.82(d，1H，J＝8.9Hz)，6.79(d，1H)，6.34(s，1H)，4.27(s，1H)，4.15(s，1H)，3.68(m，2H)，3.46(d，2H，J＝11.1Hz)，2.53(m，6H)，0.96(t，6H，J＝7.1Hz).MSm/z462.04(80)[MH+].HPLCtR＝1.84min(ZQ2000，極性_5min).實施例1971-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-哌啶-1-基乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.95(d，1H，J＝19.3Hz)，9.50(brs，1H)，9.13(s，1H)，8.81(s，1H，J＝2.0Hz)，8.21(s，1H)，8.08(d，2H)，8.00(d，1H，J＝8.9Hz)，7.78(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.75(s，1H)，6.34(s，1H)，4.22(s，1H)，4.04(s，1H)，3.65(t，1H，J＝5.3Hz)，3.60(t，1H，J＝5.3Hz)，3.17(d，2H，J＝7.9Hz)，2.51(brs，1H)，2.36(m，4H)，1.42(m，3H)，1.29(m，2H)，1.07(d，2H，J＝6.6Hz).MSm/z474.04(100)[MH+].HPLCtR＝1.86min(ZQ2000，極性_5min).實施例1981-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-叔丁基氨基乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.99(d，1H，J＝19.2Hz)，9.63(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(t，1H)，8.27(d，1H，J＝2.7Hz)，8.17(s，2H)，8.00(d，1H，J＝8.8Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1Hz&8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝7.9Hz)，6.40(brs，1H)，4.18(s，1H)，4.13(s，1H)，3.72(m，2H)，3.63(t，1H，J＝5.4Hz)，2.55(brs，1H)，1.13(s，9H)，2.75(brs，1H)，2.60(m，2H)，1.41(s，9H).MSm/z462.04(80)[MH+].HPLCtR＝1.87min(ZQ2000，極性_5min).實施例1991-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-二甲氨基乙酮按照一般程序，但是用二甲胺氣體在封閉管中使反應溶液飽和，使其在室溫下反應兩天，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.94(d，1H，J＝7.8Hz)，9.53(d，1H，J＝7.2Hz)，9.21(s，1H)，8.84(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.77(d，1H，J＝6.4Hz)，6.36(d，1H，J＝3.5Hz)，4.25(brs，1H)，4.07(brs，1H)，3.55(m，3H)，2.51(brs，1H)，2.15(d，6H，J＝6.4Hz).MSm/z434.00(30)[MH+].HPLCtR＝1.79min(ZQ2000，極性_5min).實施例2001-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(d，1H，J＝18.3Hz)，9.55(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(d，1H，J＝1.7Hz)，8.40(s，1H)，8.14(s，2H)，7.94(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.9Hz&8.6Hz)，6.78(d，1H，J＝7.2Hz)，6.21(brs，1H)，4.21(brs，1H)，4.14(brs，1H)，4.08(s，1H)，3.70(m，2H)，3.35(m，2H)，2.82(m，2H)，2.63(m，2H)，2.45(m，1H)，2.42(m，2H)，1.88(m，1H)，1.50(m，1H).MSm/z476.00(60)[MH+].HPLCtR＝1.78min(ZQ2000，極性_5min).實施例2012-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(s，1H)，9.54(d，1H，J＝3.7Hz)，9.17(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.0Hz)，8.31(s，1H)，8.12(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.7Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&9.2Hz)，6.78(s，1H)，6.38(s，1H)，4.27(s，1H)，4.07(s，1H)，3.69(t，2H，J＝5.6Hz)，3.65(t，1H，J＝5.6Hz)，3.38(s，2H)，2.62(m，4H)，2.55(m，1H)，1.50(m，8H).LC/MSm/z488.07(25)[MH+]，tR＝1.91min(ZQ2000，極性_5min).實施例2021-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)-乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(d，1H，J＝15.3Hz)，9.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(s，1H)，8.27(d，1H，J＝1.5Hz)，8.09(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.5Hz&8.9Hz)，6.79(s，1H)，6.38(s，1H)，4.22(brs，1H)，4.09(brs，1H)，3.66(m，2H)，3.44(m，2H)，3.36(s，1H)，2.74(m，3H)，2.54(m，1H)，2.35(m，1H)，2.22(m，2H)，1.70(m，2H)，1.39(m，2H).LC/MSm/z490.03(45)[MH+]，tR＝1.77min(ZQ2000，極性_5min).實施例2031-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(d，1H，J＝19.8Hz)，9.54(d，1H，J＝4.6Hz)，9.17(s，1H)，8.85(s，1H)，8.36(s，1H)，8.10(s，2H)，7.97(d，1H，J＝9.7Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&9.7Hz)，6.75(s，1H)，6.37(brs，1H)，4.25(brs，2H)，4.15(brs，2H)，3.70(t，2H，J＝5.2Hz)，3.62(t，1H，J＝5.2Hz)，3.18(d，4H，J＝6.4Hz)，2.67(m，2H)，2.52(m，4H)，0.91(d，6H，J＝6.5Hz).LC/MSm/z517.07(95)[MH+]，tR＝1.84min(ZQ2000，極性_5min).實施例2041-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-嗎啉-4-基乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(d，1H，J＝14.6Hz)，9.61(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.31(s，1H)，8.11(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.0Hz&8.6Hz)，6.78(s，1H)，6.38(brs，1H)，4.26(brs，1H)，4.08(brs，1H)，3.70(t，2H，J＝5.2Hz)，3.62(t，2H，J＝5.2Hz)，3.51(m，4H)，3.17(d，2H，J＝11.6Hz)，2.52(m，1H)，2.29(brs，3H).LC/MSm/z476.00(95)[MH+]，tR＝1.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例2051-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-乙酮按照一般程序，但使用4，4-二氟哌啶鹽酸鹽和另外的2當量DIPEA，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(d，1H，J＝14.3Hz)，9.54(d，1H，J＝3.6Hz)，9.16(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(s，1H)，8.11(s，2H)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.0Hz&8.8Hz)，6.78(s，1H)，6.32(brs，1H)，4.22(brs，1H)，4.08(brs，1H)，3.66(t，2H，J＝5.7Hz)，3.54(t，1H，J＝5.7Hz)，3.45(m，1H)，3.27(d，2H，J＝9.5Hz)，2.53(brs，4H)，1.87(m，4H).LC/MSm/z509.99(40)[MH+]，tR＝1.98min(ZQ2000，極性_5min).實施例2061-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-乙酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。通過2DROESYNMR實驗確認它的結構。其通過順式/反式2，6-二甲基哌嗪衍生得到，主要為順式異構體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(d，1H，J＝17.2Hz)，9.56(s，1H)，9.16(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(s，1H)，8.20(s，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.78(d，1H，J＝4.1Hz)，6.36(brs，1H)，4.20(s，1H)，4.15(s，1H)，3.64(q，2H，J＝5.5Hz)，3.51(s，2H)，3.22(brs，2H)，2.97(m，2H)，2.73(m，2H)，2.51(brs，1H)，1.91(m，1H)，1.01(m，6H).LC/MSm/z503.05(30)[MH+]，tR＝1.83min(ZQ2000，極性_5min).用于制備3，6-二氫-2H-吡啶-1-基-丙酮庫的一般程序在4℃，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(187mg，0.408mmol)在DMF(12mL)和二氯甲烷(1mL)的溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.3g，2.0mmol)，然后添加3-氯丙酰氯(propanoylchloride)(52mg，0.41mmol)。使所得混合物暖熱至室溫，攪拌過夜。該溶液包含1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-氯丙-1-酮和1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-丙烯酮(propenone)，將該溶液分為13個等分部分，以合成13元庫，添加1mgKI、5當量DIPEA和5當量胺。如果使用胺作為鹽，則使用額外的DIPEA。用N2使溶液脫氣，在70℃加熱48h。通過制備性HPLC用水/乙腈/甲酸混合物來純化產物，呈現為甲酸鹽。實施例2071-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-氯丙-1-酮通過HPLC來純化反應混合物，得到標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.99(d，1H，J＝17.2Hz)，9.55(s，1H)，9.17(s，1H)，8.84(s，1H)，8.28(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(d，1H，J＝11.8Hz)，6.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.38(s，1H)，4.18(d，2H，J＝17.2Hz)，3.81(q，2H，J＝6.6Hz)，3.64(m，2H，J＝5.5Hz)，2.90(t，1H，J＝6.6Hz)，2.84(t，1H，J＝6.6Hz)，2.51(s，1H).LC/MSm/z438.98/440.94(100/40)[MH+]，tR＝2.52min(ZQ2000，極性_5min).實施例2081-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-丙烯酮通過HPLC來純化反應混合物，得到標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.96(d，1H，J＝17.2Hz)，9.55(s，1H)，9.20(s，1H)，9.16(s，1H)，8.28(d，2H，J＝6.5Hz)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(d，1H，J＝11.8Hz)，6.88(m，1H)，6.78(m，1H)，6.38(s，1H)，6.09(d，1H，J＝16.2Hz)，4.27(s，1H)，4.16(s，1H)，3.72(m，3H)，2.95(t，1H，J＝6.6Hz).LC/MSm/z402.98(100)[MH+]，tR＝2.30min(ZQ2000，極性_5min).實施例2091-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.30(1H，d，J＝17.2Hz)，9.61(s，1H)，9.27(s，1H)，8.92(s，1H)，8.34(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.9Hz)，7.88(d，1H，J＝8.9Hz)，6.84(1H，d，J＝6.4Hz)，6.44(s，1H)，4.24(1H，s)，4.14(1H，s)，3.77(t，2H，J＝6.6Hz)，3.30(m，10H)，2.93(s，1H，J＝6.6Hz)，2.89(s，1H)，2.74(s，1H)，2.73(d，1H，J＝0.5Hz)，2.14(t，3H，J＝8.1Hz).LC/MSm/z503.01(30)[MH+]，tR＝1.79min(ZQ2000，極性_5min).實施例2101-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-吡咯烷-1-基丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.34(d，1H，J＝17.2Hz)，9.61(s，1H)，9.23(s，1H)，8.91(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.87(d，1H，J＝8.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.0Hz)，6.44(s，1H)，4.23(1H，s)，4.13(1H，s)，3.71(t，2H，J＝5.5Hz)，3.32(s，6H)，2.60(m，3H)，2.14(d，1H，J＝5.2Hz)，1.66(m，4H).LC/MSm/z473.94(70)[MH+]，tR＝1.82min(ZQ2000，極性_5min).實施例2111-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-二乙氨基丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.30(d，1H，J＝17.2Hz)，9.60(s，1H)，9.24(s，1H)，8.91(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.9Hz)，7.87(d，1H，J＝8.9Hz)，6.83(d，1H，J＝6.4Hz)，6.44(s，1H)，4.24(s，1H)，4.14(s，1H)，3.71(t，2H，J＝5.5Hz)，3.32(s，2H)，2.65(m，2H)，2.54(brs，1H)，2.51(m，1H)，2.47(m，4H)，0.93(q，6H，J＝7.90Hz).LC/MSm/z475.96(70)[MH+]，tR＝1.85min(ZQ2000，極性_5min).實施例2121-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-二異丙基氨基丙-1-酮按照一般程序，除了使用10當量二異丙胺，以及將反應物加熱5d。LC/MSm/z504.04(15)[MH+]，tR＝1.91(ZQ2000，極性_5min).實施例2131-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-叔丁基氨基丙-1-酮按照一般程序，但使用10當量叔丁基胺，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.21(d，1H，J＝17.2Hz)，9.79(s，1H)，9.41(s，1H)，9.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.50(d，1H，J＝1.5Hz)，8.43(s，4H)，8.21(d，1H，J＝5.7Hz)，8.04(dd，1H，J＝2.1Hz&8.8Hz)，7.99(d，1H，1.5Hz)，7.68(brs，1H)，7.02(d，1H，J＝4.8Hz)，6.60(brs，1H)，4.36(1H，s)，3.94(t，1H，J＝5.7Hz)，3.83(t，1H，J＝5.7Hz)，3.21(t，2H，J＝6.3Hz)，2.99(t，1H，J＝10.8)，2.90(s，1H，J＝10.8Hz)，2.75(brs，1H)，2.60(m，2H)，1.41(s，9H).LC/MSm/z476.00(100)[MH+]，tR＝1.89min(ZQ2000，極性_5min).實施例2143-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.01(d，1H，J＝17.2Hz)，9.85(s，1H)，9.21(s，1H)，8.90(s，1H)，8.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.23(s，2H)，7.97(d，1H，J＝5.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1Hz&8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝5.4Hz)，6.40(brs，1H)，4.16(d，1H，J＝10.1Hz)，3.68(t，1H，J＝5.1Hz)，3.63(t，1H，J＝4.9Hz)，3.01(t，1H，J＝8.3Hz)，2.85(m，2H)，2.34(t，4H，J＝6.6Hz)，2.13(m，2H)，2.09(t，2H，J＝4.2Hz)，1.67(t，2H，J＝7.2Hz).LC/MSm/z126.01(100％)，320.02(50％)，332.01(90％)[MH+-H2NCOCH2CH2N(CH2)3]，390.98(35)[MH+-CH2N(CH2)3+]，tR＝1.62min(ZQ2000，極性_5min).實施例2151-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(3-羥基吡咯烷-1-基)-丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.84(d，1H，J＝14.3Hz)，9.42(s，1H)，9.03(s，1H)，8.76(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，4H)，7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.67(dd，1H，J＝1.9Hz&10.9Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，6.21(brs，1H)，4.09(brs，2H)，3.96(brs，1H)，3.51(m，4H)，2.81(m，1H)，2.75(m，2H)，2.54(m，3H)，2.44(m，3H)，2.11(s，1H)，1.82(m，1H).LC/MSm/z490.00(50)[MH+]，tR＝1.79min(ZQ2000，極性_5min).實施例2163-氮雜環(huán)庚烷-1-基-1-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(d，1H，J＝16.8Hz)，9.62(s，1H)，9.24(s，1H)，8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，8.25(s，3H)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(d，1H，J＝9.2Hz)，6.85(d，1H，J＝5.1Hz)，6.45(s，1H)，4.91(s，1H)，4.55(s，1H)，3.74(t，2H，J＝9.6Hz)，2.90(m，2H)，2.70(m，3H)，2.68(m，1H)，1.57(m，12H).LC/MSm/z502.03(10)[MH+]，tR＝1.91min(ZQ2000，極性_5min).實施例2171-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.00(d，1H，J＝18.3Hz)，9.61(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(s，1H)，8.28(d，1H，J＝1.5Hz)，8.12(s，3H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.77(d，1H，J＝5.8Hz)，6.37(d，1H，J＝2.1Hz)，4.30(brs，1H)，4.17(brs，1H)，3.63(d，2H，J＝3.9Hz)，3.36(m，1H)，2.78(m，4H)，2.59(m，4H)，2.54(m，2H)，2.20(m，2H)，1.66(m，2H).LC/MSm/z503.99(20)[MH+]，tR＝1.79min(ZQ2000，極性_5min).實施例2181-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(d，1H，J＝18.3Hz)，9.63(s，1H)，9.23(s，1H)，8.92(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(s，2H)，8.04(d，1H，J＝8.9Hz)，7.78(d，1H，J＝15.2Hz)，6.84(d，1H，J＝5.3Hz)，6.45(brs，1H)，4.27(brs，2H)，4.24(brs，2H)，3.78(t，6H，J＝5.9Hz)，2.67(m，1H)，2.58(m，8H)，0.97(t，6H，J＝6.2Hz).LC/MSm/z531.04(20)[MH+]，tR＝1.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例2191-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-嗎啉-4-基丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.01(d，1H，J＝14.6Hz)，9.60(s，1H)，9.17(s，1H)，8.83(s，1H)，8.28(d，1H，J＝1.2Hz)，8.11(s，2H)，7.99(d，1H，J＝8.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.7Hz&9.3Hz)，6.77(d，1H，J＝6.3Hz)，6.38(brs，1H)，4.20(brs，1H)，3.99(brs，1H)，3.63(t，4H，J＝5.2Hz)，3.50(t，4H，J＝4.3Hz)，2.52(m，4H)，2.27(m，4H).LC/MSm/z489.96(70)[MH+]，tR＝1.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例2201-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)-丙-1-酮按照一般程序，但使用4，4-二氟哌啶鹽酸鹽和額外的2當量DIPEA，分離出標題化合物，為黃色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(d，1H，J＝14.3Hz)，9.56(s，1H)，9.18(s，1H)，8.86(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(d，1H，J＝1.4Hz)，8.11(s，2H)，7.97(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.79(d，1H，J＝6.3Hz)，6.39(brs，1H)，4.19(brs，1H)，4.09(brs，1H)，3.79(t，2H，J＝5.7Hz)，3.41(m，6H)，2.48(m，2H)，1.92(m，6H).LC/MSm/z523.96(30)[MH+]，tR＝1.93min(ZQ2000，極性_5min).實施例2211-{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-丙-1-酮按照一般程序，分離出標題化合物，為黃色粉末。通過2DROESYNMR實驗確認它的結構。它從順式/反式2，6-二甲基哌嗪衍生得到，主要為順式異構體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92(d，1H，J＝17.2Hz)，9.62(s，1H)，9.08(s，1H)，8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.98(d，2H)，7.89(d，1H，J＝8.9Hz)，7.68(d，1H，J＝8.9Hz)，6.65(1H，d，J＝5.4Hz)，6.26(s，1H)，4.05(2H，s)，3.95(2H，s)，3.51(s，4H)，2.76(m，1H)，2.47(s，1H)，2.43(m，1H)，1.91(brs，1H)，1.64(brs，1H)，1.48(m，3H)，0.74(t，6H，J＝6.0Hz).LC/MSm/z516.00(30)[MH+]，tR＝1.99min(ZQ2000，極性_5min).實施例2221-4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基-3-哌啶-1-基丙-1-酮在室溫下，在N2氣氛中，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(100.9mg，0.220mmol，1當量)、1-哌啶丙酸(87.9mg，0.554mmol，2.5當量)、EDC(130.8mg，0.682mmol，3當量)和HOBt(30.3mg，0.224mmol，1當量)在無水DMF(6mL)中的懸浮液/溶液中添加DiPEA(192μL，1.1mmol，5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15h，減壓濃縮。將殘余物溶于5％MeOH∶DCM混合物中，用NaHCO3(1×)和鹽水(1×)洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，5g/25mL柱，用MeOH∶DCM5％→10％→7NNH3/MeOH∶DCM5％洗脫]。合并含產物的流分，并真空濃縮。由此在熱DCM中研磨/超聲處理而得到黃色固體，進一步純化得到標題化合物，為淺褐色固體。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝1.45-1.58(s，br，2H)，1.60-1.72(m，4H)，2.49-2.85(m，10H)，3.81&3.85(t，J＝5.6Hz，旋轉異構體，2H)，4.27&4.32(s，br，旋轉異構體，2H)，6.34(d，J＝1.2Hz，1H)，6.74&6.76(s，旋轉異構體，1H)，7.78&7.80(dd，J＝8.8，2.8Hz，旋轉異構體，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29&8.30(s，旋轉異構體，1H)，8.75&8.76(d，J＝2.0Hz，旋轉異構體，1H)，9.13(s，1H).MS(ES+)m/z487.97(75)[MH+].HPLCtR＝1.89min(ZQ2000，極性_5min).實施例2231-4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基-3-二甲氨基丙-1-酮按照制備1-4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基-3-哌啶-1-基丙-1-酮的程序，使用3-二甲氨基丙酸，得到標題化合物，為棕色固體。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝2.33&2.35(s，旋轉異構體，6H)，2.62(s，br，2H)，2.67-2.73(m，4H)，3.83&3.86(t，J＝5.6Hz，旋轉異構體，2H)，4.29&4.33(s，br，旋轉異構體，2H)，6.36(d，J＝1.6Hz，1H)，6.75&6.77(s，旋轉異構體，1H)，7.79&7.81(dd，J＝8.8，2.8Hz，旋轉異構體，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31&8.32(s，旋轉異構體，1H)，8.77&8.78(d，J＝2.0Hz，旋轉異構體，1H)，9.15(s，1H).MS(ES+)m/z448.00(12)[MH+].HPLCtR＝2.00min(ZQ2000，極性_5min).實施例224苯并噻唑-6-基-[6-(1-甲基磺?；?1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(100mg，0.2mmol)的DMF(5mL)溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.4mL，2.0mmol)和甲基磺酸酐(42mg，0.24mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。將混合物真空濃縮，通過MDP純化，得到標題化合物，為褐色固體。MS(ES+)m/z426.98(100)[MH+].HPLCtr＝2.44min(ZQ2000極性_5min).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.64(m，2H)，3.13-3.20(m，3H)，3.91(s，2H)，6.47(s，1H)，6.87(s，1H)，7.87(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.92(d，J＝2.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.64(s，1H)，12.04(s，1H).用于制備磺酰胺庫的一般程序在4℃，向苯并噻唑-6-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(25.3mg，0.069mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(40mg，5當量)，然后添加相應的磺酰氯(1當量)。使所得混合物暖熱至室溫，攪拌3h。通過制備性HPLC用水/乙腈/甲酸混合物來純化產物，呈現為甲酸鹽。實施例225苯并噻唑-6-基-[6-(1-乙基磺酰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺按照一般程序，分離出標題化合物，為褐色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.56(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.28(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.87(s，1H)，6.40(s，1H)，3.91(brs，2H)，3.43(t，2H，J＝5.7Hz)，3.07(q，2H，J＝4.3Hz)，2.54(brs，2H)，1.19(t，3H，J＝5.7Hz).LC/MSm/z440.92[MH+](100)，tR＝2.57min(ZQ2000，極性_5min).實施例226苯并噻唑-6-基-{6-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺按照一般程序，分離出標題化合物，為褐色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.02(s，1H)，9.56(s，1H)，9.19(s，1H)，8.86(d，1H，J＝2.1Hz)，8.28(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.79(s，1H)，6.40(s，1H)，3.90(brs，2H)，3.42(t，2H，J＝5.7Hz)，3.04(t，2H，J＝5.7Hz)，2.53(brs，2H)，1.64(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.4Hz).LC/MSm/z454.96[MH+](100)，tR＝2.72min(ZQ2000，極性_5min).實施例227苯并噻唑-6-基-{6-[1-(丙烷-2-磺?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺按照一般程序，分離出標題化合物，為褐色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.56(s，1H)，9.18(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.29(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.79(s，1H)，6.39(s，1H)，3.95(brs，2H)，3.51(t，2H，J＝5.5Hz)，3.38(m，1H)，2.51(brs，2H)，1.18(d，6H，J＝6.8Hz).LC/MSm/z454.95[MH+](100)，tR＝2.68min(ZQ2000，極性_5min).實施例228苯并噻唑-6-基-[6-(1-環(huán)丙烷磺?；?1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺按照一般程序，分離出標題化合物，為褐色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.56(s，1H)，9.17(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.78(dd，1H，J＝2.0Hz&8.9Hz)，6.80(s，1H)，6.41(s，1H)，3.93(brs，2H)，3.41(t，2H，J＝5.6Hz)，2.62(m，1H)，2.57(brs，2H)，0.92(m，4H).LC/MSm/z452.94[MH+](100)，tR＝2.64min(ZQ2000，極性_5min).實施例2294-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸二甲基酰胺按照一般程序，分離出標題化合物，為褐色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.56(s，1H)，9.17(s，1H)，8.86(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.78(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.79(s，1H)，6.38(s，1H)，3.87(brs，2H)，3.39(t，2H，J＝5.7Hz)，2.78(s，6H)，2.52(brs，2H).LC/MSm/z455.97[MH+](100)，tR＝2.66min(ZQ2000，極性_5min).實施例230苯并噻唑-6-基-{6-[1-(丁烷-2-磺?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺按照一般程序，分離出標題化合物，為褐色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.97(s，1H)，9.60(s，1H)，9.18(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，6.79(s，1H)，6.39(s，1H)，3.95(brs，2H)，3.51(m，2H)，3.19(m，1H)，2.53(brs，2H)，1.83(m，1H)，1.39(m，1H)，1.17(d，3H，J＝6.8Hz)，0.89(t，3H，J＝7.5Hz).LC/MSm/z468.98[MH+](100)，tR＝2.84min(ZQ2000，極性_5min).實施例231[6-(1-苯磺?；?1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-6-基胺按照一般程序，分離出標題化合物，為褐色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.98(s，1H)，9.54(s，1H)，9.16(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.1Hz)，8.29(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1Hz&8.9Hz)，7.76(dd，2H，J＝1.5Hz&7.8Hz)，7.67(m，1H)，7.59(dd，J＝7.8Hz&7.8Hz)，6.74(s，1H)，6.31(s，1H)，3.68(brs，2H)，3.17(t，2H，J＝5.7Hz)，2.54(brs，2H).LC/MSm/z488.88[MH+](100)，tR＝2.97min(ZQ2000，極性_5min).實施例2321-4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基-3-哌啶-1-基丙-1-酮在封閉管內，在100℃下，將1-[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-哌啶-1-基丙-1-酮(67.7mg，0.114mmol，1當量)、5-氨基吲哚(18.0mg，0.136mmol，1.2當量)和TFA(45μL，0.58mmol，5當量)在TFE(1.2mL)中的混合物加熱5d，并減壓濃縮。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，5g/25mL柱，用MeOH∶DCM5％→7NNH3/MeOH∶DCM2％→6％洗脫]。合并含產物的流分，真空濃縮，通過HPLC純化得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，br，2H)，1.60(六重峰，J＝5.6Hz，4H)，2.22&2.29(s，br，旋轉異構體，2H)，2.44(s，br，4H)，2.51-2.61(m，2H)，2.63-2.70(m，2H)，3.58&3.68(t，J＝5.6Hz，旋轉異構體，2H)，4.16&4.21(s，br，旋轉異構體，2H)，5.50&5.51(s，br，旋轉異構體，1H)，6.05&6.10(s，br，旋轉異構體，1H)，6.54(t，J＝3.2Hz，1H)，7.19&7.21(dt，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝3.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(s，1H).MS(ES+)m/z373.05(100)[MH+].HPLCtR＝1.72min(ZQ2000，極性_5min).1-[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-哌啶-1-基丙-1-酮向4-氯-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶二鹽酸鹽(19.1mg，0.0621mmol，1當量)、1-哌啶丙酸(24.5mg，0.156mmol，2.5當量)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(8.5mg，0.063mmol，1當量)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(36.3mg，0.189mmol，3當量)在無水DMF(1.3mL)的懸浮液/溶液中添加DiPEA(64μL，0.37mmol，6當量)，將反應物在室溫下在N2中攪拌16h。真空濃縮溶劑，將殘余物溶于DCM中，用NaHCO3(2×)和鹽水(1×)洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。用MDPS純化粗物質，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝1.45-1.56(s，br，2H)，1.64(六重峰，J＝5.6Hz，4H)，2.46-2.78(m，10H)，3.81&3.84(t，J＝5.6Hz，旋轉異構體，2H)，4.29&4.33(d，J＝2.0Hz，旋轉異構體，2H)，6.48(s，br，1H)，6.62&6.63(s，旋轉異構體，1H)，8.50(d，1H).MS(ES+)m/z373.99/376.00(100/36)[MH+].HPLCtR＝1.86min(ZQ2000，極性_5min).替代制備在室溫下，在N2中，向4-氯-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶二鹽酸鹽(495.4mg，1.610mmol，1當量)、1-哌啶丙酸(335.4mg，2.133mmol，1.3當量)和TBTU(624.4mg，1.945mmol，1.2當量)在無水DMF(15mL)的懸浮液/溶液中添加DiPEA(1.4mL，8mmol，5當量)，并攪拌2h。減壓蒸發(fā)掉溶劑。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，并通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，50g/150mL柱，用MeOH∶DCM2％→5％→10％→7NNH3/MeOH∶DCM2％→5％洗脫]。合并含產物的流分，并真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體。4-氯-6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶二鹽酸鹽向4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(601.6mg，1.797mmol，1當量)中添加4.0MHCl在1，4-二烷(15mL，33當量)中的溶液，將反應物在室溫下攪拌18h。然后濾出固體，用醚洗滌幾次，在真空壓力下干燥，生成標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.77(s，2H)，3.33(d，J＝4.8Hz，2H)，3.83(s，br，2H)，5.27-5.65(s，br，-NH+H2O)，6.60(s，1H)，6.71(d，J＝1.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，9.30(s，br，-NH)，12.85(s，H+).MS(ES+)m/z235.09/237.11(3)[MH+]；206.12/208.14(100)[MH+-CH3N).HPLCtR＝1.52min(ZQ2000，極性_5min).實施例2331-4-[4-(苯并三唑-1-基氧)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基-3-哌啶-1-基丙-1-酮還從來自制備1-[4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-3-哌啶-1-基-丙-1-酮的TBTU-偶聯反應混合物中分離出標題化合物，在約50℃浴溫下真空濃縮后，并通過HPLC純化，生成黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.45(s，br，2H)，1.61(pentet，J＝5.6Hz，4H)，2.50(s，br，4H)，2.55-2.73(m，4H)，2.74-2.84(m，2H)，3.73&3.84(t，J＝5.6Hz，旋轉異構體，2H)，4.20&4.30(s，br，旋轉異構體，2H)，6.34&6.41(s，br，旋轉異構體，1H)，6.49&6.54(s，旋轉異構體，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(s，1H).MS(ES+)m/z473.03(100)[MH+].HPLCtR＝2.08min(ZQ2000，極性_5min).實施例2344-[4-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(11.5mg，0.0343mmol，1當量)和1-羥基-7-偶氮(aza)苯并三唑(HOAt)(5.6mg，0.041mmol，1.2當量)在正丁醇(1mL)中的溶液在80℃攪拌15h。在反應過程中形成的固體用Hirsh漏斗過濾，用最少量的正丁醇洗滌。真空濃縮濾液。向固體(3-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶)(6.4mg，0.015mmol，1當量)在DMSO(1mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.0mg，0.023mmol，1.5當量)和DiPEA(20μL，0.1mmol，7當量)，將反應物在室溫下攪拌2h。將該溶液與濃縮的濾液合并，用MDPS純化，生成標題化合物。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝1.51(s，9H)，2.64(s，br，2H)，3.70(s，br，2H)，4.17(s，br，2H)，6.46(s，br，1H)，6.74(s，1H)，7.61(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74(d，J＝4.4Hz，1H).MS(ES+)m/z435.00(62)[MH+].HPLCtR＝3.36min(ZQ2000，極性_5min).3-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.81(s，br，2H)，3.35-3.45(m，2H+H2O)，3.85(s，br，2H)，6.63(s，1H)，6.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.75-8.82(m，2H)，9.41(s，br，-NH)，13.01(s，-NH).MS(ES+)m/z335.04(2)[MH+].HPLCtR＝1.73min(ZQ2000，極性_5min).用于使氨基吡啶與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯偶聯的一般程序(實施例235-237)向4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(134mg，0.4mmol)、取代的-4-氨基吡啶(0.6mmol)，(R)-(+)-2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯萘(75mg，0.04mmol)和叔丁醇鈉(77mg，0.8mmol)的混合物中添加脫氣的DMF(3mL)，將反應物在70℃下、在N2中加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，過濾，并通過質量定向的HPLC純化系統(tǒng)純化。通過制備性TLC，使用DCM∶甲醇混合物作為洗脫劑，將得到的產物進一步純化，得到純產物。實施例2354-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照上述的一般程序，并使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺，反應生成4-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.21-8.26(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.64(s，1H)，6.38-6.43(m，1H)，6.19(bs，1H)，4.01(bs，1H)，3.52-3.57(m，2H)，3.40-3.44(m，4H)，3.17-3.20(m，1H)，2.46-2.51(m，6H)，2.26(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ES+)m/z491.11(100)[MH+]；HPLCtR＝1.90min(ZQ2000，極性_5min).2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺向1-甲基-4-(4-硝基吡啶-2-基)-哌啶(450mg，2.024mmol)、鐵粉(1.130g，20.2mmol)、乙醇(8mL)和水(2mL)的混合物中添加濃HCl(0.055mL，0.6mmol)，將混合物加熱回流3h。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，用乙醇洗滌濾餅，蒸發(fā)掉濾液。向殘余物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)和水(20mL)，用DCM(3×40mL)萃取。用鹽水洗滌DCM萃取物，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到標題化合物，為帶粉紅色的固體。MS(ES+)m/z193.27(100)[MH+]；HPLCtR＝0.32min(ZQ2000，極性_5min).1-甲基-4-(4-硝基吡啶-2-基)-哌嗪向2-氯-4-硝基吡啶(793mg，5mmol)的吡啶(10mL)溶液中添加1-甲基哌嗪(pipeazine)(0.555mL，5mmol)，將混合物加熱至90℃過夜。減壓蒸發(fā)掉反應混合物，向殘余物中添加水，然后添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(3mL)，用DCM(4×50mL)萃取。合并的DCM層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。粗產物通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，70g/150mL柱，用DCM∶甲醇100∶0→98∶2洗脫]，生成標題化合物，為橙黃色固體(311mg，28％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.36(dd，J＝5.3，0.36Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.4，1.8Hz，1H)，3.67(t，J＝5.3Hz，4H)，2.53(t，J＝5.2Hz，4H)，2.36(s，3H)；MS(ES+)m/z223.21(100)[MH+]；HPLCtR＝0.49&1.37min(ZQ2000，極性_5min).實施例2364-{4-[2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照上述的一般程序，并使用2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺，反應生成標題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.23-8.27(m，1H)，7.21-7.24(m，2H)，6.87(s，1H)，6.42(s，1H)，6.20(bs，1H)，4.02(bs，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.41-3.47(m，4H)，3.19-3.21(m，1H)，2.42-2.47(m，6H)，2.25(s，3H)，1.40(s，9H)；MS(ES+)m/z525.04(100)[MH+]；HPLCtR＝2.31min(ZQ2000，極性_5min).2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺和2，6-二-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺在N2中，在150℃下，將4-氨基-2，6-二氯吡啶(1.00g，6.14mmol)和1-甲基哌嗪(0.68mL，6.1mmol)在吡啶(10mL)中的混合物加熱3d。將反應混合物減壓蒸發(fā)，向殘余物中添加水，然后添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)，用DCM(4×50mL)萃取。用鹽水洗滌合并的DCM層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產物通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，70g/150mL柱，用DCM∶2NNH3的甲醇溶液[100∶0→75∶25]洗脫，生成標題化合物。2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺MS(ES+)m/z227.18(100)[MH+]；HPLCtR＝0.48&1.07min(ZQ2000，極性_5min)。2，6-二-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺MS(ES+)m/z291.21(100)[MH+]；HPLCtR＝0.31min(ZQ2000，極性_5min).實施例2374-{4-[2，6-二-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照上述的一般程序，并使用2，6-二-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-4-基胺，反應生成標題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)δ＝8.27-8.31(m，1H)，6.48-6.55(m，3H)，6.19(bs，1H)，4.09(bs，2H)，3.60(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.51(m，8H)，2.50-2.54(m，10H)，2.30(s，6H)，1.45(s，9H)；MS(ES+)m/z589.13(100)[MH+]；HPLCtR＝1.84min(ZQ2000，極性_5min).實施例2384-[4-(6-氨基甲?；拎?3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下，在N2中，在5min內向4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(122mg，0.363mmol)的DMF(1mL)溶液中滴加t-BuOK(1M的叔丁醇溶液，0.726mL，0.726mmol)。然后將混合物放在冰/水浴中，攪拌10min。在此之后，滴加5-氨基吡啶-2-羧酸酰胺(99.5mg，0.726mmol)的DMF(1mL)溶液至上述混合物中。將反應混合物暖熱至室溫。添加Pd2(dba)3·CHCl3(9.4mg，2.5％當量)和R(+)-BINAP(22.6mg，0.1當量)，將混合物在100℃加熱24h。過濾混合物，將濾液真空濃縮。將粗物質進行MS定向純化。得到棕色油，其通過HPLC進一步純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.50(m，2H)，3.64(t，2H，J＝5.6Hz)，4.12(brs，2H)，6.50(brs，1H)，6.88(s，1H)，7.53(d，1H，J＝4.2Hz)，8.04-8.05(m，1H)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)，8.44(s，1H)，8.68(dd，1H，J＝2.4&8.4Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz)，9.91(s，1H)，12.18(s，1H).MS(ES+)m/z436.10(100)[MH+].HPLCtR＝2.75min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基吡啶-2-羧酸酰胺將MeOH(30mL)添加到5-氨基吡啶-2-腈(1191mg，10.00mmol)、NaBO3·H2O(2995mg，30.00mmol)和H2O(30mL)的混合物中，然后將混合物在50℃加熱16h。然后將混合物真空濃縮，然后用水(30mL)處理，用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到黃色固體。用40mL40％EtOAc/己烷研磨該固體，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝5.86(s，2H)，6.89(dd，1H，J＝2.4&8.4Hz)，7.07(brs，1H)，7.59(brs，1H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝2.4Hz).MS(ES+)m/z138.18(100)[MH+].HPLCtR＝0.75min(ZQ2000，極性_5min).實施例2394-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于合成4-[4-(6-氨基甲?；拎?3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的程序，但使用6-甲氧基吡啶-3-基胺代替5-氨基吡啶-2-羧酸酰胺，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.40(s，9H)，2.47(m，2H)，3.57(m，2H)，4.00(m，2H)，6.19(brs，1H)，6.50(s，1H)，6.74(s，1H，d，1H，J＝9.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.8Hz&8.8Hz)，8.04-8.05(m，1H)，8.07(s，1H)，8.31(d，1H，J＝3.2Hz).MS(ES+)m/z423.08(100)[MH+].HPLCtR＝2.86min(ZQ2000，極性_5min).實施例2404-[4-(6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下，向4-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(68.4mg，79％純度，0.127mmol)和NaI(19.1mg，0.127mmol)在CH3CN(10mL)中的懸浮液中添加氯化三甲基硅烷(1M的THF溶液，0.765mL，0.765mmol)。然后在80℃的燒瓶內，在N2中，將混合物加熱48h。在此之后，在0℃冷卻混合物，在攪拌下添加NaHCO3(159mg)和NaS2O4·5H2O(318mg)的水溶液(H2O，8mL)。濾出固體，用水洗滌，得到棕紅色固體。將Boc2O(30.8mg，0.140mmol)、DMAP(17.1mg，0.140mmol)和上述固體溶于吡啶中，將混合物在室溫下攪拌18h。在此之后，真空濃縮混合物，得到綠黃色油，將其進行MS定向純化。得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.44(s，9H)，2.46(brs，2H)，3.56(t，2H，J＝5.4Hz)，4.00(brs，2H)，6.38(s，1H)，6.40(s，1H)，6.67-7.70(m，1H)，8.02(d，1H，J＝2.4Hz)，8.20(s，1H)，9.06(s，1H)，11.40(brs，1H)，11.92(s，1H).MS(ES+)m/z409.05(100)[MH+].HPLCtR＝2.33min(ZQ2000，極性_5min).實施例2414-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用5-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.44(s，9H)，2.43(brs，2H)，3.46(s，3H)，3.56(t，2H，J＝6.4Hz)，4.04(brs，2H)，6.38(brs，1H)，6.43(d，1H，J＝9.6Hz)，6.61(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝2.8&9.6Hz)，8.18-8.20(m，2H)，9.07(s，1H)，11.91(s，1H).MS(ES+)m/z423.07(100)[MH+].HPLCtR＝2.38min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮向5-硝基-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(154mg，0.999mmol)在乙酸乙酯(3mL)和乙醇(3mL)中的懸浮液中添加5％Pd-C(36mg)，將所得混合物在氫氣氛中攪拌過夜。過濾反應混合物，將濾液真空濃縮，得到標題化合物，為淺綠色油。1HNMR(CD3OD400MHz)δ＝3.53(s，3H)，6.49(d，1H，J＝9.6Hz)，7.07(d，1H，J＝3.2Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.8&9.6Hz).MS(ES+)m/z125.04(100)[MH+].HPLCtR＝0.43min(ZQ2000，極性_5min).1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮將四-N-丁基溴化銨(3220mg，10.00mmol)、氫氧化鈉(400.0mg，10.00mmol)和甲基碘(3113μL，50.00mmol)按順序添加到2-羥基5-硝基吡啶(700.0mg，5.000mmol)在水(25mL)和二氯甲烷(50mL)中的兩相混合物中。將上述混合物在室溫下攪拌1h，然后在CH2Cl2(50mL)和水(75mL)之間分配。用CH2Cl2(50mL)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機相，過濾，并真空濃縮，得到米黃色固體。使用硅膠(134g)來純化上述固體，用2500mLEtOAc洗脫，得到標題化合物，為米黃色粉末。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.66(s，3H)，6.57(d，1H，J＝10.0Hz)，8.10(dd，1H，J＝2.8&10.0Hz)，8.63(d，1H，J＝2.8Hz).MS(ES+)m/z155.15(100)[MH+].HPLCtR＝1.69min(ZQ2000，極性_5min).實施例2424-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺合并4-[4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(38.0mg，0.0845mmol)、9M氯化氫的甲醇(2mL)溶液、和甲醇(2mL)，將上述混合物在室溫下攪拌3h。真空濃縮反應混合物，得到黑色固體。添加DMF(3mL)、NEt3(58.9μL，0.423mmol)和異氰酸叔丁酯(14.5μL，0.127mol)，將混合物在室溫下、在N2中攪拌1.5h。添加另一份異氰酸叔丁酯，將反應物攪拌過夜。真空濃縮混合物，通過HPLC來純化殘余物，得到標題化合物，為粉紅色固體。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.36(s，9H)，2.56(brs，2H)，3.61(m，2H)，3.62(s，3H)，4.07(brs，2H)，6.29(brs，1H)，6.58(s，1H)，6.60(d，1H，J＝9.6Hz)，7.71(dd，1H，J＝2.8&9.6Hz)，8.16(brs，2H)，8.19(s，1H)，8.25(d，1H，J＝2.4Hz).MS(ES+)m/z422.12(100)[MH+].HPLCtR＝2.11min(ZQ2000，極性_5min).實施例2434-[4-(4-氨基甲?；交被?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用4-氨基苯甲酰胺，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.44(s，9H)，2.50(m，2H)，3.58(t，2H，J＝5.2Hz)，4.05(brs，2H)，6.43(brs，1H)，6.84(s，1H)，7.21(brs，1H)，7.86(m，3H)，8.00(d，1H，J＝8.4Hz)，8.34(s，1H)，9.57(s，1H)，12.04(s，1H).MS(ES+)m/z435.09(100)[MH+].HPLCtR＝2.61min(ZQ2000，極性_5min).實施例2444-[4-(1-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用5-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(s，9H)，2.50(m，2H)，3.61(t，2H，J＝5.6Hz)，4.08(brs，2H)，4.42(s，2H)，6.46(brs，1H)，6.89(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(dd，1H，J＝0.8&8.4Hz)，8.37-8.40(m，3H)，9.67(s，1H)，12.08(s，1H).MS(ES+)m/z447.10(100)[MH+].HPLCtR＝2.61min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮將鐵粉(158mg，2.83mmol)、水(61μL)和HCl(37％，5μL，0.566mmol)添加到5-硝基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(50.4mg，0.283mmol)的EtOH(754μL)懸浮液中。將上述混合物在95℃加熱2h。在此之后，添加幾滴7NNH3的MeOH溶液，以堿化溶液，濾出固體。真空濃縮濾液，得到淺黃色固體，將其通過制備性TLC純化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到淺黃色固體5-氨基-2，3-二氫異吲哚-1-酮。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝7.48(s，1H)，8.08(s，2H)，9.91(s，1H)，10.66(d，1H，J＝8.8Hz).MS(ES+)m/z149.21(100)[MH+].HPLCtR＝1.20min(ZQ2000，極性_5min).5-硝基-2，3-二氫異吲哚-1-酮在封閉管內，將AIBN(58.6mg，0.357mmol)、NBS(785mg，4.46mmol)和2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(696mg，3.57mmol)懸浮在CCl4(35mL)中。將上述混合物用N2沖洗5min，在80℃加熱22h。在冷卻后，濾出固體，將濾液濃縮至干，得到粗的淺棕色固體。向上述固體中添加NH3(7N的MeOH溶液，5mL)，將混合物在室溫下攪拌2h，并真空濃縮，得到黃色固體。用EtOAc(15mL)研磨該粗固體，然后在-20℃冷卻。過濾混合物，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝4.51(s，2H)，7.13(brs，2H)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.0&8.4Hz)，8.48(d，1H，J＝2.0Hz)，9.04(brs，1H).MS(ES+)m/z179.22(100)[MH+].HPLCtR＝2.14min(ZQ2000，極性_5min).2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在室溫下，將H2SO4(98％，0.030mL)滴加至2-甲基-4-硝基苯甲酸的MeOH(30mL)溶液中。然后在55℃加熱混合物。在50h后，真空除去溶劑，殘余物在EtOAc和H2O(各為25mL)之間分配。用另一份EtOAc(25mL)萃取水層。合并的萃取物用飽和的NaHCO3(25mL)、H2O(2×25mL)和鹽水(25mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到標題化合物，為淺黃色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.69(s，3H)，3.95(s，3H)，8.03-8.12(m，3H).MS(ES+)m/z196.25(100)[MH+].HPLCtR＝3.29min(ZQ2000，極性_5min).實施例2454-[4-(4-芐氧基-3-氯苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用4-芐氧基-3-氯苯胺，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.44(s，9H)，2.52(brs，2H)，3.57(t，2H，J＝5.6Hz)，4.05(brs，2H)，5.19(s，2H)，6.40(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.23(d，1H，J＝9.2Hz)，7.33-7.37(m，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，8.13-8.15(m，1H)，8.27(d，1H，J＝1.2Hz)，9.34(s，1H)，11.96(s，1H).MS(ES+)m/z532.02/533.98(100/38)[MH+].HPLCtR＝3.81min(ZQ2000，極性_5min).實施例2464-[4-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用苯并噻唑-2，6-二胺，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.40(s，9H)，2.50(brs，2H)，3.52(brs，2H)，4.00(brs，2H)，6.29(brs，1H)，6.65(brs，1H)，7.21-7.46(m，4H)，8.21-8.28(m，2H)，9.27(brs，1H)，11.88(brs，1H).MS(ES+)m/z464.03(50)[MH+].HPLCtR＝2.34min(ZQ2000，極性_5min).實施例2474-[4-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用苯并咪唑-2，5-二胺，除了在140℃加熱24h，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.48(brs，2H)，3.61(brs，2H)，4.11(brs，2H)，6.24(brs，1H)，6.36(brs，1H)，7.12(dd，1H，J＝2.0&8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(s，1H)，8.12(s，1H).MS(ES+)m/z447.03(60)[MH+].HPLCtR＝1.97min(ZQ2000，極性_5min).實施例2484-{4-[3-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)苯胺，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.40(s，9H)，2.47(brs，2H)，3.54(t，2H，J＝5.2Hz)，4.01(brs，2H)，6.37(brs，1H)，6.80(s，1H)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，8.19(s，1H)，8.26-8.31(m，2H)，9.44(s，1H)，11.94(s，1H).MS(ES+)m/z458.96(100)[MH+].HPLCtR＝2.74min(ZQ2000，極性_5min).3-(2H-[1，2，3]三唑-4-基)苯胺將疊氮基三甲基硅烷(137μL，1.03mmol)和3-氨基-苯乙炔(117mg，1.00mmol)的混合物在封閉管內、在150℃下加熱16h。在此之后，將混合物冷卻下來，用EtOAc/己烷(50％，10mL)研磨。通過TLC來純化母液，用7％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標題化合物，為棕色油。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝6.61-6.64(m，1H)，7.01-7.09(m，3H)，7.94(s，1H).MS(ES+)m/z161.20(38)[MH+].HPLCtR＝1.54min(ZQ2000，極性_5min).實施例2494-[4-(3-噻吩-2-基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-噻吩-2-基苯胺，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.52(s，9H)，2.58(brs，2H)，3.68(brs，2H)，4.14(brs，2H)，6.31(brs，1H)，6.69(s，1H)，7.11-7.13(m，1H)，7.38-7.43(m，4H)，7.68-7.71(m，1H)，8.07(s，1H)，8.26(s，1H).MS(ES+)m/z473.95(100)[MH+].HPLCtR＝3.71min(ZQ2000，極性_5min).實施例2504-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.51(s，9H)，2.56(brs，2H)，2.86(s，3H)，3.31(brs，4H)，3.54(brs，4H)，3.67(brs，2H)，4.14(brs，2H)，6.29(brs，1H)，6.63(s，1H)，6.78-6.80(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26-7.30(m，1H)，7.53(s，1H)，8.22(s，1H)，8.41(brs，2H).MS(ES+)m/z490.08(100)[MH+].HPLCtR＝2.15min(ZQ2000，極性_5min).3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺向1-甲基-4-(3-硝基苯基)-哌嗪(123mg，0.556mmol)的乙醇(5mL)溶液中添加Pd(10％在碳上，12.0mg)。將混合物脫氣5min，然后在H2氣氛中(球壓(balloonpressure))、在室溫下攪拌24h。在此之后，過濾反應混合物，將濾液真空濃縮，得到標題化合物，為淺黃色油。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.35(s，3H)，2.56(t，4H，J＝5.2Hz)，3.18(t，4H，J＝5.0Hz)，3.60(brs，2H)，6.21-6.23(m，1H)，6.27(t，1H，J＝2.2Hz)，6.36-6.39(m，1H)，7.05(m，1H).MS(ES+)m/z192.31(100)[MH+].HPLCtR＝0.39min(ZQ2000，極性_5min).1-甲基-4-(3-硝基苯基)-哌嗪將1-氟-3-硝基苯(282mg，2.00mmol)、1-甲基-哌嗪(401mg，4.00mmol)、碳酸鉀(276mg，2.00mmol)和DMF(3mL)的混合物在110℃下攪拌并加熱24h。在冷卻至室溫后，將混合物倒入至鹽水(10mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取。用HCl水溶液萃取(1N，2×20mL)合并的有機萃取物。通過NaOH水溶液來堿化酸性萃取物，直到pH＞10。堿化的水溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。然后用H2O(3×20mL)和鹽水(20mL)洗滌該萃取物，用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到標題化合物，為黃色油。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝2.22(s，3H)，2.48(t，4H，J＝5.0Hz)，3.16(t，4H，J＝5.2Hz)，7.16-7.18(m，1H)，7.27(t，1H，J＝8.2Hz)，7.46-7.49(m，1H)，7.57(t，1H，J＝2.2Hz).MS(ES+)m/z222.26(100)[MH+].HPLCtR＝1.55min(ZQ2000，極性_5min).實施例2514-{4-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在封閉管內，在70℃下，將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(88.0mg，0.263mmol)、3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(71.2mg，0.316mmol)、三氟乙酸(203μL，2.63mmol)和DMF(2mL)的混合物攪拌18h。真空濃縮該混合物，添加碳酸氫鈉(221mg，2.63mmol)、二碳酸二叔丁酯(86.1mg，0.394mmol)和DMF(2mL)至殘余物中，將所得混合物在室溫下、在N2中攪拌16h。在此之后，過濾混合物，將濾液真空濃縮，并進行MS-定向純化。得到標題化合物，為淺棕色固體。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.57(brs，2H)，2.86(s，3H)，3.29(brs，4H)，3.46(brs，4H)，3.67(brs，2H)，4.13(brs，2H)，6.29(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.74(s，1H)，7.44(s，1H)，7.47(s，1H)，8.28(s，1H).MS(ES+)m/z523.99/525.95(100/40)[MH+].HPLCtR(極性_5mins)＝2.28min(ZQ2000，極性_5min).3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺按照用鐵粉來還原5-硝基-2，3-二氫異吲哚-1-酮的程序，但使用1-(3-氯-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.33(s，3H)，2.58(brs，4H)，3.11(brs，4H)，5.21(brs，2H)，6.05-6.06(m，2H)，6.12-6.13(m，1H).MS(ES+)m/z226.17/228.19(100/33)[MH+].HPLCtR＝1.42min(ZQ2000，極性_5min).1-(3-氯-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪按照用甲基哌嗪對3-氟硝基苯進行鹵替代(halidedisplacement)的程序，但使用1，3-二氯-5-硝基苯，并在130℃進行反應，得到標題化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.34-2.40(m，3H)，2.56-2.59(m，4H)，3.30-3.33(m，4H)，7.11-7.15(m，1H)，7.61-7.64(m，2H).MS(ES+)m/z256.12/258.07(100/33)[MH+].HPLCtR＝1.94min(ZQ2000，極性_5min).實施例2524-{4-[3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺在封閉管內，將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(88.0mg，0.263mmol)、3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(71.2mg，0.316mmol)、三氟乙酸(243μL，3.16mmol)和DMF(2mL)的混合物在80℃下攪拌16h。冷卻后，添加N，N-二異丙基乙胺(550μL，3.16mmol)，混合物轉變?yōu)榍宄旱陌瞪芤?。向上述溶液中添加異氰酸叔丁?36.0μL，0.316mmol)，將溶液在室溫下攪拌1h。在此之后，真空濃縮混合物，得到暗棕色油，將其進行MS-定向純化，得到淺棕色油。通過HPLC進一步純化，得到標題化合物，為灰白色粉末。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.29(s，9H)，2.23(s，3H)，2.46(t，4H，J＝4.6Hz)，3.18(t，4H，J＝4.8Hz)，3.53(t，2H，J＝5.4Hz)，4.00(brs，2H)，5.79(s，1H)，6.43(s，1H)，6.63(d，1H，J＝1.6Hz)，6.78(s，1H)，7.30(s，1H)，7.75(d，1H，J＝1.6Hz)，8.32(s，1H)，9.27(s，1H)，11.98(s，1H).MS(ES+)m/z522.98/525.01(100/33)[MH+].HPLCtR＝2.13min(ZQ2000，極性_5min).實施例2534-{4-[3-(2-氨基噻唑-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用4-(3-氨基苯基)-噻唑-2-基胺，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.52(s，9H)，2.58(brs，2H)，3.68(brs，2H)，4.13(brs，2H)，6.30(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.86(s，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.65-7.67(m，1H)，8.07-8.08(m，1H)，8.24(s，1H).MS(ES+)m/z489.94(38)[MH+].HPLCtR＝2.71min(ZQ2000，極性_5min).4-(3-氨基苯基)-噻唑-2-基胺按照用鐵粉來還原5-硝基-2，3-二氫異吲哚-1-酮的程序，但使用4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺，得到標題化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝5.03(brs，2H)，6.43(d，1H，J＝7.2Hz)，6.75(s，1H)，6.89-7.00(m，5H).MS(ES+)m/z192.24(100)[MH+].HPLCtR＝1.45min(ZQ2000，極性_5min).4-(3-硝基苯基)-噻唑-2-基胺將3-硝基苯甲酰甲基溴(244mg，1.00mmol)和硫脲(76.1mg，1.00mmol)的DMF(2mL)溶液在60℃攪拌16h。真空濃縮混合物，得到黃色固體，然后用H2O洗滌該固體，干燥得到黃色固體(206mg)。將該固體溶于DMSO中，并通過SCX柱(4×6mL容量)純化，用CH2Cl2(4×6mL)、MeOH(4×12mL)洗脫，然后用NH3(7N的MeOH溶液，4×6mL)釋放，得到淺黃色固體4-(3-氨基苯基)-噻唑-2-基胺。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.24(brs，2H)，7.35(s，1H)，7.65-7.69(m，1H)，8.10-8.13(m，1H)，8.23-8.26(m，1H)，8.62(t，1H，J＝1.8Hz).MS(ES+)m/z223.12(45)[MH+].HPLCtR＝2.82min(ZQ2000，極性_5min)。將合并的CH2Cl2和MeOH溶液真空濃縮，得到黃色固體4-(3-氨基苯基)-1H-咪唑-2-硫醇。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.75(t，1H，J＝8.0Hz)，8.01(d，1H，J＝0.8Hz)，8.17-8.20(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.56(d，1H，J＝1.6Hz)，8.72(t，1H，J＝1.8Hz)，12.56(s，1H).MS(ES+)m/z222.12(15)[MH+].HPLCtR＝2.97min(ZQ2000，極性_5min).實施例2544-[4-(3-碘-4-甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將3-碘-4-甲氧基苯胺(0.670g，2.0mmol)添加到4-(氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.598g，2.4mmol)的正丁醇(10mL)溶液中。將混合物在95℃加熱15h。除去溶劑，通過硅膠色譜法(5％MeOH的二氯甲烷溶液)來純化殘余物，得到標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.43(s，9H)，2.46(m，2H)，3.56(m，2H)，3.80(s，3H)，4.03(m，2H)，6.38(s，1H)，6.72(s，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，9.27(s，1H)，11.93(s，1H).MS(ES+)m/z547.91[MH+].HPLCtR＝3.39min(ZQ2000，極性_5min).實施例2554-[4-(3-碘苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照上述程序，但使用3-碘苯胺，制備標題化合物。MS(ES+)m/z517.91.HPLCtR＝3.75min(ZQ2000，極性_5min).實施例2564-{4-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向4-[4-(3-碘苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(77.6mg，0.15mmol)、N-Boc-2-吡咯基硼酸(boronicacid)(47.5mg，0.225mmol)和碳酸鉀(41.5mg，0.3mmol)的二烷/水(4∶1)(1.0mL)的攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(12.2mg，0.015mmol)。將混合物回流加熱18h。真空除去溶劑，將殘余物溶于DMF(≈2mL)中。過濾DMF溶液，并通過HPLC純化，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.53(m，2H)，3.64(m，2H)，4.11(m，2H)，6.16(t，J＝2.8Hz，2H)，6.26(s，1H)，6.48(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.81(dd，J＝1.2，2.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.87(s，1H)，8.21(s，1H).MS(ES+)m/z457.08[MH+].HPLCtR＝3.15min(ZQ2000，極性_5min).實施例2574-[4-(3-噻吩-3-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于4-{4-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的程序，但使用3-噻吩基硼酸，制備標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.56(m，2H)，3.67(m，2H)，4.13(m，2H)，6.30(s，br，1H)，6.66(s，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.63-7.66(m，2H)，8.01-8.02(m，1H)，8.23(s，1H).MS(ES+)m/z474.04[MH+].HPLCtR＝3.58min(ZQ2000，極性_5min).實施例2584-{4-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于4-{4-[3-(1H-吡咯-2-基)苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的程序，但使用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制備標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.57(m，2H)，3.67(m，2H)，4.14(m，2H)，6.29(s，br，1H)，6.66(s，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.58(dt，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.92(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93-8.00(m，2H)，8.23(s，1H).MS(ES+)m/z458.03[MH+].HPLCtR＝2.70min(ZQ2000，極性_5min).實施例2594-{4-[4-甲氧基-3-(1H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向4-[4-(3-碘-4-甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(82.1mg，0.15mmol)、N-Boc-2-吡咯基硼酸(47.5mg，0.225mmol)和碳酸鉀(41.5mg，0.3mmol)在二烷/水(4∶1)(1.0mL)的攪拌溶液中添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(12.2mg，0.015mmol)。將混合物回流加熱18h。除去溶劑，將殘余物溶于DMF(≈2mL)中。過濾DMF溶液，并進行質量定向的HPLC純化。將所得的吡咯-Boc-保護的產物與NaOH(s，369mg)在9mL甲醇溶液中、在室溫下攪拌17h。除去溶劑，將殘余物溶于DMF(≈1.5mL)中，并通過HPLC純化，得到標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.43(s，9H)，2.46(m，2H)，3.56(m，2H)，3.87(s，3H)，4.03(m，2H)，6.11(q，J＝2.4Hz，1H)，6.37(s，br，1H)，6.49(s，1H)，6.71(s，1H)，6.81(q，J＝2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(d，J＝4.4Hz，1H)，9.22(s，1H)，10.91(s，1H)，11.89(s，1H).MS(ES+)m/z487.04[MH+].HPLCtR＝2.96min(ZQ2000，極性_5min).實施例2604-[4-(4-甲氧基-3-噻吩-3-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向4-[4-(3-碘-4-甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(82.1mg，0.15mmol)、3-噻吩基硼酸(28.8mg，0.225mmol)和碳酸鉀(41.5mg，0.3mmol)在二烷/水(4∶1)(1.0mL)中的攪拌溶液中添加[1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，其與二氯甲烷(1∶1)(12mg，0.015mmol)復合。將所得混合物用N2鼓泡5min，然后回流加熱16h。在冷卻至室溫后，減壓除去溶劑。將殘余物溶于DMF(2mL)中。過濾DMF溶液，并通過HPLC純化，得到標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.43(s，9H)，3.56(m，2H)，3.82(s，3H)，4.03(m，2H)，6.38(s，br，1H)，6.73(s，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝0.8，5.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.80(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，9.26(s，1H)，11.90(s，1H).MS(ES+)m/z504.05[MH+].HPLCtR＝3.22min(ZQ2000，極性_5min).實施例2614-[4-(4-羥基3-噻唑-5-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-氨基-2-噻唑-5-基苯酚(70.0mg，0.364mmol)添加到4-(氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(192mg，0.546mol)的正丁醇(2.0mL)溶液中。將反應物在120℃攪拌14h。除去溶劑，將殘余物溶于DMF中。過濾DMF溶液，并通過HPLC純化，得到標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.43(s，9H)，2.46(m，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，4.04(s，2H)，6.38(s，br，1H)，6.70(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.32(s，1H)，9.05(s，1H)，9.23(s，1H)，10.25(s，br，1H)，11.88(s，1H).MS(ES+)m/z490.94(MH+).HPLCtR＝2.51min(ZQ2000，極性_5min).4-氨基-2-噻唑-5-基苯酚在10％Pd/C(80mg)存在的情況下，將4-硝基-2-噻唑-5-基苯酚(100mg，0.4mmol)的甲醇(5mL)溶液氫化16h。通過Celite墊來過濾反應混合物。真空濃縮濾液，得到標題化合物，其無需純化就可直接用于下一步。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.4，8.8hz，1H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.97(s，1H).MS(ES+)m/z193.14[MH+].HPLCtR＝0.48min(ZQ2000，極性_5min).4-硝基-2-噻唑-5-基苯酚將5-(2-甲氧基-5-硝基苯基)噻唑(156mg，0.660mmol)和無水硫化鈉(309mg，3.96mmol)在N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(2mL)中的混合物在160℃加熱2h。在冷卻至室溫后，真空除去溶劑，殘余物在水(5mL)和二氯甲烷(20mL)之間分配。分離出有機相，用MgSO4干燥，通過硅膠色譜法(3％MeOH的二氯甲烷溶液)純化，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.86(s，1H)，11.95(s，br，1H).MS(ES+)m/z223.14[MH+].HPLCtR＝2.68min(ZQ2000，極性_5min).5-(2-甲氧基-5-硝基苯基)噻唑將N2鼓泡通過2-碘-4-硝基茴香醚(2.8g，10.0mmol)、噻唑(2.55g，30.0mmol)、乙酸鉀(1.47g，15.0mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.81g，0.70mmol)的DMF(15mL)溶液，時間為10min。然后將混合物加熱至100℃，攪拌過夜。減壓除去溶劑，通過硅膠色譜法(二氯甲烷∶MeOH＝96∶4)來純化殘余物，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.08(s，3H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.54(d，J＝3.2Hz，1H)，8.88(s，1H).MS(ES+)m/z237.13[MH+].HPLCtR＝3.07min(ZQ2000，極性_5min).實施例2624-[4-(3-氯-5-噻唑-5-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-氯-5-噻唑-5-基苯胺，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.58(m，2H)，3.67(m，2H)，4.13(s，2H)，6.30(s，br，1H)，6.72(s，1H)，7.35(t，J＝1.6Hz，1H)，8.05-8.07(m，2H)，8.21(d，J＝0.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，9.00(d，J＝0.8Hz，1H).MS(ES+)m/z508.81(MH+，35Cl)，510.91(MH+，37Cl).HPLCtR＝3.75min(ZQ2000，極性_5min).3-氯-5-噻唑-5-基苯胺向5-(3-氯-5-硝基苯基)噻唑(0.120g，0.499mmol)的乙醇(5mL)溶液中添加二氯化錫(0.9555g，4.986mmol)。將混合物在90℃攪拌1.5h。在冷卻至室溫后，滴加飽和的NaHCO3(水溶液)，以調整pH至9-10。通過Celite墊來過濾所得懸浮液。將濾液真空濃縮至干，得到標題化合物，其無需純化就可直接用于下一步。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝6.67(t，J＝2.0Hz，1H)，6.85(t，J＝1.6Hz，1H)，6.88(t，J＝1.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.94(s，1H).MS(ES+)m/z211.10(MH+，35Cl)，213.12(MH+，37Cl).HPLCtR＝2.92min(ZQ2000，極性_5min).5-(3-氯-5-硝基苯基)噻唑將N2鼓泡通過3，5-二氯硝基苯(0.384g，2.00mmol)、噻唑(0.204g，2.40mmol)、乙酸鉀(0.294g，3.00mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.16g，0.14mol)的DMF(5mL)溶液，時間為10min。然后將混合物加熱至120℃，攪拌17h。真空除去溶劑。通過色譜法在硅膠上(MeOH的二氯甲烷溶液1％至5％)純化殘余物，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.88(t，J＝2.0Hz，1H)，8.20(t，J＝2.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.32(t，J＝2.0Hz，1H)，8.90(s，1H).MS(ES+)m/z241.04(35CL，MH+)，243.00(37CL，MH+).HPLCtR＝3.35min(ZQ2000，極性_5min).實施例2634-{4-[3-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-(4-甲基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基)-苯胺，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.58(m，2H)，3.67(m，2H)，3.89(s，3H)，4.13(m，2H)，6.30(s，br，1H)，6.73(s，1H)，7.41(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.93(dq，J＝0.8，8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.30(t，J＝1.6Hz，1H)，8.57(s，1H).MS(ES+)m/z473.01[MH+].HPLCtR＝2.60min(ZQ2000，極性_5min).實施例2644-[4-(1H-吲哚-4-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用4-氨基吲哚，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.49(s，9H)，2.42(m，2H)，3.61(m，2H)，4.09(m，2H)，6.22(br，2H)，6.39(dd，J＝1.2，2.8Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32-7.34(m，1H)，8.07(s，1H).MS(ES+)m/z431.09[MH+].HPLCtR＝2.47min(ZQ2000，極性_5min).實施例2654-[4-(萘-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將包含萘-1-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(120mg，0.35mmol)、二碳酸二叔丁酯(77mg，0.35mmol)和N，N-二異丙基乙胺(122μL，0.70mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入至飽和的NaHCO3溶液(50mL)中，用EtOAc(3×40mL)萃取。用鹽水(3×100mL)洗滌合并的有機物，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。閃式色譜法(2-4％MeOH的DCM溶液)得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.28(1H，s)，8.14-8.12(2H，m)，7.94(1H，d，J＝7.5Hz)，7.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.67(1H，d，J＝7.1Hz)，7.56-7.48(3H，m)，6.13(1H，s)，5.35(1H，s)，4.02(2H，s)，3.52(2H，s)，2.21(2H，s)，1.47(9H，s)；MS(ES+)m/z442.08[MH+]，HPLCtR＝2.96min(MicromassZQ，極性_5min).萘-1-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺將包含4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.75mmol)，1-萘胺(160mg，1.12mmol)和三氟乙酸(287μL，3.73mmol)的2，2，2-三氟乙醇(5mL)溶液的封閉管在80℃加熱，并在這個溫度下保持過夜。將產物倒入至飽和的NaHCO3溶液(50mL)中，濾出沉淀物，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.48(1H，s)，8.14-7.92(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61-7.44(3H，m)，6.40(1H，s)，4.02(2H，brs)，3.51(2H，brs)，2.89(2H，brs)；MS(ES+)m/z342.11[MH+]，HPLCtR＝1.71min(MicromassZQ，極性_5min).實施例2664-[4-(萘-1-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺將包含萘-1-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(120mg，0.35mmol)、異氰酸叔丁酯(35mg，0.35mmol)和N，N-二異丙基乙胺(122μL，0.70mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入至飽和的NaHCO3溶液(50mL)中，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有機物用鹽水(3×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。閃式色譜法(2-4％MeOH的DCM溶液)得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.13(1H，s)，8.08-8.02(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74-7.71(1H，m)，7.63-7.54(3H，m)，6.55(1H，d，J＝8.3Hz)，6.43(1H，s)，5.83(1H，s)，4.04(2H，s)，3.55(2H，t，J＝5.6Hz)，2.42(2H，s)，1.34(9H，s)；MS(ES+)m/z441.08[MH+]，HPLCtR＝2.59min(MicromassZQ，極性_5min).實施例2674-[4-(6-氧代-1-苯基-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.22mmol)和5-氨基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮(50mg，0.27mmol)在1-丁醇(3mL)中的混合物在120℃加熱過夜，LC-MS顯示有所需產物以及一些de-Boc產物。在混合物冷卻至室溫后，將其用二氯甲烷(3mL)稀釋，然后添加N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(49mg，0.22mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30min?；旌衔镉肊tOAc(30mL)稀釋，然后用鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，殘余物用EtOAc/己烷結晶，得到標題化合物，為綠色固體。LC-MS(ES，Pos.)485[MH+]和1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.43(s，9H)，2.50(m，2H)，3.56(m，2H)，4.04(m，2H)，6.39(s，1H)，6.56(d，J＝9.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.39-7.57(m，5H)，7.81(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.34(d，J＝2.7Hz，1H)，9.17(s，1H)，11.94(brs，1H).5-氨基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮向5-硝基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮(60mg，0.28mmol)在乙酸乙酯(2mL)和乙醇(2mL)中的懸浮液中添加5％Pd-C(10mg)，將所得混合物在氫氣氛中攪拌3h。通過過濾除去催化劑，濃縮濾液，得到標題化合物，為綠色油。無需進一步純化就可將產物用于下一步。LC-MS(ES，Pos.)187[MH+]和1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.09(brs，2H)，6.60(d，J＝9.6Hz，1H)，6.82(d，J＝3.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.45-7.49(m，2H).5-硝基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮[Ref.Mederski，W.W.K.R.，etal.Tetrahedron，1999，55，12757-12770.]向2-羥基-5-硝基吡啶(1.07g，7.64mmol)的干二氯甲烷(50mL)溶液中添加苯基硼酸(1.86g，15.3mmol)、乙酸銅(1.71g，9.41mmol)、吡啶(1.2mL，15.3mmol)、三乙胺(2.1mL，15.3mmol)和4活性分子篩(2g)。將所得混合物在空氣中、在室溫下攪拌2d。然后通過celite過濾混合物，用二氯甲烷洗滌。通過硅膠色譜法純化粗物質，用CH2Cl2EtOAc(85∶15)洗脫，得到標題化合物，為白色固體。LC-MS(ES，Pos.)217[MH+]和1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝6.67(d，J＝10.1Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.53-7.58(m，3H)，8.17(dd，J＝10.1，3.1Hz，1H)，8.67(d，J＝3.1Hz，1H).實施例2684-[4-(6-氧代-1-苯基-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(54.5mg，0.163mmol)、5-氨基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(43.5mg，0.195mmol)、二甲亞砜(3mL)和三氟乙酸(125μL，1.63mmol)的混合物在封閉管內、在100℃加熱過夜。真空濃縮混合物，向其中添加N，N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(272μL，1.95mmol)和異氰酸叔丁酯(20.4μL，0.179mmol)。將上述混合物在室溫下攪拌1.5h，真空濃縮，并在水/EtOAc(10mL/15mL)之間分配。水相用EtOAc(2×15mL)萃取，合并的有機相用鹽水洗滌(10mL)，真空濃縮，并溶于DMSO/MeOH中，以進行MS-定向純化，得到標題化合物，為米黃色固體。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.46(s，9H)，2.67(brs，2H)，3.69-3.72(m，2H)，4.16(brs，2H)，6.41(brs，1H)，6.72(s，1H)，6.79(d，1H，J＝9.6Hz)，7.56-7.68(m，5H)，7.95(dd，1H，J＝2.8&9.6Hz)，8.27(s，1H)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)，8.64(s，1H).MS(ES+)m/z484.09(100)[MH+].HPLCtR＝2.44min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮，鹽酸鹽將5-(二苯亞甲基氨基)-1-苯基-1H-吡啶-2-酮(72.0mg)溶于四氫呋喃(3ml)中，添加HCl水溶液(2M，1.0ml)，同時在室溫下攪拌。黃色褪去。在30min后，將反應混合物在HCl水溶液(1M，8ml)和40％EtOAc/己烷(15ml)之間分配。水層用40％EtOAc/己烷(15ml)萃取，然后真空濃縮水相，得到標題化合物，為米黃色泡沫。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝6.62(d，1H，J＝10.0Hz)，7.42-7.59(m，6H)，7.90(d，1H，J＝2.8Hz)，10.34(brs，2H).MS(ES+)m/z187.22(100)[MH+].HPLCtR＝0.52min(ZQ2000，極性_5min).5-(二苯亞甲基氨基)-1-苯基-1H-吡啶-2-酮向干燥的燒瓶中添加5-溴-1-苯基-1H-吡啶-2-酮(125mg，0.500mmol)、二苯甲酮亞胺(100μL，0.600mmol)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(1.14mg，1.25μmol)、(R)-(+)-2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯萘(2.33mg，3.75μmol)、叔丁醇鈉(67.2mg，0.700mmol)和甲苯(3ml)。將上述混合物用N2沖洗5min，然后在80℃、在氮氣氛中加熱5h。在此之后，停止加熱，用乙醚(30ml)稀釋反應混合物，過濾并濃縮，以得到淺棕色油，然后將其通過色譜法在硅膠(10g)上純化，用100ml10％、20％、30％和40％EtOAc/己烷和300ml50％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝6.45(d，1H，J＝9.6Hz)，6.89(d，1H，J＝2.8Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.8&10.4Hz)，7.13-7.16(m，2H)，7.19-7.22(m，2H)，7.33-7.48(m，9H)，7.69-7.72(m，2H).MS(ES+)m/z351.05(100)[MH+].HPLCtR＝3.46min(ZQ2000，極性_5min).5-溴-1-苯基-1H-吡啶-2-酮向單頸圓底燒瓶中添加5-溴-1H-吡啶-2-酮(696mg，4.00mmol)、苯基硼酸(975mg，8.00mmol)、乙酸銅(1450mg，8.00mmol)、三乙胺(1120μL，8.00mmol)、吡啶(647μL，8.00mmol)、4分子篩(1056mg)和二氯甲烷(24ml)。將燒瓶松散地蓋住，將上述混合物在室溫下在空氣氣氛中攪拌20h。通過Celite墊過濾混合物，用CH2Cl2洗滌。在真空濃縮后，得到綠色油(2100mg)，然后將其通過色譜法在硅膠(64g)上純化，用1000ml20％、2000ml40％和1000ml50％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物，為淺黃色似蠟的物質。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.59(d，1H，J＝9.6Hz)，7.35-7.38(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.49-7.52(m，3H).MS(ES+)m/z250.06/252.02(100/97)[MH+].HPLCtR＝2.71min(ZQ2000，極性_5min).實施例2694-[4-(6-羥基5-噻唑-5-基吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用5-氨基-3-噻唑-5-基吡啶-2-酚，得到標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.43(s，9H)，2.47(m，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，4.04(m，2H)，6.38(br，1H)，6.66(s，1H)，8.15(s，1H)，8.23(s，1H)，8.37(d，J＝3.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.04(s，1H)，9.22(s，1H)，11.96(s，1H)，12.10(s，br，1H).MS(ES+)m/z491.98[MH+].HPLCtR＝2.49min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基-3-噻唑-5-基吡啶-2-酚將5-硝基-3-噻唑-5-基吡啶-2-酚(218mg，0.977mmol)和10％Pd/C(100mg)的甲醇(5mL)溶液在latm下、在室溫下氫化5h。通過Celite墊過濾所得混合物。減壓濃縮濾液，得到170mg標題化合物，其無需純化就可直接用于下一步。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝4.38(s，br，2H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.97(s，1H)，11.52(s，br，1H).MS(ES+)m/z194.15[MH+].HPLCtR＝0.49和0.90min(ZQ2000，極性_5min).5-硝基-3-噻唑-5-基吡啶-2-酚將N2鼓泡通過3-碘-5-硝基吡啶-2-酚(1.33g，5.00mmol)、噻唑(2.13g，25.0mmol)、乙酸鉀(1.47g，15.0mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.4g，0.4mmol)的DMF(10mL)溶液，時間為10min。然后將混合物加熱至120℃，攪拌17h。真空除去溶劑。將殘余物與甲醇(5mL)和二氯甲烷(10mL)攪拌30min。過濾收集固體，用二氯甲烷(2mL)和水(3×8mL)洗滌，真空干燥，得到標題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.74(d，J＝2.8Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.79(d，J＝2.8Hz，1H)，9.12(s，1H)，13.26(s，br，1H).MS(ES+)m/z224.09[MH+].HPLCtR＝2.16min(ZQ2000，極性_5min).實施例2704-[4-(1-甲基-6-氧代-5-噻唑-5-基-1，6-二氫吡啶-3-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將5-氨基-1-甲基-3-噻唑-5-基-1H-吡啶-2-酮(99.0mg，0.478mmol)添加到4-(氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(133mg，0.398mmol)的1-丁醇(2.0mL)溶液中。將反應物在120℃攪拌15h。添加DMF(≈1.5mL)，過濾混合物。通過HPLC純化濾液，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.57(m，2H)，3.67(m，2H)，3.73(s，3H)，4.13(m，2H)，6.30(s，br，1H)，6.62(s，1H)，8.21(s，1H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.99(s，1H).MS(ES+)m/z506.08[MH+].HPLCtR＝2.62min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基-1-甲基-3-噻唑-5-基-1H-吡啶-2-酮向1-甲基-5-硝基-3-噻唑-5-基-1H-吡啶-2-酮(290mg，1.22mmol)的乙醇(10mL)溶液中添加SnCl2(2.342g，12.22mmol)。在90℃下將混合物攪拌15h。在冷卻至室溫后，滴加飽和的NaHCO3(水溶液)至反應物中，以調整pH至9-10。通過Celite墊過濾所得溶液。真空濃縮濾液至干，得到粗產物，其無需純化就可直接用于下一步。MS(ES+)m/z208.21[MH+].HPLCtR＝1.47min(ZQ2000，極性_5min).1-甲基-5-硝基-3-噻唑-5-基-1H-吡啶-2-酮將N2鼓泡通過3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(840mg，3.0mmol)、噻唑(1280mg，15.0mmol)、乙酸鉀(0.883g，9.0mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.243g，0.21mmol)的DMF(8mL)溶液，時間為10min。然后將混合物加熱至120℃，攪拌28h。真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于甲醇(8mL)和二氯甲烷(250mL)的混合物中。添加水(30mL)和飽和的NaHCO3(水溶液)(15mL)。分離層，水相用二氯甲烷(3×80mL)萃取。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮至約15mL。產物沉淀出來，過濾收集以得到所需產物，為黑色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝3.70(s，3H)，8.79(s，1H)，8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，9.13(s，1H)，9.29(d，J＝3.2Hz，1H).MS(ES+)m/z238.15[MH+].HPLCtR＝2.33min(ZQ2000，極性_5min).3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮將3-碘-5-硝基吡啶-2-酚(2.66g，10.0mmol)的THF(30mL)溶液冷卻至-20℃。小心地添加三份NaH(60％在礦物油中的分散體，0.600g，15.0mmol)。在這個溫度下攪拌30min后，通過注射器滴加甲基碘(6.23mL，100.0mmol)。使所得混合物在30min時間內暖熱至室溫。在室溫下連續(xù)攪拌18h。小心地添加水(15mL)，以終止反應。減壓除去THF，添加二氯甲烷(80mL)至水相。分離層，水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到所需產物，為黃色晶體狀固體。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.73(s，3H)，8.65(d，J＝2.8Hz，1H)，8.74(d，J＝2.8Hz，1H).MS(ES+)m/z280.96[MH+].HPLCtR＝2.55min(ZQ2000，極性_5min).實施例2714-(4-{3-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-咪唑-2-基]苯基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-咪唑-2-基]苯胺，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.17(s，6H)，2.58(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，3.67(m，2H)，4.13(s，2H)，4.28(t，J＝6.4Hz，2H)，6.30(s，br，1H)，6.71(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(dt，J＝2.4，7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，8.24(dq，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.16(t，J＝1.6Hz，1H)，8.26(d，J＝1.2Hz，1H).MS(ES+)m/z529.06[MH+].HPLCtR＝1.90min(ZQ2000，極性_5min).3-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-咪唑-2-基]苯胺在存在10％Pd/C(80mg)的情況下，將二甲基-{2-[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基]乙基}胺(88mg，0.34mmol)的甲醇(5mL)溶液氫化16h。通過Celite墊過濾反應混合物。真空濃縮濾液，得到標題化合物，其無需純化就可直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.23(s，6H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，4.13(d，J＝7.2Hz，2H)，6.72-6.75(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.96(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H).MS(ES+)m/z231.22[MH+].HPLCtR＝0.33min(ZQ2000，極性_5min).二甲基-{2-[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基]乙基}胺在室溫下，在N2中，小心地向2-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(0.189g，1.00mmol)和(2-溴乙基)二甲胺氫溴酸鹽(0.280g，1.20mmol)的無水DMF(5mL)溶液中添加兩份NaH(60％的礦物油溶液，160mg，4.0mmol)。在室溫下將混合物攪拌15h。小心地添加水(0.3mL)以終止反應。真空除去溶劑，通過硅膠色譜法(5％MeOH的二氯甲烷溶液)來純化殘余物，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.24(s，6H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，4.13(d，J＝6.8Hz，2H)，7.17(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，8.04(dt，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.28(dq，J＝1.2，8.4Hz，1H)，8.56(t，J＝1.6Hz，1H).MS(ES+)m/z261.17[MH+].HPLCtR＝0.46min(ZQ2000，極性_5min).2-(3-硝基苯基)-1H-咪唑在室溫下，將3-硝基苯甲醛(4.53g，30.0mmol)、40％乙二醛水溶液(23.9g，165mmol)和乙酸鈉(11.6g，141mmol)溶于90mL氫氧化銨水溶液(28-30wt％)和180mL甲醇中。在室溫下將溶液攪拌16h。真空除去溶劑，添加80mL飽和的NaHCO3(水溶液)至殘余物中。水溶液用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到黑色油狀殘余物，將其通過硅膠色譜法(5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到標題化合物，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.11(s，br，1H)，7.36(s，br，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，8.18(dt，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.37(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，8.79(s，1H).MS(ES+)m/z190.18[MH+].HPLCtR＝1.43min(ZQ2000，極性_5min).實施例2724-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向封閉管中添加4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(368mg，1.10mmol)、3-(1H-咪唑-2-基)-苯胺(210mg，1.32mmol)、三氟乙酸(847μL，11.0mmol)和1-丁醇(10mL)。將上述混合物在80℃加熱24h。在此之后，真空濃縮該混合物，將殘余物溶于DMSO中，以進行MS-定向純化，得到棕色油，將其再次純化，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.52(s，9H)，2.58(brs，2H)，3.68(brs，2H)，4.14(brs，2H)，6.30(brs，1H)，6.68(s，1H)，7.16(s，2H)，7，45(t，1H，J＝8.0Hz)，7.57-7.60(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.21(t，1H，J＝1.6Hz)，9.26(s，1H).MS(ES+)m/z458.06(100)[MH+].HPLCtR＝2.17min(ZQ2000，極性_5min).3-(1H-咪唑-2-基)-苯胺按照用于二甲基-{2-[2-(3-硝基苯基)咪唑-1-基]乙基}胺]的程序，除了使用乙醇作為溶劑，由2-(3-硝基苯基)-1H-咪唑得到化合物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝5.14(s，2H)，6.52-6.55(m，1H)，6.96(s，1H)，7.02-7.08(m，3H)，7.16-7.21(m，2H).MS(ES+)m/z106.19(100)[MH+].HPLCtR＝0.48min(ZQ2000，極性_5min).實施例2734-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺向4-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(59.4mg，0.118mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中添加HCl的甲醇(9M，1.0mL)溶液。將上述混合物在室溫下攪拌4h。在此之后，真空濃縮混合物，然后將其懸浮在DMF(2mL)中。向上述懸浮液中添加三乙胺(159μL，1.18mmol)和異氰酸叔丁酯(14.8μL，0.130mmol)。將上述混合物在室溫下、在N2氣氛中攪拌1h。在此之后，真空濃縮混合物，得到棕色油，通過HPLC純化，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.35(s，9H)，2.55(brs，2H)，3.59(t，2H，J＝4.2Hz)，4.05(brs，2H)，6.28(brs，1H)，6.65(s，1H)，7.13(d，2H，J＝1.2Hz)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.55(dd，1H，J＝0.8&7.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝0.8&8.0Hz)，7.75-8.19(m，1H)，8.23(d，1H，J＝1.2Hz).MS(ES+)m/z457.12(100)[MH+].HPLCtR＝2.00min(ZQ2000，極性_5min).實施例2744-(4-{3-[3-(2-二甲氨基乙基)-3H-咪唑-4-基]苯基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將3-[3-(2-二甲氨基乙基)-3H-咪唑-4-基]苯胺(110mg，0.478mmol)添加到4-(氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(133mg，0.398mmol)的1-丁醇(2.0mL)溶液中。將反應物在120℃攪拌48h。然后添加0.8mL1NHCl的醚溶液，再將混合物在120℃攪拌15h。LC-MS顯示替代反應完成，在所需產物內的Boc基被完全除去。添加二碳酸二叔丁酯(347mg，1.59mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.347mL，1.99mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌30min。添加DMF(≈1.5mL)，過濾混合物。通過HPLC純化濾液，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.52(s，6H)，2.58(m，2H)，3.04(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(m，2H)，4.13(m，2H)，4.53(t，J＝6.8Hz，2H)，6.30(s，br，1H)，6.72(s，1H)，7.18(s，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.72(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.12(m，1H)，8.26(s，1H).MS(ES+)m/z529[MH+].HPLCtR＝2.00min(ZQ2000，極性_5min).3-[3-(2-二甲氨基乙基)-3H-咪唑-4-基]苯胺將二甲基-{2-[5-(3-硝基苯基)咪唑-1-基]乙基}胺(140mg，0.54mmol)和10％Pd/C(80mg)的甲醇(8mL)溶液在latm氫氣壓力下氫化5h。通過Celite墊來過濾反應混合物。濃縮濾液至干，得到所需胺，其無需純化就可直接用于下一步。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝2.15(s，6H)，2.49(t，J＝6.8Hz，2H)，4.18(t，J＝7.2Hz，2H)，6.69-6.77(m，3H)，6.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝0.8Hz，1H).MS(ES+)m/z231.29[MH+].HPLCtR＝0.39min(ZQ2000，極性_5min).二甲基-{2-[5-(3-硝基苯基)咪唑-1-基]乙基}胺將3-[2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(2.00g，6.47mmol)、N，N-二甲基-1，2-乙二胺(2.28g，25.9mmol)和對甲苯磺酸(2.23g，12.9mmol)在二甲苯(150mL)中的攪拌混合物回流48h。在冷卻至室溫后，添加水(20mL)和飽和的NaHCO3(水溶液)(15mL)。分離層，水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，濃縮，通過硅膠色譜法(8％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，得到所需產物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝2.15(s，6H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(dt，J＝2.4，7.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.24-8.26(m，1H)，8.30(s，1H).MS(ES+)m/z261.24[MH+].HPLCtR＝0.49和0.71min(ZQ2000，極性_5min).3-[2-(3-硝基苯基)-2-氧代乙基]-3H-喹唑啉-4-酮向4(3H)-喹唑啉酮(2.19g，15.0mol)的無水DMF(10mL)溶液中小心地添加兩份NaH(60％在礦物油中的分散體，0.719g，18.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。添加3-硝基苯甲酰甲基溴(4.39g，18.0mmol)，將所得懸浮液在室溫下攪拌16h。減壓除去溶劑。向殘余物中添加水(10mL)和4NHCl(水溶液)，以調整pH至≈6。過濾收集固體物質，用水(20mL)和二氯甲烷(3×20mL)洗滌，得到標題化合物，為白色粉末。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝5.70(d，J＝10.0Hz，2H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.51-8.58(m，2H)，8.90(t，J＝1.2Hz，1H).MS(ES+)m/z310.06[MH+].HPLCtR＝2.90min(ZQ2000，極性_5min).實施例2754-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯胺，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.58(m，2H)，3.67(m，2H)，4.13(m，2H)，6.31(s，br，1H)，6.72(s，1H)，6.26-6.30(m，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.79(dt，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.88(dt，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.50(m，1H).MS(ES+)m/z508.03[MH+].HPLCtR＝2.72min(ZQ2000，極性_5min).實施例2764-{4-[3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用3-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.49(s，9H)，1.72-1.85(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，2.56(m，2H)，2.74(s，3H)，2.81(m，1H)，3.21(t，J＝12.8Hz，2H)，3.64(m，2H)，4.11(m，2H)，4.86(d，J＝13.2Hz，2H)，6.25(s，br，1H)，6.48(dt，J＝2.4，8.0Hz，1H)，6.53-6.59(m，3H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，8.12(s，1H).MS(ES+)m/z489.14[MH+].HPLCtR＝2.50min(ZQ2000，極性_5min).3-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺向干燥的燒瓶中添加4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.553g，2.00mmol)。在N2中，通過注射器緩慢添加氫化鋁鋰(1M的THF溶液，10mL，10.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。小心地添加水(0.5mL)以終止反應。過濾所得混合物。濃縮濾液至干，得到標題化合物，為白色固體，其無需純化就可直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝1.80-1.85(m，2H)，2.04(dt，J＝4.0，11.6Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.40(m，1H)，2.98(m，2H)，3.64(s，br，2H)，6.54-6.59(m，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H).MS(ES+)m/z191.26[MH+].HPLCtR＝0.49min(ZQ2000，極性_5min).實施例2774-[4-(3-哌啶-4-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯還從上述反應混合物中分離出標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，1.71-1.80(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.56(m，2H)，2.75-2.81(m，1H)，3.21(dt，J＝2.8，13.2Hz，2H)，3.64(m，2H)，4.11(m，2H)，4.86(d，J＝13.2Hz，2H)，6.26(s，br，1H)，6.56-6.64(m，4H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，8.12(s，1H).MS(ES+)m/z475.12[MH+].HPLCtR＝2.43min(ZQ2000，極性_5min).實施例2784-{4-[4-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(167mg，0.500mmol)、4-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺(149mg，0.600mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和三氟乙酸(385μL，5.18mmol)的混合物在封閉管內、在100℃加熱15h。真空濃縮混合物，向其中添加碳酸氫鈉(504mg，6.00mmol)、二碳酸二叔丁酯(120mg，0.550mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，在室溫下、在N2中攪拌24h。在此之后，過濾混合物，真空濃縮濾液，得到棕色油，將其溶于EtOAc(30mL)中，用水(3×20mL)洗滌。真空濃縮有機相，得到淺棕色油，將其通過HPLC純化，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.51(s，9H)，1.87(brs，4H)，2.13-2.20(m，2H)，2.32(s，3H)，2.54(brs，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.99-3.01(m，2H)，3.65(brs，2H)，4.12(brs，2H)，6.27(brs，1H)，6.56(s，1H)，7.03(t，1H，J＝8.8Hz)，7.57-7.60(m，2H)，8.19(s，1H).MS(ES+)m/z507.17(75)[MH+].HPLCtR＝2.16min(ZQ2000，極性_5min).4-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺將Pd/C(10％w/w，50％水，77mg)添加至3-氟-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯胺(386mg，1.57mmol)的甲醇(10mL)溶液中。將上述混合物脫氣，然后施用H2球。在室溫下，在H2氣氛中，將混合物攪拌過夜。添加另外的Pd/C(10％w/w，50％水，77mg)，連續(xù)攪拌過夜。過濾混合物，并真空濃縮，得到標題化合物，為棕色油，其無需純化就可直接用于下一步。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.55-1.64(m，4H)，2.05-2.11(m，2H)，2.22(s，3H)，2.54-2.62(m，1H)，2.88-2.97(m，2H)，6.29-6.33(m，1H)，6.38-6.41(m，1H)，6.69-6.73(m，1H).MS(ES+)m/z209.29(100)[MH+].HPLCtR＝0.46min(ZQ2000，極性_5min).4-氟-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯胺向干燥的燒瓶中添加4-(2-氟-5-硝基苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(645mg，2.00mmol)和THF(10mL)。在N2中，通過注射器緩慢添加氫化鋁鋰(1M的THF溶液，20mL，20.0mmol)(反應放出大量熱)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。小心地添加水，以終止反應。過濾所得混合物，濃縮濾液至干，得到標題化合物，為棕色油。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.14(s，3H)，2.38-2.44(m，2H)，2.89-2.90(m，2H)，3.22(brs，2H)，5.95(brs，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.67-7.73(m，2H)，8.16(s，1H).MS(ES+)m/z206.26(100)[MH+].HPLCtR＝1.68min(ZQ2000，極性_5min).4-(2-氟-5-硝基苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向單頸圓底燒瓶內添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(1760mg，8.000mmol)、碳酸鉀(2210mg，16.00mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2720mg，8.800mmol)、水(8mL)和1，4-二烷(32mL)。將燒瓶脫氣，用N2填充3次，然后添加[1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵]-二氯鈀(II)與CH2Cl2(1∶1)(330.0mg，0.4000mmol)的復合物。將混合物脫氣，再用N2填充3次，然后在100℃加熱16h。在此之后，真空濃縮混合物，然后通過硅膠(240g)純化，用1800mL5％、1000mL10％、1000mL15％和1000mL20％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.49(s，9H)，2.52-2.55(m，2H)，3.60(t，2H，J＝5.6Hz)，4.09(brs，2H)，6.21(brs，1H)，7.55-7.60(m，1H)，8.21-8.29(m，2H).MS(ES+)m/z223.22(100)[MH+-Boc].HPLCtR＝3.83min(ZQ2000，極性_5min).實施例2794-[4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在封閉管內，將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(134mg，0.400mmol)和3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基胺(70.6mg，0.480mmol)在正丁醇(3mL)中的混合物在120℃加熱17h，真空濃縮，得到棕色固體，使用質量定向純化系統(tǒng)將其純化，得到標題化合物，為米黃色固體。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.52(s，9H)，2.57(brs，2H)，3.68(brs，2H)，3.93(s，3H)，4.12(brs，2H)，6.31(brs，1H)，6.65(brs，1H)，7.46(dd，1H，J＝2.0&8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，8.14-8.15(m，2H)，8.23(s，1H)，8.24(brs，1H).MS(ES+)m/z464.12(100)[MH+].HPLCtR＝2.18min(ZQ2000，極性_5min).3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基胺將Pd/C(17mg，10％，具有50％水)添加至1-甲基-6-硝基-1H-1，3-苯并咪唑(85.0mg，0.480mmol)的乙醇(3mL)懸浮液中。將混合物脫氣，用H2填充。在室溫下，在球壓下，將混合物攪拌16h。在此之后，過濾混合物，真空濃縮，得到標題化合物，為粉紅色晶體。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝3.67(s，3H)，6.69-6.73(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝0.4&8.8Hz)，7.77(s，1H).MS(ES+)m/z148.16(100)[MH+].HPLCtR＝0.43min(ZQ2000，極性_5min).實施例2804-[4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺向4-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實施例279)(59.4mg，0.118mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中添加HCl的甲醇(9M，1.0mL)溶液。將上述混合物在室溫下攪拌4h。在此之后，真空濃縮混合物，懸浮在DMF(2mL)中。向上述懸浮液中添加三乙胺(159μL，1.18mmol)和異氰酸叔丁酯(14.8μL，0.130mmol)。將上述混合物在室溫下、在N2中攪拌1h，真空濃縮，得到棕色油，使用質量定向純化系統(tǒng)將其純化，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.37(s，9H)，2.56(brs，2H)，3.61(t，2H，J＝4.8Hz)，3.90(s，3H)，4.07(brs，2H)，5.69(s，1H)，6.29(brs，1H)，6.62(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝2.0&8.8Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(s，1H)，8.11(d，1H，J＝2.0Hz)，8.22(s，1H).MS(ES+)m/z445.11(100)[MH+].HPLCtR＝2.00min(ZQ2000，極性_5min).實施例281叔丁基4-[4-(苯并噻唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酰胺將苯并噻唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(23mg，0.050mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.07mL，0.402mmol)的DMF(2mL)溶液在室溫下攪拌30min。通過注射器滴加異氰酸叔丁酯(0.012mL，0.10mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h。添加MeOH(0.5mL)以終止反應。過濾全部混合物，并通過HPLC純化，得到所需產物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.28(s，9H)，2.48(m，2H)，3.53(m，2H)，4.01(m，2H)，5.79(s，1H)，6.43(s，br，1H)，6.84(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(d，J＝1.2Hz，1H)，8.88(s，1H)，9.37(d，J＝1.2Hz，1H)，9.56(s，1H)，11.99(s，1H).MS(ES+)m/z448.08[MH+].HPLCtR＝2.60min(ZQ2000，極性_5min).苯并噻唑-5-基-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽向4-[4-(苯并噻唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(28.3mg，0.063mmol)的MeOH(3mL)懸浮液中添加4NHCl(水溶液)(3mL)。將混合物在60℃攪拌8h。減壓除去溶劑，得到標題化合物，為黃色固體，其無需純化就可直接用于下一步。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.70(m，2H)，3.83(m，2H)，6.45(s，1H)，6.99(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.68(s，1H)，9.07(s，1H)，9.44(s，1H)，10.32(s，br，1H)，12.51(s，1H).MS(ES+)m/z349.06[MH+].HPLCtR＝1.73min(ZQ2000，極性_5min).實施例2824-[4-(苯并噻唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于使胺與4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯反應的一般方法，使用苯并噻唑-5-基胺，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.58(m，2H)，3.67(m，2H)，4.14(m，2H)，6.31(s，br，1H)，6.73(s，1H)，7.85(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.67(d，J＝1.6Hz，1H)，9.24(s，1H).MS(ES+)m/z449.02[MH+].HPLCtR＝3.01min(ZQ2000，極性_5min).實施例2834-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在封閉管內，將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(50.1mg，0.150mmol)和3-甲基-1H-吲唑-5-基胺(25.0mg，0.170mmol)在iPrOH(2.5mL)中的混合物在90℃(浴溫)加熱16h。蒸發(fā)掉溶劑，添加水/NaHCO3溶液，混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并的萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥。通過硅膠墊過濾萃取物，用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗滌，直到TLC顯示不再有產物洗出。真空濃縮，得到淺棕色固體。用MeOH研磨該固體，過濾，用另外的MeOH洗滌，真空干燥過夜。得到標題化合物，為白色固體，mp.245-250℃(分解溫度)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.43(s，9H)，2.42-2.50(brs，2H)，2.47(s，3H)，3.53-3.59(mc，2H)，3.99-4.08(m，2H)，6.38(brs，1H)，6.73(brs，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.23(s，1H)，9.32(s，1H)，11.88(brs，1H)，12.54(s，1H).MS(ES+)m/z446.0(100)[MH+].HPLCtR＝2.4min(ZQ2000，極性_5min).實施例2841-{4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-哌啶-1-基-丙-1-酮在N2中，在室溫下，向(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(122mg，0.190mmol)、1-哌啶丙酸(48.4mg，0.305mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)(76.7mg，0.400mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt·H2O)(30.6mg，0.200mmol)在DMF(4.5mL)中的懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(167μL，0.952mmol)。反應混合物變成清澈的酒紅色溶液，將其在室溫下攪拌18h。在此之后，用水/飽和的NaHCO3(5mL/5mL)處理反應混合物，用EtOAc(4×20mL)萃取。合并的萃取物用水(2×20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮，得到淺棕色油，使用質量定向純化系統(tǒng)將其純化，得到標題化合物，為黃色油。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.69(brs，2H)，1.88(brs，4H)，2.57(s，3H)，2.66(brs，2H)，2.95-3.03(m，2H)，3.32(brs，4H)，3.41(t，2H，J＝6.0Hz)，3.76(t，1H，J＝5.4Hz)，3.85(t，1H，J＝5.6Hz)，4.28(brs，2H)，6.30(d，1H，J＝2.8Hz)，6.51-6.55(m，1H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55-7.59(m，1H)，7.98-8.00(m，1H)，8.19(s，1H)，8.42(s，1H).MS(ES+)m/z485.00(70)[MH+].HPLCtR＝1.70min(ZQ2000，極性_5min).實施例285(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽向4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(488mg，1.10mmol)在MeOH(10mL)中的懸浮液中添加氯化氫(9M的MeOH溶液，2.15mL，19.4mmol)，將混合物在室溫下攪拌3h，并真空濃縮。用Et2O研磨殘余物，真空干燥，得到標題化合物。MS(ES+)m/z347.12(10)[MH+].HPLCtR(極性-5mins)＝1.52min(ZQ2000，極性_5min)。通過GilsonHPLC制得純化樣品，記錄1HNMR譜。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.34(s，3H)，2.47(brs，2H)，3.12(brs，2H)，3.60(brs，2H)，6.29(s，1H)，6.92(s，1H)，7.07(s，1H)，7.19(s，1H)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(s，1H)，8.06(s，1H)，9.27(brs，1H)，12.73(brs，1H).實施例2863-二甲氨基-1-4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基丙-1-酮按照用于1-{4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-哌啶-1-基-丙-1-酮的程序，使用3-二甲氨基丙酸，制備標題化合物(黃色固體)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝2.21&2.22(s，旋轉異構體，6H)，2.47(s，4H)，2.49-2.57(m，2H)，2.60(s，3H)，3.68&3.72(t，J＝5.6Hz，旋轉異構體，2H)，4.16&4.20(s，旋轉異構體，2H)，6.20(s，1H)，6.40&6.45(s，旋轉異構體，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝4.0Hz，1H)，8.08(s，1H).MS(ES+)m/z445.03(50)[MH+].HPLCtR＝1.63min(ZQ2000，極性_5min).實施例2873-咪唑-1-基-1-{4-[4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-丙-1-酮將β-溴丙酸(29.1mg，0.190mmol)、1H-咪唑(19.4mg，0.286mmol)，碳酸鉀(160mg，1.16mmol)和DMF(3mL)混合在一起，在室溫下攪拌20h。在此之后，向上述反應混合物中添加(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺氯化氫三鹽(122mg，0.190mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(76.7mg，0.400mmol)和1-羥基苯并三唑(27.0mg，0.200mmol)，在室溫下、在N2氣氛中攪拌24h。在此之后，過濾混合物，將濾液真空濃縮。將殘余物溶于DMSO中，以進行MS-定向純化，得到標題化合物，為米黃色油。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝2.54-2.56(m，2H)，2.59(s，3H)，2.97-3.07(m，2H)，3.73(t，1H，J＝5.2Hz)，3.80(t，1H，J＝5.6Hz)，4.25(brs，2H)，4.30-4.33(m，2H)，6.48(d，1H，J＝4.0Hz)，6.80(d，1H，J＝18.8Hz)，6.94(d，1H，J＝0.8Hz)，7.28-7.30(m，1H)，7.52(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73(t，1H，J＝0.8Hz)，7.76-7.80(m，1H)，8.23(dd，1H，J＝1.2&6.8Hz)，8.32(d，1H，J＝2.0Hz)，9.40(s，1H)，12.01(brs，1H)，12.56(brs，1H).MS(ES+)m/z468.11(10)[MH+].HPLCtR＝1.62min(ZQ2000，極性_5min).實施例2884-[4-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在封閉管內，將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(48.2mg，0.144mmol)和5-氨基-3-甲氧基吲唑-1-羧酸叔丁酯(40.4mg，0.153mmol)在異丙醇(3.0mL)中的混合物在85℃(浴溫)加熱16h。此時，LC/MS顯示有產物(較少)、吲唑-Boc-產物(較多)、de-Boc產物(較少)和兩種原材料。將浴溫升高至90℃，持續(xù)加熱2d。在達到室溫后，添加二碳酸二叔丁酯(15mg，0.069mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)至反應混合物中，將目前清澈的溶液在室溫下攪拌2h。此時LC/MS顯示de-Boc產物完全轉化為產物。添加14.8M氨的水(2.0mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜，在90℃加熱5h。添加氫氧化鈉(6.5mg，0.16mmol)，持續(xù)加熱過夜。添加水和飽和的NH4Cl溶液，混合物用CH2Cl2(100mL)和CH2Cl2∶MeOH(10∶1，50mL)萃取，合并的有機層用MgSO4干燥。通過硅膠塞(plug)(≈1″，在60mL玻璃粉中)過濾有機溶液，將其進一步用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗滌，直到洗出全部產物。在真空中，濃縮含產物的溶液，并干燥過夜。濾出水相中的固體，用水洗滌，真空干燥過夜。從水相的沉淀物中可得到標題化合物，為淺棕色固體。通過硅膠塞過濾，可得到淺棕色固體，將其進一步通過MDP純化，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.44(s，9H)，2.42-2.50(brs，2H)，3.52-3.60(mc，2H)，4.00(s，3H)，3.98-4.07(m，2H)，6.38(brs，1H)，6.75(brs，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.26(s，1H)，9.29(s，1H)，11.78(s，1H)，11.90(s，1H).MS(ES+)m/z462.0(100)[MH+].HPLCtR＝2.5min(ZQ2000，極性_5min).5-氨基-3-甲氧基吲唑-1-羧酸叔丁酯將3-甲氧基-5-硝基吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.33g，1.11mmol)和碳(0.24g，20％wt)載鈀(10％wt)溶于EtOAc(25mL)中。將燒瓶抽空，并用N2(×5)填充，然后抽空，用氫氣(填充，靜置一個周末。用celite過濾混合物，真空除去溶劑。通過柱色譜法在硅膠(Jones，20g)上純化，裝填(loading)在DCM中，在由5∶1的己烷∶EtOAc逐步上升至7∶3的己烷∶EtOAc中洗脫，生成標題化合物，為白色粉末。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.69(s，9H)，3.73(brs，2H)，4.15(s，3H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.74(brs，1H).MS(ES+)m/z164.3(65)[MH+](碎片離子，失去Boc基).3-甲氧基-5-硝基吲唑-1-羧酸叔丁酯向預干燥的燒瓶中添加5-硝基-3-氧代-2，3-二氫吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.65g，2.33mmol)、三苯膦(0.92g，3.50mmol)、甲醇(115μL，2.80mmol)和無水THF(10mL)。將燒瓶抽空，用N2吹洗，然后冷卻至0℃，在5min內滴加偶氮二羧酸二異丙酯(690μL，3.50mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用EtOAc稀釋，用水來分配。用鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜法在硅膠(Jones，50g)上純化，在DCM中裝填并洗脫，顯示有標題化合物，為白色粉末。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.68(s，9H)，4.21(s，3H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ES+)m/z294.3(20)[MH+]。還分離出N-烷基化產物，甲基-5-硝基-3-氧代-2，3-二氫吲唑-1-羧酸叔丁酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.68(s，9H)，3.69(s，3H)，8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，8.48(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H).5-硝基-3-氧代-2，3-二氫吲唑-1-羧酸叔丁酯將5-硝基-1，2-二氫吲唑-3-酮(2.00g，11.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.17g，14.5mmol)在無水DCM中的懸浮液在0℃攪拌，添加DMAP(0.34g，2.79mmol)。混合物變成深紅色，在10分鐘后，形成沉淀物。過濾該沉淀物，用DCM洗滌，然后真空干燥，得到所需產物，為灰白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.63(s，9H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，12.63(brs，1H).MS(ES+)m/z559.3(100)[MH+](二聚體).實施例2894-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(638.1mg，1.906mmol，1當量)和1-甲基-1H-吲唑-5-基胺(567.4mg，3.855mmol，2當量)在正丁醇(26mL)中的懸浮液在120℃攪拌15h。濾出白色沉淀物，用MeOH洗滌幾次，在高真空下干燥，得到標題化合物，為白色固體。將濾液吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，并通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，20g/70mL柱，用MeOH∶DCM2％→4％→6％洗脫]。合并含產物的流分，并真空濃縮，得到第二批標題化合物，為棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.43-2.53(m，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(s，5H)，6.38(s，br，1H)，6.76(s，br，1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝0.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，9.34(s，-NH)，11.91(d，J＝2.0Hz，-NH).MS(ES+)m/z446.07(100)[MH+].HPLCtR＝2.59min(ZQ2000，極性_5min).實施例290(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽將4.0MHCl的1，4-二烷(4.7mL；20當量)溶液添加到4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(415.4mg，0.9324mmol，1當量)在1，4-二烷(8mL)中的懸浮液中，在室溫下攪拌2h。濾出固體，用二烷洗滌幾次，真空干燥，生成標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.65(s，br，2H)，3.32(s，br，2H)，3.80(s，br，2H)，4.11(s，3H)，6.50(s，1H)，7.04(s，br，1H)，7.51(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.15(s，1H)，8.26(s，1H)，9.43(s，br，-NH+-NH)，11.56(s，br，-NH)，13.09(s，H+).MS(ES+)m/z346.16(31)[MH+].HPLCtR＝1.57min(ZQ2000，極性_5min).實施例2914-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺在室溫下，向(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(166.8mg，0.3631mmol，1當量)在無水DMF(17mL)中的懸浮液中添加N，N-二異丙基乙胺(DiPEA)(260μL，4.1當量)。然后將溶液冷卻至-20℃，然后添加異氰酸叔丁酯(36.5mg，0.368mmol，1當量)的無水DMF(2mL)溶液。將溶液在室溫下攪拌1h。將反應物冷卻至0℃，然后添加另外的異氰酸叔丁酯(11.4mg，0.115mmol，0.3當量)的無水DMF(1mL)溶液。再次將反應物在室溫下攪拌4h。用MeOH終止反應，真空濃縮，并在真空壓力下干燥。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，并通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，5g/25mL柱，用MeOH∶DCM1％→5％洗脫]。合并含產物的流分，并真空濃縮。通過在MeOH中研磨來進一步純化物質，生成標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.28(s，9H)，2.44(s，br，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，3.99(d，J＝2.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，5.77(s，-NH)，6.40(s，br，1H)，6.75(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.26(s，1H)，8.39(s，1H)，9.32(s，-NH)，11.89(s，-NH).MS(ES+)m/z445.07(100)[MH+].HPLCtR＝2.29min(ZQ2000，極性_5min).實施例2921-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-哌啶-1-基-丙-1-酮向(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(155.3mg，0.3381mmol，1當量)、1-哌啶丙酸(150.1mg，0.9548mmol，2.8當量)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(46.7mg，0.346mmol，1當量)和PS-碳二亞胺(1.37mmol/g裝填；1008.7mg，1.38mmol，4當量)在無水DMF(10mL)中的懸浮液中添加DiPEA(290μL，1.7mmol，5當量)，在室溫下搖動13h。濾出樹脂，用DMF漂洗幾次。在中等溫度(浴溫最高42℃)下真空濃縮濾液，再溶于MeOH和DCM中，再次減壓濃縮。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，并通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，10g/70mL柱，用MeOH∶DCM5％→10％→7NNH3(MeOH)∶DCM3％→5％洗脫]。合并含產物的流分，并真空濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.30-1.40(mc，2H)，1.45-1.53(mc，4H)，2.30-2.41(s，br，4H)，2.41-2.63(m，6H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.23&4.13(s，br，旋轉異構體，2H)，6.41(s，br，1H)，6.75&6.77(s，br，旋轉異構體，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38&8.39(s，br，旋轉異構體，1H)，9.34(s，-NH)，11.90&11.93(s，旋轉異構體，1H).MS(ES+)m/z485.11(45)[MH+].HPLCtR＝1.72min(ZQ2000，極性_5min).實施例2932-(2-甲氧基乙氧基)-1-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-乙酮按照用于1-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-3-哌啶-1-基丙-1-酮的程序，使用(2-甲氧基乙氧基)-乙酸，在MeOH中將粗物質研磨一次，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.44-2.61(s，br，旋轉異構體，2H)，3.25(s，3H)，3.45-3.50(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.64&3.70(t，J＝5.2Hz，旋轉異構體，2H)，4.03(s，3H)，4.13&4.16(s，br，旋轉異構體，2H)，4.20&4.24(s，旋轉異構體，2H)，6.40(s，br，1H)，6.75&6.78(s，br，旋轉異構體，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.26(s，1H)，8.38&8.39(s，br，旋轉異構體，1H)，9.34(s，-NH)，11.91&11.94(s，旋轉異構體，-NH).MS(ES+)m/z462.08(100)[MH+].HPLCtR＝1.99min(ZQ2000，極性_5min).實施例294{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮向(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺三鹽酸鹽(78.1mg，0.172mmol，1當量)在DMF(5mL)中的懸浮液中添加DiPEA(180μL，1.0mmol，6當量)。在將懸浮液冷卻至0℃后，添加4-甲基-1-哌嗪碳酰氯鹽酸鹽(28.6mg，0.170mmol，1當量)的DMF(1.5mL)溶液，將反應物在0℃攪拌2h。添加另外的0.2當量4-甲基-1-哌嗪碳酰氯鹽酸鹽(6.1mg，0.036mmol)的DMF(1mL)溶液，再次將懸浮液在0℃攪拌3h。仍需要另外的酰基氯，添加4-甲基-1-哌嗪碳酰氯鹽酸鹽(6.1mg，0.036mmol，0.2當量)的DMF(1mL)溶液。在5h后，如下終止反應/整理將反應溶液中滴加至水中，過濾(M玻璃料)，用水洗滌，然后用EtOAc洗滌，干燥，得到標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.19(s，3H)，2.31(s，br，4H)，2.44-2.55(m，2H)，3.17(s，br，4H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H)，3.92(s，br，2H)，4.03(s，3H)，6.38(s，br，1H)，6.75(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.25(s，1H)，8.38(s，br，1H)，9.33(s，-NH)，11.89(s，-NH).MS(ES+)m/z472.14(9)[MH+].HPLCtR＝1.68min(ZQ2000，極性_5min).實施例2954-4-[2-(2-二甲氨基乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯在N2氣氛中，向N′2′-(2-二甲氨基乙基)-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺(221.1mg，0.346mmol，1當量)在無水DCM(5mL)和無水DMF(4mL)中的懸浮液中添加DiPEA(425μL，2.43mmol，7當量)。通過注射器添加二碳酸二叔丁酯(78.2mg，0.355mmol，1當量)在無水DCM(3mL)和無水DMF(0.5mL)中的溶液。將反應物在室溫下攪拌2h，然后將其真空濃縮。將粗物質(352.4mg)吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，并通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，10g/70mL柱，用純EtOAc→MeOH∶EtOAc5％→7NNH3/MeOH∶EtOAc2％→5％洗脫]。合并含產物的流分，真空濃縮，進一步通過HPLC純化，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝1.50(s，9H)，2.33(s，6H)，2.54(s，br，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.65(s，br，2H)，4.12(s，br，2H)，6.27(s，br，1H)，6.55(s，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，2H)，8.05(d，J＝0.8Hz，1H)，8.17(s，1H).MS(ES+)m/z534.92(95)[MH+].HPLCtR＝2.07min(ZQ2000，極性_5min).N′2′-(2-二甲氨基乙基)-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺在封閉管內，將N′2′-(2-二甲氨基乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺(64.4mg，0.267mmol，1當量)、4-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(95.8mg，0.286mmol，1當量)和三氟乙酸(TFA)(104μL，1.34mmol，5當量)的2，2，2-三氟乙醇(TFE)(4mL)溶液在100℃攪拌3.5h，真空濃縮，得到粗的標題化合物。在N-BOC保護之前不進行整理或純化。MS(ES+)m/z434.92(15)[MH+].HPLCtR＝0.49&1.40min(ZQ2000，極性_5min).N′2′-(2-二甲氨基乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺向N，N-二甲基-N′-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺(190.3mg，0.707mmol，1當量)在MeOH(9mL)和Pd/C(10％、50％H2O，0.06當量)中的懸浮液這一體系中引入H2(g)，將反應物在室溫下攪拌4h。用celite墊過濾Pd/C，用MeOH漂洗。真空濃縮濾液，生成標題化合物，為硬的黃色似塑料的固體。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝2.34(s，6H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，6.72(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H).MS(ES+)m/z237.20(89)[MH+].HPLCtR＝0.33min(ZQ2000，極性_5min).N，N-二甲基-N′-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺向2-溴-6-硝基苯并噻唑(195.2mg，0.7384mmol，1當量)的THF(8mL)溶液中添加N，N-二甲基-1，2-乙二胺(405μL，3.69mmol，5當量)。將反應物在室溫下攪拌1h，其后真空蒸發(fā)掉所有溶劑。將殘余物溶于DCM中，用NaHCO3(2×)和鹽水(1×)洗滌。濾液用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。黃色將粗物質吸附到Hydromatrix上，通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，5g/25mL柱，用1∶1EtOAc∶DCM→3％MeOH∶DCM洗脫]。合并流分19-61，并真空濃縮，得到標題化合物，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.29(s，6H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.54(q，br，J＝4.8Hz，2H)，6.39(s，br，-NH)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ES+)m/z267.10(100)[MH+].HPLCtR＝1.78min(ZQ2000，極性_5min).2-溴-6-硝基苯并噻唑在150mL燒杯中，在50℃下，將2-氨基-6-硝基苯并噻唑(5.1089g，25.39mmol，1當量)與磷酸(85wt.％，22.6mL，13當量)劇烈混合。然后將溶液冷卻至-20℃，使用丙酮/干冰浴。在15min內，向其中緩慢添加NaNO2(1.943g，28.16mmol，1.1當量)的水(5.0mL)溶液，該溶液也被冷卻至-20℃。在1h后，在室溫下，將所得懸浮液倒在CuBr(4.593g，32.02mmol，1.3當量)的48％HBr(25.3mL)溶液上，并攪拌。額外的HBr(≈35mL)有助于轉移。在1h后，將混合物在40℃加熱2h。在2h后，停止加熱，反應物在室溫下連續(xù)攪拌16h。用水稀釋粗混合物，最終體積為200mL，用DCM(3×)萃取。有機物用無水Mg2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。將粗物質吸附到硅膠上，干燥裝填，并通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，50g/150mL柱，用DCM/Hex1∶1→2∶1→純DCM洗脫]。合并含產物的流分，真空濃縮，再次色譜分離，得到標題化合物，為橙色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ES+)m/z258.95/260.96(100/96)[MH+].HPLCtR＝3.43min(ZQ2000，極性_5min).實施例2964-[4-(2-芐基氨基苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于4-4-[2-(2-二甲氨基乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的程序，使用N′2′-芐基-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺，除了使用另外等量的(總共2當量)BOC-酐，不使用DiPEA，僅通過柱色譜法來純化物質，從而制備標題化合物，為黃色膠。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，9H)，2.42(br，s，2H)，3.62(br，t，J＝5.2Hz，2H)，4.14(br，s，2H)，4.66(s，2H)，5.91(br，s，1H)，6.04(br，s，-NH)，6.18(br，s，1H)，7.30-7.44(m，6H+-NH)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(br，s，1H)，8.30(br，s，1H)，11.51(br，s，-NH).MS(ES+)m/z553.94(100)[MH+].HPLCtR＝3.03min(ZQ2000，極性_5min).N′2′-芐基-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺按照用于N′2′-(2-二甲氨基乙基)-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺的程序，使用N′2′-芐基苯并噻唑-2，6-二胺制備標題化合物，除了下列修改將反應物在100℃加熱18h。將殘余物溶于5％MeOH∶DCM混合物中，用NaHCO3(1×)和鹽水(1×)洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，并真空濃縮。將任意乳狀液溶于另外的5％MeOH∶DCM中，用相同的方式洗滌。將粗物質吸附到Hydromatrix上，干燥裝填，并通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，2g/20mL柱，用MeOH∶DCM5％(1-24)→10％(25-41)→7NNH3/MeOH∶DCM5％(42-57)→10％(58+)洗脫]。合并含產物的流分，并減壓濃縮，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.48(d，J＝2.4Hz，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(d，J＝2.8Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.23(s，br，1H)，6.45(s，br，1H)，7.13-7.20(mc，1H)，7.22-7.28(mc，2H)，7.28-7.33(m，4H)，7.92-7.97(m，1H)，8.07(s，1H).MS(ES+)m/z453.98(13)[MH+-BOC].HPLCtR＝2.11min(MDP[Waters/Micromass]，極性_5min).N′2′-芐基苯并噻唑-2，6-二胺按照用于N′2′-(2-二甲氨基乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺的程序，使用芐基-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-胺制備標題化合物，為棕色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.56(s，br，-NH2)，4.61(s，2H)，5.25(s，br，-NH)，6.69(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28-7.42(m，6H).MS(ES+)m/z256.19(100)[MH+].HPLCtR＝2.01min(ZQ2000，極性_5min).芐基-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-胺按照用于N，N-二甲基-N′-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺的程序，使用芐胺，制備標題化合物，修改的整理工藝過濾已在反應過程中沉淀的固體(胺鹽)；不進行含水整理。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.70(s，2H)，6.07(s，br，-NH)，7.33-7.39(m，1H)，7.39-7.42(m，4H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)m/z286.03(100)[MH+].HPLCtR＝3.47min(ZQ2000，極性_5min).實施例2974-[4-(2-苯乙基氨基苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于4-4-[2-(2-二甲氨基乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的程序，使用N′2′-苯乙基-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺，制備標題化合物，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.43-2.48(s，br，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.53-3.63(m，4H)，4.03(s，br，2H)，6.38(s，br，1H)，6.73(s，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.26-7.34(m，4H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.99(t，J＝5.2Hz，-NH)，8.24(s，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，9.30(s，-NH)，11.90(s，-NH).MS(ES+)m/z567.98(77)[MH+].HPLCtR＝3.02min(ZQ2000，極性_5min).N′2′-苯乙基-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺按照用于N′2′-(2-二甲氨基乙基)-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺的程序，使用N′2′-苯乙基苯并噻唑-2，6-二胺，制備標題化合物。MS(ES+)m/z467.96(25)[MH+].HPLCtR＝2.01min(ZQ2000，極性_5min).N′2′-苯乙基苯并噻唑-2，6-二胺按照用于N′2′-(2-二甲氨基乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺的程序，使用(6-硝基苯并噻唑-2-基)-苯乙胺，制備標題化合物，為棕色膠。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.58(s，br，-NH2)，3.67(q，J＝6.8Hz，2H)，4.92(s，br，-NH)，6.68(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21-7.37(m，6H).MS(ES+)m/z270.13(100)[MH+].HPLCtR＝2.10min(ZQ2000，極性_5min).(6-硝基苯并噻唑-2-基)-苯乙胺按照用于N，N-二甲基-N′-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺的程序，使用4當量苯乙胺，制備標題化合物，修改的整理工藝過濾已在反應過程中沉淀的固體(胺鹽)；不進行含水整理。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.03(t，J＝6.4Hz，3H)，3.77(q，J＝6.4Hz，2H)，7.23-7.30(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)m/z300.10[MH+].HPLCtR＝3.57min(ZQ2000，極性_5min).實施例2984-4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照用于4-4-[2-(2-二甲氨基乙基氨基)-苯并噻唑-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的程序，使用N′2′-(2-甲氧基乙基)-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺，制備標題化合物，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.43-2.48(m，2H)，3.29(s，3H)，3.52(d，J＝2.8Hz，4H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，4.00-4.07(m，2H)，6.38(br，s，1H)，6.73(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.4，1H)，8.00(br，s，-NH)，8.23(s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，9.30(s，-NH)，11.91(s，-NH).MS(ES+)m/z521.90(96)[MH+].HPLCtR＝2.54min(ZQ2000，極性_5min).N′2′-(2-甲氧基乙基)-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺按照用于N′2′-(2-二甲氨基乙基)-N′6′-[6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-苯并噻唑-2，6-二胺的程序，使用N′2′-(2-甲氧基乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺制備標題化合物，除了將反應混合物在100℃加熱45h。MS(ES+)m/z421.94(61)[MH+].HPLCtR＝0.50&1.62min(ZQ2000，極性_5min).N′2′-(2-甲氧基乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺按照用于N′2′-(2-二甲氨基乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺的程序，使用(2-甲氧基乙基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺制備標題化合物，為粉紅色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.39(s，3H)，3.58(s，br，-NH2)，3.62(s，4H)，5.26(s，br，-NH)，6.68(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ES+)m/z224.21(100)[MH+].HPLCtR＝0.49&1.05min(ZQ2000，極性_5min).(2-甲氧基乙基)-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-胺按照用于N，N-二甲基-N′-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-乙-1，2-二胺的程序，使用6.78當量2-甲氧基乙胺，制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.42(s，3H)，3.65(td，J＝4.4，0.8Hz，2H)，3.70(t，br，J＝4.4Hz，2H)，5.92(s，br，-NH)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)m/z254.10(100)[MH+].HPLCtR＝2.89min(ZQ2000，極性_5min).實施例2994-[4-(4-甲氧基-3-噻唑-5-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯將氮氣鼓泡通過4-[4-(3-碘-4-甲氧基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(109.5mg，0.2mmol)、噻唑(85.1mg，1.0mmol)、乙酸鉀(39.3mg，0.4mmol)和四(三苯膦)-鈀(23.1mg，0.02mmol)的DMF(0.8ml)溶液，時間為3min。然后將混合物加熱至100℃，并攪拌17h。真空除去溶劑，將殘余物溶于DMF(～2ml)中。過濾DMF溶液，進行質量定向的HPLC純化，得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.55(m，2H)，3.66(m，2H)，3.98(s，3H)，4.13(m，2H)，6.28(s，br，1H)，6.60(s，1H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝2.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.31(s，1H)，8.98(s，1H).MS(ES+)m/z504.99(MH+).HPLCtR＝2.95min(ZQ2000，極性_5min).下列實施例300-301為式(I)化合物，其中X＝C-CN。實施例3004-[5-氰基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向4-[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(8mg，0.015mmol)、DPPF(4.1mg，0.007mmol)、水(0.03mL)和氰化鋅(3.7mg，0.031mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中添加Pd2dba3(3.6mg，0.004mmol)，將混合物在N2中回流加熱過夜。蒸發(fā)反應混合物，通過制備性TLC純化粗產物，使用10％甲醇的DCM溶液作為洗脫劑，得到4-[5-氰基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯，為淺灰色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(dd，J＝1.8，0.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.27(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.05(bs，1H)，5.35(bs，1H)，3.93-3.97(m，2H)，3.40(t，J＝6.2Hz，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)m/z455.99(100)[MH+]；HPLCtR＝2.97min(ZQ2000，極性_5min).4-[5-溴-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向(5-溴-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1H-吲唑-5-基)-胺(25mg，0.069mmol)、碳酸鉀(19mg，0.14mmol)、四(三苯膦)鈀(10mg，0.014mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(21.6mg，0.069mmol)的混合物中添加脫氣的DMF(3mL)和水(0.75mL)，將混合物回流加熱5h。添加水至反應物中，并過濾。沉淀物用水洗滌，濾液用DCM萃取。將沉淀物溶于DCM/MeOH混合物(9∶1)中，與DCM萃取物合并，并蒸發(fā)。通過制備性TLC純化粗產物，使用8％甲醇的DCM溶液作為洗脫劑，得到標題化合物，為米黃色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝10.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.95(bs，1H)，5.16(bs，1H)，3.99-4.03(m，2H)，3.42(t，J＝5.4Hz，2H)，2.00-2.07(m，2H)，1.39(s，9H)；MS(ES+)m/z510.89(100)[MH+]；HPLCtR＝2.63min(ZQ2000，極性_5min).(5-溴-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-(1H-吲唑-5-基)-胺向1-苯磺?；?5-溴-4-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和5-溴-4-氯-2-碘-1-(2-碘苯-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(560mg，1.0mmol)在三氟乙醇(6mL)中的混合物漿中添加三氟乙酸(0.041mL，0.52mmol)和吲唑(266mg，2.0mmol)，將反應物在封閉管內在120℃加熱4d。在第二和第三天，兩次添加額外的吲唑(67mg，0.5mmol)至反應物。使反應物冷卻至室溫，用甲醇(20mL)稀釋，添加飽和的碳酸氫鈉溶液(1mL)，減壓蒸發(fā)至干。所得殘余物用甲醇∶DCM(1∶1)的混合物研磨，并過濾。蒸發(fā)掉濾液，所得粗物質通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，70g/150mL柱，用DCM∶甲醇100∶0→96∶4洗脫]，生成產物，將其用4∶1甲醇∶DCM混合物研磨，過濾。所得沉淀物真空干燥，得到標題化合物，為灰白色固體。將來自柱的弱極性流分合并，蒸發(fā)，將殘余物與3NNaOH的甲醇(2mL)溶液攪拌30min，用飽和的氯化銨溶液(2mL)終止反應。添加水(10mL)，過濾得到另外的標題化合物。MS(ES+)m/z453.63(100)[MH+]；HPLCtR＝2.58min(ZQ2000，極性_5min).1-苯磺?；?5-溴-4-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和5-溴-4-氯-2-碘-1-(2-碘苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在-78℃，向1-苯磺?；?5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.585g，6.95mmol)的無水THF(330mL)溶液中添加LDA(11.6mL，1.5M溶液，17.39mmol)，將混合物攪拌30min。添加碘(4.854g，19.12mmol)的THF(20mL)溶液，在-78℃連續(xù)攪拌另外的2h。用硫代硫酸鈉水溶液來終止反應，用DCM(4×80mL)萃取。用鹽水洗滌合并的DCM層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產物通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，70g/150mL柱，用己烷∶乙酸乙酯100∶0→99∶2洗脫]，生成標題化合物的混合物。1-苯磺?；?5-溴-4-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶MS(ES+)m/z498.58(100)[MH+]，HPLCtR＝7.19min(ZQ2000，非極性_15min)。5-溴-4-氯-2-碘-1-(2-碘苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶MS(ES+)m/z624.41(100)[MH+]，HPLCtR＝7.58min(ZQ2000，非極性_15min).1-苯磺?；?5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃，向5-溴-4-氯吡咯并吡啶(248mg，1.07mmol)的THF(5mL)溶液中添加氫化鈉(39mg，1.6mmol)，將混合物攪拌15min。添加苯磺酰氯(227mg，1.28mmol)，使混合物暖熱至室溫，攪拌4h。添加水至反應混合物中，用DCM(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合并的DCM層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。所得粗產物通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，50g/150mL柱，用己烷∶乙酸乙酯100∶0→95∶05洗脫]，生成標題化合物，為無色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.50(s，1H)，8.16-8.19(m，2H)，7.77(d，J＝4.0Hz，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.49-7.53(m，2H)，6.69(d，J＝4.0Hz，1H)；MS(ES+)m/z372.85(100)[MH+]；HPLCtR＝4.39min(ZQ2000，非極性_7min).5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃，向5-溴-4-氯-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.1g，14.0mmol；根據TetrahedronLett.，2004，45，2317-2319制備的粗物質)的IPA(250mL)溶液中添加2NH2SO4(25mL)，使混合物暖熱至室溫，攪拌過夜。在35℃蒸發(fā)掉IPA，將水添加至殘余物中，用2NNaOH中和。過濾所形成的沉淀物，用水洗滌，然后用己烷洗滌，真空干燥，得到標題化合物，為灰白色固體。MS(ES+)m/z233.01(100)[MH+]；HPLCtR＝4.51min(ZQ2000，極性_15min).實施例3014-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-5-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)、DPPF(10.1mg，0.018mmol)、水(0.04mL)和氰化鋅(8.9mg，0.075mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中添加Pd2dba3(7.0mg，0.007mmol)，將混合物在N2中回流加熱過夜。蒸發(fā)反應混合物，通過制備性TLC純化粗產物，使用7％甲醇的DCM溶液作為洗脫劑，得到標題化合物，為淺灰色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.98(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.93(bs，1H)，5.36(s，1H)，3.99-4.02(m，2H)，3.44(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(d，J＝4.9Hz，2H)，2.07-2.12(m，2H)，1.39(s，9H)；MS(ES+)m/z472.96(100)[MH+]；HPLCtR＝3.25min(ZQ2000，極性_5min).4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向苯并噻唑-6-基-[5-溴-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-胺和5-溴-4-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(101mg，0.272mmol)在THF(5mL)中的混合物(55∶45)中添加三乙胺(83mg，0.816mmol)、DMAP(5mg)和(Boc)2O(47mg，0.215mmol)，在N2中，在室溫下，將反應物攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，通過制備性TLC純化殘余物，使用4％甲醇的DCM溶液作為洗脫劑，得到4-(5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯和標題化合物的混合物。4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.98(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.15(bs，1H)，5.51(s，1H)，4.90-4.15(m，2H)，3.54(t，J＝5.3Hz，2H)，2.95(s，1H)，2.88(s，1H)，2.17-2.25(m，2H)，1.47(s，9H)；MS(ES+)m/z527.84(100)[MH+]；HPLCtR＝3.30min(ZQ2000，極性_5min).苯并噻唑-6-基-[5-溴-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-胺向4-(5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)的三氟乙醇(9mL)漿中添加三氟乙酸(0.112mL，1.46mmol)和6-苯并噻唑胺(58mg，1.5mmol)，在封閉管內，在120℃將反應物加熱6d。在第三和第五天，兩次添加另外的6-苯并噻唑胺(39mg，0.29mmol)至反應混合物中。使反應物冷卻至室溫，用甲醇(20mL)稀釋，添加飽和的碳酸氫鈉溶液(1mL)，減壓蒸發(fā)至干。殘余物用甲醇∶DCM(1∶1)混合物研磨，并過濾。蒸發(fā)掉濾液，通過制備性TLC純化粗產物，使用25％甲醇的DCM溶液，得到苯并噻唑-6-基-[5-溴-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-胺和5-溴-4-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的混合物，為米黃色固體。苯并噻唑-6-基-[5-溴-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-胺MS(ES+)m/z427.79(100)[MH+]，HPLCtR＝2.12min(ZQ2000，極性_5min)。5-溴-4-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶MS(ES+)m/z313.85(100)[MH+]，HPLCtR＝2.30min(ZQ2000，極性_5min).4-(5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯向5-溴-4-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46mg，0.12mmol)、碳酸鉀(36mg，0.25mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(9mg，0.01mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(42mg，0.13mmol)的混合物中添加脫氣的二烷(4mL)和水(1mL)，將混合物回流加熱5h。減壓蒸發(fā)反應物，將殘余物溶于DCM中，過濾。蒸發(fā)掉DCM濾液，所得粗產物通過色譜法在硅膠上純化[JonesFlashmaster，20g/70mL柱，用DCM∶甲醇100∶0→99.5∶0.5洗脫]，生成標題化合物。MS(ES+)m/z413.84(100)[MH+]；HPLCtR＝6.95min(ZQ2000，非極性_15min).5-溴-4-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶向1-苯磺?；?5-溴-4-氯-2-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和5-溴-4-氯-2-碘-1-(2-碘苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.178mmol)在THF(4mL)中的4∶6混合物溶液中添加3NNaOH的甲醇(1mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌30min。用飽和的氯化銨溶液(2mL)終止反應，添加水(5mL)，過濾混合物。所得沉淀物用水(3×10mL)洗滌，然后用己烷(3×10mL)洗滌，真空干燥，得到標題化合物，為白色固體。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.21(s，1H)，6.74(s，1H)；MS(ES+)m/z358.75(100)[MH+]；HPLCtR＝5.68min(ZQ2000，非極性_15min).體外活性除了KDR分析，下面分析中描述的所有激酶都是重組的并且在Upstate(Dundee，UK)中產生。分析在對于測定處的ATP的表觀Km為15μM內、或在100μMATP下運行。對于每一種酶，1U活度的定義為，以100μMATP終濃度，對于給定激酶，30℃下每分鐘將1nmol磷酸鹽摻入適當底物中。本文包括分析單個激酶的ATP濃度。Abl(人)-45μMATP在25μL的終反應體積中，將Abl(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、50μMEAIYAAPFAKKK、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。Aurora-A(人)-15μMATP在25μL的終反應體積中，將Aurora-A(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、O.2mMEDTA、200μMLRRASLG(Kemptide)、10mM乙酸鎂(MgAcetate)和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在50mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。Blk(小鼠)-120μMATP在25μL的終反應體積中，將Blk(m)(5-10mU)與pH7.5的50mMTris、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、0.1％β-巰基乙醇、0.1mg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到FiltermatA上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。Bmx(人)-45μMATP在25μL的終反應體積中，將Bmx(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、0.1mg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到FiltermatA上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。CaMKII(大鼠)-15μMATP在25μL的終反應體積中，將CaMKII(r)(5-10mU)與pH7.4的40mMHEPES、5mMCaCl2、30μg/ml鈣調素、30μMKKLNRTLSVA、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。c-RAF(人)-45μMATP在25μL的終反應體積中，將c-RAF(h)(5-10mU)與pH7.5的25mMTris、0.02mMEGTA、0.66mg/mL髓磷脂堿性蛋白、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。cSRC(人)-200μMATP在25μL的終反應體積中，將cSRC(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filternmat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。EGFR(人)-10μMATP在25μL終反應體積中，將EGFR(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、10mMMnCl2、0.1mg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到FiltermatA上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。FGFR3(人)-15μMATP在25μL終反應體積中，將FGFR3(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、0.1mg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、10mMMnCl2、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到FiltermatA上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。Flt3(人)-200μMATP在25μL終反應體積中，將Flt3(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、50μMEAIYAAPFAKKK、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。GSK3β(人)-15μMATP在25μL終反應體積中，將GSK3β(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、20μMYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(二氧磷基GS2肽)、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在50mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。Lck(人)-90μMATP在25μL終反應體積中，將Lck(h)(5-10mU)與pH7.5的50mMTris、0.1mMEGTA、0.1mMNa3VO4、250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。MEK1(人)-10μMATP在25μL終反應體積中，將MEK1(h)(1-5mU)與pH7.5的50mMTris、0.2mMEGTA、0.1％β-巰基乙醇、0.01％Brij-35、1μM失活的MAPK2(m)、10mMMgAcetate和冷ATP(濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，5μL該孵育混合物用于啟動MAPK2(m)分析。在25μL終反應體積中，將MAPK2(h)(5-10mU)與pH7.5的25mMTris、0.02mMEGTA、0.33mg/mL髓磷脂堿性蛋白、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。PDK1(人)-10μMATP在25μL終反應體積中，將PDK1(h)(5-10mU)與pH7.5的50mMTris、100μMKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(PDKtide)、0.1％β-巰基乙醇、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。PRK2(人)-15μMATP在25μL終反應體積中，將PRK2(h)(5-10mU)與pH7.5的50mMTris、0.1mMEGTA、0.1％β-巰基乙醇、30μMAKRRRLSSLRA、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。Ret(人)-70μMATP在25μL終反應體積中，將Ret(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、0.25mMKKKSPGEYVNIEFG、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。p70S6K(人)-15μMATP在25μL終反應體積中，將p70S6K(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、100μMKKRNRTLTV、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。SGK(人)-90μMATP在25μL終反應體積中，將SGK(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、30μMGRPRTSSFAEGKK、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。通過添加themgATP混合物來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到P30filtermat上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。Tie2(人)-200μMATP在25μL終反應體積中，將Tie2(h)(5-10mU)與pH7.0的8mMMOPS、0.2mMEDTA、0.5mMMnCl2、0.1mg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、10mMMgAcetate和[γ-33P-ATP](比活度為約500cpm/pmol，濃度根據需要調節(jié))共同孵育。反應以添加themgATP混合物開始。在室溫下孵育大約40分鐘后，通過添加5μL3％磷酸溶液來終止反應。然后，將10μL反應物滴到FiltermatA上，在干燥和閃爍計數前，在75mM磷酸中清洗三次，為時5min，并在甲醇中清洗一次。KDR(人)-18μMATP用0.5μg/75μL/孔聚(Glu，Tyr)涂覆96孔板，37℃下過夜。每孔添加50μL的pH7.4的50mMHepes、125mMNaCl、24mMMgCl2和18μMATP±化合物。通過在分析緩沖液中添加30μL(5ng)稀釋的KDR(Proqinase)來引發(fā)反應。在室溫下孵育大約30分鐘后，清洗該板，用pY-20HRP結合的抗體檢測無機發(fā)光材料Tyr，隨后用ABTS試劑(KPL)顯影，并在405nm吸光度下檢測。實施例1-81(除了可用的分析結果有限的實施例2、3、4、8、11-14、21、22、24、32、34、78和79之外)可抑制Abl、Aurora-A、Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie-2、Ret和KDR激酶中的至少兩個，其超過50％抑制的IC50為10μM至14nM。測定的低于10μM的IC50是有利的。對于低于5μM的IC50還更有利。對于低于0.5μM的IC50甚至更有利。對于低于0.05μM的IC50還更有利。本領域中的技術人員應該體會，其它分析形式可以用于代替以上所述的分析形式。例如，AlphaScreen(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)技術用了下面所述的激酶。分析單個激酶的ATP濃度包括在本文內。KDR(人)-100μMATP將在分析緩沖液中(50mMHEPES(pH＝7.4)，12.5mMMgCl2和1％甘油)含有所需濃度的ATP、生物素化的聚(Glu，Tyr)(84ng/mL)和0.334mM礬酸鹽的9μL反應混合物，連同1μL化合物(或媒介對照，通常為DMSO)添加到384孔板的孔中。DMSO的濃度控制在1％濃度。KDR在酶稀釋緩沖液中(50mMHEPESpH＝7.4，12.5mMMgCl2和1％甘油，0.03％Brij35和0.3mMEGTA)，稀釋為最適濃度(在逐批基礎上最優(yōu)化)。然后將5μL該溶液添加到孔中，將全部反應混合物在室溫下孵育大約60min。在柔和的光線下，將5μLPT66供體和受體珠(donorandacceptorbeads)(把制造商的供應品在25mMTrisHCl(pH＝7.5)、200mMNaCl、100mMEDTA、0.3％BSA緩沖液中稀釋1∶200)添加到孔中。然后孵育平板4h，在AlphaQuest平板讀取器上讀數。IGF-1R(人)-100μMATP將在分析緩沖液中(50mMHEPES(pH＝7.4)，12.5mMMgCl2和1％甘油)含有所需濃度的ATP、生物素化的聚(Glu，Tyr)(84ng/mL)和0.334mM礬酸鹽的9μL反應混合物，連同1μL化合物(或媒介對照，通常為DMSO)添加到384孔板的孔中。將DMSO的濃度控制在1％濃度。將IGF-1R在酶稀釋緩沖液中(50mMHEPESpH＝7.4，12.5mMMgCl2和1％甘油，0.03％Brij35，0.3mMEGTA，6mMDTT，和0.003％BSA)稀釋到最佳濃度(在逐批基礎上最優(yōu)化)。然后將5μL該溶液添加到孔中，全部反應混合物在室溫下孵育大約60min。在柔和的光線下，將5μLPT66供體和受體珠(把制造商的供應品在25mMTrisHCl(pH＝7.5)、200mMNaCl、100mMEDTA、0.3％BSA緩沖液中稀釋1∶200)添加到孔中。然后孵育平板4h，在AlphaQuest平板讀取器上讀數。Ron(人)-100μMATP將在分析緩沖液中(50mMHEPES(pH＝7.4)，12.5mMMgCl2和1％甘油)含有所需濃度的ATP、生物素化的聚(Glu，Tyr)(200ng/mL)和0.334mM礬酸鹽的9μL反應混合物，連同1μL化合物(或媒介對照，通常為DMSO)添加到384孔板的孔中。將DMSO的濃度控制在1％濃度。將Ron在酶稀釋緩沖液中(50mMHEPESpH＝7.4，12.5mMMgCl2和1％甘油，0.03％Brij35，0.3mMEGTA，1mMDTT，和0.003％BSA)稀釋到最佳濃度(在逐批基礎上最優(yōu)化)。然后將5μL該溶液添加到孔中，將全部反應混合物在室溫下孵育大約60min。在柔和的光線下，將5μLPT66供體和受體珠(把制造商的供應品在25mMTrisHCl(pH＝7.5)、200mMNaCl、100mMEDTA、0.3％BSA緩沖液中稀釋1∶160)添加到孔中。然后孵育平板4h，在AlphaQuest平板讀取器上讀數。EGFR(人)-4μMATP在384孔板的孔中添加1μL化合物(或媒介對照，通常為DMSO，DMSO的濃度控制在1％濃度)，之后添加9μL反應混合物(ATP，以所需濃度，添加到分析緩沖液中稀釋(50mMHEPES(pH＝7.4)，12.5mMMgCl2和1％甘油)，所述分析緩沖液含有69.4mMNaCl、生物素化的聚(Glu，Tyr)(84.5ng/mL)和0.334mM礬酸鹽。在酶稀釋緩沖液(50mMHEPESpH＝7.4，12.5mMMgCl2和1％甘油，0.3％Brij35和0.3mMEGTA)和Stablecoat(SurModics)中，將EGFR稀釋到最佳濃度(在逐批基礎上最優(yōu)化)，并且將DTT也添加至濃度為3mM。然后5μL該溶液添加到孔中，全部反應混合物在室溫下孵育大約60min。在柔和的光線下，將5μLPT66供體和受體珠(把制造商的供應品在25mMTrisHCl(pH＝7.5)、200mMNaCl、100mMEDTA、0.3％BSA緩沖液中稀釋1∶200)添加到孔中。然后孵育平板4h，在AlphaQuest平板讀取器上讀數。EGFR(人)-100μMATP在384孔板的孔中，添加1μL化合物(或媒介對照，通常為DMSO，DMSO的濃度控制在1％濃度)，之后添加9μL反應混合物(ATP，以所需濃度，添加到分析緩沖液中稀釋(50mMHEPES(pH＝7.4)，12.5mMMgCl2和1％甘油)，所述分析緩沖液含有69.4mMNaCl、生物素化的聚(Glu，Tyr)(84.5ng/mL)和0.334mM礬酸鹽。在酶稀釋緩沖液(50mMHEPESpH＝7.4，12.5mMMgCl2和1％甘油，0.3％Brij35和0.3mMEGTA)和Stablecoat(SurModics)中，將EGFR稀釋到最佳濃度(在逐批基礎上最優(yōu)化)，并且將DTT也添加至濃度為3mM。然后將5μL該溶液添加到孔中，全部反應混合物在室溫下孵育大約60min。在柔和的光線下，將5μLPT66供體和受體珠(把制造商的供應品在25mMTrisHCl(pH＝7.5)、200mMNaCl、100mMEDTA、0.3％BSA緩沖液中稀釋1∶200)添加到孔中。然后孵育平板4h，在AlphaQuest平板讀取器上讀數。PDK-1(人)-100μMATP在384孔板的孔中，添加1μL化合物(或媒介對照，通常為DMSO，DMSO的濃度控制在1％濃度)，之后添加9μL反應混合物(ATP，以所需濃度，添加到分析緩沖液中稀釋(50mMTrispH＝7.4，15mMMgCl2，0.1mg/mL牛γ球蛋白，2mMDTT)，所述分析緩沖液含有生物素化的肽底物(83.5nM)。在酶稀釋緩沖液(50mMTrispH＝7.4，15mMMgCl2，0.1mg/mL牛g球蛋白，2mMDTT)中，PDK-1(來自Upstate，200ng/μL)稀釋1∶25000。然后將5μL該溶液添加到孔中，全部反應混合物在室溫下避光孵育大約2h。添加2.5μL/孔終止緩沖液(20mMTris/200nMNaCl中的200mMEDTA)，將混合物在室溫下避光孵育約1h。添加2.5μL/孔抗體/珠復合物(從制造商的供應品中，抗體稀釋1∶1250，供體和受體珠稀釋1∶200)。然后將平板在室溫下避光孵育約2h，在AlphaQuest平板讀取器上讀數。PDK-1(人)-4.5μMATP除了ATP濃度不同，過程相同。實施例82-301(除了可用的分析結果有限的實施例104、189、225、228、229、231、234、238、239、241、243、244、253、263、270、271、275、282、285、288、297、298和299之外)可抑制IGF-1R、PDK-1、KDR、EGFR和Ron激酶中的至少兩個，其在10μM下就大于50％抑制。測定的低于10μM的IC50是有利的。對于低于5μM的IC50更有利。對于低于0.5μM的IC50甚至更有利。對于低于0.1μM的IC50還更有利。權利要求1.一種由式I表示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為N或C-CN；Z為雜芳基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C0-6烷基-(雜芳基)、-C(O)-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)-C(O)-C0-6烷基、-C(O)-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-C0-6烷基、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、或-S(O)2-(雜芳基)，其中任意一個烷基、雜環(huán)基或雜芳基任選地被以下1-6個獨立的基團取代鹵素、OH、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、或-C0-6烷基；其中波浪鍵為連接點，且其中哌嗪或嗎啉部分任選地被1-6個獨立的C0-6烷基取代；Y為-C(C0-6烷基)(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-、-N(C0-6烷基)-C1-6烷基-、O、S、＞N-C2-6烷基-N-(C0-6烷基)(C0-6烷基)、＞N-C2-6烷基-O-C0-6烷基、＞N-C1-6烷基-C(O)-NH-C0-6烷基、或＞N-C2-6烷基-N-C(O)-C1-6烷基；和R1為芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其任選地被以下1-6個獨立的取代基取代鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-C3-10環(huán)烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C1-6烷基-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或者用來自該芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被以下1-6個獨立的基團取代鹵素、CN、OH、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)或C0-6烷基。2.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中Cy為3.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中R1為任選被以下取代基取代的芳基鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或者用來自該芳環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被1-6個獨立的鹵素或C0-6烷基取代。4.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中R1為任選被以下1-6個獨立的取代基取代的芳基鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-C3-10環(huán)烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C1-6烷基-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或者用來自該芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被以下1-6個獨立的基團取代鹵素、CN、OH、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、或C0-6烷基。5.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中R1為任選地被以下取代基取代的雜芳基鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或者用來自該雜芳環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被1-6個獨立的鹵素或C0-6烷基取代。6.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中R1為任選地被以下1-6個獨立的取代基取代的雜芳基鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-C3-10環(huán)烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C1-6烷基-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或者用來自該芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被以下1-6個獨立的基團取代鹵素、CN、OH、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、或C0-6烷基。7.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中R1為任選地被以下取代基取代的雜環(huán)基鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或者用來自該雜環(huán)基環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被1-6個獨立的鹵素或C0-6烷基取代。8.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中R1為任選地被以下1-6個獨立的取代基取代的雜環(huán)基鹵素、-CN、-OH、-C0-6烷基、-C3-10環(huán)烷基、-鹵代C1-6烷基、-C2-6炔基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C1-6烷基-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜環(huán)基)、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-O-C0-6烷基-(雜芳基)、-S(O)2-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或者用來自該芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的鍵以氧基(＝O)取代，其中任一取代基任選地被以下1-6個獨立的基團取代鹵素、CN、OH、-C0-6烷基-O-C0-6烷基、-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C(O)-C0-6烷基(雜環(huán)基)或C0-6烷基。9.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中X為N。10.如權利要求9所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中Cy為11.如權利要求9所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中Y為-N(C0-6烷基)-。12.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，所述化合物由下式表示其中R2為-C0-6烷基、-C2-6烷基-N-(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C2-6烷基-O-C0-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-NH-C0-6烷基、或-C2-6烷基-N-C(O)-C1-6烷基。13.如權利要求1表示的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，所述化合物由下式表示其中選自下表14.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，所述化合物由下式表示其中R2為-C0-6烷基、-C2-6烷基-N-(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-C2-6烷基-O-C0-6烷基、-C1-6烷基-C(O)-NH-C0-6烷基、或-C2-6烷基-N-C(O)-C1-6烷基。15.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，所述化合物由下式表示其中選自下表16.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中Y-R1為17.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中X為C-CN。18.如權利要求17所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中X為C-CN；Cy為19.如權利要求17所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中X為C-CN；Y為-N(C0-6烷基)-。20.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中Y為-N(C0-6烷基)-。21.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中R1選自下表22.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，其中Z選自下表23.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，所述化合物由下式表示其中選自下表24.如權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中Y-R1為25.如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，所述化合物由下式表示其中Z選自下表26.一種組合物，其包括權利要求1的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽；和抗癌劑、抗腫瘤劑、抗血管形成劑或化療劑。27.一種組合物，其包括權利要求1的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，和細胞毒性癌治療劑。28.一種組合物，其包括權利要求1的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽，和抑制血管形成的癌治療劑。29.一種選自下列的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽30.一種選自下列的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽31.一種選自下列的化合物、其立體異構體、或其可藥用的鹽4-[4-(4-氟-3-噻唑-5-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(4-氟-3-噻唑-5-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(4-氟-3-咪唑-1-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(4-氟-3-咪唑-1-基苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[4-氟-3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；(S)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；(S)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；(R)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；(R)-4-{4-[4-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(2，2，4-三甲基哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(2，4，5-三甲基哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-[4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-甲酮；苯并噻唑-6-基-[6-(3，6-二氫-2H-[1，2′]二吡啶基-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；苯并噻唑-6-基-[6-(1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；苯并噻唑-6-基-[6-(1-唑-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；4-[4-(3-苯基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-苯基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲?；交?-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲酰基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-氨基甲?；交?-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-氨基甲?；交?-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-二甲氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[3-(2-乙酰氨基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-二甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-二甲氨基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(7-二甲氨基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-(7-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-(7-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-{4-[7-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-{4-[7-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺；4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-酰胺；4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-酰胺；4-[4-(1H-吲哚-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；4-[4-(喹啉-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺；(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-{4-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮；(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-{4-[4-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮；(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-{4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-甲酮；{4-[4-(苯并噻唑-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基}-(六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮。32.一種治療過度增生性疾病的方法，該方法包括如下步驟施用有效量的權利要求1的化合物。33.如權利要求32所述的方法，還包括如下步驟施用抗癌劑、抗腫瘤劑、抗血管形成劑或化療劑。34.如權利要求32所述的方法，其中所述過度增生性疾病為乳腺癌、頭癌或頸癌。35.如權利要求32所述的方法，其中所述過度增生性疾病為胃腸癌。36.如權利要求32所述的方法，其中所述過度增生性疾病為白血病。37.如權利要求32所述的方法，其中所述過度增生性疾病為卵巢癌、支氣管癌、肺癌或胰腺癌。38.如權利要求32所述的方法，其中所述過度增生性疾病為小細胞肺癌或結腸癌。39.如權利要求32所述的方法，其中所述過度增生性疾病為鼻腔鼻竇自然殺傷細胞/T-細胞淋巴瘤、睪丸癌(精原細胞瘤)、甲狀腺癌、惡性黑素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、急性髓細胞源性白血病(AML)、乳腺癌、兒童T-細胞急性成淋巴細胞白血病、血管肉瘤、間變性大細胞淋巴瘤、子宮內膜癌或前列腺癌。全文摘要本發(fā)明公開了一種由式(I)表示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其是動物(包括人)體內的Abl、Aurora－A、Blk、c－Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、Mek1、PDK－1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、Tie－2、IGF－1R、Ron、Ret和KDR激酶中至少兩種的抑制劑，可用于治療和/或防止各種疾病和病癥如癌癥。文檔編號A61K31/5513GK101052629SQ200580033538公開日2007年10月10日申請日期2005年8月1日優(yōu)先權日2004年8月2日發(fā)明者薩利赫·艾哈邁德,奧斯卡·巴爾巴,賈森·布洛克塞姆,格雷厄姆·道森,威廉·加特雷爾,約翰·基欽,尼爾·安東尼·佩格,伊馬德·薩芭,沙齊亞·薩迪克,科林·彼特·桑布魯克－史密斯,喬恩·史密斯,阿爾諾·G·斯泰尼格,羅賓·維爾克斯,肯尼斯·福爾曼,翁慶華,凱瑟琳·施托爾茨,保拉·塔瓦雷斯,比喬伊·帕尼克,李安虎,董漢清,馬立夫,馬修·考克斯申請人:Osi制藥公司