專利名稱：作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的芳基磺酰氨基取代的異羥肟酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及為蛋白酶抑制劑的化合物的領(lǐng)域，尤其是以下報導(dǎo)的式(I)化合物，其具有良好的水溶性和基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制活性，適用于治療與所述酶的病理性活性和/或過表達(dá)相關(guān)的疾病，也可用于抗衰老的美容治療。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一個超過20種不同的鋅依賴性酶的家族，負(fù)責(zé)降解細(xì)胞外基質(zhì)。
細(xì)胞基質(zhì)成分在發(fā)育、形態(tài)發(fā)生和組織修復(fù)進(jìn)程的過程中在調(diào)整細(xì)胞環(huán)境中實現(xiàn)基本作用。因此，它們對于轉(zhuǎn)錄酶和活化的活性被精細(xì)地調(diào)節(jié)，并通過內(nèi)源性抑制劑如TIMP(金屬蛋白酶組織抑制劑)和α2-巨球蛋白的作用調(diào)節(jié)。
調(diào)節(jié)MMP活性的精確平衡的變化與眾多的病理學(xué)如肺氣腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、真皮光老化和某些類型腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。
除以上所述內(nèi)源性抑制劑之外，在文獻(xiàn)中可以找到許多不同的化合物，其作為MMP合成抑制劑被開發(fā)。許多出版物中提及的一組抑制劑是那組包含異羥肟官能團(tuán)(-CO-NH-OH)的化合物，例如歐洲專利No.606 046和No.766 672中所述芳基磺酰氨基取代的異羥肟酸衍生物。
這些合成抑制劑的大部分選擇性不很強(qiáng)，因為它們能夠抑制的不僅僅是一種而是若干個MMP。如上所述的芳基磺酰氨基取代的異羥肟酸衍生物，例如歐洲專利No.606 046和No.766 672中被描述為一般性MMP抑制劑，尤其是作為溶基質(zhì)素(MMP-3)、明膠酶(MMP-2)膠原酶I(MMP-1)的抑制劑。
盡管它們有抑制活性，但對這些化合物觀察到的缺乏選擇性似乎是肌肉-骨骼疼痛的原因，這些化合物給藥后呈現(xiàn)并生作用。此外，不同的治療方法表明具有最佳治療結(jié)果的有效成分是有選擇抑制其病理活性與某一疾病相關(guān)的MMP，而不抑制任何其它MMP到同樣程度的活性成分。
因此，仍然認(rèn)為要提供選擇性合成抑制劑，尤其是目前僅可利用廣譜抑制劑的某些金屬蛋白酶抑制劑。特殊情況是來自巨噬細(xì)胞的金屬彈性蛋白酶(MMP-12)的抑制劑，該酶是一種在彈性蛋白和基膜成分如粘連蛋白、層粘連蛋白、巢蛋白、蛋白聚糖和膠原IV降解中有特殊活性的酶。許多研究表明在MMP-12的過表達(dá)與肺氣腫發(fā)生和發(fā)展之間有著直接聯(lián)系(Science 1997，277 2002-4)。
吸煙和吸入其他有害物質(zhì)(與職業(yè)活動有關(guān))有利于巨噬細(xì)胞浸潤并引起金屬彈性蛋白酶過表達(dá)；以致于它們對于肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展尤其是主要的風(fēng)險因素。MMP-12在肺氣腫中的作用因此被確認(rèn)。對于此發(fā)現(xiàn)即使有重要的治療可能-全世界數(shù)百萬的人受此病理的影響-仍不能得到一種MMP-12的選擇性抑制劑，而僅已知廣譜抑制劑，例如巴馬司他和馬立馬司他，它們對此酶的活性起作用，也作用在若干其它的金屬蛋白酶的活性上。實際上據(jù)報道，它們對MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12中的每一種顯示出約3至約16nM的IC50值(Whittaker，Chem.Rev.1999，99，2735-2776)。
在歐洲專利No.766 672中公開的芳基磺酰氨基取代的異羥肟酸衍生物也被提到作為MMP-12合成抑制劑，據(jù)報道它們顯示出約1至約10nM的IC50值；并且在這種情況下該化合物還表現(xiàn)出對其它金屬蛋白酶的抑制活性。
此外，缺乏選擇性通常是治療性治療中的限制因素，并且具有可利用的僅僅對特殊病理學(xué)具有活性并適于被配制用于此病理學(xué)的特殊治療的成分將是一個優(yōu)點。
在此目的上，重要的是注意到在歐洲專利No.606 046和No.766672中所述的合成抑制劑通常難溶于水，這限制了它的應(yīng)用并還可能限制活性成分的生物利用度。
鑒于以上所報道的，因此認(rèn)為需要新型的MMP合成抑制劑，其具有良好的水溶性、對特定MMPs的選擇性抑制活性和對其它MMPs較低的抑制活性。
發(fā)明概述現(xiàn)在申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以下所報道的式(I)的化合物，除具有優(yōu)良水溶性之外，還選擇性地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-12，MMP-8和MMP-13的酶活性，而它們抑制例如MMP-7卻到低得多的程度。
因此，本發(fā)明化合物尤其適用于治療各種與MMP-12的病理活性和/或過表達(dá)相關(guān)的疾病，例如肺氣腫，并適用于牙周炎和其它與MMP-8和MMP-13的病理活性和/或過表達(dá)有關(guān)的疾病的治療。
因此，本發(fā)明的主題是式(I)的化合物，及其前體藥物和藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是被一個或多個選自O(shè)H、SH、NH2、NHR’、X-糖類、X-糖氨基酸和X-糖肽的取代基取代的烷基，其中R′選自可能被一個或多個羥基取代的低級烷基、芳基、芳基-烷基、X-糖類、X-糖氨基酸、X-糖肽和氨基酸的側(cè)鏈，并且X是二價的間隔基團(tuán)，它所含的原子選自O(shè)、S、N和C，條件是R1包含至少兩個OH基團(tuán)，R2選自H、可能被一個或多個羥基取代的烷基、芳基和氨基酸的側(cè)鏈，R3選自H、OH、烷基、芳基、氧代烷基和氧代芳基。
進(jìn)一步地，該發(fā)明的主題是包含至少一種如上定義的式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物；這些化合物在制備適用于治療與基質(zhì)金屬蛋白酶的病理活性和/或過表達(dá)有關(guān)的疾病的藥物組合物中的用途和制備式(I)化合物的方法。
以上所述式(I)的化合物還表現(xiàn)出抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1酶活性的一定能力，至那些化合物(I)作為抗衰老產(chǎn)品的美容用途達(dá)到滿意的程度。
進(jìn)一步地，該發(fā)明的主題是包含至少一種如上定義的式(I)化合物的美容制劑；這些化合物作為活性成分用于制備美容制劑，以美容治療或防止皮膚和頭發(fā)衰老的現(xiàn)象和/或改善它們的外觀的用途，以及皮膚和/或頭發(fā)美容治療的方法，它包括將美容有效量的上述至少一種式(I)的化合物或其美容制劑應(yīng)用到皮膚表面和/或頭發(fā)上的步驟。
進(jìn)一步地，該發(fā)明的主題是式(I)的化合物，其中R1是H，R2是羥甲基和R3是甲氧基，或其前體藥物或藥學(xué)上可接受的鹽；包含此化合物的藥物組合物及其在制備用于治療與基質(zhì)金屬蛋白酶的病理活性相關(guān)的疾病的藥物組合物中的用途。
該發(fā)明的特點和優(yōu)點將在以下說明書中詳述。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式(I)的化合物是該化合物，其中R1是式(II)的基團(tuán)
其中R4選自X-糖類、X-糖氨基酸和X糖肽，其中X是如上所定義的；或R4是式(III)的基團(tuán) 其中R6選自O(shè)H、SH、NH2、低級烷基、X-糖類、X-糖氨基酸和X-糖肽，其中X是如上所定義的；R5選自H、OH、烷基和被一個或多個OH基團(tuán)取代的烷基；并且n＝0、1、2，條件是當(dāng)R4是式(III)的基團(tuán)時，R5和R6中包含的羥基的總數(shù)是至少兩個。
根據(jù)本發(fā)明，X的定義為一個包含選自O(shè)、S、N、C的原子的二價間隔基團(tuán)，包括例如，-O-、-S-、-NH-、-NR′-，其中R′是如上所定義的，C1-C8亞烷基或所述亞烷基與所述雜功能團(tuán)O、NH、NR’、S的組合，后者結(jié)合到糖類、糖氨基酸或糖肽殘基的碳骨架上。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“前體藥物”指式(I)化合物的衍生物，該化合物被衍生使得在生理條件下被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物(I)；而“藥學(xué)上可接受的鹽”的表述指所述分子的官能團(tuán)之一與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，例如鹽酸鹽，或堿鹽，例如銨鹽和堿或堿土金屬鹽。
如果不是另有說明，在本發(fā)明中使用的術(shù)語“烷基”、“低級烷基”、“氧代烷基”、“芳基”、“氧代芳基”、“芳基-烷基”和“氨基酸的側(cè)鏈”應(yīng)當(dāng)意指如下-術(shù)語“烷基”涉及只具有單鍵的直鏈或支鏈烴(hydrocarburic)鏈，并且優(yōu)選該術(shù)語涉及C1-C20鏈。根據(jù)本發(fā)明的烷基實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基；-術(shù)語“低級烷基”涉及具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1-4個碳原子；-術(shù)語“氧代烷基”表示-O-烷基基團(tuán)，其中“烷基”如上所定義。實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基；-術(shù)語“芳基”涉及具有一個或多個不飽和環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，每環(huán)具有5-8個成員，并且優(yōu)選5或6個成員。根據(jù)本發(fā)明的芳基基團(tuán)實例包括但不限于芐基、苯基、吡啶基、甲苯甲?；⑤粱?；-術(shù)語“氧代芳基”表示-O-芳基取代基，其中“芳基”如上所定義；-術(shù)語“芳基烷基”表示具有如上所述的烷基和芳基取代基的基團(tuán)。作為實例，芳基烷基包括但不限于乙基苯基、異丁基苯基、苯甲基、乙基芐基、丙基芐基、異丙基芐基、丁基芐基、異丁基芐基、環(huán)己基(cycloexyl)芐基、stirenyl和聯(lián)苯基；-術(shù)語“氨基酸的側(cè)鏈”涉及L或D天然α氨基酸的側(cè)鏈或稀有或非天然的氨基酸的側(cè)鏈，并且優(yōu)選選自絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、天冬酰胺、亮氨酸、酪氨酸、色氨酸和組氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；-術(shù)語“糖類”涉及α或β糖類殘基，并且尤其涉及單糖、二糖和低聚糖類。根據(jù)本發(fā)明糖類的實例包括但不限于葡萄糖、半乳糖、乳糖、N-乙酰葡萄糖、果糖和巖藻糖，并且優(yōu)選葡萄糖。由此優(yōu)選的殘基X-糖類是O-糖類、O-糖苷、亞烷基-O-糖類或亞烷基-氧-糖苷，尤其是其中糖苷殘基是葡萄糖的糖苷殘基。
-術(shù)語“糖氨基酸”或“糖肽”涉及糖類殘余物α或β，其分別與一個或多個氨基酸結(jié)合，一般直到最大值4，在異頭位或其他位置上，并且通過糖類部分或肽部分與基本結(jié)構(gòu)上的磺酰胺氮結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明“糖氨基酸”或“糖肽”的實例包括但不限于絲氨酰-O-吡喃葡糖苷和半胱氨酰-S-吡喃葡糖苷。
根據(jù)本發(fā)明，烷基、氧代烷基、芳基和氧代芳基可能被取代，例如用OH、NH2和鹵素基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，R3選自苯基和甲氧基；更優(yōu)選地R3是甲氧基。
如果不是另有說明，本發(fā)明的式(I)化合物可以具有(R)或(S)的手性中心絕對構(gòu)型；兩種構(gòu)型(R)和(S)以任何比例的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。任何可能的幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或其混合物也被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
如上所述式(I)的化合物，可以由適宜的氨基酸和芳基磺酸衍生物開始，例如通過包括下面步驟的方法制備i)使預(yù)先酯化的式(IV)的氨基酸與式(V)的芳基磺酸的氯化物，在有機(jī)溶劑中和在堿的存在下縮合，得到相應(yīng)的式(VI)芳基磺酸衍生物。
其中R2和R3如上所定義，并且R是低級烷基，優(yōu)選甲基；ii)使來自步驟i)的式(VI)化合物與適宜引入R1基團(tuán)或其前體的式XR’的適宜反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，以獲得式(VII)的化合物。
其中R、R2和R3如上所定義，X選自-OH和鹵素，例如氯、溴或碘并且R’是如上所定義的R1基團(tuán)，或其可以通過水解產(chǎn)生R1基團(tuán)的前體。
iii)可能水解來自步驟ii)的式(VII)的化合物，以獲得式(VIII)的化合物。
其中R、R′、R1、R2和R3如上所定義；iv)使來自步驟iii)的式(VIII)的酯與羥胺反應(yīng)，以產(chǎn)生式(I)的相應(yīng)N-羥基酰胺， 其中，R、R1、R2和R3如上所定義。
上述方法的起始化合物是市售產(chǎn)品，或可以采用本領(lǐng)域中熟知的方法，從市售產(chǎn)品開始制備。
當(dāng)期望式(I)的化合物中R1是X-糖類時，在上所述方法的步驟ii)中進(jìn)行糖基化；例如，按照施密特(Schmidt)糖基化程序，可以使用適宜的過乙?；腔寤镒鳛榉磻?yīng)性衍生物XR’，三氟甲基磺酸銀作為催化劑、或使用適宜的糖基三氯亞氨基乙酸酯(trichloroacetimidate)進(jìn)行該反應(yīng)。
按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)制備方法，本發(fā)明式(I)的化合物自身或作為其前體藥物或藥學(xué)上可接受的鹽能被用于制備藥物組合物。
可以按照常規(guī)方式制備這些藥物組合物，并且他們可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
可以采用任何常規(guī)方式完成這些組合物的給藥，例如通過腸胃外途徑，以注射溶液的形式，通過口腔、局部、鼻等等，不過優(yōu)選的方式是通過氣霧劑吸入，因為本發(fā)明的藥物組合物特別適用于肺氣腫的治療，而且通過氣霧劑給藥確保活性成分的肺部濃度絕對優(yōu)于口服。
按照本發(fā)明通式(I)的化合物的藥物制劑除氣霧劑之外，還可包括片劑、膠囊、丸劑、溶液、分散體、懸浮液、脂質(zhì)體制劑、微球、毫微球、乳膏劑、軟膏和乳劑，并且還可以被制備以便實現(xiàn)活性成分的控釋和緩釋。
這些藥物組合物可以包含本發(fā)明式(I)化合物中的至少一種作為活性成分，可能與按照被治療的病理狀況選擇的其它活性成分或助劑聯(lián)合。
包含本發(fā)明化合物的本發(fā)明藥物組合物適于藥理學(xué)治療與金屬蛋白酶尤其是金屬蛋白酶MMP-12活性增加相關(guān)的病理狀況，因此對于肺氣腫的治療特別有用。
本發(fā)明的進(jìn)一步主題是式(I)的化合物，其中R1是H、R2是CH2OH和R3是OCH3，即2-[4-甲氧基-苯磺酰氨基]-3，N-二羥基-丙酰胺，例如包含其作為活性成分的藥物組合物以及其用于治療與金屬蛋白酶尤其是MMP-12的活性增加相關(guān)的病理狀況的用途?？梢圆捎门c上文關(guān)于制備式(I)化合物的方法類似的方法制備此化合物，但其中在步驟iv)中，來自步驟i)的式(VI)化合物直接與羥胺起反應(yīng)。
如上所述的本發(fā)明式(I)的化合物也可以具有使之適于美容制劑中使用的抗衰老性。美容制劑可以采用廣泛多種的制劑，例如乳膏劑、凝膠劑、洗液、醇溶液和水/醇溶液、乳劑、蠟/脂肪組合物、棒狀制劑例如口紅或除臭劑、粉末或軟膏。
-液體制劑形式如W/O、O/W、O/W/O、W/O/W或PIT乳劑和所有種類的微乳，-凝膠劑形式，-油、乳膏、乳液或洗液形式，-粉末、漆、片劑或化妝品形式、-棒劑形式-噴霧劑(具有推進(jìn)氣體或泵作用噴霧的噴霧劑)或氣霧劑形式，-泡沫劑形式，或-糊劑形式。
應(yīng)該考慮，例如，尤其是下列制劑-皮膚護(hù)理制劑，例如片劑或液體皂、無皂洗滌劑或洗滌糊劑形式的皮膚洗滌和清潔洗制劑；-沐浴制劑，例如液體(泡沫浴劑、乳液、淋浴制劑)或固體沐浴制劑，例如沐浴塊(cube)和沐浴鹽；-皮膚護(hù)理制劑，例如皮膚乳劑、多乳劑或皮膚油劑；-美容個人護(hù)理制劑，例如個人化妝品，例如日用乳膏劑或粉末乳膏，擦臉粉(松散的或壓緊的)，紅粉或乳膏化妝品形式，眼部護(hù)理制劑例如眼影制劑、睫毛油、眼線膏、眼霜或眼部修復(fù)霜；唇護(hù)理制劑例如口紅、唇部亮彩劑、唇線筆、指甲護(hù)理制劑，例如指甲漆、指甲除漆劑、指甲硬化劑或指甲邊緣硬皮去除劑；-足護(hù)理制劑，例如足浴劑、足粉、足部乳膏劑或足部香油、特殊渠臭劑和止汗劑或去繭劑；-光防護(hù)性制劑，例如日曬乳液、洗液、乳膏劑或油劑、或太陽阻擋劑或熱帶防曬劑(tropicals)，曬成棕褐色制劑或曬后制劑；-皮膚曬棕褐色制劑，例如自身成棕褐色的乳膏劑；-脫色劑，例如用于漂白皮膚的制劑或使皮膚有光澤的制劑；-驅(qū)蟲劑，例如驅(qū)蟲油、洗液、噴霧劑或棒狀物；-除臭劑，例如除臭噴霧劑、泵作用的噴霧劑、除臭凝膠劑、棒狀除臭劑或滾抹除臭劑；-止汗劑，例如止汗棒狀劑、乳膏劑或滾抹止汗劑；-用于沾污的皮膚的清潔和護(hù)理制劑，例如合成洗滌劑(固體或液體)、去表皮或擦凈制劑或去表皮掩蓋劑；-化學(xué)形式脫毛(脫毛)劑，例如脫毛粉末、液體脫毛制劑、乳膏或糊劑形式的脫毛制劑，凝膠或氣霧劑泡沫形式的脫毛劑；-剃須制劑，例如剃須皂、發(fā)泡剃須膏、不發(fā)泡剃須膏、泡沫和凝膠劑、用于干剃的剃須前制劑和剃須后制劑或剃須后洗液；-香味制劑，例如芳香劑(科隆香水、化妝香水、香味品、化妝香味品、香水、芳香油劑或芳香乳膏劑；
-美容頭發(fā)處理制劑，例如香波和調(diào)理劑形式的頭發(fā)洗滌制劑，頭發(fā)護(hù)理制劑，例如預(yù)處理制劑、生發(fā)劑、造型乳膏劑、造型凝膠劑、潤發(fā)香油、頭發(fā)清洗劑、處理包、精細(xì)頭發(fā)處理劑、頭發(fā)組織制劑，例如燙發(fā)用的燙發(fā)制劑(熱燙、溫和燙、冷燙)，頭發(fā)拉直制劑、液體頭發(fā)定型制劑，頭發(fā)泡沫劑、頭發(fā)噴霧劑；漂白制劑，例如過氧化氫溶液、亮發(fā)香波、漂白乳膏劑、漂白粉、漂白糊劑或油劑、臨時性、半永久性或永久性頭發(fā)著色劑，含自氧化染料或天然的頭發(fā)著色劑例如指甲花或春黃菊的制劑。
特別重要的皮膚用制劑是日用護(hù)理品和/或抗衰老制劑，包括光防護(hù)性制劑，例如防曬乳液、洗液、乳膏劑、油劑、太陽阻擋劑，預(yù)曬棕褐色制劑或曬后制劑，也包括皮膚曬棕褐色制劑，例如本身成棕褐色的乳膏劑、皮膚增白制劑、皮膚光澤劑或這類系統(tǒng)的組合。特別令人感興趣的是防曬乳膏劑、防曬洗液、防曬乳液和噴霧劑形式的防曬制劑。
特別重要的用于頭發(fā)的制劑是上述用于頭發(fā)處理的制劑，尤其是香波形式的頭發(fā)洗滌制劑、頭發(fā)調(diào)理劑、頭發(fā)護(hù)理制劑，例如預(yù)處理制劑、生發(fā)劑、造型乳膏劑、造型凝膠劑、潤發(fā)香油、頭發(fā)清洗劑、處理包、精細(xì)頭發(fā)處理劑、頭發(fā)拉直劑，液體頭發(fā)定型制劑，頭發(fā)泡沫劑、頭發(fā)噴霧劑。特別令人感興趣的是采用香波形式的頭發(fā)洗滌制劑。
例如，香波具有下列組成根據(jù)本發(fā)明的按重量計算0.01-5％的紫外線吸收劑、按重量計算12.0％的月桂基(laureth)-2-硫酸鈉、按重量計算4.0％的椰油酰胺丙基甜菜堿、按重量計算3.0％的氯化鈉和水加至100％。
例如尤其是可以使用下列頭發(fā)美容制劑a1)自乳化儲備制劑，由按照本發(fā)明的紫外線吸收劑、PEG-6-C10氧代醇和脫水山梨糖醇倍半油酸酯組成，向其中加入水和任何所需的季銨化合物例如4％的mink酰氨基丙基二甲基-2-羥基乙基銨氯化物或Quaternium 80。
a2)自乳化儲備制劑，由根據(jù)本發(fā)明的紫外線吸收劑、檸檬酸三丁酯和PEG-20-單油酸脫水山梨糖醇酯組成，向其中加入水和任何所需的季銨化合物，例如4％的mink酰氨基丙基二甲基-2-羥基乙基銨氯化物或Quaternium 80；作為含水和含油的乳劑(例如W/O、O/W，O/W/O和W/O/W乳劑或微乳)，制劑含有例如，基于組合物的總重量，按重量計算從0.1到30％、優(yōu)選地按重量計算0.1-15％和尤其按重量計算是0.5-10％的一種或多種紫外線吸收劑；基于組合物的總重量，按重量計算1-60％、尤其按重量計算5-50％和優(yōu)選按重量計算10-35％的至少一種油成分；基于組合物的總重量，按重量計算0到30％、尤其是按重量計算1-30％，優(yōu)選按重量計算4-20％的至少一種乳化劑；基于組合物的總重量，按重量計算10-90％、按重量計算尤其為30-90％的水；以及按重量計算0-88.9％、尤其按重量計算為1-50％的其它美容上可接受的助劑。
按照本發(fā)明的美容組合物/制劑還可包含如下所述的一種或多種附加化合物。
脂肪醇類具有6-18，優(yōu)選8-10個碳原子的基于Guerbet醇的脂肪醇類，包括鯨蠟醇、十八烷醇、十六十八烷醇、油醇、辛基十二烷醇、C12-C15醇類的苯甲酸酯、乙酰化羊毛脂醇，等等。
脂肪酸的酯類線性C3-C24醇與線性C6-C24脂肪酸的酯、線性C6-C24脂肪醇與支鏈C6-C13羧酸的酯、支鏈醇(尤其是2-乙基己醇)與線性C6-C24脂肪酸的酯、線性或分支C6-C22脂肪醇與羥基羧酸的酯(尤其是蘋果酸二辛酯)、線性和/或分支脂肪酸與多元醇(例如丙二醇、二聚醇或三聚醇)和/或Guerbet醇類的酯；例如己酸、辛酸、2-乙基己酸、癸酸、十二烷酸、異三癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、反油酸、巖芹酸、亞油酸、亞麻酸、桐酸、花生酸、二十碳烯酸、二十二酸和芥酸及其工業(yè)級的混合物(例如在壓力下脫去天然脂肪、從Roelen氧代合成在醛還原中、或在不飽和脂肪酸的二聚化中獲得的)與醇，例如，異丙醇、己醇、辛醇、2-乙基己醇、癸醇、月桂醇、異三癸醇、十四烷醇、鯨蠟醇、棕櫚油醇、十八醇、異硬脂醇、油醇、反油醇、巖芹醇、亞油醇、亞麻油醇、亞麻醇、桐油醇、花生醇、二十碳烯醇、二十二烷醇、二十二碳烯醇和巴西烯醇及其工業(yè)級混合物(例如，在基于脂肪酸和油的工業(yè)級甲基酯的高壓加氫中或來自Roelen氧代合成的醛和作為不飽和脂肪醇的二聚化中的單體部分而獲得的)。
這類酯油的實例是十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、油酸異丙基酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂酸2-己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基月桂酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酯、芥酸芥酯、辛酸十六十八酯、棕櫚酸鯨蠟酯、硬脂酸鯨蠟酯、油酸鯨蠟酯、二十二酸鯨蠟酯、醋酸鯨蠟酯、豆蔻酸豆蔻酯、二十二酸豆蔻酯、油酸豆蔻酯、硬脂酸豆蔻酯、棕櫚酸豆蔻酯、乳酸豆蔻酯、二辛酸/癸酸丙二醇酯、庚酸硬脂酯、蘋果酸二異硬酯、羥基硬脂酸辛酯，等等。
其它助劑α葡萄糖苷蕓香苷(CAS No.130603-71-3)、2-丁基辛基O-羥基苯甲酸酯(CAS No.190085-41-7)、維生素E(CAS1406-18-4)、醋酸維生素E(CAS No.58-95-7)、二乙基己基2，6-萘酸酯、己二酸二正二丁酯、己二酸二(2-乙基己基)酯、琥珀酸二(2-乙基己基)酯-和二異三癸乙酸酯(acelaat)，以及還有二醇酯類，例如乙二醇二油酸脂、乙二醇二異三癸酸酯、丙二醇二(2-乙基己酸酯)，丙二醇二異硬脂酸酯，丙二醇二壬酸酯、丁二醇二異硬脂酸酯和新戊二醇二辛酸酯。C6-C24脂肪醇和/或Guerbet醇與飽和和/或不飽和的芳香族羧酸，尤其是安息香酸的酯、具有1-22個碳原子的線性或分支醇或或具有2-10個碳原子和2-6個羥基的多元醇與C2-C12二羧酸的酯，或亞氨基二琥珀酸和亞氨基二琥珀酸鹽[CAS 7408-20-0]或膠乳粒子、蘆薈、甘菊、銀杏、人參、輔酶Q10、昆布提取物、木蘭提取物、白千層葉油、覆盆子種子油、越桔種子油、南瓜子提取物、南瓜子油、葡萄籽提取物、肌肽、α-熊果苷、羥基積雪草甙、終油酸(termino-laside)、四氫姜黃素(THC)、mycosporines、來自紅藻porphyra umbilicalis的mycosporines樣氨基酸(如WO 2002/039974中所述)、順式9-八癸烯二酸、硫辛酸、月桂亞氨基二丙炔酸(dipropiomic)生育酚磷酸鹽(LDTP)、微晶纖維素(MCC)、WO 0341676所述的聚碳酸酯、WO 03/41675所述的甾醇類(膽固醇、羊毛甾醇、植物甾醇)和美國專利6,616,935所述的線性聚α-葡聚糖。
天然或合成的三酸甘油酯類，包括甘油酯和衍生物基于C6-C18脂肪酸、通過與其它醇反應(yīng)修飾的二-或三-甘油酯類(辛酸/癸酸三甘油酯、麥胚甘油酯等等)。甘油聚合物的脂肪酸酯(聚甘油-n，例如聚甘油-4癸酸酯、聚甘油-2異硬脂酸酯等等?；虮吐橛?、氫化植物油、甜杏仁油、麥胚油、芝麻油、氫化棉子油、椰子油、鱷梨油、玉米油、氫化蓖麻油、牛油樹脂、可可脂、大豆油、貂油、向日葵油、紅花油、澳洲堅果油、橄欖油、氫化牛脂、杏仁油、榛子油、琉璃苣油，等等。
包含長鏈酸和醇的酯的蠟以及具有類蠟性質(zhì)的化合物，例如巴西棕櫚蠟、蜂蠟(白色或黃色)、羊毛脂蠟、小燭樹蠟、地蠟、木蠟、石蠟、微晶蠟、地蠟、鯨蠟酯蠟、合成的蜂蠟等等。還有親水蠟，如鯨蠟醇或偏甘油酯。
珠光蠟烷撐二醇酯，尤其是乙二醇二硬脂酯；脂肪酸鏈烷醇酰胺，尤其是椰子脂肪酸二乙醇酰胺；偏甘油酯類，尤其是硬脂酸單甘油酯；多價、未被取代或羥基取代的羧酸與含6-22個碳原子的脂肪醇的酯，尤其是酒石酸的長鏈酯；脂肪性物質(zhì)例如脂肪醇、脂肪酮、脂肪醛、脂肪醚和脂肪碳酸酯，其總共含至少24個碳原子，尤其是月桂酮和二硬脂醚；脂肪酸，例如硬脂酸、羥基硬脂酸或二十二酸、具有12-22個碳原子的烯烴環(huán)氧化物與具有12到22個碳原子的脂肪醇和/或具有2-15個碳原子和2-10個羥基的多元醇的開環(huán)產(chǎn)物，及其混合物。
碳?xì)浠衔镉皖惖V物油(輕質(zhì)或重質(zhì))、凡士林(黃色或白色)、微晶蠟、石蠟和異石蠟化合物、作為聚癸烯和聚丁烯的氫化異石蠟分子、氫化聚異丁烯、角鯊?fù)椤愂?、異十二烷和來自植物和動物界的其它物質(zhì)。
硅酮類或硅氧烷類(有機(jī)取代的聚硅氧烷類)二甲聚硅氧烷類、甲苯基聚硅氧烷類、環(huán)狀硅酮類以及還有氨基-、脂肪酸-、醇-、聚醚-、環(huán)氧-、氟-、糖苷-和/或烷基-修飾的硅酮化合物，它們在室溫下可以是液體或樹脂形式。線性聚硅氧烷、二甲硅油(Dow Corning 200流體，Rhodia Mirasil DM)，二甲硅氧烷醇(dimethiconol)、環(huán)狀硅酮油、環(huán)狀五硅氧烷揮發(fā)物(Dow Corning 345液)，苯基三甲硅油(Dow Corning 556流體)。還適宜的是二甲基硅油類，它是含平均鏈長200-300個二甲基硅氧烷單元的二甲聚硅油與氫化硅酸鹽的混合物。還可在Cosm.Toil.91，27(1976)中發(fā)現(xiàn)Todd等所做的適宜揮發(fā)性硅酮類的詳細(xì)調(diào)查。
氟化或全氟化的油類全氟己烷、二甲基環(huán)己烷、乙基環(huán)戊烷、聚全氟甲基異丙基醚。
乳化劑所有常規(guī)可使用的乳化劑可以用于本組合物。乳化劑系統(tǒng)可以包括，例如羧酸類及其鹽鈉、鉀和銨的堿肥皂、鈣或鎂的金屬皂、有機(jī)基皂例如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸等等。磷酸烷基酯或磷酸酯、酸式磷酸酯、二乙醇胺磷酸酯、鯨蠟基磷酸酯鉀鹽。乙氧基化的羧酸類或聚乙二醇酯類、PEG-n?；?。含8-22個碳原子的線性脂肪醇、分支的2-30mol的環(huán)氧乙烷和/或0-5mol環(huán)氧丙烷與含12-22個碳原子的脂肪酸和烷基中含8-15個碳原子的烷基酚。脂肪醇聚乙二醇醚例如聚乙二醇-n、鯨蠟基硬脂醚-n、硬脂酸-n、油醇聚醚-n。脂肪酸聚乙二醇醚例如PEG-n、鯨臘硬脂醚-n、硬脂酸-n、油醇聚醚-n。單酸甘油酯和多元醇酯。1-30mol的環(huán)氧乙烷與多元醇的加成物的C12-C22脂肪酸單和雙酯。脂肪酸和聚甘油酯例如硬脂酸甘油、二異硬脂酰聚甘油-3-二異硬脂酸酯、聚甘油-3-二異硬脂酸酯、三甘油二異硬脂酸酯、聚甘油-2-倍半異硬脂酸酯或聚甘油二聚酯。大多數(shù)那些物質(zhì)類別的化合物的混合物也是適宜的。
脂肪酸聚乙二醇酯例如單硬脂酸二甘醇酯、脂肪酸和聚乙二醇酯類、脂肪酸和蔗糖酯例如蔗糖酯、甘油和蔗糖酯例如蔗糖甘油酯。山梨糖醇和山梨聚糖、含6-22個碳原子的飽和和不飽和的脂肪酸山梨聚糖單和雙酯以及環(huán)氧乙烷的加成物。多山梨醇酯-n族、山梨聚糖酯例如倍半異硬脂酸酯、山梨聚糖、PEG-(6)-異硬脂酸酯山梨聚糖、PEG-(10)-去水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-17-二油酸山梨聚糖脂。葡萄糖衍生物、C8-C22烷基單和寡苷和含葡萄糖的乙氧基化類似物優(yōu)選作為糖組分。O/W乳化劑例如甲基葡萄糖-20環(huán)氧乙烷倍半異硬脂酸酯、山梨聚糖硬脂酸酯/蔗糖椰油酸酯、甲基葡萄糖倍半異硬脂酸、鯨蠟基乙醇、鯨蠟基葡萄糖苷。W/O乳化劑例如甲基葡萄糖二油酸酯/甲基葡萄糖異硬脂酸酯。硫酸鹽和磺化衍生物、二烷基磺基丁二酸酯、丁二酸二辛酯、烷基月桂基磺酸酯、線性磺化石蠟、磺化四聚丙稀磺酸鹽、十二烷基硫酸鈉、銨和乙醇胺月桂烷硫酸酯、月桂基醚硫酸鹽、月桂酸硫酸鈉鹽、磺基丁二酸酯、乙酰異硫代硫酸鹽、鏈烷醇酰胺硫酸鹽、氨基乙磺酸、甲基氨基乙磺酸、咪唑硫酸鹽。胺衍生物、胺鹽、乙氧化胺、具有含雜環(huán)例如烷基咪唑啉、吡啶的衍生物、isoquinoteines、十六烷基吡啶氯化物、十六烷基吡啶溴化物鏈的氧化物胺、季銨例如十六烷基三甲基溴化銨(CTBA)、硬脂酰烷基銨。氨化物衍生物、鏈烷醇酰胺例如酰胺DEA、乙氧基化氨化物例如PEG-n酰胺、氧化酰胺。聚硅氧烷/聚烷基/聚醚共聚物和衍生物、二甲聚硅氧烷、多羥基化合物、硅氧烷聚環(huán)氧乙烷共聚物、硅氧烷乙二醇共聚物。丙氧基化或POE-n醚(Meroxapols)，泊洛沙姆或聚(環(huán)氧乙烷)m-嵌段-聚(氧化丙烯)n-嵌段(環(huán)氧乙烯)。兩性離子表面活性劑在該分子中攜帶至少一個季銨基團(tuán)和至少一個羧化物和/或磺酸鹽基團(tuán)。特別適宜的兩性離子表面活性劑是甜菜堿，例如在烷基或?；鶊F(tuán)中每個含8-18個碳原子的N-烷基-N，N-二甲基銨氨基乙酸、椰油烷基二甲基銨氨基乙酸、N-?；被?N，N-二甲基銨氨基乙酸、椰油酰基氨基丙基二甲基銨氨基乙酸和2-烷基3-羧甲基3-羥基乙基咪唑啉以及椰油?；被一u乙基羧基甲基甘氨酸鹽，N-烷基甜菜堿，N-烷基氨基甜菜堿。如K.F.DePolo(美容學(xué)簡易教材，第8章表8-7，第250-251頁)所述的烷基咪唑啉、烷基肽、脂氨基酸、自乳化基質(zhì)和化合物。非電離乳化劑例如PEG-蜂蠟(和)PEG-6硬脂酸酯(和)聚甘油-2-異硬脂酸酯[Apifac]，甘油基硬脂酸硅樹酯(和)PEG-100硬脂酸硅樹酯。[Arlacel 165]、PEG-5甘油基硬脂酸酯[arlatone 983 S]、去水山梨糖醇單油酸酯(和)聚甘油-3蓖麻醇酸酯。[Arlacel 1689]，去水山梨糖醇單硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯[arlatone 2121]，甘油基硬脂酸酯和月桂酸23[Cerasynth 945]，鯨蠟基醇和鯨蠟醇聚醚-20[Cetomacrogol蠟]，鯨蠟基醇和colysorbate 60和PEG-150和硬脂酸酯-20[Polawax GP 200，Polawax NF]，鯨蠟基醇和鯨蠟基多聚葡糖苷[Emulgade PL 1618]，鯨蠟基醇和鯨蠟醇聚醚-20[Emulgade1000NI，Cosmowax]，鯨蠟基醇和PEG-40蓖麻油[Emulgade FSpecial]，鯨蠟基醇和PEG-40蓖麻油和鯨蠟基硫酸鈉鹽[Emulgade F]，十八醇和硬脂酸聚醚-7和硬脂酸聚醚-10[乳化劑E 2155]，鯨蠟基醇和硬脂酸聚醚-7和硬脂酸聚醚-10[乳化蠟U.S.N.F]，甘油基硬脂酸酯和PEG-75硬脂酸酯[Gelot 64]，丙二醇鯨蠟醇聚醚-3醋酸鹽。[Hetester PCS]，丙二醇異鯨蠟醇聚醚-3醋酸酯[Hetester PHA]，鯨蠟基醇和鯨蠟醇聚醚-12和油醇聚醚-12[Lanbritol蠟N 21]PEG-6硬脂酸酯和PEG-32硬脂酸酯[Tefose 1500]，PEG-6硬脂酸酯和鯨蠟醇聚醚-20和硬脂酸聚醚-20[Tefose 2000]，PEG-6硬脂酸鹽和鯨蠟醇聚醚-20和甘油基硬脂酸酯和硬脂酸聚醚-20[Tefose 2561]，甘油基硬脂酸酯和鯨蠟醇聚醚-20[Teginacid H，C，X]。陰離子乳化劑例如PEG-2硬脂酸酯SE、甘油基硬脂酸酯SE[Monelgine，CutinaKD]、丙二醇硬脂酸鹽[Tegin P]、鯨蠟基醇和鯨蠟基硫酸鈉鹽[lanetteN、Cutina LE、Crodacol GP]、鯨蠟基醇和十二烷基硫酸鈉[lanetteW]、三月桂酸-4磷酸酯和乙二醇硬脂酸酯和PEG-2硬脂酸酯[Sedefos75]、甘油基硬脂酸酯和十二烷基硫酸鈉[Teginacid Special]。陽離子酸基質(zhì)例如鯨蠟基醇和鯨蠟基三銨溴化物?？梢赃m量地使用乳化劑例如按重量計算占本組合物的總重量的1-30％，尤其是按重量計算的4-20％并且優(yōu)選按重量計算的5-10％。
當(dāng)制備O/W乳劑時，上述的乳化劑系統(tǒng)的優(yōu)選數(shù)量可以表示為5％-20％的油相。
添加劑和附加劑美容制劑可以另外包括更多的添加劑和附加劑、適度的表面活性劑、富脂劑、稠度調(diào)節(jié)劑、增稠劑、聚合體、穩(wěn)定劑、生物產(chǎn)生的活性成分、去臭活性成分、抗頭皮屑劑、成膜劑、膨脹劑、更多的防紫外線因子、抗氧化劑、水溶增溶劑、防腐劑、驅(qū)昆蟲劑、自鞣劑、溶解劑、芳香油劑、著色劑、細(xì)菌抑制劑等等。
富脂劑適于用作富脂劑的物質(zhì)是，例如羊毛脂和卵磷脂以及聚乙氧化或丙烯酸化的羊毛脂和卵磷脂衍生物、多元醇脂肪酸酯、單酸甘油酯和脂肪酸鏈烷醇酰胺，后者同時可作為泡沫穩(wěn)定劑。
表面活性劑適宜的軟性表面活性劑，即皮膚耐受特別好的表面活性劑，包括脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯、單酸甘油酯硫酸酯、單和/或雙烷基磺基丁二酸酯、脂肪酸羥乙基磺酸酯、脂肪酸肌氨酸酯、脂肪酸牛磺酸酯、脂肪酸谷氨酸酯、α-烯烴磺酸酯、醚羧酸、烷基低聚糖苷、脂肪酸葡萄糖酰胺、烷基酰氨基甜菜堿和/或蛋白質(zhì)脂肪酸縮合產(chǎn)物，后者優(yōu)選地基于小麥蛋白質(zhì)的。
流變調(diào)節(jié)劑粘度添加劑建立遍及基液的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)并且呈現(xiàn)“屈服值”。粘土和聚合物添加劑具有高屈服值，并且因此用于助懸問題。關(guān)于粒子懸浮液，加入上述的粘性建立劑將有助于在粒子和周圍流體介質(zhì)之間減少密度差，因此將產(chǎn)生對粒子沉降更好的阻力。增稠劑可以被分成至少2種一般的種類在水中表現(xiàn)最佳性能的和在油中表現(xiàn)最佳性能的那些。另外，根據(jù)它們的性質(zhì)也可以區(qū)分它們，例如合成聚合體、天然聚合體及其衍生物，無機(jī)聚合體等，而且依照它們的離子特性分為例如陰離子、陽離子、非離子或兩性的。






聚合體例如，適宜的陽離子聚合體是陽離子纖維素衍生物、例如可從Amerchol以名Polymer JR 400獲得的季銨化羥甲基纖維素、陽離子淀粉、二烯丙基銨鹽和丙烯酰胺的共聚物、季銨化乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑聚合體、例如Luviquat(BASF)、聚二醇和胺的縮合產(chǎn)物、季銨化膠原多肽例如羥丙基水解膠原十二烷基二甲基季銨鹽(LamequatL/Grunau)、季銨化小麥多肽、聚乙烯亞胺、陽離子硅氧烷聚合物例如酰氨基甲硅酮(amidomethicones)、己二酸和二甲基氨基羥丙基二乙烯三胺的共聚物(Cartaretin/Sandoz)、丙烯酸與二甲基二烯丙基銨氯化物的共聚物(Merquat 550/Chemviron)、聚氨基聚酰胺、(例如在FR-A-2 252 840中所述的，及其交聯(lián)水溶性聚合物、陽離子幾丁質(zhì)衍生物、例如季銨化脫乙酰殼多糖、任選微晶分布；二鹵代烷基，例如二溴丁烷與雙二烷基胺例如雙二甲基氨基-1，3-丙烷的縮合產(chǎn)物、陽離子瓜耳豆膠例如Celanese的Jaguar C-17、Jaguar C-16、季銨化銨鹽聚合體例如Mira nol的Mirapol A-15、Mirapol AD-1、MirapolAZ-1?？梢钥紤]作為陰離子、兩性離子、兩性和非離子聚合體，例如，醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、N烯基吡咯烷酮/乙烯基丙烯酸酯共聚物、醋酸乙烯酯/丁基順丁烯二酸酯/異冰片基丙烯酸酯共聚物、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物和其酯、非交聯(lián)聚丙烯酸和與多元醇交聯(lián)的聚丙烯酸、丙烯酰氨基丙基-三甲基銨氯化物/丙烯酸酯共聚物、辛基丙烯酰胺/甲基異丁烯甲酯酸叔丁基氨基乙基甲基丙烯酸酯/2-羥丙基甲基丙烯酸羥丙基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙烯醋酸鹽共聚物、乙烯吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/乙烯己內(nèi)酰胺三元共聚物以及任選衍生的纖維素醚和硅氧烷。此外，可以使用如EP1093796(第3-8頁，第17-68段)所述的聚合體。
生物產(chǎn)生的活性成分生物產(chǎn)生的活性成分可以被認(rèn)為指，例如，生育酚、醋酸生育酚、棕櫚酸生育酚、抗壞血酸、脫氧核糖核酸、視黃醇、沒藥醇、尿囊素、植烷三醇、泛醇、AHA酸、氨基酸、神經(jīng)酰胺、偽神經(jīng)酰胺、精油、植物提取物和維生素復(fù)合物。
去臭活性成分可以考慮作為去臭的活性成分，例如防汗劑例如鋁氯水合物(見J.Soc.Cosm.Chem.24，281(1973))。冠以法蘭克福(FRG)Hoechst AG的商標(biāo)名Locron，市售，例如鋁氯水合物對應(yīng)的式是Al2(OH)5Cl×2.5H2O，其用途被特別優(yōu)選(見J.Pharm.Pharmacol.26，531(1975))。除氯水合物之外，也可以使用羥基乙酸鋁和酸性鋁/鋯鹽?？杉尤膈ッ敢种苿┳鳛檫M(jìn)一步的除臭活性成分。這類抑制劑優(yōu)選為三烷基檸檬酸酯，例如檸檬酸三甲酯、三丙基檸檬酸酯、三異丙基檸檬酸酯、檸檬酸三丁酯，特別是檸檬酸三乙酯(Hydagen CAT、Henkel)，它能抑制酶活性并由此降低氣味形成。作為酯酶抑制劑可以考慮的其它物質(zhì)是固醇硫酸酯或磷酸酯，例如羊毛甾醇、膽固醇、菜油甾醇、豆甾醇和谷甾醇硫酸酯或磷酸酯、二羧酸和其酯、例如戊二酸、戊二酸一乙基酯、戊二酸二乙酯、己二酸、己二酸一乙基酯、己二酸二乙酯、丙二酸和丙二酸二乙酯和羥基羧酸和其酯、例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸或酒石酸二乙酯。影響細(xì)菌菌群和殺死或抑制汗液分解性細(xì)菌生長的抗菌活性成分也同樣可以存在于該制劑中(特別是棒狀物制劑)。實例包括脫乙酰殼多糖、苯氧乙醇和氯己定葡糖酸鹽。5-氯2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚(Triclosan，Irgasan，Ciba Specialty Chemicals Inc.)也已經(jīng)證明為特別有效。
抗頭皮屑劑可作為抗頭皮屑劑使用的，例如，氯米巴唑、octopirox和硫氧吡啶鋅。常用的成膜劑包括，例如，脫乙酰殼多糖、微晶脫乙酰殼多糖、季銨化脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙烯醋酸鹽共聚物、包括高比例的丙烯酸的四元纖維素衍生物聚合體、膠原、透明質(zhì)酸及其鹽和類似的化合物。
水溶增溶劑為了改善流動行為，可能使用水溶增溶劑，例如乙氧基化或非乙氧基化的一-醇、二醇或含少數(shù)碳原子的多元醇或其醚(例如，乙醇、異丙醇、1，2-二丙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、丙二醇單丁基醚、二甘醇單甲基醚；二甘醇一乙醚、二甘醇單丁基醚和類似的產(chǎn)物)。可以考慮用于那些目的的多元醇優(yōu)選具有2-15個碳原子和至少兩個羥基。多元醇也可能進(jìn)一步包括官能團(tuán)，尤其是氨基和/或可用氮修飾。典型實例如下甘油、烷撐二醇，例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、己二醇以及平均分子量100-1000道爾頓的聚乙二醇；內(nèi)在縮合度為1.5-10的低聚甘油基混合物，例如按重量計算含雙甘油40-50％的工業(yè)用雙甘油混合物；羥甲基化合物，例如，尤其是三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、三羥甲基丁烷、季戊四醇和二季戊四醇；低級烷基葡萄糖苷，尤其在烷基中含1-8個碳原子的那些，例如甲基和丁基葡萄糖苷；含5-12個碳原子的糖醇，例如山梨糖醇或甘露醇；含5-12個碳原子的糖，例如葡萄糖或蔗糖；氨基糖、例如葡糖胺；二醇胺、例如二乙醇胺或2-氨基-1，3-丙二醇。
防腐劑和細(xì)菌-抑制劑適宜的防腐劑包括，例如，甲基-、乙基-、丙基-、丁基-對羥苯甲酸酯、苯扎氯銨、2-溴代-2-硝基-丙烷-1，3-二醇、脫氫乙酸、二唑烷基(Diazolidinyl)尿素、2-二氯苯甲醇、DMDM乙內(nèi)酰脲、甲醛溶液、甲基二溴谷氨酸腈、苯氧乙醇、羥基甲基甘氨酸鈉、咪唑烷基尿素、三氯生和在下面參考文獻(xiàn)中列出的其他物質(zhì)種類K.F.DePolo-美容簡易教程(A Short textbook of cosmetology)，第7章，表7-2、7-3、7-4和7-5，第210-219頁。
細(xì)菌-抑制劑典型細(xì)菌-抑制劑的實例是防腐劑，其對革蘭氏陽性細(xì)菌有特異性作用，例如2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯基醚、氯己定(1，6-二(4-氯苯基-雙胍基)己烷)或TCC(3，4，4′-三氯N碳酰苯胺)。許多芳香物質(zhì)和醚性油也具有抗微生物的特性。典型實例是在丁香油、薄荷油和麝香草油中的活性成分丁子香酚、薄荷醇和麝香草酚。令人感興趣的天然去臭劑是萜烯醇法呢醇(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯-1-醇)，它存在于椴樹花油中。單月桂酸甘油酯也已被證明是抑菌劑?；诒局苿┑墓腆w內(nèi)含物，本發(fā)明添加的細(xì)菌-抑制劑量按重量計算通常是0.1-2％。
芳香油劑被提及作為天然和/或合成芳香物質(zhì)的芳香油劑混合物。例如，天然的芳香物質(zhì)是花(百合、熏衣草、玫瑰、茉莉、苦橙花、依蘭)、莖和葉(天竺葵、廣藿香、橙葉)、果實(大茴香、胡荽、carraway、檜柏)、果皮(香檸檬、檸檬、橙)、根(肉豆蔻、當(dāng)歸、芹菜、小豆蔻、廣木香、鳶尾、calmus)、木材(松木、檀香、愈創(chuàng)木、杉木、紅木)、香草和草(龍蒿、檸檬草、鼠尾草、百里香)、針葉和小枝(云杉、松樹、歐洲赤松、山松樹)、樹脂和香油(波斯樹脂、欖香脂、安息香、沒藥、乳香、紅沒藥)的提取物。也開始考慮動物原材料，例如靈貓香和海貍香。例如，典型的合成芳香物質(zhì)是酯、醚、醛、酮、醇或烴型的產(chǎn)物。例如，酯型的芳香物質(zhì)是乙酸芐酯、苯氧基乙基異丁酸酯、p-叔-丁基環(huán)己基醋酸酯、醋酸里哪脂、二甲基芐基甲基醋酸酯、乙酸苯乙酯、苯甲酸芳樟酯、甲酸芐酯、乙基甲基苯基甘氨酸酯、烯丙基環(huán)己基丙酸酯、安息香烯丙基丙酸酯和水楊酸芐酯。例如，醚包括芐基乙基醚；例如，醛包括含8-18烴原子的線性正構(gòu)醛、檸檬醛、香茅醛、香茅氧基乙醛、兔耳草醛、羥基香茅醛、鈴蘭醛和bourgeonal；例如，酮包括紫羅蘭酮、異甲基紫羅蘭酮和甲基雪松酮；例如，醇包括茴香腦、香茅醇、丁香酚、異丁香酚、香葉醇、芳樟醇、苯乙醇和萜品混合油；和烴主要包括萜烯和香液。然而，優(yōu)選的是使用一起產(chǎn)生迷人香味的各種芳香物質(zhì)的混合物。相對低揮發(fā)性的醚油劑，它們主要被用作芳香組分，也適宜作為芳香油劑，例如，鼠尾草油、黃春菊油、丁子香油、蜂花油、肉桂葉油、椴樹花油、刺柏油、巖蘭油、乳香油、古蓬油、巖薔薇油和雜熏衣草油。優(yōu)選使用香檸檬油、二氫月桂烯醇、鈴蘭醛、新鈴蘭醛、香茅醇、苯乙醇、己基肉桂醛、香葉醇、芐基丙酮、兔耳草醛、芳樟醇、boisambrene forte、ambroxan、吲哚、hedione、sandelice、檸檬油、紅桔油、橙油、烯丙基戊基羥乙酸酯、cyclovertal、雜熏衣草油、肉豆蔻酒鼠尾草油、大馬酮、波旁香葉油、環(huán)己基水楊酸酯、vertofixcoeur、iso-E-Super，F(xiàn)ixolide NP、evernyl、iraldein γ、苯乙酸、乙酸香葉酯、乙酸芐酯、玫瑰氧化物、romillat、irotyl和floramat，單獨或彼此混合。
著色劑可使用著色劑，適宜并能用于美容目的物質(zhì)，例如，編輯，在Farbstoffkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft的出版物“Kosmetische Farbemittel”，Verlag Chemie，Weinheim，1984，第81-106頁中?；诳偟幕旌衔?，按重量計算通常使用的著色劑的濃度為0.001-0.1％。
其它助劑還可能的是美容制劑含有助劑如消泡沫劑、例如硅酮類、structurants，例如馬來酸、增溶劑例如乙二醇、丙二醇、甘油或二甘醇、遮光劑、例如乳膠液、苯乙烯/PVP或苯乙烯/丙烯酰胺共聚物、絡(luò)合劑例如乙二胺四乙酸、NTA、丙氨酸二乙酸或膦酸，推進(jìn)劑例如丙烷/丁烷混合物、N2O、二甲醚、CO2、N2或空氣，作為氧化染料前體的所謂的耦合劑和顯色劑、還原劑例如硫代乙醇酸及其衍生物、硫代乳酸、半胱胺、硫代蘋果酸或巰基乙磺酸，或氧化劑例如過氧化氫、溴酸鉀或溴酸鈉。
適宜的驅(qū)昆蟲劑是例如N，N-二乙基-m-甲苯甲酰胺，1，2-戊二醇或驅(qū)昆蟲劑3535；適宜的自鞣劑是例如在WO 01/85124中所述的二羥丙酮或赤蘚酮糖或二羥基丙酮和/或二羥基丙酮前體和/或赤蘚酮糖。
下列提供的實例并非對本發(fā)明的限制說明。
實施例12(S)-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺?；?氨基-N-羥基-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是H和R3是OCH3]。
將Et3N(3.0eq.)加入到在CH2Cl2(0.8M)中H-Gly-OMe鹽酸中的冷卻(0℃)懸浮液中，并且在30分鐘后加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.0eq.)和DMAP(0.05eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時然后用3％HCl的水溶液中和猝滅。用CH2Cl2萃取有機(jī)層，然后在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑后結(jié)晶純化殘留物。白色固體(產(chǎn)率＝93％)。
在二甲基甲酰胺(DMF)中溶解該產(chǎn)物。冷卻溶液到0℃然后添加NaH(1.1eq.)。加熱反應(yīng)混合物到室溫，然后加入(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇的碘衍生物，其是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和慣用的標(biāo)準(zhǔn)方法預(yù)先制備的。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時然后用飽和的NH4Cl水溶液中和猝滅。用CH2Cl2萃取有機(jī)層然后在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑并在硅膠上采用急驟色譜法純化殘留物(產(chǎn)率＝10-30％)。
所獲得的產(chǎn)物在甲醇中與AmberliteH+反應(yīng)以獲得相應(yīng)的去保護(hù)異亞丙基衍生物(產(chǎn)率＝90％)。
該產(chǎn)物在室溫下溶解在NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的甲醇混懸液中。12小時后該反應(yīng)混合物通過溶劑蒸發(fā)猝滅。殘留物溶解在乙酸乙酯中，然后該溶液與50％乙酸水溶液中和。
用乙酸乙酯萃取有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后蒸發(fā)溶劑。在硅膠上采用急驟色譜法純化(產(chǎn)率＝50％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.31(d，2H)，3.50(m，1H)，3.62(d，2H)，3.68(s，3H，OMe)，4.08(s，2H，CH2與相關(guān)的羧基在α位上)，7.05(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz))。
實施例22(R)-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺?；?氨基]-N-羥基-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是H和R3是OCH3]的制備采用實施例1所述的相同方法，唯一不同之處是(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇被相應(yīng)(R)異構(gòu)體替代，因此得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率與實施例1中的相同。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.31(d，2H)，3.50(m，1H)，3.62(d，2H)，3.68(s，3H，OMe)，4.08(s，2H，在相對于羰基的α位置上)，7.05(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz)。
實施例32-[4-甲氧基-苯磺?；?氨基]-3，N-二羥基-丙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是H，R2是CH2OH和R3是OCH3]的制備將Et3N(3.0eq.)加入到CH2Cl2(0.3M)中的D-H-Ser-OMe HCl的0℃混懸液中，并且在30分鐘后加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.0eq.)和DMAP(0.05eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時然后用3％HCl水溶液中和猝滅。用CH2Cl2有機(jī)層萃取，然后在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑，然后結(jié)晶純化殘留物。白色固體(產(chǎn)量＝90％)。該產(chǎn)物在室溫下溶解在甲醇中的NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的懸浮液中。12小時后通過溶劑蒸發(fā)猝滅該反應(yīng)混合物。殘留物溶解在乙酸乙酯中，然后該溶液用50％乙酸水溶液中和。
用乙酸乙酯萃取有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，然后蒸發(fā)溶劑。在硅膠上采用急驟色譜法純化該殘留物(產(chǎn)率＝45％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.65(d，1H，CH與相關(guān)的羧基在α位上)，3.68(s，3H，OMe)，4.05(d，2H)，7.08(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.1Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.0Hz，J′＝6.2Hz)。
實施例4[2-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺?；?氨基]-N-羥基-丙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是CH2OH和R3是OCH3]的制備將Et3N(3.0eq.)加入到CH2Cl2(0.3M)中的D-H-Ser-OMe HCl的0℃混懸液中，30分鐘后加入4-甲基氧基苯基磺酰氯(1.0eq.)和DMAP(0.05eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時然后用3％HCl水溶液中和猝滅。用CH2Cl2萃取有機(jī)層，然后在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑，然后結(jié)晶純化殘留物。白色固體(產(chǎn)量＝90％)。
按照標(biāo)準(zhǔn)方法采用選擇性乙?；Ｗo(hù)絲氨酸的羥基。該產(chǎn)物溶解在二甲基甲酰胺中。冷卻該溶液到0℃并加入NaH(1.1eq.)。加熱該反應(yīng)混合物到室溫并且加入先前根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知和慣用的標(biāo)準(zhǔn)方法制備的(S)-(+)-2，2-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時，然后用飽和的NH4Cl水溶液中和猝滅。
用CH2Cl2萃取有機(jī)層，在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑，然后在硅膠上采用急驟色譜法純化殘留物(產(chǎn)率＝10-30％)。
所獲得的產(chǎn)物在甲醇中用AmberliteH+從亞異丙基中使羥基去保護(hù)，然后用NaOMe/MeOH處理該混合物，并恢復(fù)到中性pH。
所獲得的產(chǎn)物溶解在NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的甲醇懸浮液中。24小時后用乙酸中和猝滅該反應(yīng)混合物然后蒸發(fā)溶劑。在采用硅膠色譜法純化該殘留物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.28(d，2H)，3.54(m，1H)，3.65(d，1H)，3.68(d，2H)，3.71(s，3H，OMe)，3.90(d，2H)，7.08(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.0Hz，J′＝6.2Hz)。
實施例5N-羥基-2-[(4-甲氧基-苯磺?；?(2-(3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-2-基-氧基)-乙基]-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CH2-O-葡萄糖，R2是H和R3是OCH3]的制備將Et3N(3.0eq.)加入到0℃的CH2Cl2(0.8M)中的H-Gly-OMe HCl混懸液中，30分鐘后加入4-甲基氧基苯基磺酰氯(1.0eq.)和4-二甲基氨基吡啶(0.05eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時然后用3％HCl水溶液中和猝滅。用乙酸乙酯萃取有機(jī)層，然后在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑，然后結(jié)晶純化殘留物。白色固體(產(chǎn)量＝93％)。
該產(chǎn)物溶解在二甲基甲酰胺中。冷卻該溶液到0℃并加入NaH(1.1eq.)。加熱該反應(yīng)混合物到室溫并且加入1-乙酰-2-溴乙醇(1.0eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時，然后用飽和的NH4Cl水溶液中和猝滅。用乙酸乙酯萃取有機(jī)層，然后在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑，然后在采用硅膠急驟色譜法純化殘留物(產(chǎn)率＝65％)。
按照標(biāo)準(zhǔn)方法，采用NaOMe/MeOH處理使羥基去保護(hù)。
獲得的產(chǎn)物溶解在CH2Cl2中。將1-溴代-四-乙酰葡萄糖(1.0eq)加入溶液并冷卻到-40℃。將三氟甲基磺酸銀(1.0eq.)加入該反應(yīng)混合物并且加熱至室溫。2小時后該反應(yīng)通過NaHCO3的飽和水溶液中和猝滅。用CH2Cl2萃取有機(jī)層，然后在Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，然后采用硅膠急驟色譜法純化殘留物(產(chǎn)率＝50％)。用NaOMe/MeOH使該產(chǎn)物完全去乙酰化。
所獲得的產(chǎn)物在室溫下溶解在NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的甲醇懸浮液中。24小時后用乙酸中和猝滅該反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)溶劑。采用硅膠急驟色譜法純化該殘留物。
通過分析所獲得的產(chǎn)物ESI-MSm/z[466]M+實施例62-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-聯(lián)苯基磺?；?氨基]-N-羥基-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是H和R3是苯基]的制備如實施例1所述制備標(biāo)題化合物，唯一區(qū)別是使用4-聯(lián)苯基磺?；?-甲氧基苯磺酰氯。
關(guān)于獲得的產(chǎn)物，進(jìn)行1H-NMR和13C-NMR光譜分析，并得到下列結(jié)果1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ(ppm)3.18(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.81(dd，2H)，4.05(s，2H，CH2在相對于羰基的α位置上)，7.22(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.4Hz)，7.34(dq，2H，J＝8.1Hz，J′＝6.5Hz)，7.48(dd，2H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)。
實施例7(對照)3，N-二羥基-2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-丙酰胺的制備[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CH2-OH，R2是H和R3是OCH3]的制備。
如實施例1所述制備該化合物，唯一區(qū)別是采用1-乙?；?2-溴乙醇代替2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇。
實施例8體外抑制試驗根據(jù)Knight等人在FEBS Lett 1992，296(3)263中報告的方法，在體外測試了如上所述制備本發(fā)明的化合物。
按照Banci等人在Journal of Molecular Catalysis AChemical，2003，Vol.204-205，pp.401-408中報告的方法，克隆、表達(dá)和純化MMP-12的催化結(jié)構(gòu)域。如下完成MMP-1的催化結(jié)構(gòu)域制備proMMP-1 cDNA被克隆入pET21(Novagen)表達(dá)載體。重組載體被轉(zhuǎn)化入大腸桿菌BL21細(xì)胞。在2 XYt培養(yǎng)基中生長細(xì)菌并且在37℃培養(yǎng)。當(dāng)該細(xì)胞達(dá)到指數(shù)生長期時，通過加入0.5mM的異丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的表達(dá)，然后進(jìn)一步地持續(xù)培育四小時。MMP-1催化結(jié)構(gòu)域沉淀在包涵體，在細(xì)胞溶解后這些被溶解在2M尿素和20mM Tris-HCl pH 8中。用線性梯度的NaCl直到0.5M用Hiprep 16/10(20mL)Q FF(Pharmacia)純化該蛋白質(zhì)。然后用含50mM Tris-HCl pH 7.2；10mM CaCl2；0.1mM ZnCl2；0.3M NaCl的溶液采用多步透析重折疊該純化的蛋白質(zhì)。然后通過在1M醋酸4-苯基汞的存在下反應(yīng)12小時，激活該蛋白質(zhì)。然后用含10mM Tris-HClpH 7.2；5mM CaCl2，0.1mM ZnCl2；0.3M NaCl的溶液透析去除4-醋酸苯基汞。
為了測定表達(dá)的蛋白質(zhì)的酶活性和檢測本發(fā)明的式(I)化合物，使用下列多肽Mca-Pro-Leu-Gly Leu Dpa-Ala-Arg-NH2 AcOH，[Mca＝(7-甲氧基-香豆素-4-基-乙酰基；Dpa＝N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-，-二氨基丙?；鵠。
該底物(其編碼是P-126)是BIOMOL International Lp.的市售產(chǎn)品。
在含HEPES 50mM、CaCl210mM，Brij-35 0.05％，pH7的緩沖液中完成檢測。
如上制取的化合物被溶解在二甲亞砜(DMSO)中，隨后用緩沖液連續(xù)稀釋所獲得的溶液，使得細(xì)胞內(nèi)部達(dá)到1％DMSO。
在298K進(jìn)行實驗，通過在此溫度下培養(yǎng)該溶液并且采用細(xì)胞用恒溫系統(tǒng)(Peltier)。相同比例的溶液DMSO/緩沖液被用作對照。
在加入底物前，在有抑制劑的情況下維持蛋白質(zhì)5分鐘。隨后，在加入肽底物后，測量對時間的熒光強(qiáng)度的增加(激發(fā)328nm，發(fā)射393nm))，使用Varian/Eclipse熒光計。
基質(zhì)金屬蛋白酶裂解甘氨酸-亮氨酸肽鍵，從2，4-二硝基苯酚分離香豆素基，并因此在如上所述的條件下引起熒光強(qiáng)度的極大增加。
從零濃度(無抑制劑)開始，然后增加樣品中測試化合物的濃度進(jìn)行連續(xù)測定。作為抑制劑濃度函數(shù)的速度的擬合為每一化合物提供IC50值。
所獲得的實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的化合物抑制MMP-12、MMP-8和MMP-13的能力很強(qiáng)，尤其是與對MMP-7的抑制活性相比，它們對該金屬蛋白酶的選擇性很強(qiáng)。因此本發(fā)明的化合物顯示理想的治療和藥理學(xué)特性，尤其是用于治療涉及MMP-12的病理學(xué)狀況，例如肺氣腫和其中涉及MMP-8和MMP-13的病理學(xué)狀況，例如牙周炎。
此外，本發(fā)明式(I)的化合物顯示也能夠充分抑制MMP-1，因此提示他們在抗衰老美容制劑中的用途。
此外，它們的良好水溶性改善了活性成分的生物利用度并且允許制備穩(wěn)定的含水氣霧劑制劑，尤其是適于治療肺部病變，例如肺氣腫的制劑。
實施例7的對照化合物所得到的IC50值顯示，于式(I)化合物類似并因R1基團(tuán)上的羥基而具有優(yōu)良的可溶性的化合物，不具有其中R1基團(tuán)包括至少兩個羥基的本發(fā)明式(I)化合物的抑制活性和選擇性。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，及其前體藥物和藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是被一個或多個選自O(shè)H、SH，NH2，NHR′、X-糖類、X-糖氨基酸和X-糖肽的取代基取代的烷基，其中R′選自可能被一個或多個羥基取代的低級烷基、芳基、芳基-烷基、X-糖類、X-糖氨基酸、X-糖肽和氨基酸的側(cè)鏈，并且X是包含選自O(shè)、S、N和C的原子的二價間隔基團(tuán)，條件是R1包含至少兩個OH基團(tuán)，R2選自H、可能被一個或多個羥基取代的烷基、芳基和氨基酸的側(cè)鏈，R3選自H、OH、烷基、芳基、氧代烷基和氧代芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中R1是式(II)的基團(tuán)， 其中R4選自X-糖類、X-糖氨基酸和X-糖肽，其中X如權(quán)利要求1所定義；或R4是式(III)的基團(tuán) 其中R6選自O(shè)H、SH、NH2、低級烷基、X-糖類、X-糖氨基酸和X-糖肽，其中X如權(quán)利要求1中所定義；R5選自H、OH、烷基和被一個或多個羥基取代的烷基；并且n＝0、1、2，條件是如果R4是式(III)的基團(tuán)并且R5和R6中包含的羥基的總數(shù)是至少兩個。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中所述糖類選自單糖類、二糖類和寡糖類。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(I)的化合物，其中所述糖類選自葡萄糖、半乳糖、乳糖、N-乙酰葡萄糖、果糖和巖藻糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(I)的化合物，其中所述糖類是葡萄糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中所述X-糖類選自O(shè)-糖類，O-糖苷，亞烷基-O-糖類和亞烷基-O-糖苷。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式(I)的化合物，其中所述X-糖類是O-糖苷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中所述X-糖氨基酸選自絲氨酰-O-吡喃葡糖苷和半胱氨酰-S-吡喃葡糖苷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中R3選自苯基和-OCH3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中R1是2，3-二羥基-丙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中所述氨基酸的側(cè)鏈?zhǔn)沁x自絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、天冬酰胺、亮氨酸、酪氨酸、色氨酸和組氨酸的氨基酸的側(cè)鏈。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中所述二價間隔基團(tuán)X選自-O-、-S-、-NH-、-NR′-，其中R′是權(quán)利要求1所定義的，C1-C8亞烷基或所述亞烷基與所述雜功能團(tuán)O、NH、NR′、S的組合，后者結(jié)合到所述糖類、糖氨基酸或糖肽殘基的碳骨架上。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，選自下列化合物2(S)-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺?；?氨基]-N-羥基乙酰胺；2(R)-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羥基乙酰胺；2-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺?；?氨基]-N-羥基丙酰胺；2-[(2，3-二羥基-丙基)-(4-聯(lián)苯基磺?；?氨基]-N-羥基-乙酰胺；以及N-羥基-2-{(4-甲氧基-苯磺?；?-[2-(3，4，5-三羥基-6-甲基羥基-四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰胺。
14.制備根據(jù)權(quán)利要求1-13中所定義的式(I)化合物的方法，包括下列步驟i)將預(yù)先酯化的式(IV)的氨基酸與式(V)的芳基磺酸的氯化物，在有機(jī)溶劑中和在有堿的情況下縮合，獲得式(VI)的相應(yīng)芳基磺酸衍生物 其中R2和R3如上所定義，并且R是低級烷基，優(yōu)選甲基；ii)使來自步驟i)的式(VI)化合物與適于引入R1基團(tuán)或其前體的式XR’的適宜反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，而獲得式(VII)的化合物 其中R、R2和R3如上所定義，X選自-OH和鹵素，例如氯、溴或碘，并且R′是如上所定義的R1基團(tuán)，或其通過水解可以產(chǎn)生R1基團(tuán)的前體，iii)可能水解來自步驟ii)的式(VII)化合物，而得到式(VIII)的化合物 其中R、R′、R1、R2和R3如上所定義；iv)使來自步驟iii)的式(VIII)的酯與羥胺反應(yīng)，而產(chǎn)生式(I)的相應(yīng)N-羥基酰胺， 其中R、R1、R2和R3如上所定義。
15.藥物組合物，它包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-13中所定義的式(I)的化合物作為活性成分。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，它進(jìn)一步地包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中所定義的式(I)的化合物在制備用于治療與基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加相關(guān)的疾病的藥物組合物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶是巨噬細(xì)胞的金屬彈性蛋白酶(MMP-12)。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述與基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加相關(guān)的疾病是肺氣腫。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶是嗜中性膠原酶和膠原酶3(分別是MMP-8和MMP-13)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述與基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加相關(guān)的疾病是牙周炎。
22.美容制劑，它包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-13中所定義的式(I)的化合物作為活性成分。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的美容制劑，它進(jìn)一步包含美容學(xué)上可接受的賦形劑和助劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-13中所定義的至少一種式(I)化合物作為用于制備美容制劑的活性成分的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-13中所定義的至少一種式(I)化合物，或權(quán)利要求21-23中所定義的制劑，美容治療或預(yù)防皮膚和頭發(fā)衰老現(xiàn)象和/或改善其外觀的用途。
26.美容治療皮膚和/或頭發(fā)的方法，包括將美容有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中所定義的至少一種式(I)化合物或權(quán)利要求21-23中所定義的制劑應(yīng)用到皮膚的表面和/或頭發(fā)上的步驟。
27.式(I)的化合物，或其前體藥物或藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是H，R2是羥甲基并且R3是甲氧基。
28.藥物組合物，它包含權(quán)利要求27所定義的化合物作為活性成分。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物，它進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所定義的化合物在制備用于治療與基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加相關(guān)的疾病的藥物組合物中的用途。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶是巨噬細(xì)胞的金屬彈性蛋白酶(MMP-12)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中所述與基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加相關(guān)的疾病是肺氣腫。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶是嗜中性膠原酶和膠原酶3(分別是MMP-8和MMP-13)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中所述與基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加相關(guān)的疾病是牙周炎。
全文摘要
本申請描述了式(I)的芳基磺酰氨基取代的異羥肟酸衍生物，它具有良好的水溶性和基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制活性，適用于制備用于治療與金屬蛋白酶的病理性活性和/或過表達(dá)相關(guān)的疾病的藥物組合物，以及尤其是對頭發(fā)和皮膚具有抗衰老特性的美容制劑。
文檔編號A61K31/095GK101076514SQ200580033678
公開日2007年11月21日 申請日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月3日
發(fā)明者I·貝爾蒂尼, M·弗拉加伊, M·洛孔特, C·盧齊納特, C·納蒂維, C·文圖瑞 申請人:埃比奧吉恩藥物股份公司