專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
背景技術：
CGRP(降鈣素基因相關肽)是天然存在的37氨基酸肽，由降鈣素信使RNA的組織特異性交替程序產(chǎn)生，廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內。CGRP主要集中在感覺傳入和中樞神經(jīng)元，介導包括血管舒張在內的幾種生物作用。CGRP以α-和β-形式表達，在大鼠和人中各自有1和3個氨基酸的改變。CGRP-α和CGRP-β表現(xiàn)類似的生物學性質。當從細胞釋放時，CGRP通過與特異性細胞表面受體結合啟動其生物反應，這些受體主要與活化的腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)。CGRP受體在幾種組織和細胞(包括腦、心血管、內皮和平滑肌起始部)中已得到鑒定和藥理學評估。
基于藥理性質，將這些受體分成至少2種亞型，稱為CGRP1和CGRP2。人α-CGRP-(8-37)、缺乏7個N-末端氨基酸殘基的CGRP片段是CGRP1的選擇性拮抗劑，而CGRP的線性類似物、二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)是CGRP2的選擇性拮抗劑。CGRP是牽涉腦血管疾病例如偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛發(fā)病機理的有效血管舒張劑。在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作時頸靜脈內CGRP水平提高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活顱內血管平滑肌上的受體，增強血管舒張，考慮這是偏頭痛發(fā)作時頭痛的主要原因(Lance，Headache PathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide(頭痛發(fā)病機理單胺、神經(jīng)肽、嘌呤和氧化氮)，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。腦膜中動脈(硬腦膜的主要動脈)受來自三叉神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)纖維支配，三叉神經(jīng)節(jié)包含包括CGRP在內的幾種神經(jīng)肽。刺激貓的三叉神經(jīng)節(jié)使CGRP水平增加，激活人的三叉神經(jīng)系統(tǒng)導致面部發(fā)紅和頸外靜脈中CGRP水平增加(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。電刺激大鼠硬腦膜可增加腦膜中動脈的直徑，預先給予CGRP(8-37)(肽CGRP拮抗劑)可阻斷該作用(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神經(jīng)節(jié)刺激增加大鼠面部血流，這種現(xiàn)象可由CGRP(8-37)抑制(Escott等，Brain Res.1995，669，93-99)。電刺激狨猴三叉神經(jīng)節(jié)使面部血流增加，這可由非肽CGRP拮抗劑BIBN4096BS阻斷(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此CGRP拮抗劑可減弱、預防或逆轉CGRP的血管作用。
已顯示大鼠腦膜中動脈的CGRP介導的血管舒張作用使三叉神經(jīng)尾核的神經(jīng)元致敏(Williamson等，The CGRP FamilyCalcitoninGene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin(CGRP家族降鈣素基因相關肽(CGRP)、糊精和腎上腺髓質素)，LandesBioscience，2000，245-247)。類似地，偏頭痛時硬腦膜血管的擴張可能使三叉神經(jīng)元致敏。包括顱外疼痛和面部異常性疼痛在內的一些偏頭痛相關癥狀可能是三叉神經(jīng)元被致敏的結果(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可能有利于減弱、預防或逆轉神經(jīng)元致敏的效應。
本發(fā)明化合物充當CGRP拮抗劑的能力使它們可用作涉及人和動物(特別是人)中CGRP的疾病的藥物。此類疾病包括偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性緊張性頭痛(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神經(jīng)源性炎癥和炎性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，NatureNeurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May等Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰島素依賴性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管疾?。谎装Y(Zhang等，Pain，2001，89，265)，關節(jié)炎，支氣管高反應性，哮喘，(Foster等，Ann.NY Acad.Sci，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol，1993，67，5786-5791)；休克，膿毒癥(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片樣物質戒斷綜合征(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)，嗎啡耐受(Menard等，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男性和女性的熱潮紅(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；變應性皮炎(Wallengren，ContactDermatitis，2000，43(3)，137-143)；銀屑??；腦炎，腦外傷，缺血，中風，癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮膚病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L)，神經(jīng)源性皮膚發(fā)紅，皮膚玫瑰疹和紅斑；耳鳴(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性腸病，腸應激綜合征，(Hoffman等Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。尤其重要的是頭痛(包括偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛)的急性或預防性處理。用BIBN4096BS靜脈內給藥的臨床研究已提供CGRP拮抗劑治療偏頭痛的有力證據(jù)。業(yè)已發(fā)現(xiàn)CGRP拮抗劑可安全且有效地急性處理偏頭痛(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本發(fā)明涉及用作CGRP受體配體的化合物(特別是CGRP受體拮抗劑)、它們的制備方法、它們的治療用途、含有它們的藥用組合物和使用它們的治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物
和式II化合物 (其中變量R1、R2、R3、R4、A、B、J、Q、T、V、W、X和Y定義同本文)，所述化合物可用作CGRP受體拮抗劑，并可用于治療或預防其中涉及CGRP的疾病，例如頭痛、偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥用組合物，和這些化合物和組合物在預防或治療其中涉及CGRP的此類疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及CGRP拮抗劑，其包括式I化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映體 其中A為鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；
R1選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和V)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；R2獨立選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，
c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，
e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；或者，在同一或鄰近原子上的任何兩個獨立的R2連接形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11各自獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；或R10和R11連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；R4選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；X為C或S；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或當X為S時Y為O2；R6獨立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，
t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和V)O(CO)R4；J為鍵、C(R6)2、O或NR6；V為鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)；Q選自＝C(R7a)-、-C(R7a)2-、-C(＝O)-、-S(O)m-、＝N-和-N(R7a)-；T選自＝C(R7b)-、-C(R7b)2-、-C(＝O)-、-S(O)m-、＝N-和-N(R7b)-；R3獨立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子任選形成選自以下的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，該環(huán)未被取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；p為0至2q+1(適于含q個碳的取代基)；m為0、1或2；n為0或1；s為1、2或3。
本發(fā)明又一實施方案是式I的CGRP拮抗劑，它包括式Ia化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中A為鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；Y為O或NCN；n為0或1；
R1、R2、R4、W、Y、R3、J、Q、T、V和m同式I中定義。
本發(fā)明又一實施方案是式I的CGRP拮抗劑，它包括式Ib化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中A為鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1；R1、R2、R4、W、R3、J、Q、T、V和m同式I中定義。
本發(fā)明另外的實施方案是式I的CGRP拮抗劑，它包括式Ic化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中R1、R2、R4、W、R3、J、Q、T、V和m同式I中定義。
本發(fā)明另外的實施方案是式I的CGRP拮抗劑，它還包括式Id化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2；R1、R2、R4、W、R3、J、Q、T、V和m同式I中定義。
本發(fā)明另外的實施方案是式I的CGRP拮抗劑，它包括式Ie化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2；R1、R2、R4、W、R3、J、Q、T、V和m同式I中定義。
本發(fā)明的又一實施方案是式Ia-Ie的CGRP拮抗劑及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，
d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自
1)H、C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，或者，在同一或鄰近原子上的任何兩個獨立的R2連接形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；R4選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；R6獨立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，和J為鍵、C(R5)2、O、S(O)m或NR5，和V為鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)，以便當J為鍵且V為鍵且T為C(＝O)-時形成以下結構 J為鍵且V為鍵時形成以下結構 J為鍵時形成以下結構 V為鍵時形成以下結構 Q選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7a)-；T選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7b)-；R3獨立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，該環(huán)未被取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；p為0至2q+1(適于含q個碳的取代基)；m為0至2；s為1至3。
本發(fā)明更進一步的實施方案是式Ia-Ie的CGRP拮抗劑及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，
d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜芳基選自咪唑、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l) NR10R11，m)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，選自苯基、咪唑、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，
l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H、C0-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異_唑啉、異_唑烷、嗎啉、_唑啉、_唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，選自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑，其中所述芳基或雜芳基未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，或者，在同一或鄰近原子上的任何兩個獨立的R2連接形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11各自獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，它們未被取代或被羥基或C1-C6烷氧基取代；W為NR4或C(R4)2；
J為鍵、V為鍵、Q為-N(R7a)-且T為-C(＝O)-，以便形成以下結構 J為鍵、V為鍵、Q為-N＝且T為＝C(R7b)-，以便形成以下結構 J為鍵、V為鍵、Q為-C(R7a)2-且T為-C(R7b)2-，以便形成以下結構 J為鍵、V為鍵、Q為-C(R7a)＝、T為＝C(R7b)-，R7a和R7b與其連接的原子結合在一起形成苯、吡啶或二嗪環(huán)，以便形成選自以下的結構

J為鍵、V為C(R6)2、Q為-C(R7a)＝、T為＝C(R7b)-，R7a和R7b與其連接的原子結合在一起形成苯或吡啶環(huán)，以便形成選自以下的結構
J為O、V為鍵、Q為-C(R7a)＝、T為＝C(R7b)-，R7a和R7b與其連接的原子結合在一起形成苯或吡啶環(huán)，以便形成選自以下的結構 R6獨立選自H和a)C1-6烷基，
b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R3獨立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，該環(huán)未被取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；p為0至2q+1(適于含q個碳的取代基)m為0至2；s為1至3。
本發(fā)明的另一實施方案包括CGRP拮抗劑，其包括式II化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映體 其中B、J、Q、T、V、W、X、Y、R1、R2、R3和R4同式I中定義。
應理解當一項或多項上述結構描述具有相同命名的多個取代基時，每項這樣的變量與類似命名的變量相互之間可相同或不同。
本發(fā)明的化合物可包含一種或多種不對稱中心，因此可存在外消旋體和外消旋混合物、單個對映體、非對映體混合物和各非對映體。也可存在另外的不對稱中心，取決于分子上各取代基的性質。每種這樣的不對稱中心將獨立地產(chǎn)生兩種旋光異構體，預期混合物中全部可能的旋光異構體和非對映體以及純化或部分純化的化合物都包括在本發(fā)明范圍之內。本發(fā)明意欲涵蓋所有此類同質異構形式的這些化合物。
除非另外指明，否則本文描述包含烯式雙鍵的一些化合物意欲包括E和Z兩種幾何異構體。
正如本領域所知，通過適當修飾本文公開的方法可實現(xiàn)這些非對映體的獨立合成或其層析分離。它們的絕對立體化學可用結晶產(chǎn)物或結晶中間體(如果必要，可用含已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生)的x線衍射晶體分析法確定。
如果需要，可將化合物的外消旋混合物分離，以使各對映體離析?？捎帽绢I域眾所周知的方法實施分離，例如將化合物的外消旋混合物與對映體純化合物偶合形成非對映體混合物，接著用標準方法(例如分步結晶和層析)分離各非對映體。偶合反應通常用對映體純的酸或堿形成鹽。然后可使加入的手性殘留物裂解而將非對映體衍生物轉化為純對映體。也可利用手性固定相通過層析方法直接分離化合物的外消旋混合物，這些方法已為本領域熟知。
或者，可通過本領域眾所周知的方法，用旋光純原料或已知構型的試劑經(jīng)立體有擇合成，獲得任何對映體化合物。
正如本領域技術人員將理解，并非每種據(jù)說可形成環(huán)的取代基或取代基組合在每種情形或情況下都能夠形成環(huán)結構。而且，甚至能夠形成環(huán)的那些取代基在每種情形或情況下也可能或不可能形成環(huán)結構。
本領域技術人員也理解，本文所用的鹵代或鹵素意欲包括氯代、氟代、溴代和碘代。
本文所用的“烷基”意指不含雙或三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀結構。因此C1-6烷基定義為在直鏈或支鏈排列中含1、2、3、4、5或6個碳的基團，這樣C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基?！碍h(huán)烷基”是烷基，其中部分或全部形成3個或3個以上原子的環(huán)。C0或C0烷基定義為存在直接共價鍵。
本文所用的“芳基”意指每環(huán)至多7個成員的任何穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳環(huán)。此類芳基元件的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或聯(lián)苯基。
除非另外指明，本文所用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示飽和或不飽和的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或穩(wěn)定的8-至11-元二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，它由碳原子和1至4個選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可被任選氧化，氮雜原子可被任選季銨化，包括其中上文定義的任一雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基?？稍谌魏螌е陆⒎€(wěn)定結構的雜原子或碳原子上連接雜環(huán)。此類雜環(huán)基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、苯并二氫吡喃、二氫呋喃、二氫吡喃、二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、六氫氮雜_、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氫吲哚、異苯并二氫吡喃、異二氫吲哚、異噻唑啉、異噻唑烷、異_唑啉、異_唑烷、嗎啉、嗎啉酮、_唑啉、_唑烷、_唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、2-氧代六氫氮雜_、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎寧環(huán)、四氫呋喃、四氫吡喃、硫嗎啉、噻唑啉、噻唑烷、硫嗎啉及其N-氧化物。
除非另外指明，本文所用的術語“雜芳基”代表包含芳環(huán)的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)-或穩(wěn)定的9-至10-元稠合二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中任何環(huán)可以是飽和(例如哌啶基)、部分飽和或不飽和的(例如吡啶基)，它由碳原子和1至4個選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可被任選氧化且其中氮雜原子可被任選季銨化，包括其中上文定義的任一雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團?？稍谌魏螌е陆⒎€(wěn)定結構的雜原子或碳原子上連接雜環(huán)。此類雜芳基的實例包括但不限于苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異_唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并_唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、異喹啉、異噻唑、異_唑、萘啶、_二唑、_唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。
術語“烷氧基”，如在C1-C6烷氧基中是指包括具有1至6個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀構型的烷氧基基團。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。
短語“藥學上可接受的”用于本文是指那些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)學判斷范圍之內，適用于接觸人和動物組織而無過量毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥，具有合理的利益/危險比值。
在本文，“藥學上可接受的鹽”是指通過制備其酸或堿鹽修飾母體化合物的衍生物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性基團(例如胺)的無機或有機酸鹽；酸性基團(例如羧酸)的堿或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括所形成母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽，例如用無毒無機或有機酸形成的鹽。例如，此類常規(guī)無毒鹽包括用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)衍生的鹽；和用有機酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等)制備的鹽。
當本發(fā)明化合物呈堿性時，可用包括無機和有機酸在內的藥學上可接受的無毒酸制備鹽。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。在本發(fā)明一方面，鹽是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應理解本文所用的式I化合物也意欲包括藥學上可接受的鹽。
用實施例和本文公開的化合物用途舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明的具體化合物包括選自以下實施例公開的化合物及其藥學上可接受的鹽及其各非對映體的化合物。
本化合物可用于在需要這種拮抗作用的患者(例如哺乳動物)中拮抗CGRP受體的方法中，該方法包括給予有效量的所述化合物。本發(fā)明涉及本文公開的化合物作為CGRP受體拮抗劑的用途。除靈長類特別是人之外，可根據(jù)本發(fā)明的方法治療各類其它哺乳動物。
本發(fā)明另一實施方案涉及在患者中治療、控制、緩解其中涉及CGRP受體的疾病或病癥或降低其風險的方法，包括給予患者治療有效量的為CGRP受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明還涉及制備用于拮抗人和動物中CGRP受體活性的藥物的方法，包括使本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑組合。
本方法治療的主體通常是雄性或雌性哺乳動物(例如人)，在所述主體中需要拮抗CGRP受體活性。術語“治療有效量”是指主題化合物將發(fā)揮組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學或醫(yī)學效應的量，該效應正是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)生所尋求的。本文所用的術語“治療”是指治療和預防或預防性治療所述疾病，特別是對于容易出現(xiàn)此類疾病或病癥的患者。
術語“組合物”在本文意欲涵蓋含指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及由指定量的指定成分組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。與藥用組合物有關的此類術語意欲涵蓋含活性成分和組成載體的惰性成分的產(chǎn)物，以及用任何兩種或兩種以上成分組合、絡合或聚集，或用一種以上成分解離，或用一種或一種以上成分的其它類型的反應或相互作用直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥用組合物涵蓋將本發(fā)明化合物與藥學上可接受的載體混合的任何組合物。“藥學上可接受的”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與其它制劑成分相容且對其接受者無害。
術語“給藥”或“給予”化合物應理解為將本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前體藥物提供給需要治療的個體。
根據(jù)本發(fā)明的化合物作為CGRP受體活性拮抗劑的功效可用本領域已知的方法證明。對125I-CGRP與受體結合的抑制作用和對CGRP受體的功能拮抗作用如下確定天然受體結合測定125I-CGRP與SK-N-MC細胞膜中受體的結合基本按文獻所述進行(Edvinsson等(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。簡單地說，將膜(25μg)在1ml含10pM125I-CGRP和拮抗劑的結合緩沖液[10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中培養(yǎng)。在室溫培養(yǎng)3小時后，通過用GFB玻璃纖維濾板(Millipore)過濾終止測定，該濾板已用0.5％聚乙烯亞胺封閉3小時。用冰凍測定緩沖液沖洗濾液3次，然后風干平板。加入閃爍液(50μl)，在Topcount(Packard Instrument)上讀取放射性。用Prism進行數(shù)據(jù)分析，用Cheng-Prusoff方程確定Ki(Cheng&Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。
天然受體功能測定在37℃、95％濕度和5％CO2中使SK-N-MC細胞在補充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸鈉、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的最小必需培養(yǎng)基(MEM)中生長。為進行cAMP測定，將細胞以5×105個細胞/孔加入96孔聚-D-賴氨酸包被的平板內(Becton-Dickinson)并在測定前培養(yǎng)約18小時。將細胞用磷酸緩沖鹽水(PBS，Sigma)沖洗，然后在37℃與300μM異丁基甲基黃嘌呤在無血清的MEM中預培養(yǎng)30分鐘。加入拮抗劑，在加入CGRP前將細胞培養(yǎng)10分鐘。繼續(xù)培養(yǎng)15分鐘，然后將細胞用PBS沖洗，根據(jù)制造商推薦的方案測定cAMP。用100nM CGRP確定基礎以上的最大刺激。用Prism產(chǎn)生劑量-效應曲線。計算劑量-比值(DR)并用于構建完整Schild圖(Arunlakshana&Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重組受體將人CRLR(基因庫登錄號L76380)亞克隆入表達載體pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)內成為5’NheI和3’PmeI片段。將人RAMP1(基因庫登錄號AJ001014)亞克隆入表達載體pIRESpuro2 (BD Biosciences Clontech)內成為5’NheI和3’NotI片段。將293個細胞(人胚腎細胞；ATCC#CRL-1573)與補充有10％胎牛血清(FBS)、100單位/mL青霉素和100ug/ml鏈霉素的含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸鈉和2mM谷氨酰胺的DMEM中培養(yǎng)，維持在37℃和95％濕度。使細胞經(jīng)含0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶處理在HBSS中傳代培養(yǎng)。通過使10ug DNA與30ug Lipofectamine 2000(Invitrogen)在75cm2燒瓶內共轉染產(chǎn)生穩(wěn)定的細胞株。將CRLR和RAMP1表達結構等量共轉染。轉染24小時后，次日將細胞稀釋并加入選擇培養(yǎng)基(生長培養(yǎng)基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。用FACSVantage SE(Becton Dickinson)使單細胞沉積產(chǎn)生克隆的細胞株。將生長培養(yǎng)基調整為150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素使細胞增殖。
重組受體結合測定將表達重組人CRLR/RAMP1的細胞用PBS沖洗并收集在含50mM HEPES、1mM EDTA和完整蛋白酶抑制劑(Roche)的收集緩沖液中。用實驗勻漿器破壞細胞懸液，以48,000g離心分離細胞膜。使片狀沉淀物再懸浮于收集緩沖液和250mM蔗糖中并貯存在-70℃。進行結合測定時，在室溫下使10ug細胞膜在1ml含10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗劑的結合緩沖液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)中培養(yǎng)3小時。通過用已用0.05％聚乙烯亞胺封閉的96孔GFB玻璃纖維濾板(Millipore)過濾終止測定。將濾液用冰凍測定緩沖液(10mM HEPES，pH7.4)沖洗3次。加入閃爍液，在Topcount(Packard)上對平板讀數(shù)。確定非特異性結合并用表觀解離常數(shù)(Ki)進行數(shù)據(jù)分析，通過將結合的CPM數(shù)據(jù)用非線性最小二乘法擬合至以下方程確定表觀解離常數(shù) 其中Y是實測CPM結合，Ymax是總結合量，Ymin是非特異性結合量，(Ymax-Ymin)是特異性結合量，％Imax是最大抑制百分數(shù)，％Imin是最小抑制百分數(shù)，放射標記是探針，Kd是Hot飽和試驗確定的對受體的放射性配體的表觀解離常數(shù)。
重組受體功能測定將放在完全生長培養(yǎng)基中的細胞以85,000個細胞/孔平鋪在96孔聚-D-賴氨酸包被的板(Corning)內并培養(yǎng)約19小時后測定。將細胞用PBS沖洗，接著在37℃和95％濕度下與抑制劑在含L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro Complete Serum-Free/Low-Protein培養(yǎng)基(Mediatech，Inc.)中培養(yǎng)30分鐘。將濃度為300μM的異丁基-甲基黃嘌呤加入細胞并在37℃培養(yǎng)30分鐘。將濃度為0.3nM的人α-CGRP加入細胞并讓其在37℃培養(yǎng)5分鐘。α-CGRP刺激后，用PBS沖洗細胞，根據(jù)制造商推薦的方法分兩步測定cAMP(cAMPSPA直接篩選測定系統(tǒng)；RPA 559；Amersham Biosciences)。繪制劑量效應曲線，用方程y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定義的四參數(shù)邏輯擬合法確定IC50值，其中y＝效應，x＝劑量，a＝最大效應，d＝最小效應，c＝拐點和b＝斜率。
具體地說，以下實施例的化合物在上述測定中具有CGRP受體拮抗劑的活性，通常Ki或IC50值低于約50μM。這樣的結果提示化合物用作CGRP受體拮抗劑的內在活性。
本發(fā)明化合物發(fā)揮CGRP拮抗劑作用的能力使它們可用作涉及人和動物(特別是人)CGRP的疾病的藥物。
本發(fā)明的化合物具有治療、預防、緩解、控制一種或多種以下病癥或疾病或降低其風險的功效頭痛；偏頭痛；偏頭神經(jīng)痛；慢性緊張性頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)源性炎癥和炎性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿??；非胰島素依賴性糖尿?。谎芗膊?；炎癥；關節(jié)炎；支氣管高反應性，哮喘；休克；膿毒癥；阿片樣物質戒斷綜合征；嗎啡耐受；男性和女性熱潮紅；變應性皮炎；銀屑?。荒X炎；腦外傷；癲癇；神經(jīng)變性疾??；皮膚?。簧窠?jīng)性皮膚發(fā)紅，皮膚玫瑰疹和紅斑；炎性腸病，腸應激綜合征，膀胱炎；及其它可能通過拮抗CGRP受體治療或預防的疾病。特別重要的是急性或預防性治療包括偏頭痛和偏頭神經(jīng)痛在內的頭痛。
本化合物還可用于預防、治療、控制、緩解本文指出的疾病、病癥和紊亂或降低其風險的方法。
本化合物還可與其它藥物聯(lián)合用于預防、治療、控制、緩解上述疾病、病癥和紊亂或降低其風險的方法。
本發(fā)明化合物可與一種或多種其它藥物聯(lián)合用于治療、預防、控制、緩解式I化合物或其它藥物可能起效的疾病或病癥或降低其風險，其中聯(lián)合一起的藥物比各種單獨藥物更安全或更有效?？赏ㄟ^其常用途徑將常用量的此類其它藥物與式I化合物同時或連續(xù)給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時給藥時，優(yōu)選含此類其它藥物和式I化合物的單位劑型的藥用組合物。然而，聯(lián)合治療也可包括其中式I化合物與一種或多種其它藥物以不同重疊方案給藥的治療。也考慮與一種或多種其它活性成分聯(lián)合使用時，本發(fā)明化合物與其它活性成分的使用劑量可低于各自單獨使用的劑量。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括除包含式I化合物之外，還包含一種或多種其它活性成分的藥用組合物。
例如，本化合物可與以下藥物聯(lián)合使用抗偏頭痛藥(例如麥角胺和二氫麥角胺)或其它5-羥色胺激動劑，特別是5-HTIB/ID激動劑(例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲普坦)、5-HT1D激動劑(例如PNU-142633)和5-HT1F激動劑(例如LY334370)；環(huán)加氧酶抑制劑例如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕拉考昔；非甾體抗炎藥或細胞因子抑制抗炎藥，例如布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙腙、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達普、依那西普、托美汀、保泰松、羥布宗、二氟尼柳、雙水楊酸酯、奧沙拉嗪或柳氮磺吡啶等化合物；或糖皮質激素。類似地，本化合物可與鎮(zhèn)痛藥一起給藥，例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁、芬太尼、叔芬太尼、美沙酮、乙酰地美庚醇、丁丙諾啡或嗎啡。
此外，本化合物可與以下藥物結合使用白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞匹坦(aprepitant)；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1受體激動劑；鈉通道阻滯劑，例如拉莫三嗪；阿片樣物質激動劑，例如左旋乙酰美沙酮或乙酰美沙酮；脂氧化酶抑制劑，例如5-脂氧化酶抑制劑；α受體拮抗劑，例如吲哚拉明；α受體激動劑；辣椒素(vanilloid)受體拮抗劑；腎素抑制劑；粒酶B抑制劑；P物質拮抗劑；內皮縮血管肽拮抗劑；去甲腎上腺素前體；抗焦慮藥例如地西泮、阿普唑侖、氯氮_和氯氮_鹽；5-羥色胺5HT2受體拮抗劑；阿片樣物質激動劑例如可待因、氫可酮、曲馬多、右丙氧芬和febtany1；mGluR5激動劑、拮抗劑或增效劑；GABA A受體調節(jié)劑，例如阿坎酸鈣；煙堿拮抗劑或激動劑，包括尼古丁；毒蕈堿激動劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；抗抑郁藥，例如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多慮平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙咪嗪；白三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑。
本化合物也可與以下藥物聯(lián)合使用間隙連接抑制劑；神經(jīng)元的鈣通道阻滯劑例如辣椒素異構體(civamide)；AMPA/KA拮抗劑例如LY293558；σ受體激動劑；和維生素B2。
本化合物也可與非麥角胺和二氫麥角胺的麥角生物堿聯(lián)合使用，例如麥角新堿、麥角新堿、甲基麥角新堿、甲麥角林、甲磺酰麥角堿、二氫麥角柯寧堿、二氫麥角克堿、二氫麥角隱亭、二氫-α-麥角隱亭、二氫-β-麥角隱亭、麥角毒堿、麥角柯寧堿、麥角克堿、麥角隱亭、α-麥角隱亭、β-麥角隱亭、麥角生堿、麥角烷、溴隱亭或美西麥角。
此外，本化合物可與以下藥物聯(lián)合使用β-腎上腺素拮抗劑例如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾或納多洛爾等；MAO抑制劑，例如苯乙肼；鈣通道阻滯劑，例如氟桂利嗪、地爾硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神安定藥例如奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗驚厥藥，例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加賓、加巴噴丁、普加巴林或雙丙戊酸鈉；降壓藥，例如血管緊張素II拮抗劑(例如洛沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯)、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(例如賴諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利)；或A或B型肉毒桿菌毒素(botulinum toxins)。
本化合物可與以下藥物聯(lián)合使用例如咖啡因的增效劑、H2-拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血劑例如羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、噻洛唑啉、環(huán)己丙甲胺或左旋脫氧麻黃堿；止咳藥例如卡拉美芬、咳必清或右美沙芬；利尿劑；促動力藥例如甲氧氯普胺或多潘立酮；鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜的抗組胺藥，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、異丙嗪、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧腎上腺素、苯丙醇胺或偽麻黃堿。本化合物也可與止吐藥聯(lián)合使用。
在具體的優(yōu)選實施方案中，本化合物與以下抗偏頭痛藥聯(lián)合使用，例如麥角胺或二氫麥角胺；5-HT1激動劑，特別是5-HT1B/1D激動劑，具體為舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦、阿維曲普坦和利扎曲普坦及其它5-羥色胺激動劑；和環(huán)加氧酶抑制劑，例如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，具體為羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕拉考昔。
上述組合不僅包括本發(fā)明化合物與一種其它活性化合物的組合，也包括與兩種或兩種以上其它活性化合物的組合。同樣，本發(fā)明化合物可與用于預防、治療、控制、緩解可對使用本發(fā)明化合物有效的疾病或病癥或降低其風險的其它藥物聯(lián)合使用。因此可通過常規(guī)途徑將常用量的此類其它藥物與本發(fā)明化合物同時或連續(xù)給藥。當本發(fā)明化合物與一種或一種以上其它藥物同時使用時，優(yōu)選除包含本發(fā)明化合物之外，還包含此類其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除包含本發(fā)明化合物之外，還包含一種或一種以上其它活性成分的藥用組合物。
本發(fā)明化合物的化合物與其它活性成分的重量比值可變化，取決于每種成分的有效劑量。通常，將使用每種成分的有效劑量。因此，例如當本發(fā)明化合物與另一種藥物組合時，本發(fā)明化合物與另一種藥物的重量比值范圍通常為約1000∶1至約1∶1000，或約200∶1至約1∶200。雖然本發(fā)明化合物與其它活性成分的組合通常也將在上述范圍內，但每次都應當使用每種活性成分的有效劑量。
在這樣的組合中，本發(fā)明化合物及其它活性劑可單獨給藥或聯(lián)合給藥。此外，可通過相同或不同給藥途徑，在給予一種成分之前、同時或之后給予其它藥物。
本發(fā)明化合物可口服、胃腸外(例如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)給藥，可通過吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，可單獨或一起配制成合適的劑量單位制劑給藥，該制劑包含適用于各給藥途徑的常規(guī)無毒藥學上可接受的載體、輔劑和溶媒。本發(fā)明化合物除治療溫血動物之外，對人也有效。
用于本發(fā)明化合物給藥的藥用組合物方便地以劑量單位形式存在，可用制藥領域眾所周知的任何方法制備。全部方法包括將活性成分與由一種或一種以上輔助成分組成的載體混合的步驟。通常，制備藥用組合物是將活性成分與液體載體或精細分配的固體載體或兩種載體均勻且緊密地混合，如果需要可接著使產(chǎn)物成形為所需制劑。藥用組合物中包括的活性化合物的量足夠對疾病過程或狀態(tài)產(chǎn)生預期效果。在本文中，術語“組合物”意欲涵蓋含指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及由指定量的指定成分組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
含活性成分的藥用組合物可采用適合口服用途的形式，例如片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、可分散的粉劑或粒劑、乳劑、溶液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。預期口服的組合物可根據(jù)藥用組合物制備領域已知的任何方法制備，此類組合物可包含一種或一種以上選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質，以便提供外觀優(yōu)美且可口的藥用制劑。片劑包含與適用于制備片劑的無毒、藥學上可接受的賦形劑混和的活性成分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩?，例如玉米淀粉或海藻酸；結合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或用已知方法包衣以延緩在胃腸道內的崩解和吸收，從而在更長時間內持續(xù)作用。例如，可用延時原料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可用美國專利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的方法將它們包衣，形成控制釋放的滲透性治療片劑。也可配制立即釋放的口服片劑，例如速融片劑或糯米紙囊劑(wafers)、速溶片劑或速溶軟片。
用于口服的制劑也可以硬明膠膠囊形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混和；或以軟膠囊形式存在，其中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液狀石蠟或橄欖油)混和。
水混懸液含有活性物質和用于混合的適宜制備水混懸液的賦型劑。此類賦型劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。
可通過使活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油)或礦物油(例如液狀石蠟)中制備油混懸液。油混懸液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？杉尤肷衔牧谐龅哪切┨鹞秳┖统C味劑獲得美味的口服制劑。這些組合物可加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)防腐。
通過將水加入適合制備水混懸液的可分散粉劑和粒劑實現(xiàn)活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或一種以上防腐劑的混和。上文已指出合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的實例。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可采用水包油乳劑形式。油相可以是植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液狀石蠟)或其混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂)，及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑也可與甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。此類制劑也可包含濕潤劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
藥用組合物可采用無菌注射用水或油狀混懸液形式。混懸液可根據(jù)現(xiàn)有技術用上述那些合適的分散或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是在無毒、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶劑中可用水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的非揮發(fā)油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質。可用包括合成的甘油單酯或甘油二酯在內的任何非揮發(fā)油達到該目的。此外，例如油酸的脂肪酸可用于制備注射劑。
本發(fā)明化合物也可采用栓劑形式用于藥物的直腸給藥?？赏ㄟ^使藥物與合適的無刺激性賦形劑混和制備這些組合物，該賦形劑在常溫是固體但在直腸溫度是液體，因此將在直腸融解釋放藥物。此類物質是可可豆脂和聚乙二醇。
局部使用時，可用含本發(fā)明化合物的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液或混懸液等。類似地，透皮貼劑也可用于局部給藥。
本發(fā)明的藥用組合物和方法還可包括本文指出的其它治療活性化合物，它們通常用于治療上文提及的疾病狀態(tài)。
在治療、預防、控制、緩解需要拮抗CGRP受體活性的疾病或降低其風險時，適當?shù)膭┝克椒秶鷮⑼ǔ槊刻烀縦g患者體重約0.01至500mg，可單次或多次給藥。合適的劑量水平可為每天約0.01至250mg/kg，每天約0.05至100mg/kg，或每天約0.1至50mg/kg。在該范圍內，劑量可為每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg?？诜o藥時，組合物可采用片劑形式給藥，片劑包含1.0至1000毫克活性成分，具體為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根據(jù)受治療患者的癥狀調整。化合物的給藥方案可以是每天1至4次，或可以每天1次或2次給藥。
當治療、預防、控制、緩解頭痛、偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛或其它使用本發(fā)明化合物有效的疾病或降低其風險時，將本發(fā)明化合物以每千克動物體重約0.1毫克至約100毫克的日劑量給藥通常獲得滿意效果，以單次日劑量或每天分成2至6次或以持續(xù)釋放形式給藥。對于多數(shù)大型哺乳動物，總的日劑量為約1.0毫克至約1000毫克，或約1毫克至約50毫克。在70kg成人的情況下，總的日劑量將通常為約7毫克至約350毫克。可調整該劑量方案以獲得最佳治療效果。
然而，應理解對任何具體患者的具體劑量水平和給藥頻率可變化，并且取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時長、年齡、體重、一般狀況、性別、飲食、給藥方式和次數(shù)、排泄率、藥物組合、具體疾病的嚴重度以及接受治療的患者。
以下方案和實施例說明制備本發(fā)明化合物的幾種方法。原料根據(jù)本領域已知的方法或如本文所述制備。
根據(jù)以下方案和具體實施例或其修飾的方法，可用很容易獲得的原料、試劑和常規(guī)合成方法很容易地制備本發(fā)明的化合物。在這些反應中，也可能使用自身已為本領域技術人員所知但未更詳細描述的變更方法制備。本領域技術人員從以下方案中可很容易地理解和識別制備本發(fā)明要求的化合物的通用方法?？砂捶桨?-12所述合成中間體和最終化合物。
反應方案通過例如式III和式IV的中間體制備最終化合物，代表性合成如本文所述。
通常，如方案1所示式III與IV的中間體可通過尿素鍵偶合。胺中間體1可轉化為活性氨基甲酸酯，例如對硝基苯基氨基甲酸酯2，其然后與例如中間體3的胺反應得到尿素4。本領域已知的其它活性中間體可用于制備例如4的化合物。例如，可用適當?shù)陌被柞Ｂ葘?直接酰化。
方案1
螺內酯中間體的代表性合成在方案2中顯示，用螺氮雜羥吲哚為例。7-氮雜吲哚5可用各種保護基保護，例如方案2顯示的(三甲基硅烷基)乙氧基甲基。按照Marfat和Carter的方法(Tetrahedron Lett.，1987，28，4027-4030)，用全溴氫溴酸吡啶處理6得到二溴氮雜羥吲哚7，其通過與鋅反應被還原為對應的氮雜羥吲哚8。在DMF的碳酸銫中用順式-1，4-二氯代-2-丁烯使8烷化得到螺氮雜羥吲哚9。在標準條件下除去SEM保護基，接著進行四氧化鋨催化的二羥化得到二醇中間體11。高碘酸氧化使二醇斷裂，然后雙重還原性胺化(Org.Lett.，2000，26，4205-4208)得到螺哌啶12。方案2顯示的方法不限于例如12的氮雜羥吲哚，可適用于各種適當保護的雜環(huán)系統(tǒng)，得到對應的螺化合物。
方案2
可根據(jù)方案3合成相關的螺吡啶并苯并_嗪酮?？稍诹谆璇B氮鈉(sodium hexamethyldisilazide)與二碳酸二叔丁酯的反應下將2-氨基-6-氯代吡啶13保護為其Boc衍生物。按照Davies所述(Tetrahedron Lett.，2004，45，1721-1724)進行鄰位金屬化，將所得陰離子加入N-芐氧基羰基-4-哌啶酮中，原位環(huán)化后得到產(chǎn)物15。在標準氫解條件下進行最終的脫保護和脫氯得到中間體16。
方案3
將N-Boc-4-哌啶羧酸甲酯17用六甲基二硅疊氮鉀(potassiumhexamethyldisilazide)脫質子化，接著用烯丙基溴烷化得到18(方案4)。末端雙鍵經(jīng)氧化斷裂得到醛19，其與2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺縮合得到亞胺20。將苯基鋰加入亞胺使環(huán)閉合成為21。用甲醇中的HCl除去保護基得到例如22的化合物。
方案4
在方案5中，可使N-Boc-4-乙酯基哌啶的陰離子烷化得到例如24的化合物?？稍跇藴蕷浠瘲l件下將所得產(chǎn)物24的硝基和氯代基還原得到苯胺25。用乙酸閉環(huán)并在標準條件下最終脫保護得到所需螺哌啶產(chǎn)物27。
方案5
在方案6中，4-酮哌啶28的Wittig反應得到α，β-不飽和酯29。在堿性條件下將所得產(chǎn)物29異構化為β，γ-不飽和酯30(TetrahedronLett，2004，4401-4404)。用2-氨基-3-溴代吡啶進行三甲基鋁介導的酰胺化，接著用2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯進行酰胺烷化得到產(chǎn)物32。關鍵的鈀介導的螺環(huán)化可通過Heck反應的Fu修飾(J Amer ChemSoc，2001，6989-7000)完成。在標準條件下伴隨雙鍵還原分兩步脫保護得到所需螺萘啶酮34。
方案6
可用標準肽偶合劑例如EDC將氨基酯35轉化為伯酰胺36(方案7)。氫解Cbz基團，接著與鄰苯甲酸三甲酯縮合，伴隨的閉環(huán)得到產(chǎn)物38。標準脫保護得到雜環(huán)39。
方案7
可用方案8概述的烯烴易位策略組成己內酰胺。在弱堿條件下用2，3-二溴代丙烯使2，4-二甲氧基芐胺鹽酸鹽烷化得到胺41?？稍诟鞣N條件下使(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸42與胺41偶合得到酰胺43，42根據(jù)已知方法用市售獲得的D-烯丙基甘氨酸一步制備(J.Chem.Soc，1962，3963-3968)。各種過渡金屬催化的交聯(lián)偶合都可在烯丙基溴上進行，例如苯基硼酸與碳酸鈉的鈀介導的芳基化作用得到苯乙烯衍生物44。在二氯甲烷中，在Grubbs第二代釕催化劑的存在下，輕微加熱使閉環(huán)易位發(fā)生，得到內酰胺45。除去二甲氧基芐基并用伯胺的原位保護氫化得到對應的飽和內酰胺47。用各種親電子試劑例如烷基溴使酰胺氮經(jīng)選擇性烷化后，在酸性條件下脫保護得到通式49的化合物。
方案8
或者，可如方案9所示引入C6-芳基。將硝基甲烷加入已知谷氨酸衍生的醛50(Tetrahedron Asymmetry，1998，3381-94)，接著原位消除得到硝基烯烴51。通過硼酸衍生物加入芳基，或通過手性配基-Rh催化劑以立體選擇性方式獲得類似的等價物。伴隨的硝基還原和芐酯氫解得到氨基酸53。在標準條件下閉環(huán)，接著除去單個叔丁氧基羰基得到47。如方案10所示可進一步處理例如53的中間體。
方案9 或者，可將氨基酸53或者經(jīng)還原或者通過SN2置換烷化，得到中間體例如55(方案10)。在標準條件下閉環(huán)，接著除去保護基得到內酰胺57。
方案10
可用類似策略對己內酰胺的6-位進行變更(方案11)?？捎肎rubbs第二代釕催化劑對溴乙烯43直接進行閉環(huán)易位，得到環(huán)狀溴乙烯58。除去二甲氧基芐基并與硼酸進行鈀介導的交聯(lián)偶合，得到通式60的化合物。59向60的轉化不限于硼酸衍生物。標準氫化后，可用各種親電子試劑(例如烷基溴化物)使酰胺氮選擇性烷化，用氫化鈉為堿。脫保護得到通式63的內酰胺。
方案11
或者，將Grignard或類似試劑加入硝基烯烴51，然后經(jīng)硝基還原和芐酯氫解得到各種氨基酸例如65(方案12)。用EDC閉環(huán)得到己內酰胺66。最終用三氟乙酸脫保護得到產(chǎn)物67。
方案12
在一些情況下可通過例如處理取代基進一步修飾終產(chǎn)物。這些處理可包括但不限于本領域技術人員眾所周知的還原、氧化、烷化、?；退夥磻６?，在一些情況下可改變上述反應方案的實施順序以促進反應或避免不需要的反應產(chǎn)物。
中間體和實施例提供以下實施例是為了更詳細地理解本發(fā)明。這些實施例只用作說明，無論如何不應視為以任何方式限制本發(fā)明。
中間體1
螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b)]吡啶]-2′(1′H)-酮二鹽酸鹽步驟A.1-{[2-三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃用25分鐘將氫化鈉(60％礦物油分散液；16.2g，0.404mol)分批加入7-氮雜吲哚(39.8g，0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液內并將混合物攪拌1小時。然后用15分鐘緩慢加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(71.8mL，0.404mol)，維持反應混合物溫度低于10℃。1小時后，用H2O(500mL)猝滅反應，用CH2Cl2(5×300mL)提取混合物。將合并的有機層用鹽水沖洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾、濃縮和高真空干燥，得到標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮用30分鐘將步驟A的1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)在二氧六環(huán)(300mL)中的溶液滴加入全溴氫溴酸吡啶(277g，0.868mol)在二氧六環(huán)(300mL)中的混懸液內。在環(huán)境溫度下用頂部機械攪拌器攪拌反應物。60分鐘后，將二相反應混合物用H2O(300mL)猝滅并用EtOAc提取。用EtOAc(2×300mL)沖洗水層，將合并的有機層先后用H2O(4×300mL；終洗液為pH5-6)和鹽水(300mL)沖洗，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮。使粗產(chǎn)物立即溶于CH2Cl2，用二氧化硅塞子過濾溶液，用CH2Cl2洗脫直至暗紅色完全從塞子洗脫出。將濾液先后用飽和NaHCO3水溶液(400mL)和鹽水(400mL)沖洗，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮，得到標題化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步驟C.1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮將鋅(100g，1.54mol)加入步驟B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)在THF(880mL)和飽和氯化銨水溶液(220mL)中的溶液內。3小時后，將反應物過濾和真空濃縮。使殘留物在EtOAc與H2O之間分配，形成白色沉淀物。將兩層都用Celite墊過濾，分離各層。將水層用EtOAc沖洗2次，將合并的有機層用H2O沖洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠塞子過濾，用CH2Cl2∶EtOAc-90∶10洗脫，將洗脫液減壓濃縮得到標題化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步驟D.螺[環(huán)戊-3-烯-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮將碳酸銫(10.7g，32.9mmol)加入順式-1，4-二氯代-2-丁烯(1.98g，15.8mmol)和1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.49g，13.2mmol)在DMF(175mL)中的溶液內。24小時后使反應混合物在Et2O(200mL)與H2O(200mL)之間分配。用Et2O(2×200mL)進一步提取水層。將合并的有機層先后用H2O(2×100mL)和鹽水(100mL)沖洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮。將三氟乙酸(150mL)加入該物質在二氯甲烷(150mL)中的溶液內。1小時后，濃縮反應物，使其溶于EtOH(150mL)并加入2N HCl(150mL)。將混合物在45℃加熱48小時。將混合物濃縮，用飽和NaHCO3水溶液稀釋并用二氯甲烷提取2次。干燥并濃縮合并的有機層。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用0至5％甲醇∶二氯甲烷洗脫得到標題化合物(0.62g)。MSm/z＝187.1(M+1)。
步驟E.3，4-二羥基螺[環(huán)戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮將四氧化鋨(25uL的2.5％2-甲基-2-丙醇溶液)加入三甲胺-N-氧化物二水合物(408mg，3.67mmol)和螺[環(huán)戊-3-烯-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(622mg，3.34mmol)在二氯甲烷(115mL)中的混合物內。24小時后濃縮反應混合物。將粗產(chǎn)物裝在含最小量甲醇的硅膠層析柱上，用5至20％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物(0.63g)。MSm/z＝221.0(M+1)。
步驟F.2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-羧酸叔丁酯將高碘酸鈉(622mg，2.91mmol)加入3，4-二羥基螺[環(huán)戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(640mg，2.91mmol)在3∶1乙醇∶水(160mL)中的混合物內。根據(jù)原料消耗量將氫氧化銨(50mL)緩慢加入反應混合物中。加入氫氧化鈀(200mg，20％)，以50psi使反應物氫化。24小時后，加入200mg氫氧化鈀，繼續(xù)氫化24小時。將反應混合物用Celite過濾并濃縮。使該物質溶于DMF(10mL)，先后加入二碳酸二叔丁酯(635mg，2.91mmol)和三乙胺(0.811mL，5.82mmol)。24小時后，將反應物用飽和NaHCO3水溶液稀釋并用乙醚提取3次。將合并的有機層用水沖洗3次，干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用0至10％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫得到標題化合物(489mg)。MSm/z＝304.1(M+1)。
步驟G.螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮二鹽酸鹽在室溫使2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-羧酸叔丁酯(451mg，1.49mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)，向其內加入4N鹽酸的二氧六環(huán)溶液(7.5mmol)。24小時后，真空除去揮發(fā)物，得到標題化合物(404mg)。
Ms 204.1(M+1).1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝7.1Hz，1H)，8.20(d，J＝6.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.74(brdd，2H)，3.47(brdd，2H)，2.35(brddd，2H)，2.21(brd，2H).
中間體2 螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-2′(1′H)-酮步驟A.(6-氯代吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(9.80g，44.9mmol)在THF(35mL)中的溶液加入2-氨基-6-氯代吡啶(5.24g，40.8mmol)和六甲基二硅疊氮鈉(1.0M，89.8mL，89.8mmol)在THF(35mL)中的溶液內。24小時后濃縮反應物，使殘留物在EtOAc(30mL)與1N HCl(100mL)之間分配。將水層進一步用EtOAc提取2次。將合并的有機層用NaHCO3沖洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用20至100％二氯甲烷∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(7.73g)。MSm/z＝173.0(M-tBu)。
步驟B.7′-氯代-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-1-羧酸芐酯用10分鐘將正丁鋰(2.5M，1.15mL，2.89mmol)加入/N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.335g，2.89mmol)在THF(1mL)中的-20℃溶液內。30分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，用15分鐘加入THF(0.8mL)中的(6-氯代吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，1.31mmol)。1小時后，將反應物升溫至-50℃，攪拌2小時，然后用10分鐘加入THF(1mL)中的N-芐氧基羰基-4-哌啶酮(0.459g，1.97mmol)。讓反應物升溫至室溫，然后攪拌24小時。加入飽和NaHCO3水溶液，用EtOAc提取混合物3次。將合并的有機層用H2O和鹽水沖洗，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用25至50％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(0.160g)。MSm/z＝338.0(M+1)。
步驟C.螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-2′(1′H)-酮將10％Pd/C(300mg)加入7′-氯代-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-1-羧酸芐酯(1.85g，1.77mmol)在EtOH(250mL)中的溶液內。將反應器抽真空并用氮氣反填充3次，然后用氫氣反填充(1atm)。24小時后，將混合物用硅藻土過濾得到標題化合物(1.07g)。
Ms 220.1(M+1).1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(dd，J＝1.7，5.0Hz，1H)，7.69(ddd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，3.49-3.42(m，4H)，2.38-2.25(m，4H).
中間體3
3-苯基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮二鹽酸鹽步驟A.4-甲基4-烯丙基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯將六甲基二硅疊氮鉀(0.5M甲苯溶液，70.2mL，35.1mmol)加入N-Boc-4-哌啶羧酸甲酯(5.70g，23.4mmol)在THF(80mL)中的-78℃溶液內。2小時后加入烯丙基溴(6.69mL，77.3mmol)，在該溫度將反應物攪拌0.5小時，然后升溫至0℃。3小時后加入飽和氯化銨水溶液猝滅反應物并用二氯甲烷提取3次。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用0至8％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物(6.0g)。MSm/z＝284.2(M+1)。
步驟B.4-(2-氧代乙基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲基酯使臭氧鼓泡通入4-烯丙基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲基酯(4.0g，14.1mmol)在3∶1二氯甲烷∶甲醇中的-78℃溶中30分鐘，得到藍色溶液。使氮氣在反應混合物中鼓泡30分鐘，然后加入二甲硫醚(5.2mL，70.6mmol)，將反應物升溫至室溫。3小時后，減壓濃縮反應混合物。粗產(chǎn)物周硅膠層析純化，用5至50％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(1.72g)。MSm/z＝230.1(M-tBu)。
步驟C.4-甲基4-{(2E)-2-[(叔丁基亞磺?；?亞氨基]乙基}哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯在65℃將4-(2-氧代乙基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲基酯(822mg，2.88mmol)、硫酸銅(II)(1.38g，8.64mmol)和2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(sulfinamide)(354mg，3.17mmol)在二氯乙烷(15mL)中的溶液加熱24小時。將反應物冷卻、過濾和濃縮。使殘留物在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間分配并分離，將有機層用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用0至7％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物(0.9g)。MSm/z＝389.2(M+1)。
步驟D.2-(叔丁基亞磺?；?-1-氧代-3-苯基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯將苯基鋰(1.8M，1.6mL，3.1mmol)加入4-{(2E)-2-[(叔丁基亞磺酰基)亞氨基]乙基}哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲基酯(358mg，0.921mmol)在乙醚(10mL)中的-78℃溶液內。將反應物升溫至0℃。1小時后加入飽和氯化銨水溶液猝滅反應物并用二氯甲烷提取3次。將合并的有機層用MgSO4干燥、過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用2至55％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(50mg)。MSm/z＝435.2(M+1)。
步驟E.3-苯基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮二鹽酸鹽將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(4mL)加入2-(叔丁基亞磺?；?-1-氧代-3-苯基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(21mg，0.048mmol)在甲醇(4mL)中的溶液內。24小時后濃縮反應物得到標題化合物。MSm/z＝231.1(M+1)。
中間體4 1′，4′-二氫-2′H-螺[哌啶-4，3′-喹啉]-2′-酮二鹽酸鹽步驟A.4-(2-氨基芐基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙基酯將10％Pd/C(200mg)加入4-(5-氯代-2-硝基芐基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙基酯(250mg，0.586mmol)在EtOH(15mL)中的溶液內。將反應器抽真空并用氮氣反填充3次，然后用氫氣反填充(55psi)。24小時后，將混合物用硅藻土過濾并濃縮得到標題化合物(0.20g)。MSm/z＝363.1(M+1)。
步驟B.2′-氧代-1′，4′-二氫-1H，2′H-螺[哌啶-4，3′-喹啉]-1-羧酸叔丁酯在70℃將4-(2-氨基芐基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙基酯(200mg，0.552mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加熱1小時。將反應物濃縮，使殘留物在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間分配并分離，將有機層用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用0至5％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物(73mg)。MSm/z＝317.1(M+1)。
步驟C.1′，4′-二氫-2′H-螺[哌啶-4，3′-喹啉]-2′-酮二鹽酸鹽將三氟乙酸(2mL)加入2′-氧代-1′，4′-二氫-1H，2′H-螺[哌啶-4，3′-喹啉]-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.228mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液內。2小時后將反應物濃縮，用二氯甲烷和2M HCl的乙醚(3當量)溶液稀釋并攪拌2小時。將反應物濃縮得到標題化合物(60mg)。MSm/z＝217.1(M+1)。
中間體5 1H-螺[1，8-萘啶-4，4′-哌啶]-2(3H)-酮步驟A.4-(2-甲氧基-2-氧代乙叉基)哌啶-1-羧酸芐酯在75℃將N-芐氧基羰基-4-哌啶酮(5.0g，21.4mol)和(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(10.0g，30.0mmol)在苯(100mL)中的溶液加熱48小時。將反應物濃縮，用乙醚稀釋，濾除沉淀物并濃縮漂洗液。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用20至60％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(5.25g)。MSm/z＝290.1(M+1)。
步驟B.4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸芐酯在室溫下攪拌4-(2-甲氧基-2-氧代乙叉基)哌啶-1-羧酸芐酯(5.25g，18.1mol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2.71mL，18.1mol)在DMF(120mL)中的溶液。3天后將反應物用水稀釋并用乙醚提取4次。將有機洗液合并，用MgSO4干燥、過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用5至30％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(2.44g)。
MSm/z＝290.1(M+1).1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，5H)，5.5(brs，1H)，5.2(s，2H)，4.0(brs，2H)，3.7(s，3H)，3.6(brs，2H)，3.0(s，2H)，2.2(brs，2H).
步驟C.4-{2-[(3-溴代吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸芐酯將三甲基鋁(2.0M，2.05mL，4.10mol)緩慢加入4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸芐酯(0.79g，2.73mol)和2-氨基-3-溴代吡啶(0.520g，3.00mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的0℃溶液內。30分鐘后，將反應物加熱至55℃48小時。謹慎地加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應，用二氯甲烷提取混合物4次。將合并的有機層用1N酒石酸鈉鉀、鹽水沖洗，用MgSO4干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用50至100％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(2.44g)。MSm/z＝430.0(M+1)。
步驟D.4-[2-((3-溴代吡啶-2-基){[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸芐酯在0℃用10分鐘將氫化鈉(60％礦物油分散液；117mg，4.88mol)分批加入4-{2-[(3-溴代吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸芐酯(1.91g，4.43mol)在THF(15mL)中的溶液內。0.5小時后緩慢加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.861mL，4.88mol)，維持反應混合物的溫度低于10℃。4小時后，加入氫化鈉(60mg)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.45ml)，讓反應物升溫至室溫過夜。用飽和氯化銨水溶液猝滅反應，用CH2Cl2提取混合物3次。將合并的有機層用MgSO4干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用40至70％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(1.51g)。MSm/z＝560.2(M+1)。
步驟E.2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2，2′，3，3′-四氫-1H，1′H-螺[1，8-萘啶-4，4′-吡啶]-1′-羧酸芐酯將二(三叔丁基膦)鈀(0)(9mg，0.018mmol)加入N-甲基二環(huán)己胺(0.042mg，0.20mmol)和4-[2-((3-溴代吡啶-2-基){[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸芐酯(100mg，0.178mmol)在二氧六環(huán)(2mL)中的混合物內。5分鐘后，將反應物加熱至50℃。90分鐘后，加入二(三叔丁基膦)鈀(0)(9mg)。在50℃繼續(xù)加熱30分鐘后，將反應混合物用水稀釋并用乙醚提取3次。將合并的有機層用MgSO4干燥、過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用5至60％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(68mg)。MSm/z＝480.2(M+1)。
步驟F.1H-螺[1，8-萘啶-4，4′-哌啶]-2(3H)-酮將三氟乙酸(10mL)加入2-氧代-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2，2′，3，3′-四氫-1H，1′H-螺[1，8-萘啶-4，4′-吡啶]-1′-羧酸芐酯(384mg，0.800mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物內。3小時后，將反應物濃縮，用二氯甲烷(10mL)稀釋，加入乙二胺(720mg，12.0mmol)。18小時后，將反應物濃縮，使殘留物在飽和NaHCO3水溶液與二氯甲烷之間分配，分離各層。用更多部分二氯甲烷提取水相2次，將有機層合并、干燥并濃縮。將10％Pd/C(300mg)加入該物質在EtOH(10mL)中的溶液內。將反應器抽真空并用氮氣反填充3次，然后用氫氣反填充(1atm)。24小時后，將混合物用硅藻土過濾并濃縮得到標題化合物(130mg)。
MS 218.1(M+1).1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.14(dd，J＝1.6，5.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，2.98-2.95(m，4H)，2.78(s，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.69(brd，J＝11.5Hz，2H).
中間體6 2-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮步驟A.4-(氨基羰基)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-芐氧基羰基氨基-哌啶-1，4-二羧酸單叔丁酯(2.09g，5.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液內加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.27g，6.63mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.373g，2.76mmol)和三乙胺(0.924mL，6.63mmol)，接著加入氨(0.5M在MeOH中，13.3mL，6.63mmol)。18小時后濃縮混合物，使殘留物在飽和NaHCO3水溶液與乙酸乙酯之間分配，將有機層用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用0至6％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物(0.43g)。MSm/z＝378.2(M+1)。
步驟B.4-氨基-4-(氨基羰基)哌啶-1-羧酸1-叔丁酯將10％Pd/C(200mg)加入4-(氨基羰基)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg，1.14mmol)在EtOH(20mL)中的溶液內。將反應器抽真空并用氮氣反填充3次，然后用氫氣反填充(1atm)。24小時后，將混合物用硅藻土過濾并濃縮得到標題化合物(0.29g)。
步驟C.4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯在110℃將4-氨基-4-(氨基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.493mmol)和鄰苯甲酸三甲酯(198mg，1.09mmol)在甲苯(7mL)中的溶液加熱18小時。濃縮反應物，粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用0至5％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物(50mg)。MSm/z＝330.2(M+1)。
步驟D.2-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮將三氟乙酸(2mL)加入4-氧代-2-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯(45mg，0.137mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內。2小時后濃縮反應物得到標題化合物。MSm/z＝230.1(M+1)。
中間體17
(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A2-溴代-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺將三乙胺(16.0mL，114mmol)加入2，4-二甲氧基芐胺鹽酸鹽(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴代丙烯(10.9g，54.5mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液內。18小時后，加入水并用二氯甲烷提取混合物3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(7.85g)。
步驟B(1R)-1-{[(2-溴代丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55mg，0.285mmol)加入2-溴代-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，O.285mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內。18小時后濃縮混合物。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(77mg)。MS 517(M+1)。
步驟C(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基芐基)(2-苯基丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將四(三苯膦)鈀(0)(1.11g，0.962mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴代丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(2.49g，4.81mmol)、苯基硼酸(0.65g，5.29mmol)和碳酸鈉(2M水溶液；4.81mL，9.63mmol)在四氫呋喃(54mL)和水(20mL)中的溶液內，將混合物加熱至60℃。1小時后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷提取3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.02g)。MS 515(M+1)。
步驟D(3R)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯將[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基-2-亞咪唑烷基)二氯代(苯基亞甲基)-(三環(huán)己基膦)釕](Grubbs二代催化劑)(0.68g，0.79mmol)加入(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基芐基)(2-苯基丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(2.02g，3.93mmol)在二氯甲烷(395mL)中的溶液內，加熱至40℃。40小時后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.00g)。
MS 487(M+1).1H NMR(500Mz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，7.26-7.19(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.1Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.22(d，J＝6.4Hz，1H)，5.77-5.76(m，1H)，5.16-5.09(m，3H)，4.82(d，J＝14.7Hz，1H)，4.65(dd，J＝17.6，2.7Hz，1H)，4.54(d，J＝14.4Hz，1H)，3.93(d，J＝17.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.42-2.36(m，1H).
步驟E(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯將L-蛋氨酸(2.56g，17.2mmol)的三氟乙酸溶液(15mL)加入(3R)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯(0.84g，1.72mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液內。18小時后，濃縮混合物并加入水。將混合物用乙酸乙酯提取，用水(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)及飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(0.44g)。MS 337(M+1)。
步驟F(3R，6S)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯將10％Pd/C(75mg)加入(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯(596mg，1.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(773mg，3.54mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液內。將反應器抽真空并用氮氣反填充3次，然后用氫氣反填充(1atm)。2小時后將混合物過濾和濃縮。硅膠層析純化(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(289mg)。
步驟G(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯在0℃將氫化鈉(60％礦物油分散液；6.2mg，0.158mmol)加入(3R，6R)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.131mmol)和2-溴代乙基甲醚(0.013mL，0.138mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液內。添加后，讓混合物溫熱至環(huán)境溫度。4小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用水(3次)及飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(41mg)。MS 363(M+1)。
步驟H(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.113mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內。1小時后濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取混合物3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
MS 263 (M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.3 Hz，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83-3.76(m，3H)，3.56-3.49(m，3H)，3.35(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.74-1.68(m，1H).
中間體8 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A.2-溴代-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺將三乙胺(16.0mL，114mmol)加入2，4-二甲氧基芐胺鹽酸鹽(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴代丙烯(10.9g，54.5mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液內。18小時后，加入水并用二氯甲烷提取混合物3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(7.85g)。
步驟B.(1R)-1-{[(2-溴代丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(55mg，0.285mmol)加入2-溴代-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內。18小時后濃縮混合物。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(77mg)。MS 517(M+1)。
步驟C.(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將二氯代[1，1′-二(二苯膦)二茂鐵]鈀二氯甲烷加合物(0.726g，0.889mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴代丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(9.2g，17.8mmol)、2，3-二氟代苯基硼酸(2.95g，18.7mmol)和碳酸鈉(2M水溶液；19.6mL，39.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液內，將混合物加熱至75℃。2小時后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度并用二氯甲烷提取3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(6.8g)。MS 551.2(M+1)。
步驟D.(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯將[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基-2-亞咪唑烷基)二氯代(苯基亞甲基)-(三環(huán)己基膦)釕](Grubbs二代催化劑)(2.62g，3.09mmol)加入(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(6.8g，12.35mmol)在二氯甲烷(1800mL)中的溶液內，將溶液加熱至40℃。48小時后加入另外的催化劑(0.52g，0.61mmol)，在40℃將反應物繼續(xù)加熱48小時。讓混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
步驟E.(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯將三氟乙酸(60mL)加入(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯(3.70g，7.08mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液內。18小時后，在25℃濃縮混合物，加入甲醇(150mL)后過濾沉淀物。將濾液濃縮，用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2次)、飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→65％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
步驟F.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯將10％Pd/C(700mg)加入(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_-3-基氨基甲酸芐酯(2.6g，6.98mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.03g，23.0mmol)在甲苯(200mL)中的溶液內。將反應器抽真空并用氮氣反填充3次，然后用氫氣反填充(1atm)。24小時后，將混合物過濾并濃縮。經(jīng)制備反相層析純化(DeltaPak C18，15μ，47mm×300mm，70mL/min80％H2O/NH4OAc20％CH3CN至100％CH3CN(用60分鐘))得到純的反式標題化合物(1.2g)。
80％H2O/NH4OAc20％CH3CN to 100％CH3CN over 60min)afforded the puretrans title compound(1.2g).MS 341.2(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.04(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.04(brs，1H)，5.93(d，J＝5.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.21(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.46(s，9H).
步驟G.(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(4mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.241mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液內。1小時后濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取混合物3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 241.0(M+1)。
或者，可用以下方法制備中間體68步驟H.5-甲基N，N-二(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酸1-芐酯在0℃用加液漏斗將三甲基硅烷基重氮甲烷(88.9mL的2.0M己烷溶液，117.8mmol)滴加入Boc-D-Glu-OBn(50.0g，148.2mmol)在DCM(400ml)和MeOH(100ml)中的溶液內。60分鐘后濃縮反應物。將殘留物用CH3CN(400mL)稀釋，先后加入(Boc)2O(48.5g，222.3mmol)和DMAP(18.1g，14.8mmol)。24小時后將反應物濃縮并硅膠層析純化(10％→60％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(48.20g，72％)。
MS 252.2(M+1-2Boc)。
步驟I.(2R，5E)-2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-硝基己-5-烯酸芐酯將DIBAL(133.4mL的1.0M甲苯溶液，133.4mmol)緩慢地加入-78℃的Et2O(400mL)中的N，N-二(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酸1-芐酯5-甲基酯(48.2g，106.8mmol)內，以免內部溫度超過-65℃。15分鐘后，加入20mL以上的DIBAL。另外攪拌20分鐘后，加入水(300mL)，使反應物溫熱至室溫并攪拌30分鐘。再用Et2O和H2O稀釋混合物，分離各層，用更多Et2O提取水相。將合并的有機提取液用飽和酒石酸鈉鉀水溶液(2次)和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到N，N-二(叔丁氧基羰基)-5-氧代-D-正纈氨酸芐酯(44.4g)，它直接用于下一步驟。MS 444.1(M+Na)。使該物質溶于甲苯(310mL)，在0℃加入硝基甲烷(57.1mL，1.05mol)和1，1，3，3-四甲基胍(1.3mL，10.5mmol)。攪拌30分鐘后硝基醛醇反應完成，在0℃先后加入甲磺酰氯(12.2mL，158mmol)和三乙胺(22.0mL，158mmol)，讓反應物溫熱至室溫。1小時后，加入4mL MsCl和5.5mL三乙胺。另外攪拌30分鐘后，將混合物用Et2O和NaHCO3稀釋，各相分離，用另一部分Et2O反洗水層。將合并的有機相用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，所得殘留物用硅膠層析純化(5％→50％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(34.3g，70％)。MS 487.1(M+Na)。
步驟J.(5S)-N，N-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸芐酯用氬氣使(2R，5E)-2-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-6-硝基己-5-烯酸芐酯(34.0g，73.2mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(28.9g，183.0mmol)和水(4.62mL，256.2mmol)在二氧六環(huán)(240mL)中的溶液脫氣15分鐘。向該溶液加入碳酸氫鈉(3.08g，36.6mmol)、(S)-BINAP(1.28g，2.05mmol)和acetylacetanoto二(亞乙基)釕(I)(0.472g，1.83mmol)。在室溫將混合物攪拌2分鐘，然后加熱至35℃。4小時后，加入255mg(S)-BINAP和94mg acetylacetanoto二(亞乙基)釕(I)。2小時后用DCM/NaHCO3稀釋反應物，分離各層，用另一部分DCM回洗水相。將合并的有機相用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，所得殘留物用硅膠層析純化(5％→60％乙酸乙酯/己烷)得到受～5％5R異構體污染的標題化合物(37.0g，87％)。MS 379.1(M+1-2Boc)。
步驟K.(5S)-N2，N2-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-賴氨酸使(5S)-N，N-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸芐酯(15.5g，26.8mmol)和10％Pd/C(12.0g)在EtOH(175mL，SureSeal from Aldrich)中的溶液以55psi氫化過夜。18小時后，加入另外4g的10％Pd/C，使反應物以55psi再氫化18小時。用更多EtOH使反應物通過Celite過濾并濃縮得到標題化合物(12.0g)。MS 459.2(M+1)。
步驟L.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯向(5S)-N2，N2-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-賴氨酸(22.0g，48.0mmol)在DCM(700mL)中的溶液內加入EDC(11.0g，57.6mmol)和HOAT(3.27g，24.0mmol)，接著加入三乙胺(10.0mL，72.0mmol)。60分鐘后加入NaHCO3，分離各層，用DCM回洗水相。將合并的有機相用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。殘留物用硅膠層析純化(10％MeOH/DCM)得到環(huán)化的化合物(18.0g)。將部分該物質(2.60g，5.90mmol)用DCM(60mL)稀釋并加入TFA(1.20mL，11.8mmol)。1小時后加入NaHCO3，分離各層，用DCM回洗水相。將合并的有機相用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，所得殘留物用硅膠層析純化(5％→50％EtOAc/DCM)得到標題化合物(1.14g)。MS 341.1(M+1)。
中間體9 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯在0℃將氫化鈉(60％礦物油分散液；17.6mg，0.264mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.220mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液內。5分鐘后，加入2-溴代乙基甲醚(0.025mL，0.264mmol)，讓混合物溫熱至環(huán)境溫度。3小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用水(2次)及飽和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮得到標題化合物。MS 421(M+Na)。
步驟B.(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.248mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內。1小時后將溶液濃縮并與甲苯共沸2次。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取混合物3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 299.2(M+1)。
中間體10 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯在-35℃將氫化鈉(60％礦物油分散液；70.7mg，1.06mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(301mg，0.884mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液內。15分鐘后加入三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.314mL，1.91mmol)，在-35℃攪拌反應物。30分鐘后，加入額外量的氫化鈉(27mg，0.40mmol)和三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.140mL，0.85mmol)。2小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用水(3次)及飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化(0％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(306mg)。MS 423(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.320mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液內。30分鐘后，將溶液濃縮并與甲苯共沸2次。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取混合物3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。
MS 323.1(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.11-7.03(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.85(d，J＝11.0 Hz，1H)，3.35(d，J＝15.4Hz，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.13-2.09(m，2H)，2.08-2.02(m，1H)，1.78-1.70(m，3H).
中間體11 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯在0℃將氫化鈉(60％礦物油分散液；30mg，1.175mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.470mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液內。30分鐘后，加入2-溴代甲基吡啶(0.125mg，0.494mmol)。1小時后，用水猝滅反應，用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用水(2次)及飽和鹽水沖洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標題化合物(202mg)。MS 432.2(M+1)。
步驟B.(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(3mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚-3-基氨基甲酸叔丁酯(202mg，0.468mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液內。18小時后，濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取混合物3次。將合并的有機提取液用飽和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 332.2(M+1)。
中間體12 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-甲基氮雜環(huán)庚烷烷-2-酮基本按照對制備中間體9-1概述的方法制備該中間體。MS 255.2(M+1)。
中間體13 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A.[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基]亞氨基二碳酸二叔丁酯在75℃將(5S)-N2，N2-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-賴氨酸(0.569g，1.24mmol)、1-氯代-2-甲基-2-丙醇(0.202g，1.86mmol)和二異丙基乙胺(0.529g，4.10mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加熱過夜。將反應物濃縮干燥，用DCM(20mL)稀釋，加入EDC(0.358g，1.87mmol)、HOAT(0.252g，1.87mmol)，然后加2入二異丙基乙胺(0.650mL，3.73mmol)。攪拌過夜后，加入NaHCO3，分離各層并用DCM回洗水相。將合并的有機相用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，所得殘留物用硅膠層析純化(10％→35％EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.21g)。
MS 513.1(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.1(m，3H)，5.24(d，J＝10.7Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.69(d，J＝13.9 Hz，1H)，3.60(d，J＝15.1Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.24(d，J＝14.2Hz，1H)，2.4(m，1H)，2.1(m，3H)，1.5(s，18H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H).
步驟B.(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮用三氟乙酸(3mL)處理[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-氧代氮雜環(huán)庚-3-基]亞氨基二碳酸二叔丁酯(0.095g，0.185mmol)在DCM(10mL)中的溶液。1小時后將反應物濃縮干燥，得到TFA鹽標題化合物。MS 313.2(M+1)。
中間體14 (3R，66S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A.[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)氮雜環(huán)庚-3-基]亞氨基二碳酸二叔丁酯在室溫將(5S)-N2，N2-二(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-賴氨酸(0.871g，1.90mmol)、2-甲?；邕?0.183g，1.62mmol)和乙酸(0.137g，2.28mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.604g，2.85mmol)并將反應物攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應物，分離各層，用DCM提取水相2次。將有機洗液合并，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘留物用二氯甲烷(20mL)稀釋，加入EDC(0.569g，2.97mmol)、HOAT(0.401g，2.97mmol)，然后加入二異丙基乙胺(1.04mL，5.94mmol)。攪拌過夜后，加入NaHCO3，分離各層，用DCM回洗水相。將合并的有機相用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，殘留物用硅膠層析純化(0％→40％EtOAc/己烷)得到標題化合物(0.49g)。
MS 538.0(M+1).).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝3.5Hz，1H)，7.37(d，J＝3.4Hz，1H)，7.0(m，2H)，6.8(m，1H)，5.20(d，J＝10.3Hz，1H)，5.03(d，J＝15.5Hz，1H)，4.96(d，J＝15.5Hz，1H)，3.84(dd，J＝10.3，15.2Hz，1H)，3.48(d，J＝15.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.0，11.0Hz，1H) 2.50(dd，1H)，2.0(m，4H)，1.5(s，18H).
步驟B.(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮用三氟乙酸(3mL)處理[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)氮雜環(huán)庚-3-基]亞氨基二碳酸二叔丁酯(0.481g，0.895mmol)在DCM(10mL)中的溶液。1小時后用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應物，分離各層，用DCM提取水相2次。將有機洗液合并，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物(0.30mg)。MS 338.2(M+1)。
中間體15
(3R，6S)-1-{[(2S)-1-乙?；量┩?2-基]甲基}-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮基本按照對制備中間體13-14概述的方法制備該中間體。MS336.0(M+1)。
實施例1 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚-3-基]-2′-氧代-1′，2′二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酰胺在0℃將三乙胺(0.025mL，0.179mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(48mg，0.149mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(30mg，0.149mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液內。60分鐘后，加入螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮二鹽酸鹽(33mg，0.164mmol)、三乙胺(0.152mL，1.1mmol)和氯仿(5mL)，讓混合物溫熱至環(huán)境溫度。將反應物攪拌過夜，濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷提取2次。將有機層用水及飽和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。硅膠層析純化[100％二氯甲烷→91％二氯甲烷/甲醇]得到標題化合物(65mg)。
MS 562.2060(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.15(brs，1H)，8.19(dd，J＝5.4Hz，1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.3Hz，1.4Hz，1H)，7.11-7.08(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，.6.13(d，J＝5.3Hz，1H)，4.90(dd，J＝11.0，4.9Hz，1H)，4.2(m，2H)，4.0(m，2H)，3.93(m，2H)，3.75(m，2H)，3.37(d，J＝15.4Hz，1H)，3.09(dd，1H)，2.32-1.73(m，8H).
實施例2 2′氧代-N-[(3R，6S)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚-3-基]-1′，2′-二氫-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酰胺基本按照實施例1的方法制備。MS 434.2202(M+1)。
基本按照對制備實施例1概述的方法，制備表E-1中的實施例。
表E-1
實施例10
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚-3-基]-2-氧代-1，2-二氫-1′H-螺[3，1-苯并_嗪-4，4′-哌啶]-1′-甲酰胺在0℃將三乙胺(0.027mL，0.192mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(62mg，0.192mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(39mg，0.192mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液內。60分鐘后，加入螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-2′(1′H)-酮(33mg，0.164mmol)、三乙胺(0.054mL，0.38mmol)和氯仿(3mL)，讓混合物溫熱至環(huán)境溫度。將反應物攪拌過夜、濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷提取2次。將有機層用水及飽和鹽水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并濃縮。硅膠層析純化[100％二氯甲烷→91％二氯甲烷/甲醇]得到標題化合物(55mg)。
MS 568.2023(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(dd，J＝5.0Hz，1.5Hz，1H)，7.95(brs，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.95(m，1H)，6.07(d，J＝5.4Hz，1H)，4.82(dd，J＝10.6，5.0Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.0(m，4H)，3.45(appq，2H)，3.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝10，10Hz，1H)，2.3-1.7(m，8H).
基本按照對制備實施例10概述的方法，制備表E-2中的實施例。
表E-2
雖然已參考某些具體實施方案描述本發(fā)明，但本領域技術人員將理解可不脫離本發(fā)明的主題和范圍，對方案和方法進行各種改編、變化、修飾、取代、刪除或添加。例如，由于因上文指出的本發(fā)明化合物的適應癥而接受治療的哺乳動物反應性不同，可使用上文列出的具體劑量以外的有效劑量。同樣，觀察的具體藥理反應可根據(jù)和取決于所選的具體活性化合物或是否存在藥用載體，以及所用制劑類型和給藥方式而改變，結果中出現(xiàn)這種預期變更或差異與本發(fā)明的目的和實施相符。因此，本發(fā)明意欲由以下的權利要求范圍限定，這樣的權利要求應盡可能合理地從廣義上解釋。
權利要求
1.一種式I化合物及其藥物上可接受的鹽和各非對映體 其中A為鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；R1選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；R2獨立選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；或者，在同一或鄰近原子上的任何兩個獨立的R2連接形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11各自獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；或R10和R11連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；R4選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；X為C或S；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或當X為S時Y為O2；R6獨立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；J為鍵、C(R6)2、O或NR6；V為鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)；Q選自＝C(Ra7)-、-C(R7a)2-、-C(＝O)-、-S(O)m-、＝N-和-N(R7a)-；T選自＝C(R7b)-、-C(R7b)2-、-C(＝O)-、-S(O)m-、＝N-和-N(R7b)-；R3獨立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子任選形成選自以下的環(huán)C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，該環(huán)未被取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；p為0至2q+1(適于含q個碳的取代基)；m為0、1或2；n為0或1；s為1、2或3。
2.具有式Ia的權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中A為鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；Y為O或NCN；n為0或1。
3.具有式Ib的權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中A為鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1。
4.具有式Ic的權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中。
5.具有式Id的權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
6.具有式Ie的權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
7.權利要求1的化合物，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e) OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，或者，在同一或鄰近原子上的任何兩個獨立的R2連接形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；R4選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；R6獨立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，和J為鍵且V為鍵且T為C(＝O)-，或J為鍵且V為鍵，或J為鍵且V為鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)，或V為鍵且J為鍵、C(R5)2、O、S(O)m或NR5；Q選自(1)＝C(R7a)-，(2)-C(R7a)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7a)-；T選自(1)＝C(R7b)-，(2)-C(R7b)2-，(3)-C(＝O)-，(4)-S(O)m-，(5)＝N-，和(6)-N(R7b)-；每個R3獨立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，該環(huán)未被取代或被1-0個各自獨立選自R6的取代基取代；p為0至2q+1(適于含q個碳的取代基)；m為0至2；s為1至3。
8.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜芳基選自咪唑、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)SOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，m)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，選自苯基、咪唑、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H、C0-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，其中雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異_唑啉、異_唑烷、嗎啉、_唑啉、_唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)SOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；和2)芳基或雜芳基，選自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異_唑、_唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑，其中所述芳基或雜芳基未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，或者，在同一或鄰近原子上的任何兩個獨立的R2連接形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11各自獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，它們未被取代或被羥基或C1-C6烷氧基取代；W為NR4或C(R4)2；J為鍵、V為鍵、Q為-N(R7a)-且T為-C(＝O)-，或J為鍵、V為鍵、Q為-N＝且T為＝C(R7b)-，或J為鍵、V為鍵、Q為-C(R7a)2-且T為-C(R7b)2-，或J為鍵、V為鍵、Q為-C(R7a)＝、T為＝C(R7b)-，且R7a和R7b與其連接的原子結合在一起形成苯、吡啶或二嗪環(huán)，或J為鍵、V為C(R6)2、Q為-C(R7a)＝、T為＝C(R7b)-，且R7a和R7b與其連接的原子結合在一起形成苯或吡啶環(huán)，或J為O、V為鍵、Q為-C(R7a)＝、T為＝C(R7b)-，且R7a和R7b與其連接的原子結合在一起形成苯或吡啶；R6獨立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；每個R3獨立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子任選連接形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，該環(huán)未被取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；p為0至2q+1(適于含q個碳的取代基)m為0至2；s為1至3。
9.一種式II化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映體 其中B為(C(R2)2)n；R1選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)SOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)SOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；R2獨立選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，它們未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)SOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)SOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；或者，在同一或鄰近原子上的任何兩個獨立的R2連接形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11各自獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；或R10和R11連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；R4選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，它們未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；X為C或S；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或當X為S時Y為O2；R6獨立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，未被取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)SOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；J為鍵、C(R6)2、O、S(O)m或NR6；V為鍵、C(R6)2、O、S(O)m或NR6；Q選自＝C(R7a)-、-C(R7a)2-、-C(＝O)-、-S(O)m-、＝N-和-N(R7a)-；T選自＝C(R7b)-、-C(R7b)2-、-C(＝O)-、-S(O)m-、＝N-和-N(R7b)-；R3獨立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子任選形成選自C3-6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基的環(huán)，該環(huán)未被取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；p為0至2q+1(適于含q個碳的取代基)；m為0、1或2；n為0或1；s為1、2或3。
10.一種化合物，所述化合物選自
及其藥學上可接受的鹽和各非對映體。
11.一種藥用組合物，所述組合物含有惰性載體和權利要求1的化合物。
12.一種拮抗哺乳動物的CGRP受體活性的方法，所述方法包括給予有效量的權利要求1的化合物。
13.一種在有此需要的哺乳動物患者中治療、控制、緩解頭痛、偏頭痛或偏頭神經(jīng)痛或降低其風險的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
14.一種治療或預防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自5-羥色胺激動劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、降壓藥和抗驚厥藥。
15.一種治療或預防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自抗焦慮藥和精神安定藥。
16.一種治療或預防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自β阻滯劑和鈣通道阻滯劑。
17.一種治療或預防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑和NE重吸收抑制劑。
18.一種治療或預防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自肉毒桿菌毒素A或B。
19.一種治療或預防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自辣椒素受體拮抗劑、腺苷1拮抗劑、NR2B拮抗劑、P物質拮抗劑、粒酶B抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑、去甲腎上腺素前體、氧化氮合酶抑制劑、精神安定藥、緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ受體激動劑、氯離子通道促進劑、單胺氧化酶抑制劑、阿片樣物質激動劑和白三烯受體拮抗劑。
20.一種治療或預防偏頭痛、偏頭神經(jīng)痛和頭痛的方法，所述方法包括聯(lián)合給予需要這種治療的人治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自止吐藥、促動力藥和組胺H1拮抗劑。
21.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自5-羥色胺激動劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和抗驚厥藥。
22.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑和腎素抑制劑。
23.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自抗焦慮藥和精神安定藥。
24.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自β阻滯劑和鈣通道阻滯劑。
25.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑和NE重吸收抑制劑。
26.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自肉毒桿菌毒素A或B。
27.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自辣椒素受體拮抗劑、腺苷1拮抗劑、NR2B拮抗劑、P物質拮抗劑、粒酶B抑制劑、內皮縮血管肽拮抗劑、去甲腎上腺素前體、氧化氮合酶抑制劑、精神安定藥、緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ受體激動劑、氯離子通道促進劑、單胺氧化酶抑制劑、阿片樣物質激動劑和白三烯受體拮抗劑。
28.一種藥用組合物，所述組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的第二種藥物，它選自止吐藥、促動力藥和組胺H1拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I:式I:I和式II:的化合物(其中變量R
文檔編號A61P25/06GK101072771SQ200580033748
公開日2007年11月14日 申請日期2005年10月5日 優(yōu)先權日2004年10月7日
發(fā)明者C·S·伯蓋, J·Z·鄧, C·波泰格爾, T·M·威廉斯 申請人:默克公司