專利名稱：有機(jī)化合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及降鈣素及其在骨生長(zhǎng)中的用途。特別的，本發(fā)明涉及降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素在有需要的患者中刺激新骨形成的用途。
本發(fā)明的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素、(Asu-1，7)鰻鱺降鈣素或人降鈣素，是由哺乳動(dòng)物甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞及鳥(niǎo)類和魚(yú)類的后鰓腺分泌的長(zhǎng)鏈多肽激素化合物。已知降鈣素主要是有效的破骨細(xì)胞性骨吸收的抑制劑，破骨細(xì)胞性骨吸收涉及破骨細(xì)胞的骨附著和酶降解。例如，隨機(jī)化臨床研究表明長(zhǎng)期施用鮭魚(yú)降鈣素(sCT)可以預(yù)防骨丟失，增強(qiáng)脊柱(小梁)的骨質(zhì)量，降低經(jīng)絕后婦女骨折的風(fēng)險(xiǎn)(Chesnut CH等.，2000，PROOFStudy Group.Am J Med 109267-76；Trovas GP等.，2002，J Bone MinerRes 17521-7；Reginster JY等.，1994，Eur J Clin Invest 24565-9；Overgaard K等，1992，BMJ 305556-61；Overgaard K，1994，CalcifTissue Int 5582-86)。
骨骼通過(guò)產(chǎn)生新骨的成骨細(xì)胞與分解或再吸收骨的破骨細(xì)胞之間的平衡被不斷重建。在一些疾病病癥和年齡增加的情況下，骨形成和再吸收之間的平衡被破壞；骨以較快的速度被消除。長(zhǎng)時(shí)間的這種再吸收的不平衡會(huì)導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)變?nèi)鹾凸钦鄣娘L(fēng)險(xiǎn)更高。
根據(jù)本發(fā)明現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素在臨床研究中發(fā)揮全面的骨形成作用(見(jiàn)實(shí)施例1)，因?yàn)橹挥泄窃傥諛?biāo)記物被抑制，而骨形成標(biāo)記物保留。這個(gè)發(fā)現(xiàn)與一類可降低骨再吸收以及骨形成標(biāo)記物的血漿水平的稱為二膦酸鹽(bisphophonates)的化合物相反(Garnero P等，Markers of bone resorption predict hip fracture in elderlywomenThe EPIDOS study.J.Bone Miner.Res.1996，11(10)1531-38)。
因此，降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，尤其適合用于治療嚴(yán)重形式的各種骨丟失疾病，包括例如骨質(zhì)疏松癥，骨量減少，腫瘤(尤其是腫瘤侵襲和骨轉(zhuǎn)移(BM))，腫瘤誘發(fā)的高鈣血((TIH)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)。
因此，本發(fā)明提供了治療需要這樣的治療的患者的嚴(yán)重形式的骨丟失疾病的方法，其包括給患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
因此，本發(fā)明提供了刺激需要新骨形成的患者的新骨形成的方法，其包括給患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，在制備用于刺激哺乳動(dòng)物，例如人新骨形成的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，在制備用于治療哺乳動(dòng)物，例如人嚴(yán)重形式的骨丟失疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素在治療哺乳動(dòng)物，例如人的嚴(yán)重形式的骨丟失疾病的用途。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素在刺激哺乳動(dòng)物，例如人新骨形成的用途。
優(yōu)選地本發(fā)明用于治療疾病和醫(yī)學(xué)病癥，其中使用降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素產(chǎn)生總體骨生長(zhǎng)作用。例如，本發(fā)明可用于治療涉及過(guò)度或不適當(dāng)?shù)墓莵G失(例如由于不適當(dāng)?shù)墓谴x所引起)的疾病和病癥。這樣的疾病和病癥的實(shí)例包括嚴(yán)重形式的良性疾病和病癥，例如不同發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥，牙周??；尤其是惡性疾病如與不同癌癥例如乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、卵巢癌或骨肉瘤有關(guān)的MM、TIH和BM。通常本發(fā)明用于治療其他情況的嚴(yán)重的骨丟失疾病，其中可使用降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，例如當(dāng)降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素在骨折愈合，骨壞死或治療假體松動(dòng)使用時(shí)。降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素尤其可用于治療嚴(yán)重形式的骨代謝疾病，包括骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎，其它的炎癥性關(guān)節(jié)炎，和通常的骨丟失，包括與年齡相關(guān)的骨丟失，尤其是牙周病。
因此，本發(fā)明涉及降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，制備用于降低哺乳動(dòng)物骨折，優(yōu)選脊柱和股骨折的藥物的用途，所述哺乳動(dòng)物優(yōu)選為例如人，更優(yōu)選具有骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)或患有骨質(zhì)疏松癥，例如嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)絕后的婦女。該藥物可以用來(lái)增加潛在創(chuàng)傷或?qū)嶋H創(chuàng)傷部位的剛度(stiffness)和/或剛性(toughness)。創(chuàng)傷通常包括骨折、外科創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)置換術(shù)、矯形過(guò)程等。增加骨的剛度和/或剛性通常包括增加特定骨，例如椎骨和長(zhǎng)骨的骨膜下部位的礦物質(zhì)密度、增加骨的強(qiáng)度等。降低骨折的發(fā)生率通常包括與未治療的對(duì)照群體相比降低受試者骨折的可能性或?qū)嶋H發(fā)生率。此外，股骨礦物質(zhì)密度可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期的骨折風(fēng)險(xiǎn)(Melton等，J.of Bone andMiner Res，2003；18(2)312-318)。
本發(fā)明的方法和用途是對(duì)現(xiàn)有的骨丟失疾病治療方法，例如使用二膦酸鹽來(lái)預(yù)防或抑制骨轉(zhuǎn)移或過(guò)度骨再吸收的發(fā)展的方法的改進(jìn)，也可用于治療炎癥性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，以及所有形式的骨質(zhì)疏松癥和骨量減少。
因此，在本說(shuō)明書(shū)中術(shù)語(yǔ)“治療”不僅指嚴(yán)重骨丟失疾病的預(yù)防性或防止性治療，也包括治愈或治療，尤其是嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的治療。
因此，在特定的實(shí)施方案中本發(fā)明提供了治療需要這樣治療的患者的嚴(yán)重形式骨丟失疾病的方法，其包括給患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素；降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素制備用于治療一種或幾種嚴(yán)重形式骨丟失疾病的藥物的用途；或降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素作為一種或幾種嚴(yán)重形式骨丟失疾病治療劑的用途。
對(duì)于這些適應(yīng)癥，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然需要根據(jù)例如所使用特定的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，宿主，施用方式，所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而變。然而，在動(dòng)物中表明通常每天劑量為大約0.001到約0.1mg/kg動(dòng)物體重可以得到令人滿意的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明，在校大的哺乳動(dòng)物，例如人中指明的日劑量在大約0.01至大約10mg化合物的范圍內(nèi)?？梢苑奖愕厥┯茫缫赃_(dá)一天四次的分劑量來(lái)施用。降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素可以以任何常規(guī)的方式施用，例如口服，如以片劑或膠囊劑形式施用，或腸胃外，例如以注射溶液劑或溶液的形式施用。
另一方面，本發(fā)明提供了口服施用的藥物組合物制備治療骨質(zhì)疏松癥，和/或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的藥物的用途，所述組合物包括0.1至3mg的鮭魚(yú)降鈣素。更優(yōu)選的藥物組合物包括小于2.5mg的化合物A，例如包括0.1到2.5mg的化合物A，優(yōu)選包括0.15mg、0.4mg、0.8mg、1.0mg或2.5mg的化合物A。更優(yōu)選的是包括0.4到1mg化合物A，例如0.8mg化合物A的藥物組合物。備選地，本發(fā)明提供了治療需要這種治療的患者的骨質(zhì)疏松癥和/或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的方法，包括給患者施用0.1至3mg的降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素。更優(yōu)選的治療方法包括小于2.5mg的化合物A，例如包括0.1至2.5mg的化合物A，優(yōu)選包括0.15mg、0.4mg、0.8mg、1.0mg，或2.5mg的化合物A的治療。更優(yōu)選的是包含0.4至1mg化合物A，例如0.8mg化合物A的治療。
本發(fā)明還提供了用于治療嚴(yán)重形式的骨丟失疾病的包含降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素，與至少一種藥學(xué)載體和稀釋劑的藥物組合物。這種組合物可以采用常規(guī)的方法制備。單位劑型可以含有例如大約0.1至大約3mg，優(yōu)選0.4至1mg的降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素。
降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素的口服遞送是通常選擇的遞送途徑，因?yàn)榕c其他遞送方式相比，其方便、相對(duì)簡(jiǎn)單、通常無(wú)痛、患者依從性更好。然而，生物學(xué)、化學(xué)和物理障礙，例如胃腸道變化的pH，強(qiáng)效的消化酶，和無(wú)法透過(guò)胃腸道膜的活性劑使給哺乳動(dòng)物口服遞送降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素產(chǎn)生問(wèn)題，例如已經(jīng)證明口服遞送由哺乳動(dòng)物甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞和鳥(niǎo)類和魚(yú)類的后鰓腺分泌的長(zhǎng)鏈多肽激素降鈣素很困難，這至少部分由于降鈣素在胃腸道沒(méi)有足夠的穩(wěn)定性和不能容易地穿過(guò)腸壁運(yùn)輸入血液。
美國(guó)專利號(hào)5,773,647和5,866,536描述了用于活性劑、例如具有修飾的氨基酸例如N-(5-氯代水楊酰)-8-氨基辛酸(5-CNAC)，N-(10-[2-羥基苯甲酰]氨基癸酸(SNAD)和N-(8-[2-羥基苯甲酰]氨基)辛酸(SNAC)的肝素和降鈣素的口服遞送的組合物。另外，WO 00/059863公開(kāi)了式I的二鈉鹽
式I其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立的是氫、-OH、-NR6R7、鹵素、C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；R5是取代或未取代的C2-C16亞烷基、取代或未取代的C2-C16亞烯基、取代或未取代的C1-C12烷基(亞芳基)、或者取代或未取代的芳基(C1-C12亞烷基)；R6和R7獨(dú)立的是氫、氧、或C1-C4烷基；及其水合物和溶劑合物，其對(duì)于活性成分，例如降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素的口服遞送特別有效。
降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素可以作為唯一的活性成分施用或例如，作為佐劑與另一種治療劑(其它藥物)聯(lián)合施用。其它藥物的實(shí)例包括但是不限于，用于治療或預(yù)防骨再吸收疾病，腫瘤性疾病，關(guān)節(jié)炎，在高濃度的降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素存在的情況下惡化的疾病，在降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素存在的條件下改善的活動(dòng)或疾病，用于激活降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素在骨細(xì)胞中功能；用于抑制降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素在癌細(xì)胞的功能；用于抑制降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素在細(xì)胞的表達(dá)；用于抑制贅生細(xì)胞的生長(zhǎng)的藥物。其他藥物可以在施用降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素之前、之后或同時(shí)施用。在這些實(shí)施方案中，降鈣素，如鮭魚(yú)降鈣素發(fā)揮對(duì)患者的治療效果的時(shí)間與其他藥物發(fā)揮對(duì)患者治療效果的時(shí)間重疊。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他藥物對(duì)治療和預(yù)防骨丟失疾病(例如骨質(zhì)疏松癥)有用。用于治療和預(yù)防骨丟失疾病的其它藥物包括但不局限于其它降鈣素、(Asu-1，7)鰻鱺或人降鈣素、二膦酸鹽(例如，eitodronate、氨羥二磷酸二鈉、阿侖特羅、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鹽、氯屈膦酸二鈉或替魯膦酸鈉)，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、甲羥孕酮、甲硝唑和三烯高諾酮，副甲狀腺激素(“PTH”)或其片斷或類似物，釋放內(nèi)源性PTH的化合物(例如，PTH釋放化合物)和降鈣素片斷或其類似物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他藥物對(duì)于治療或預(yù)防腫瘤性疾病有用。在一個(gè)實(shí)施方案中，其他藥物用于治療或預(yù)防癌癥(例如乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌或下丘腦癌)。用于治療或預(yù)防癌癥或腫瘤性疾病的其它藥物包括但不局限于烷化劑(例如亞硝基脲)、抗代謝藥(例如甲氨喋呤或羥基脲)、依托泊苷、campathecin、博來(lái)霉素、阿霉素，柔紅霉素、秋水仙堿、依立替康、喜樹(shù)堿、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、順鉑、碳鉑、甲氨喋呤、曲美沙特、艾比特思(erbitux)、沙立度胺、紫杉酚、長(zhǎng)春花生物堿(例如長(zhǎng)春堿或長(zhǎng)春新堿)或微管穩(wěn)定劑(例如埃坡霉素)。
用于癌癥的治療或預(yù)防的癌癥的其它藥物的進(jìn)一步例證性的實(shí)例包括但不限于異唑醋酸；阿克拉霉素；鹽酸阿考達(dá)唑；山油柑堿；阿多來(lái)新；阿地白介素；六甲密胺；丙氨肽霉素；醋酸雙氫胺蒽醌；氨魯米特；胺苯吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；門冬酰胺酶；曲林菌素；氮雜胞苷；氮替派；阿佐霉素；巴馬司他；芐替哌；比卡魯胺；鹽酸必?？?；二甲磺酸雙奈法德；比折來(lái)新；硫酸博來(lái)霉素；布喹那鈉；溴匹利明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡拉酰胺；卡貝替姆；碳鉑；卡氮芥；鹽酸卡柔比星；卡折來(lái)新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅里霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克雷斯托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；更生霉素；鹽酸柔紅霉素；脫氧氮雜胞苷；右?jiàn)W馬鉑；地扎呱寧；甲磺酸地扎呱寧；地吖醌；多西他賽；阿霉素；鹽酸阿霉素；著洛西芬；檸檬酸著洛西芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依洛尼塞；依沙蘆星；恩絡(luò)鉑；苯環(huán)丙炔酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；磷酸雌莫司汀鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法曲唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟環(huán)胞苷；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；依莫佛新；ImiDs；白細(xì)胞介素II(包括重組的白介素II或rIL2)；干擾素2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來(lái)曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；羅氮芥；鹽酸洛索蒽醌；馬丙考；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；苯丙氨酸氮芥；美洛格瑞；巰嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤鈉；四甲尿烷亞胺；美妥替哌；米汀多酰胺；mitocarcin；絲裂紅素；絲林霉素；絲裂馬菌素；絲裂霉素；絲裂帕菌素；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；洛可達(dá)唑；諾加拉霉素；奧馬鉑；亞磺酰吡啶；紫杉醇；天門冬酰胺酶；佩利霉素；戊氮芥；硫酸培來(lái)霉素；哌磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸必散特??；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；松龍苯芥；鹽酸甲基芐肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑霉素；利波腺苷；洛太米特；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；SelCid；甲環(huán)亞硝脲；雙曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉；稀疏霉素；鹽酸螺旋鍺；螺旋氮芥；順螺鉑；鏈黑霉素；鏈脲霉素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加蘭鈉；喃氟啶；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；臺(tái)羅西隆；睪內(nèi)酯；硫咪嘌呤；硫鳥(niǎo)嘌呤；替莫唑胺；替莫唑胺；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；甲基諾龍；磷酸曲西瑞賓；曲美沙特；三甲曲沙葡萄醛酯；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；維替泊芬；維替泊芬；硫酸長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春花堿酰胺；長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春匹定；硫酸長(zhǎng)春苷酯；硫酸環(huán)氧長(zhǎng)春堿；酒石酸長(zhǎng)春烯堿；硫酸異長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春氮芥；伏羅唑；折尼拉?。恍轮瓢┚?；鹽酸佐柔比星。
用于癌癥的治療或預(yù)防的其它藥物包括但不局限于20-表-1，25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉霉素；酰基富烯；adecypenol；阿多來(lái)新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；安巴司??；amidox；阿米斯丁；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；胺苯吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素物質(zhì)，前列腺癌；雌激素對(duì)抗劑；抗瘤酮；甘氨酸艾菲地可寧；凋亡基因調(diào)節(jié)劑；凋亡調(diào)節(jié)劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；海洋環(huán)肽1；海洋環(huán)肽2；海洋環(huán)肽3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯并吡喃酮；苯甲酰星形孢菌素；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；樺木腦酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；必?？ぃ籦isaziridinylspermin；雙奈法德；bistratene A；比折來(lái)新；breflate；溴匹利明；布朵替坦；丁硫氨酸亞砜胺；鈣泊三醇；calphostin C；喜樹(shù)堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧基氨基三唑；CaRestM3；CARN 700；軟骨源抑制劑；卡折來(lái)新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(例如flavopiridol A，tryprostatin B，p19ink4D)；周期依賴激酶抑制劑(例如，roscovitine，olomucine和嘌呤類似物)；MAP激酶抑制劑(CNI-1493)；澳粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氨苯磺胺氯喹啉；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；念珠藻環(huán)肽8；念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A；環(huán)戊烷蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；溶細(xì)胞因子；磷酸己烷雌酚；達(dá)昔單抗；脫氧氮雜胞苷；脫氫代代寧B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右丙亞胺；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B；didox；diethylnorspermine；二氫-5-氮雜胞苷；二氫紫杉酚；9-；dioxamycin；二苯基螺旋氮芥；多西他賽；二十二烷醇；多拉司瓊；脫氧氟尿苷；著洛西芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司??；依地福新；依決可單抗；艾佛鳥(niǎo)氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法曲唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸fluorodaunorunicin；伏芬尼美司；福美司坦；佛司曲辛；福替目?。籫adolinium texaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；依莫佛新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫促進(jìn)肽；胰島素樣生長(zhǎng)因子受體-1抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；碘阿霉素；4-甘薯黑疤霉醇；伊羅普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohelicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；片螺素N-三乙酸鹽；生長(zhǎng)妥林；leinamycin；來(lái)格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來(lái)曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂二糖肽；親脂鉑化合物；lissoclinamide 7；洛巴鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他汀；羅唑利賓；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysoylline；溶解肽；美登素；mannostatin A；馬馬司他；馬丙考；脈絲平；基質(zhì)溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美洛格瑞；硫巴妥苯胺；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福星；米立司亭；錯(cuò)配雙鏈RNA；丙米腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；胺硝萘酞胺；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-肥皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法羅??；莫格拉司替姆；單克隆抗體；人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂質(zhì)A+myobacterium細(xì)胞壁sk；單哌潘生丁；多藥物抗性基因抑制劑；基于多瘤抑制劑-1的療法；芥子抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯酰胺類；奈法瑞林；那瑞替噴；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；納妥格拉斯丁；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；nisamycin；氧化氮調(diào)節(jié)劑；一氧化二氮抗氧化劑；nitrullyn；O6苯甲基鳥(niǎo)嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那斯酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口腔細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧馬鉑；奧沙特??；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參炔三醇；巴洛米芬；三羥水楊胺；泊澤尼普定；天門冬酰胺酶；培得星；木聚硫鈉；噴司他??；pentrozole；潘氟隆；哌磷酰胺；紫蘇子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶血鏈球菌Su；鹽酸匹羅卡品；吡喃阿霉素；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑復(fù)合物；鉑化合物；鉑-三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑，microalgal；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羥乙酯化的血紅蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；維甲酸(例如，9-順式RA)；組蛋白去乙酰基酶抑制劑(例如丁酸鈉，suberoylanilide hydroxamicacid)；TRAIL；ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基的雷替尼卜定；錸Re 186羥乙磷酸；根霉素；核酶；RII維胺酯；洛太米特；羅希吐堿；胞壁酰基二肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；老化衍生抑制因子1；有義寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西作非蘭；索布佐山；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol；生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；膦門冬酸；spicamycinD；螺旋氮芥；斯耐潘定；spongistatin 1；角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)蛋白酶抑制劑；sulfinosine；強(qiáng)效血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆堿；合成氨基葡聚糖；他莫司??；甲硫氨酸他莫昔芬；塔羅氮芥；他佐羅汀；替可加蘭鈉；喃氟啶；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；錫本紫紅素乙酯；替拉扎明；二氯環(huán)戊二烯鈦；topsentin；托瑞米芬；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制因子；維甲酸；三乙酰基尿苷；曲西瑞賓；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；尿生殖管源的生長(zhǎng)抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆明；verdins；維替泊芬；長(zhǎng)春烯堿；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；扎諾特?。徽勰崂。粊喥S維C；凈司他丁替馬拉美。優(yōu)選的抗腫瘤藥是5-氟尿嘧啶和亞葉酸。
根據(jù)前述，在進(jìn)一步的方面本發(fā)明還提供如上定義的方法，包括共同施用，例如相伴隨或順序地施用治療有效量的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，和至少一種第二種藥物，所述的第二種藥物是對(duì)抗骨丟失疾病的治療劑，例如上文指出的藥物。
或者，治療組合，例如藥盒(＝包裝)，其包括治療有效量的a)降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，b)至少還有一種選自抗骨丟失疾病治療劑的第二種藥物，例如上文指出的藥物。該藥盒可包括其施用的說(shuō)明書(shū)，例如可包括說(shuō)明鮭魚(yú)降鈣素的用量應(yīng)該為0.1mg至2.5mg的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素，優(yōu)選為0.4mg至1.0mg的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素的說(shuō)明書(shū)。
在將降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素與其它抗骨丟失疾病的治療劑聯(lián)合施用時(shí)，共同施用的組合化合物的劑量當(dāng)然將會(huì)根據(jù)所使用的輔助藥物的類型，例如其是否為二膦酸鹽，SERM，降鈣素，PTH，PTH片斷或PTH類似物或其它藥物，所使用的具體藥物，所治療的病癥等而變。包括降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素和第二種藥物的藥物組合物可以采用常規(guī)的方法制備。本發(fā)明的組合物可采用任何一種常規(guī)的途徑施用，例如腸胃外，例如以可注射的溶液(例如唑來(lái)膦酸)或混懸液形式施用，或腸內(nèi)途徑，優(yōu)選口服(例如化合物A，參見(jiàn)上文)，例如以片劑或膠囊劑形式施用。
與降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“有效量”，指能夠治療骨丟失疾病的劑量，尤其是嚴(yán)重的骨丟失疾病，優(yōu)選嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，優(yōu)選絕經(jīng)后婦女嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，腫瘤性疾病，關(guān)節(jié)炎，在組織蛋白酶K活性存在條件下惡化的疾病，或在組織蛋白酶K抑制因子存在條件下得到改善的疾??；激活骨細(xì)胞中組織蛋白酶K的功能；抑制癌細(xì)胞中組織蛋白酶K的功能；抑制細(xì)胞中組織蛋白酶K的表達(dá)；抑制贅生細(xì)胞的生長(zhǎng)的疾病。
與另一種治療劑相聯(lián)系的術(shù)語(yǔ)“有效量”指能夠治療或預(yù)防骨丟失疾病的劑量，尤其是嚴(yán)重的骨丟失疾病，優(yōu)選嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，優(yōu)選絕經(jīng)后婦女嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，腫瘤性疾病，關(guān)節(jié)炎，在雌激素存在條件下加劇的疾病，或在降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素存在條件下得到改善的疾病；激活骨細(xì)胞中降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素的功能；抑制癌細(xì)胞中降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素的功能；抑制細(xì)胞中降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素的表達(dá)；或抑制贅生細(xì)胞的生長(zhǎng)而降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素發(fā)揮其治療或預(yù)防作用的疾病。
“嚴(yán)重的骨丟失疾病”指如上定義的嚴(yán)重形式的骨丟失疾病或指幾種嚴(yán)重形式的骨丟失疾病。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定應(yīng)這樣理解“嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥”，即嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥在以下情況下被認(rèn)為存在骨礦物質(zhì)含量在年輕成年人的平均值以下超過(guò)2.5SDs，而且至少存在一種所稱作的脆性骨折(假定與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的骨折，因?yàn)樗陌l(fā)生是由于輕微創(chuàng)傷)。
術(shù)語(yǔ)“骨礦物質(zhì)密度”或BMD指測(cè)定的特定的骨面積中礦物質(zhì)量。礦物質(zhì)量越多，骨密度越大。礦物質(zhì)以克進(jìn)行量度；測(cè)定的面積為平方厘米-BMD可描述為每平方厘米的克數(shù)。
術(shù)語(yǔ)“T-得分”是把骨密度與健康的35歲年輕成年婦女的平均值作比較而得出。T-得分以稱為標(biāo)準(zhǔn)差(SD)的統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)量為基礎(chǔ)，SD反應(yīng)了與平均得分的差異。
“患者”可以是動(dòng)物，包括但是不局限于例如哺乳動(dòng)物，包括人、例如奶牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠，優(yōu)選是人。
通過(guò)以下實(shí)施例作為例證對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述。
實(shí)施例實(shí)施例1 男性血清CTX-I和口服鮭魚(yú)降鈣素血清CTX-I或CrossLaps(Nordic Bioscience Diagnostics A/S，cat.no.4CRL4000)是一種定量評(píng)價(jià)骨再吸收的酶免疫分析法，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)。它以抗來(lái)源于1型膠原C-端肽的EKAHD-β-GGR氨基酸序列的兩種高度特異性的單克隆抗體為基礎(chǔ)。天冬氨酸殘基(D)是β-異構(gòu)化的。將標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照或未知的血清樣品移液到包被鏈霉抗生物素蛋白的適當(dāng)?shù)奈⒘康味字校S后加入生物素化的抗體和過(guò)氧化物酶結(jié)合的抗體的混合物。然后，產(chǎn)生CTX抗原、生物素化的抗體和過(guò)氧化物酶綴合的抗體之間的復(fù)合體，該復(fù)合體通過(guò)生物素化的抗體結(jié)合到鏈霉抗生物素蛋白表面。這一步后，在室溫溫育，排空微孔并沖洗。加入顯色底物，用硫酸中止顯色反應(yīng)。最后，測(cè)定吸光度。
口服鮭魚(yú)降鈣素(SCT)對(duì)CTX-I的血清水平的影響通過(guò)在五周期的交叉設(shè)計(jì)中隨機(jī)安排研究參與者(八位男性志愿者)接受三次單劑量SCT，verum靜脈內(nèi)輸注SCT或安慰劑來(lái)進(jìn)行研究(該研究在Buchlin等，J BoneMiner Res.，(2002)；171478-1485有詳細(xì)描述)。
在口服和iv SCT后，血清CTX-I表現(xiàn)出骨吸收的顯著劑量依賴性抑制作用，在治療后2-4達(dá)到最低點(diǎn)，治療后24小時(shí)逐漸恢復(fù)到治療前水平。
實(shí)施例2 絕經(jīng)后婦女中血清CTX-I/N-MID骨鈣蛋白和口服降鈣素N-MID骨鈣蛋白ELISA(Nordic Bioscience Diagnostics A/S，cat.no.3OSC4000)是一種定量評(píng)價(jià)骨形成的酶免疫吸附分析，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)。它基于兩種高度特異性的抗人骨鈣蛋白的單克隆抗體的應(yīng)用。使用識(shí)別中央?yún)^(qū)(氨基酸20-29)的抗體作為捕獲抗體并將識(shí)別N-末端區(qū)(氨基酸10-16)的過(guò)氧物酶綴合的抗體用于檢測(cè)。除了完整的骨鈣蛋白(氨基酸1-49)，還檢測(cè)了N-末端-中間片段(氨基酸1-43)。將標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照和未知的血清樣品移液到包被鏈霉抗生物素蛋白的適當(dāng)?shù)奈⒘康味字?，隨后加入生物素化的抗體和過(guò)氧化物酶綴合的抗體的混合物。在室溫溫育2小時(shí)后，洗滌微孔。加入顯色底物，用硫酸中止顯色反應(yīng)。最后，測(cè)定吸光度。
在多中心、隨機(jī)化、雙盲法、安慰劑作對(duì)照和劑量分級(jí)的包括277位55-85歲研究參與者的臨床試驗(yàn)中測(cè)試了絕經(jīng)后婦女CTX-I和N-MID骨鈣蛋白對(duì)SCT的響應(yīng)(該研究詳見(jiàn)Tankó等.，J Bone Miner Res.，inprint)。研究參與者接受了活性治療(日劑量0.15、0.4、1.0mg或每隔一日2.5mg或1.0mg)或安慰劑三個(gè)月，經(jīng)常測(cè)定在藥物施用前24小時(shí)內(nèi)和施用后一個(gè)月和三個(gè)月的血清CTX-I和N-MID骨鈣蛋白。
首次給藥后，與安慰劑組相比，血清CTX-I呈劑量依賴性減少(由基線減少60.8到81.8％)。然而，N-MID骨鈣蛋白的變化不顯著。這些數(shù)據(jù)表明SCT在保持骨形成的同時(shí)抑制骨的再吸收。
權(quán)利要求
1.治療需要這樣治療的患者中嚴(yán)重形式的骨丟失疾病的方法，其包括對(duì)患者施用有效量的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
2.降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素在制備用于治療嚴(yán)重形式的骨丟失疾病的藥物中的用途。
3.用于治療嚴(yán)重形式的骨丟失疾病的藥物組合物，其摻入作為活性劑的降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法、用途或組合物，其中所述疾病是嚴(yán)重形式的骨質(zhì)疏松癥。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法、用途或組合物，其中所述疾病是絕經(jīng)后婦女中嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥。
6.口服藥物組合物用于生產(chǎn)治療骨質(zhì)疏松癥的藥物的用途，所述組合物包含小于2.5mg的鮭魚(yú)降鈣素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述組合物包含0.4mg至1.0mg的鮭魚(yú)降鈣素。
8.口服藥物組合物用于生產(chǎn)治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的藥物的用途，所述組合物包含小于2.5mg的鮭魚(yú)降鈣素。
9.治療需要這樣治療的患者中骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括對(duì)患者施用小于2.5mg的鮭魚(yú)降鈣素。
10.治療需要這樣治療的患者中嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括對(duì)患者施用小于2.5mg的鮭魚(yú)降鈣素。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及降鈣素及其在骨生長(zhǎng)中的用途。特別地，本發(fā)明涉及降鈣素，例如鮭魚(yú)降鈣素在需要其的患者中刺激新骨形成的用途。
文檔編號(hào)A61K38/22GK101035556SQ200580033949
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者M·阿茲里亞, C·克里斯蒂安森 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 諾迪克生物科學(xué)有限公司