專利名稱：抗血栓化合物的肺部給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與直接凝血酶抑制劑軛合的低聚糖在制備肺部遞送所述軛合物來治療或預(yù)防血栓形成或相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及用于所述應(yīng)用的藥物組合物。
背景技術(shù)：
近來，對治療和預(yù)防血栓形成和相關(guān)疾病的新化合物的探索導(dǎo)致了新化合物的發(fā)明，其是與直接凝血酶抑制劑軛合的低聚糖。該新化合物是具有直接抗凝血酶(IIa因子)活性和由抗凝血酶III(AT-III)介導(dǎo)的抗-Xa活性的雙重抑制劑(WO99/65934；Bioorg.Med.Chem.Letters 1999；913-18)。
后來對這些化合物進(jìn)行了改進(jìn)，新的雙重抑制劑具有較小的副作用和允許一天一次治療的半衰期的藥理學(xué)曲線(WO01/42262；J.Thromb.Haem.2003；11945-1954)。
盡管新的抗血栓形成化合物是臨床上非常感興趣的化合物，但它們卻具有下列的缺點(diǎn)迄今為止，它們給藥的僅有的有效途徑是通過注射(皮下-s.c.或靜脈內(nèi)-i.v.)。結(jié)果，這些化合物的臨床應(yīng)用基本上局限于醫(yī)院環(huán)境或其他包括臨床醫(yī)生或其他衛(wèi)生保健專業(yè)者的場所。因此，發(fā)現(xiàn)該化合物大多數(shù)時(shí)候是用于急性環(huán)境。除了s.c.或i.v.注射的不便以外，注射還會(huì)伴隨有副作用例如，局部刺激和潰瘍。因此，慢性抗凝療法實(shí)際上并不會(huì)選擇這些抗血栓形成化合物。
因此，需要一種與胃腸外注射性能相當(dāng)?shù)?、方便的、非侵襲性的替代途徑來施用所述的抗血栓形成化合物。
肝素和低分子量肝素(LMWH)在給藥途徑方面具有與上述的新低聚糖軛合化合物類似的缺點(diǎn)。近來，據(jù)報(bào)道，肝素和LMWHs的氣溶膠固體微粒制劑可以導(dǎo)致該類型分子的有效的肺部遞送(WO 02/32406；PNAS 2004年6月24日；VoL101.No.26，9867-9872)。據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺部遞送取決于干燥氣溶膠粒子的最佳組成。通過所述方法測定的取決于組成的肝素的絕對生物利用度是35-60％。在向肺部中吸入干燥氣溶膠粒子和向肺中滴入液體形式的肝素之間觀測到了顯著的不同。向兔的肺中滴入液體肝素導(dǎo)致了較低的生物利用度和較差的藥代動(dòng)力學(xué)。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇地，與液體肝素滴入到肺部基本上無效的發(fā)現(xiàn)相反，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，WO99/65934和WO 01/42262的低聚糖化合物的藥學(xué)可接受的溶液可以用于所述化合物的肺部遞送。測定到了出乎意料的高生物利用度(70％)。因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或溶劑化物在制備向肺部遞送所述化合物來治療或預(yù)防血栓形成或相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用 其中R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、(異)喹啉基、四氫(異)喹啉基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、苯并二氫吡喃基或樟腦基，其中這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自(1-8C)烷基或(1-8C)烷氧基的取代基取代；R2和R3各自獨(dú)立地是H或(1-8C)烷基；R4是(1-8C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基；或R3和R4與它們所結(jié)合的氮原子是任選包含其他雜原子的(4-8)元非芳香環(huán)，該環(huán)任選被(1-8C)烷基或SO2-(1-8C)烷基取代；
Q是鏈長度為10到70個(gè)原子的間隔基；和Z是包含2到6個(gè)單糖單元的帶負(fù)電荷的低聚糖殘基，其中電荷通過帶正電荷的抗衡離子抵消。
根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，一個(gè)優(yōu)選的低聚糖軛合物是通式(II)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑化物 其中R獨(dú)立地是SO3-或CH3；間隔基是長度為13-25個(gè)原子的柔性間隔基；戊糖殘基的電荷通過帶正電的抗衡離子抵消；和戊糖殘基中硫酸根基團(tuán)的總數(shù)是4，5或6。
特別優(yōu)選式(III)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑化物，特別是其八鈉鹽，其商品名為Org 42675(WO 01/42262；J.Thromb.Haem.2003；11945-1954)。
本發(fā)明的應(yīng)用包括不含藥學(xué)輔劑的低聚糖軛合物本身，或者其藥物組合物用于肺部給藥于需要治療的患者。所述患者是哺乳動(dòng)物，通常是人類。
本文所定義的間隔基的化學(xué)結(jié)構(gòu)是較小的，或者對本發(fā)明的化合物的抗血栓形成活性是不重要的，但是它不可以是完全堅(jiān)硬的。與其他相比，較高柔性的間隔基是更為優(yōu)選的。WO99/65934和WO 01/42262描述了具體的和高度適合的間隔基(通過參考引入)。
術(shù)語(1-8C)烷基是指具有1-8個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、己基和辛基。優(yōu)選的烷基是甲基和乙基。
術(shù)語(1-6C)烷氧基是指具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，其中烷基部分具有如前述所定義的含義。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基。
術(shù)語(3-8C)環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)戊基和環(huán)己基。
帶正電荷的抗衡離子是指H+、Na+、K+、Ca2+等等。優(yōu)選的低聚糖軛合化合物是它們的鈉鹽形式。
術(shù)語前藥是指其中脒基部分的氨基受到例如羥基或(1-6C)烷氧羰基保護(hù)的本發(fā)明的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的溶劑化物包括水合物。
本發(fā)明的低聚糖軛合物可以以游離堿的形式產(chǎn)生，其中該游離堿可以是從藥學(xué)可接受的鹽的形式的反應(yīng)混合物中分離出來的。獲得藥學(xué)可接受的鹽，可以包括用有機(jī)或無機(jī)酸處理通式(I)的游離堿，所述有機(jī)或無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸等等。
根據(jù)本發(fā)明的用途，可以在治療的數(shù)個(gè)階段中經(jīng)肺部途徑施用該低聚糖軛合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療血栓形成或相關(guān)疾病的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物經(jīng)肺部途徑施用治療有效量的低聚糖軛合化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑化物。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物是人。
對于根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，該低聚糖軛合物可以按每日每kg體重0.001-1.0mg的劑量來給藥。更優(yōu)選地，該軛合物按每日每kg體重0.2mg到5mg的劑量來給藥。
該低聚糖軛合物可以單獨(dú)使用或者可以作為藥物組合物存在。因此，本發(fā)明提供一種肺部給藥的藥物組合物，包括治療有效量的所述化合物和藥學(xué)可接受的輔劑，和任選的其他治療劑。術(shù)語“可接受”是指與組合物的其他成分相容，并且對其受體是無害的。
對于根據(jù)本發(fā)明的給藥，該低聚糖軛合物可以作為干燥顆粒單獨(dú)存在，或者是藥物組合物，例如進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的輔劑的干燥顆粒，或在藥學(xué)可接受的液體中，任選進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的輔劑。優(yōu)選地，該藥物組合物是低聚糖化合物的等張溶液。優(yōu)選該制劑以單位劑型存在于單位劑量或多劑量容器中，例如用于吹入器或吸入器的預(yù)定量的吸入組合物。
例如標(biāo)準(zhǔn)參考Gennaro等人，Remington′s PharmaceuticalSciences，(20th ed.，Mack Publishing Company，特別是參見第5部分Pharmaceutical Manufacturing，特別是第50章Aerosols)所述，與這些藥學(xué)可接受的輔劑混合，和任選地通過藥學(xué)可接受的液體的方法，可以將低聚糖軛合物制成氣溶膠，或者作為液體組合物，以溶液、混懸液、乳劑或作為噴霧劑的形式。這些組合物可以包括肺部遞送增強(qiáng)劑，例如表面活性劑。也可以使用水混懸液、等張鹽水溶液，其包含藥學(xué)可接受的分散劑和/或濕潤劑，例如丙二醇或丁二醇。
在本發(fā)明中使用的適當(dāng)?shù)乃苿┦窃诘葟埩姿猁}-檸檬酸鹽緩沖液中的低聚糖軛合物的溶液。優(yōu)選地，pH保持在5到6之間。也可以使用具有相同作用的替代緩沖液，例如—但不限于—醋酸鹽和馬來酸，優(yōu)選pH范圍是5到6。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以獸醫(yī)學(xué)組合物的形式存在，這些組合物可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法來制備。
同時(shí)，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是根據(jù)本發(fā)明的低聚糖軛合物的應(yīng)用，其中包含所述化合物的藥物置于一個(gè)適合將藥物組合物經(jīng)肺部途徑給藥的裝置中。特別優(yōu)選的是裝置適合施用已測定的劑量。
適合肺部遞送的裝置是本領(lǐng)域公知的，例如吸入器、吹入器和通風(fēng)器以用于通過口或鼻道吸入，例如標(biāo)準(zhǔn)參考所述，Gennaro等人，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(20th ed.，MackPublishing Company，特別是參見第5部分PharmaceuticalManufacturing，第50章Aerosols)或歐洲藥典4.4(04/20030671)，J.Clin.Pharm.2003，56，588-599；J.Clin.Pharm.2003，56，600-612等等。也可以考慮使用適當(dāng)?shù)膾伾鋭┗驀婌F劑的加壓容器或分配器。
如上所述，本發(fā)明進(jìn)一步包括一種藥物組合物與適合所述祖合物的包裝材料組合，所述包裝材料包括指導(dǎo)使用該組合物用于如上所述的應(yīng)用的說明書。
通過下面的實(shí)施例進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行解釋說明。這不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是以任何方式進(jìn)行限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1Org 42675的藥物制劑Org 42675的適當(dāng)水性藥物制劑是在等張磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液中的溶液，包含下列賦形劑二水合磷酸氫二鈉10mM一水合檸檬酸3mMpH＝6。
實(shí)施例2Org 42675的氣管內(nèi)/肺內(nèi)給藥Org 42675的靜脈內(nèi)給藥和氣管內(nèi)給藥之間的對照試驗(yàn)本試驗(yàn)是在300-400gr的雄性Wistar大鼠中進(jìn)行的。通過吸入O2/N2O/異氟烷的混合物將大鼠麻醉，然后將導(dǎo)管插入右側(cè)頸靜脈。當(dāng)打開聲帶時(shí)插入聲帶的頸部可見的透照物和口腔針，然后在氣管的分叉前約1cm處滴入100μl/300gr體重的實(shí)施例1的藥物制劑制備的溶液，其用0.9％的氯化鈉水溶液稀釋，包含300nmol的Org42675/ml。也使用相同的溶液和劑量來進(jìn)行i.v.研究。i.v.給藥后，在1，6，15，30和60分鐘和2，4，7，24小時(shí)后采集血樣。在氣管內(nèi)給藥后，在給藥后0.5-1-2-4-7和24小時(shí)采集血樣。將血液離心，吸除血漿，在-20℃貯存直至使用。用S2222(Chromogenix，Chromogenics Ltd，Molndal，Sweden)根據(jù)Teien和Lie的方法通過確定抗-Xa活性來測定酰胺分解的(amidolytically)Org 42675的濃度，該測定是在所得到的血漿樣品中相對于300nmol/ml自身的母液制成的標(biāo)準(zhǔn)曲線完成的。(Teien AN，Lie M.Evaluation of anamidolytic heparin assay method increased sensitivity by addingpurified antithrombin III.Thromb.Res.1977，10399-410)。樣品中的濃度用nmol/ml表示，動(dòng)力學(xué)參數(shù)用WinNonlin的非隔室模型計(jì)算(見表1和2)。在氣管內(nèi)給藥后，在血液收集的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即0.5小時(shí)得到最大濃度。
在i.v.給藥后，獲得的AUCinf是7.32±1.03(平均值±s.e.m.n＝2)h.nmol/ml，氣管內(nèi)給藥后AUCinf是5.07±0.24(平均值±s.e.m.n＝3)h.nmol/ml。這意味著，氣管內(nèi)給藥后生物利用度是71±3％(見附

圖1)，而i.v.給藥的生物利用度是100％。
結(jié)論氣管內(nèi)給藥后的Org 42675顯示的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能，使得該途徑的給藥可以用于家庭治療和慢性抗凝療法。
表1Org42675100nmol/kg靜脈內(nèi)

表2Org42675 100nmol/kg氣管內(nèi)

權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥或其溶劑化物，在制備向肺部遞送所述化合物來治療或預(yù)防血栓形成或相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用 其中R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、(異)喹啉基、四氫(異)喹啉基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、苯并二氫吡喃基或樟腦基，其中這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自(1-8C)烷基或(1-8C)烷氧基的取代基取代；R2和R3獨(dú)立地是H或(1-8C)烷基；R4是(1-8C)烷基或(3-8C)環(huán)烷基；或R3和R4與它們所結(jié)合的氮原子是任選包含其他雜原子的(4-8)元非芳香環(huán)，該環(huán)任選被(1-8C)烷基或SO2-(1-8C)烷基取代；Q是鏈長度為10到70個(gè)原子的間隔基；和Z是包含2到6個(gè)單糖單元的帶負(fù)電荷的低聚糖殘基，其中電荷通過帶正電荷的抗衡離子抵消。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該化合物是通式(II)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑化物。 其中R獨(dú)立地是SO3-或CH3；間隔基是長度為13-25個(gè)原子的柔性間隔基；戊糖殘基的電荷通過帶正電的抗衡離子抵消；和戊糖殘基中硫酸根基團(tuán)的總數(shù)是4，5或6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中該化合物是式(III)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑化物
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中式(III)的化合物是其八鈉鹽的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中該藥物包含該化合物和藥學(xué)可接受的液體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中該藥物是該化合物的等張溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中該藥物包含干燥顆粒形式的該化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中該藥物進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的輔劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中該藥物是以單位劑型形式提供。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中該藥物置于一個(gè)適合將藥物組合物經(jīng)肺部途徑給藥的裝置中。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中該裝置適合施用計(jì)量的劑量。
12.一種在哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療血栓形成或相關(guān)疾病的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物經(jīng)肺部途徑施用治療有效量的如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑化物。
13.一種肺部遞送如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或溶劑化物的藥物組合物，包含治療有效量的所述化合物和藥學(xué)可接受的輔劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及與直接凝血酶抑制劑軛合的低聚糖在制備用于肺部遞送所述化合物來治療或預(yù)防血栓形成或相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P9/10GK101035545SQ200580033954
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月6日
發(fā)明者G·M·T·沃格爾 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司