專利名稱：：腎素抑制劑在預(yù)防或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭中的用途的制作方法腎素抑制劑在預(yù)防或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭中的用途天然酶腎素從腎i^血液，在血液中影響血管緊張素原的裂解，釋放的十fcfcL管緊張素I，隨后，該十l血管緊張素I在肺、腎和其它器官中被裂解以形成八^J&L管緊張素原II。八肽直接通過動脈血管收縮和間接通過從腎上腺釋放鈉離子保持激素醛固酮來升高血壓，該過程中伴有細(xì)胞外液量的增加。該血壓升高可以歸因于血管緊張素II的作用。腎素的酶活性抑制劑引起血管緊張素I形成的減少。因此，產(chǎn)生了更少量的血管緊張素II。進(jìn)一步的評價表明腎素抑制劑可以用于更廣泛的臨床適應(yīng)ii?，F(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)腎素抑制劑通過控制血壓和血量可以用于治療舒張功能障礙和舒張性心力衰竭。更令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)腎素抑制劑延遲左心室肥大的發(fā)作或者甚至逆轉(zhuǎn)其進(jìn)程，并且通過抑制促纖維化的血管緊張素II的水平抑制心臟纖維化增加。因此，本發(fā)明涉及預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的方法，該方法包括給溫血動物施用治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。本文中所稱的舒張功能障礙指的是心臟肌肉(心肌)的異常機械性能并且包括異常的LV舒張擴張性、充盈損傷(impairedfilling)和舒張期減慢和延遲(不管射血分?jǐn)?shù)(ejectionfraction)是正常還是降低以及患者無癥狀還是有癥狀)。無癥狀的舒張功能障礙指的是具有正常射血分?jǐn)?shù)和異常的LV充盈的回聲多普勒圖的無癥狀患者(其在例如患有高血壓性心臟病的患者中常見)。因此，具有高血壓性左心室肥大以;sji聲心動圖顯示正常射血分?jǐn)?shù)和異常左心室充盈的無癥狀患者可以被認(rèn)為是患有舒張功能障礙。如果該患者表現(xiàn)出努力耐受不良(effortintolerance)和呼吸困難，特別是如果有靜脈性充血和肺水腫的跡象，該病將更適合應(yīng)用術(shù)語舒張性心力衰竭描述。該術(shù)語類似于在患有LV收縮功能障礙的無癥狀或有癥狀的患者中使用的術(shù)語，并且其促進(jìn)了病理生理學(xué)、診斷和治療方案的應(yīng)用，其中包括患有LV功能障礙的所有患者(不管是否具有癥狀)(WilliamH.Gaasch和MichaelR.Zile，^ww仏及ev.2004,55:373-94;GerardP.Aurigemma，WilliamH.Gaasch，iV.Afe丄2004,351:1097-105)。另夕卜，為了心臟有效泵血，LV必須能夠接受血液(來自左心房)進(jìn)入其腔以便接下來泵入主動脈。容納來自左心房的血液部分取決于對于血液的流入LV能舒張和膨脹的程度。有時LV不能膨脹到足以容納來自左心房的血量，而引起LV的充盈(血液)損傷.這種情況的發(fā)生歸因于心肌的,功能障礙。其引起異常的(低的)射血分?jǐn)?shù)，即LV中實際泵出的血液分?jǐn)?shù)。在多1起舒張功能障礙和舒張性心力衰竭的因素中，未受控制的高血壓和液體潴留是突出的因素。已知腎素抑制劑至少能和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑(ARB，也稱為受體拮抗劑)一樣有效地降低血壓，因此表明舒張功能障礙U的發(fā)作延遲歸因于它們的抗高血壓作用，此外，因為腎素抑制劑有效地調(diào)節(jié)血管緊張素II的生成，腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑、特別是腎素;制劑的抗纖維化特,i，該物質(zhì)可以抑制LV肥大的iu艮并且可以通過抑制促纖維化的血管緊張素II的水平來抑制心臟纖維化增加。另外，已經(jīng)顯示腎素抑制劑和(i)ACE抑制劑或(ii)血管緊張素II受體阻斷劑的組合與每個單一治療組分單獨應(yīng)用相比具有增加的或協(xié)同的治療作用。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的方法，該方法包括給溫血動物施用治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽與下列物質(zhì)的組合(i)ACE抑制劑或其可藥用鹽；或(ii)血管緊張素II受體阻斷劑或其可藥用鹽。通過下面的描述和所附的權(quán)利要求，本發(fā)明的其它目標(biāo)、特征、優(yōu)點和方面對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。應(yīng)該理解的是，盡管指明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是下面的描述、所附的權(quán)利要求和特定的實施例僅用來說明本發(fā)明。通過閱讀下面的內(nèi)容，在公開的本發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)的各種改變和修飾對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是顯而易見的。縮略語為本領(lǐng)域眾所周知的。下面列出的是本文中用于描述本發(fā)明某些方面的多種術(shù)語的定義。但是，本文中使用的定義和縮略語是本領(lǐng)域眾所周知的并且除非在特定的情況下另有限制，否則這些術(shù)語適用于整個說明書。術(shù)語"預(yù)防"指的是預(yù)防性施用于健康患者以防止本文中所述的病癥的發(fā)展。另外，術(shù)語"預(yù)防"意思為預(yù)防性施用于處于待治療病癥的前期的患者。本文中使用的術(shù)語"明顯延遲進(jìn)程"指的是施用于處于待治療疾病的前期的患者，其中患者被診斷為處于相應(yīng)病癥的前形式。術(shù)語"治療"理解為以抵抗疾病、病癥或障礙為目的的對患者的處理和照顧。術(shù)語"治療有效量"指的是研究人員或臨床醫(yī)生探索的將引起組織、系統(tǒng)或動物(包括人類)的需要的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或治療劑的量。本文中使用的術(shù)語"協(xié)同的"指的是應(yīng)用本發(fā)明的方法、組合和藥物組合物所產(chǎn):的作用的和。；，"'''術(shù)語"溫血動物或患者"在本文中可以交換使用并且包括但是不限于人、狗、貓、馬、豬、牛、猴、兔、小鼠和實驗動物。優(yōu)選的哺乳動物是人。術(shù)語"可藥用鹽"指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備的藥物工業(yè)中經(jīng)常使用的無毒的鹽。術(shù)語腎素抑制劑、特別是阿利吉侖與ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻斷劑或它們各自的可藥用鹽的"組合"指的是組分可以作為藥物組合物一起施用或作為相同、單位劑量形式的部分施用。組合也包括分別施用腎素抑制劑(特別是阿利吉侖)或其可藥用鹽以及ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻斷劑或它們各自的可藥用鹽，但是其作為同一治療方案的部分，如果分別施用組分，盡管如果需要也可以在基^目同的時間施用，但是并不必須如此。因此，組合也指例如作為分劑量或劑量形式施用腎素抑制劑(特別是阿利吉侖)或其可藥用鹽以及ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻斷劑或它們各自的可藥用鹽，但^i要同時施用。組合也包括在不同時間并以任何順序分別施用。劑并且因此可作為藥物應(yīng)用，例如作為預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的治療劑。特別的是，本發(fā)明涉及在美國專利No.5,559,111、No.6,197,959和No.6,376,672中公開的腎素抑制劑，其4^P內(nèi)容并入本文作為參考。腎素抑制劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物.如，應(yīng)該提及的化合物選自地特吉侖(化學(xué)名1S-[1R2R4R、1R2R、-1-[(1，1-二甲基乙IU0羰基-L-脯氨?；?L-苯丙氨?；?N-[2-羥基-5-甲基-l-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-l-[(2-吡紐甲基)猛絲丁基絲絲己基-N-a-甲基-L-組氨酰胺；特拉吉侖(化學(xué)名[R-(RS、-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯丙氨?；?N-[l-(環(huán)己基甲基)-2-羥基-3-(l-甲基乙lLiO-3-氧代丙基-S-甲基-L-半胱氨酰胺和占吉侖(化學(xué)名1S-[llT[R、lC)，2S3Rll-N-l-(環(huán)己基甲基)-2，3-二羥基-5-甲基己基會[2-(4-曱基-l-哌噢基)磺?；鶗趸?l-氧代-3-苯基丙基-氨基-鑲唑丙酰胺，優(yōu)選它們各自的鹽酸鹽。本發(fā)明優(yōu)選的腎素抑制劑包括式(I)的R066-1132和式(II)的R066-1168，或它們各自的可藥用鹽^^o^^/O(|)和v^w^(||)。特別的是，本發(fā)明涉及腎素抑制劑，其為式(ni)的s-^個羥基-①-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物或其可藥用鹽其中R!是鹵素、Cw鹵烷基、d-6烷狄-CV6烷基緣或Cw烷緣-C"烷基；R2是卣素、CL4烷基或Cw烷l^;R3和R4獨立地是支鏈C3-6烷基；并且Rs是環(huán)烷基、CL6烷基、d-6羥基烷基、<:1.6烷|1&-<:1.6烷基、Ci-6坑醜^&-Ci-6坑基、Ci-6"^4^坑基、C"6坑基"^i^-Ci-6坑基、Ci-6二坑基絲誦C^烷基、C"烷酰基絲-d-6烷基、HO(O)C-C"烷基、Cw烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d-6烷基、C^烷基-HN-C(0)-d-6烷基或(Cl6烷基)2N-C(0)-d.6烷基。作為烷基，Ri可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含l至6個碳原子，特別是1或4個碳原子。實例為甲基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基、戊基以及己基。作為卣烷基，&可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含1至4個碳原子，特別是1或2個碳原子。實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯曱基、二氯甲基、三氯曱基、2-氯乙基以及2，2，2-三氟乙基。作為烷氧基，&和R2可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含1至4個碳原子。實例為曱氡基、乙氧基、正丙氧基和異丙氡基、正丁氡基、異丁氧基和叔丁氧基、戊氧基以及己氧基。作為烷IL^烷基，R可以是直鏈或支鏈的。烷lL&優(yōu)選包含1至4個碳原子并且特別是1或2個碳原子，并且烷基優(yōu)選為包含1至4個碳原子。實例為甲H基甲基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、4-甲氣基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基曱基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基以及2-丁氧基乙基。作為C^6烷^J^d-6烷基氧基，Ri可以是直鏈或支鏈的.烷IL^優(yōu)選包含1至4個碳原子并且特別是1或2個碳原子，并且烷基IL^優(yōu)選包含l至4個^f、子。實例為甲氧基甲基錄、2-曱M乙基J^、3-甲猛丙基lL&、4-甲猛丁基氧基、5-甲猛戊基HJl、6-曱猛己基lL&、乙氧基乙基H&、3-乙狄丙基緣、4-乙錄丁基緣、5-乙猛戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基曱基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。在優(yōu)選的實施方案中，Ri是甲氧基-Cw烷基氧基或乙IL^-d.4烷基氧基，并且R2優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選的是式(IH)化合物，其中R是3-甲氧基丙基氧基并且R2是甲氧基.作為支鏈烷基，R3和R4優(yōu)選包含3至6個碳原子。實例為異丙基、異丁基和叔丁基以及戊基和己基的支鏈異構(gòu)體。在優(yōu)選的實施方案中，式(III)化合物中的R3和Rj分別為異丙基。作為環(huán)烷基，Rs可以優(yōu)選包含3至8個環(huán)碳原子，特別優(yōu)選3或5個。一些實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。環(huán)烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，該取^RJ^例如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氡基、氨基、烷基氬基、二烷基M、巰基、烷硫基、硝基、氰基、雜環(huán)基等。作為烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的烷基形式并且優(yōu)選包含1至6個碳原子。烷基的實例在上文中列出。優(yōu)選的是曱基、乙基、正丙基和異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。作為CL6羥基烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含2至6個碳原子。一些實例為2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-、3-或4-羥基丁基、羥基戊基和羥基己基。作為Cw烷l^-Cw烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的。烷M優(yōu)選包含1至4個碳原子并且烷基優(yōu)選2至4個碳原子，一些實例為2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲絲丙基、2-、3-或4-曱氧基丁基、2-乙狄乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基以及2-、3-或4-乙氧基丁基。作為Q-6烷酰IL^-Cw烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的。烷酰氧基優(yōu)選包含1至4個碳原子并且烷基優(yōu)選2至4個碳原子。一些實例為甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。作為C^ll&烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的并且優(yōu)選包含2至4個C原子。一些實例為2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。作為Cw烷基^J^-d-6烷基和Ci6二烷基^J^C^烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的。烷基M優(yōu)選包含CL4烷基并且烷基優(yōu)選具有2至4個碳原子。一些實例為2-甲基^乙基、2-二甲基M乙基、2-乙基Jl&乙基、2-乙基M乙基、3-曱基氨基丙基、3-二曱基氛基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。作為HO(O)C-Cw烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的并且烷基優(yōu)選包含2至4個碳原子。一些實例為g甲基、g乙基、g丙基和g丁基。作為Cw烷基-0-(0)C-d-6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的并且烷基優(yōu)選互相獨立地包含1至4個碳原子。一些實例為甲H&羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-曱氧基羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。作為H2N-C(0)-Q-6烷基，Rs可以是直鏈或支鏈的并且烷基優(yōu)選包含2至6個碳原子。一些實例為脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。因此，優(yōu)選式(III)的S-^J^-羥基-Q)-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物或其可藥用鹽，其具有下式其中，R是3-甲氧基丙基氧基；R2是甲氡基；且R3和R4是異丙基；化學(xué)定義為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-tJ^2，2-二曱基-3-氧代丙基)-2，7-二(l誦甲基乙基)-4-羥基-5-絲-8-4-甲緣-3-(3-甲緣-丙氧基)苯基辛酰胺，也稱為阿利吉侖。術(shù)語"阿利吉侖"，如果不特別定義，應(yīng)當(dāng)理解為其游離堿和鹽，特別為其可藥用鹽，最優(yōu)選其半富馬酸鹽。血管緊張常II受體阻斷劑被理解為是那些可以與血管緊張素II受體的A1V受體亞型結(jié)合但不引起受體活化的活性劑。由于AL受體的阻斷，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的組合中的適合的血管緊張素II受體阻斷劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的AL受體拮抗劑，優(yōu)選具有非肽類結(jié)構(gòu)的Al\受體拮抗劑。例如，應(yīng)該提及的化合物選自纈沙坦(EP443983)、氯沙坦(EP253310)、坎地沙坦(EP459136)、依普羅沙坦(EP403159)、厄貝沙坦(EP454511)、奧美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP53卯86)、替米沙坦(EP522314)、具有名稱E-4177的下式化合物具有名稱SC-52458的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>以及具有名稱ZD-8731的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或它們各自的可藥用鹽。優(yōu)選的AT!受體拮抗劑為那些已經(jīng)上市的試劑，最優(yōu)選的是纈沙坦,或其可藥用鹽。ACE抑制劑對血管緊張素I酶降解為血管緊張素II的中斷是調(diào)節(jié)血壓的成功的變通方案并且因此也為高血壓的治療提供了治療方法。適合應(yīng)用于本發(fā)明的組合中的ACE抑制劑是例如選自下列的化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利、'培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或它們各自的可藥用鹽。優(yōu)選的ACE抑制劑為那些上市的試劑，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。本發(fā)明的組合優(yōu)選包括腎素抑制劑，例如阿利吉侖，特別是其半富馬酸鹽形式，以及ACE抑制劑，例如貝那普利或依那普利，或血管緊張素II受體阻斷劑，例如纈沙坦，或它們各自的可藥用鹽。本發(fā)明的組合最優(yōu)選包含阿利吉侖，特別是其半富馬酸鹽形式以及纈沙坦或其可藥用鹽。如上所述，組合的化合物可以作為其可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，例如氨基，那么它們可以形成其酸加成鹽。類似的，具有至少一個酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物可以和堿形成鹽。如果化合物包含例如羰基和氨基，其可以進(jìn)一步形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。相應(yīng)的活性成分或可藥用鹽也可以以溶劑化物的形式使用，例如水合物或包含如在其結(jié)晶過程中使用的其它溶劑的溶劑化物，另外，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的包含腎素抑制劑或其可藥用鹽，優(yōu)選半富馬酸鹽形式的阿利吉侖以及可藥用栽體的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的包含腎素抑制劑或其可藥用鹽(優(yōu)選半富馬酸鹽形式的阿利吉侖)，與(I)ACE抑制劑(優(yōu)選貝那普利或依那普利)或它們各自的可藥用鹽；或(II)血管緊張素II受體阻斷劑(優(yōu)選纈沙坦)或其可藥用鹽；以及可藥用栽體組合的藥物組合物。如上所公開的，腎素抑制劑(特別是阿利吉侖，優(yōu)選為以其半富馬酸鹽形式)單獨或與ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)或它們各自的可藥用鹽組合可以作為藥物組合物聯(lián)合施用。這些組分可以以任何常規(guī)的劑量形式一起施用，也經(jīng)常與可藥用栽體或稀釋劑一起施用。本發(fā)明的藥物組合物是那些適合給哺乳動物(包括人)腸道施用(例如口服或直腸施用)、經(jīng)皮施用和非腸道施用的藥物組合物。對于口服施用，藥物組合物包含腎素抑制劑(特別是阿利吉侖，優(yōu)選為以其半富馬酸鹽形式)單獨或與ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)或它們各自的可藥用鹽組合的藥物組合物可以為下列形式溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、微乳劑、單位劑量包裝等。優(yōu)選包含活性成分和以下物質(zhì)的片劑和明膠膠嚢a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對片劑而言也包括c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還包括d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸附劑、著色劑、矯味劑和甜朱劑。注射組合物優(yōu)選含水等滲溶液劑或混懸劑，并且栓劑方便地從脂肪乳劑或混懸劑制備.所述組合物可以是滅菌的和/或包含添加劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，也包含其它在治療上有價值的物質(zhì)。所述組合物分別通過常規(guī)的混合、制粒或包衣方法制備，并且包含約0.1-卯％、優(yōu)選為約1-80%的活性成分?；钚猿煞值膭┝咳Q于多種因素，例如施用方式、恒溫動物的種屬、年齡和/或個體情況。本發(fā)明的藥物組合物的活性成分的劑量優(yōu)選為治療有效量，特別是可商購的劑量。通常，在口服施用的情況下，例如對于體重約75kg的患者，估計每日大約的劑量為約1mg至約360mg。例如，給體重約75kg的溫血動物(包括人類)施用阿利吉侖的劑量，特別是在例如降^^壓中能有效抑制腎素活性的劑量是約3mg至約3g，優(yōu)選約10mg至約1g,例如20至約200mg/人/天，優(yōu)選分為1至4個單劑量，該單劑量可以例如是相同大小的。通常，兒童的劑量是成人的一半。每個個體需要的劑量可以例如通過測定活性成分的血清濃度來監(jiān)控并且調(diào)整至最佳水平。單劑量包含例如每個成年患者75mg、150mg或300mg。在ACE抑制劑的情況中，ACE抑制劑優(yōu)選的劑量單位形式是例如包含以下物質(zhì)的片劑或膠囊劑約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg、20mg或40mg的貝那普利；約6.5mg至約100mg，優(yōu)選6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；約2.5mg至約20mg，優(yōu)選2.5mg、5mg、10mg或20mg依那普利；約10mg至約20mg，優(yōu)選10mg或20mg的福辛普利；約2.5mg至約4mg，優(yōu)選2mg或4mg的培咮普利；約5mg至約20mg，優(yōu)選5mg、10mg或20mg的查那普利；約1.25mg至約5mg，優(yōu)選l,25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。優(yōu)選每天施用三次。血管緊張素II受體阻斷劑，例如纈沙坦是以適合的劑量單位形式，例如膠囊劑或片劑應(yīng)用的，并且包含治療有效量的血管緊張素II受體阻斷劑，例如約20mg至約320mg的纈沙坦，其可以應(yīng)用于患者。活性成分的應(yīng)用可以每天至多三次，開始時，如日劑量為20mg或40mg血管緊張素I1受體阻斷劑，例如纈沙坦，然后增加至每天80mg并且進(jìn)一步增加至每天160mg,最后至多每天320mg,優(yōu)選血管緊張素II受體阻斷劑，例如纈沙坦每天應(yīng)用一次或兩次，其劑量分別為80mg或160mg。可以例如在早晨、中午或晚上施用相應(yīng)的劑量。以上劑量包括治療有效量的本發(fā)明活性成分。因此本發(fā)明涉及可以分別施用化合物的組合以預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療的方法，本發(fā)明也涉及將單獨的藥物組合物組合成藥盒的形式。藥盒可以包含例如兩個單獨的藥物組合物(l)包含腎素抑制劑(特別是阿利吉侖)或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的組合物；以及(2)包含ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)或它們各自的可藥用鹽，以及可藥用載體或稀釋劑的組合物。(1)和(2)的量是當(dāng)分別聯(lián)合施用時獲得有益的治療作用的量。該藥盒包含用于容納分開的組合物的容器例如分開的瓶子或分開的鋁箔包裝，其中每一容器包含含有例如(1)或(2)的多種劑型(例如片劑)?；蛘?，不用將含有活性分成的劑型分開，該藥盒可以包含分開的容器，每個容器中包含完整的包裝，該包裝包含分開的劑型。該類型的藥盒的實例是泡罩包裝，其中每個單獨的泡罩包含兩種(或多種)片劑、包含藥物組合物(l)的一種(或多種)片劑以及包含藥物組合物(2)的第二種(或多種)片劑。典型的藥盒包含施用分開的組分的說明書。當(dāng)分開的組分優(yōu)選以不同劑型施用(例如口服和非腸道施用)，在不同的劑量間隔施用或處方醫(yī)師要求滴定組合中的單一成分時，藥盒形式特別有優(yōu)勢。因此，在本發(fā)明的情況中藥盒包括(1)治療有效量的包含腎素抑制劑(特別是阿利吉侖，優(yōu)選為其半-富馬酸鹽的形式)以及可藥用栽體或稀釋劑的組合物，其為第一種劑型；(2)包含例如施用后獲得有益治療作用的劑量的ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)或它們各自的可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的組合物，其為第二種劑型；以及(3)容納所述第一種和第二種劑型的容器.腎素抑制劑(例如阿利吉侖)的作用可以通過體外試驗的方法進(jìn)行試驗證明，血管緊張素I的降低在多種系統(tǒng)(AJL漿、純化的人腎素以及合成的或天然的腎素底物)中測定。由于腎素抑制劑表現(xiàn)為底物的種屬特異性，因此不能在常規(guī)的體外動物模型中對人類腎素抑制劑進(jìn)行有效的試驗。為了避開這個問題，t艮了引M腎素或人血管緊張素原基因的轉(zhuǎn)基因大鼠。人腎素不能有效地裂解大鼠的血管緊張素原，同樣，大鼠的腎素也不能裂解AiL管緊張素原。因此，單轉(zhuǎn)基因鼠(即轉(zhuǎn)^A血管緊張素原或腎素的)血壓正常。但是，當(dāng)交配后，雙轉(zhuǎn)基因(dTGR)的后代患有例如高血壓和舒張功能障礙并且活不過第七或第八周。腎素抑制劑(例如阿利吉侖)或其可藥用鹽單獨或與ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)或它們各自的可藥用鹽的組合可以通過多種施用途徑施用。每個藥物可以在寬劑量范圍內(nèi)試驗以確定每個治療劑單獨或在其特定的組合中的優(yōu)選藥物水平，從而得出最大反應(yīng)。對于這些研究，優(yōu)選應(yīng)用每組包含至少六只動物的治療組。每個研究最好以下面的方式進(jìn)行其中組合治療組的作用是通過在相同的時間評價單獨的組分確定的。盡管藥物的作用可以通過急性施用觀察到，但是優(yōu)選在慢性調(diào)整中觀察反應(yīng)。足夠持續(xù)期的長期研究使##反應(yīng)完全H因此，觀察到的作用將幾乎能描述代表持久或持續(xù)作用的試驗系統(tǒng)的實際反應(yīng)，因此，可以在表iiA腎素和人血管緊張素原(dTGR)的雙重轉(zhuǎn)基因大鼠中試驗?zāi)I素抑制劑或其可藥用鹽，單獨或與ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻斷劑，或它們各自的可藥用鹽組合對舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的抑制作用。例如，可以在舒張功能障礙發(fā)展前(預(yù)防方案)或舒張功能障礙發(fā)"(治療方案)用阿利吉侖(lmg/kg/天-30mg/kg/天)處理動物。可以使用體內(nèi)大鼠心臟的組織-多普勒成像進(jìn)行心功能的測定。類似的，可以在表達(dá)鼠ren-2(腎素)基因的Ren-2轉(zhuǎn)基因大鼠中試驗?zāi)I素抑制劑或其可藥用鹽，單獨或與ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻斷劑，或它們各自的可藥用鹽組合對舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的抑制作用。通過注射鏈脲霉素使大鼠患有糖尿病并且可以通過將冠狀動脈結(jié)扎(打結(jié))誘導(dǎo)心肌梗塞來產(chǎn)生舒張功能障礙。約一個月后產(chǎn)生了心臟纖維化和舒張功能障礙。例如，可以在舒張功能障礙發(fā)展前(預(yù)防方案)或舒張功能障礙il^(治療方案)用阿利吉侖(lmg/kg/天-60mg/kg/天)處理動物?？梢允褂皿w內(nèi)大鼠心臟的組織-多普勒成像進(jìn)行心功能的測定。例如，使年齡為四周的雄性dTGR形成高血壓并且在年齡為5.5周時置于代謝籠中。如Muller等人，J挑2002，161:1679-93和Muller等人，J附/尸wAo/.2004，164:521-32中的描述測定收縮期血壓(尾-套)和24小時的白蛋白排泄(ELISA，CellTrend，Germany)。在6周時，根據(jù)24小時白蛋白排泄來分配dTGR并且將其分入五個組中(每組19只大鼠)。當(dāng)大鼠的年齡為6周時開始治療。大鼠接受溶媒治療，阿利吉侖0.3mg/kg/天和3mg/kg/天(通過皮下微泵給藥)，纈沙坦1mg/kg/天以及纈沙坦10mg/kg/天(在食物中給予)。選擇低劑量的纈沙坦作為閾治療以降低死亡率，盡管僅最低限度的影響血壓和器官損傷。從前面的研究中了解到溶媒治療的動物存活的年齡不超過8周，因此低劑量纈沙坦組將在第9周作為對照組。在異氟烷麻醉下用15MHz相控陣傳感器進(jìn)行超聲心動圖技術(shù)(在短軸的M-模式追蹤和組織-多普勒-成像；在7和9周每組n=5-6)(Mazak等人.Ocw/a^".2004;109:2792-800)。確定每個心臟的三次測量，將其平均并且進(jìn)行統(tǒng)計分析。在LV短軸中進(jìn)行M-模式并且通過前緣方法測定該模式?？偙诤癖挥嬎銥楦裟?左心室后壁的和。組織多普勒在基部膜測定了縱向心臟運動的速率，使舒張充盈組織多普勒測定的評價在四腔視野的基部膜的樣品量中進(jìn)行。優(yōu)化了速率范圍、放大并過濾設(shè)置以檢測低速率，脈沖波多普勒波鐠以200mm/s顯示。測得的值代表早期(Ea)和晚期(Aa)舒張膨脹速率的峰速率。Ea/Aa的比值作為舒張功能的指標(biāo)。在大鼠年齡為9周時將其處死。取出腎和心并且用水冷的生理鹽水洗滌、吸干并稱重。按照前面Muller等人，v4w2002，161:1679-93中的描述進(jìn)行組織制備和免疫組織學(xué)技術(shù)。將切片與抗大鼠單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞(ED誦1，Serotec，Germany)、MHC11+，CD4+和CD86+細(xì)胞(均獲自BDPharmingen,Germany)的初級抗體孵育。用程序KS3003.0(Zeiss,Germany)對滲入的細(xì)胞進(jìn)行評分。對每個腎(所有組中的n-5)的15個不同區(qū)域進(jìn)行分析。計算每個動物的平均分?jǐn)?shù)并且用于推導(dǎo)組的平均分?jǐn)?shù)。不用特定治療的知識就可以進(jìn)行分析.對于RT曙PCR，用TRIZOL(GibcoLifeTechnology)分離LVmRNA,a-M^蛋白重鏈(ct-MHC)和P-MHC以及心鈉素(ANP)的RT-PCR是在含有0.3或0.9mol/L引物和1|xL逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)劑的25SybrGreenPCRMasterMix(AppliedBiosystems，Germany)中在5700序列領(lǐng)，J定儀(AppliedBiosystems)上進(jìn)行的。熱循環(huán)條件包括95'C進(jìn)行10分鐘的起始變性步驟，然后在95。C進(jìn)行15秒并且在65'C進(jìn)行1分鐘，進(jìn)行40個循環(huán)。將mRNA物序列),處死后，在纈沙坦IOmg/kg/天、阿利吉侖0.3mg/kg/天和阿利吉侖3mg/kg/天的組中心肥大指標(biāo)分?jǐn)?shù)降低(p0.05)。但是，用阿利吉侖3mg/kg/天處理的dTGR的心肥大指標(biāo)明顯低于用纈沙坦10mg/kg/天處理的dTGR的心肥大指標(biāo)。超聲心動圖顯示纈沙坦lmg/kg/天的動物具有向心性肥大。發(fā)現(xiàn)壁厚約為3.4mm(正常左心室舒張后直徑)。用阿利吉侖(3mg/kg/天)或纈沙坦10mg/kg/天的治療分別將壁厚減少至約2.2mm和約2.7mm。組織多普勒測定顯示在纈沙坦1mg/kg/天組中Ea/Aa的比值約為0.68，而纈沙坦IOmg/kg/天將Ea/Aa的比值改善至約1.0。高和低劑量的阿利吉侖分別將Ea/Aa的比值提高至約1.4和約1.5，這表明其改善了舒張充盈。在第7周，未處理的dTGR僅在死前顯示LV厚度已經(jīng)增加(約3.5mm)且Ea/Aa的比值約為0.48，其表明舒張功能障礙。用RT-PCR在左心室檢測a-MHCmRNA和P-MHC的表達(dá)。纈沙坦10mg/kg/天以及兩種阿利吉侖的治療均阻止了從a-MHC表達(dá)向胎兒P-MHC同種型的轉(zhuǎn)移。阿利吉侖3mg/kg/天是最有效的(p〈0.05)。與纈沙坦1mg/kg/天治療的dTGR相比，兩種阿利吉侖的治療都降低了LVANPmRNA表達(dá)。纈沙坦10mg/kg/天降低了該基因的表達(dá)，但是沒有到顯著的程度。數(shù)據(jù)顯示纈沙坦1mg/kg/天動物具有伴有顯著的舒張功能障礙(舒張性心力衰竭)的嚴(yán)重左心室肥大。使用纈沙坦10mg/kg/天和阿利吉侖的兩個劑量顯著改善了LV肥大。但是，盡管心肥大消退了，但是在接受高劑量纈沙坦的dTGR中舒張功能障譯農(nóng)然存在。阿利吉侖的兩個劑量均顯著改善了舒張功能障礙，其中阿利吉侖3mg/kg/天引起最低的壁厚值和最佳的舒張充盈。另外，阿利吉侖對左心室a-MHC和P-MHC同種型以及心鈉素的基因表達(dá)的作用與其使用腎素抑制劑觀察到的心保護(hù)作用是一致的。結(jié)果表明了腎素抑制對心肌的分子作用。圖1:表示年齡為9周時LV隔膜和dTGR后壁的M-模式超聲心動圖。圖A表示纈沙坦(Val)lmg/kg/天大鼠具有嚴(yán)重的隔膜和后壁肥大。Val10mg/kg/天顯著降低了隔膜和后壁肥大。阿利吉侖(Alisk)0.3mg/kg/天和Alisk3mg/kg/天也降低了左心室肥大并且劑量為3mg/kg/天使LV大小正常。圖B表示LV壁厚的定量。結(jié)果是平均toSEM。(n=10-14;*P<0.05Vallmg/kg/天組與其它組比較，Alisk3mg/kg/天與其它組比較)。圖2:表示年齡為9周時在dTGR中舒張充盈的組織多普勒評價同一動物的Ea波(早期舒張充盈)和Aa波(心房收縮)是在同一時間點測定的。Val1mg/kg/天顯示Aa波深于Ea波，說明嚴(yán)重的舒張功能障礙(Ea/Aa=0.66)。Val10mg/kg/天顯示Aa波和Ea波相似的深度，說明舒張功能障礙(Ea/Aa1.0)。Alisk0.3mg/kg/天和Alisk3mg/kg/天顯示Ea波深于Aa波，說明適當(dāng)?shù)氖鎻埑溆?Ea/Aa1.5)。圖3:表示年齡為9周時在dTGR中心肥大標(biāo)記的治療作用。圖A表示在各自治療中a-MHCmRNA表達(dá)的劑量相關(guān)的增加，伴隨著卩-MHC(圖B)mRNA表達(dá)的降低。圖C表示在各自治療中LVANFmRNA表達(dá)的劑量相關(guān)的降低。結(jié)果為平均數(shù)土SEM(每組n-6)。另夕卜，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腎素抑制劑(例如阿利吉侖，特別是其半富馬酸鹽形式)以及ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利),或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)，或它們各自的可藥用鹽的組合比單獨施用腎素抑制劑達(dá)到了更好的治療作用。延長的作用時間證明具有更好的療效?？梢杂孟乱粋€劑量前返回基線的時間或曲線下面積(AUC)來監(jiān)測作用時間。另外的益處是可以應(yīng)用較低的根據(jù)本發(fā)明用于組合的單個藥物的劑量以降低劑量(例如不僅需要的劑量更少而且使用頻率也更低)，或用于減少副作用的發(fā)生。腎素抑制劑或其可藥用鹽，以及ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)，或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)，或它們各自的可藥用鹽的組合施用，在很大比例的被治療的患者中產(chǎn)生了顯著的反應(yīng)，即更高的反應(yīng)率。顯示腎素抑制劑(例如阿利吉侖，特別是其半-富馬酸鹽)，以及ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)，或血管緊張素II受體阻斷劑(如纈沙坦)，或它們各自的可藥用鹽的組合治療在預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙和舒張性心力衰竭中引起了更有效的治療。特別的是，更令人驚奇的是實驗發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合不僅引起有益的、特別是協(xié)同的治療作用而且也在組合治療中得到了益處，例如令人驚奇的療效的延長。本發(fā)明進(jìn)一步涉及腎素抑制劑(例如阿利吉侖)，單獨或與ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)，或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)，或它們各自的可藥用鹽組合在制備用于預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的藥物中的用途.因此，本發(fā)明的另一個實施方案涉及腎素抑制劑(例如阿利吉侖)，單獨或與ACE抑制劑(例如貝那普利或依那普利)，或血管緊張素II受體阻斷劑(例如纈沙坦)，或它們各自的可藥用鹽組合在制備用于預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的藥物中的用途。上述描述充分公開了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。對本文中特別公開的實施方案的修飾和改進(jìn)也在權(quán)利要求范圍內(nèi)。不需要進(jìn)行進(jìn)一步的詳述，相信本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用前面的描述可以最大程度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，本文的實施例僅被解釋為對本發(fā)明某些方面的說明而且不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1:阿利吉侖150mg(游離堿)的組合物，未包衣片劑，以mg/單位計算。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>阿利吉侖150mg(游離堿)的組合物，未包衣片劑，以重iir。/。計算。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>阿利吉侖150mg(游離堿)的組合物，未包衣片劑，以重量％計算(分為內(nèi)/外相)。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>聚乙烯吡咯烷酮K30--43.530交聯(lián)聚維酮7.5-4.175微粉珪膠200一一-硬脂酸鎂0.5--外相交聯(lián)聚維酮101514.6710農(nóng)i:晶纖維素---5微粉硅膠20010.50.50.53硬脂酸鎂0.511.51.47總計％亂OO100.00100.00100.00實施例2:阿利吉侖(劑型3)的組合物，膜衣片，以mg/單位計算。劑型3/強度75mg(游離堿)150mg(游離堿)300mg(游離堿)成分阿利吉侖半富馬酸鹽82.875165.750331.500微晶纖維素53.625107.250214.500聚乙烯吡咯烷酮K306細(xì)12.00024.000交聯(lián)聚維酮24.10048.20096.400微粉珪膠2000.900l細(xì)3.600硬脂酸鎂2.5005.000IO細(xì)總片重170.000340.000680.000歐巴代預(yù)混和白9.94616.71123.9616歐巴代預(yù)混和紅0.0240.2381.8382歐巴代預(yù)混和黑0.0300.0510.2002膜衣片總重180.000357.000706.000可以通過如下步驟制備劑型1、2和3:1)將活性成分和添加劑混合并且用制粒液體將所述成分制粒;2)將產(chǎn)生的顆粒干燥；3)將干燥的顆粒與外相賦形劑混合；4)將產(chǎn)生的混合物壓制以形成作為片芯的固體口服劑型；以及5)任選將產(chǎn)生的片芯包衣以得到膜衣片。制粒液體可以是乙醇，乙醇和水的混合物，乙醇、水和異丙醇的混合物，或以上提及的混合物中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP溶液。乙醇和水混合物的優(yōu)選范圍為約50/50至約99/l(%w/w)，最優(yōu)選為約94/6(%w/w)。乙醇、水和異丙醇混合物的優(yōu)選范圍為約45/45/5至約98/1/1(%w/w/w)，最優(yōu)選為約88.5/5.5/6.0至約91.5/4.5/4.0(%w/w/w)。在以上提及的混合物中優(yōu)選的PVP濃度范圍為約5%至約30%(重量)，優(yōu)選為約15%至約25%,更優(yōu)選為約16%至約22%。注意本領(lǐng)域中應(yīng)用的多種已知的制粒、干燥和混合的方法，例如在流化床中噴霧制粒、在高剪切混和器中濕法制粒、熔融制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由下落或翻轉(zhuǎn)混合機中混合，在單沖或旋轉(zhuǎn)壓片機中壓制成片劑。顆粒的制備可以在適合有機制粒過程的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備上進(jìn)行。最后的混合和片劑的壓制的制備也可以在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備上進(jìn)行。例如步驟(l)可以通過高剪切制粒機、例如ColletteGral進(jìn)行；步驟(2)可以在流化床干燥器中進(jìn)行；步驟(3)可以通過自由下落混合機(例如容器混合機、翻轉(zhuǎn)混合機)進(jìn)行；并且步驟(4)應(yīng)用干燥壓制方法、例如旋轉(zhuǎn)壓片法進(jìn)行。實施例3(膜衣片)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>可以通過如下方法制備膜衣片將纈沙坦、」微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、部分膠態(tài)無7JC二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅/微粉硅膠200、二氧化硅和硬脂酸鎂在擴散混合器中預(yù)混合，然后通過篩分磨進(jìn)行篩分。將產(chǎn)生的混合物再次在擴散混合器中預(yù)混合，在干式造粒機中造粒，然后通過篩分磨篩分。向產(chǎn)生的混合物中加入剩余的膠態(tài)無7JC二氧化^膠態(tài)二氧化^/微粉硅膠200并且在擴散混合器中進(jìn)行最后的混合。將4^5混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機中進(jìn)行壓制且在多孔盤中用Diolack淡紅進(jìn)行薄膜包衣。實施例4(薄膜包衣片劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>可以通過如下方法制備膠嚢劑制粒/干燥將纈沙坦和孩i晶纖維素用溶于純化水的包含聚維酮和十二烷基多危酸鈉的制粒溶液在流化床制粒機中噴霧制粒。將獲得的顆粒在流化床干燥器中千燥。研磨/混合將干燥的顆粒與交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂一起研磨。將混合物在圓錐形螺旋型混合器中混合約10分鐘。包嚢在控制的溫度和濕度條件下，用混合的大量顆粒填充空的硬明皿囊。裝滿的膠嚢需要除塵、目檢、驗重并檢疫直至質(zhì)量保證部門檢驗合格。實施例7(膠嚢劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>如實施例6中描述的方法制備膠嚢劑。實施例8f硬明膠膠嚢劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例9(硬明膠膠囊劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>將成分(1)和(2)用成分(3)和(4)的水溶液制粒。將成分(5)和(6)加入到干顆粒中并且將混合物填充至1號硬明膠膠嚢中。本文中提及的所有出版物和專利的全部內(nèi)容并入本文作為參考，如同它們在此全部^^開一樣。權(quán)利要求1.預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的方法，該方法包括給溫血動物施用治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽。2.權(quán)利要求1的方法，其中腎素抑制劑選自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它們各自的可藥用鹽，所述式(III)化合物結(jié)構(gòu)如下其中R是鹵素、C"鹵烷基、Ch6烷IL^-d-6烷基IL^或d.6烷IL^-Cw烷基；R2是卣素、d-4烷基或垸H&;R3和R4獨立地是支鏈C^烷基；并且Rs是環(huán)烷基、d-6烷基、d-6羥基烷基、d-6烷氧基-C^6烷基、d—6烷酰氧基-d-6烷基、Cw^J^烷基、d-6烷基氨基-CL6烷基、d-6二烷基^J^-d-6烷基、d.6烷?；鵐-C^烷基、HO(0)C-d.6烷基、d-6烷基誦0誦(0)C畫d-6烷基、H2N國C(0)-d-6烷基、CV6烷基-HN畫C(0)-d-6烷基或(Cl6烷基)2N-C(0)-d-6烷基。3.權(quán)利要求2的方法，其中腎素抑制劑為具有式(IV)的式(III)化合物或其可藥用鹽其中R是3-甲氡基丙基氧基；R2是甲氧基；并且R3和R4是異丙基。4.權(quán)利要求3的方法，其中式(IV)化合物是其半富馬酸鹽形式。5.預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的方法，該方法包括給溫血動物施用治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽與下列物質(zhì)的組合(I)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽；或者(II)血管緊張素II受體阻斷劑或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求5的方法，其中腎素抑制劑選自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它們各自的可藥用鹽，其中所述式(III)化合物結(jié)構(gòu)如下其中&是鹵素、Cw鹵烷基、<:1.6烷氧基-<:1_6烷基|1^或(:1-6烷|1&烷基；R2是鹵素、d_4烷基或C"烷H&;R3和Rj獨立地是支鏈C3_6烷基；并且Rs是環(huán)烷基、Cw烷基、d-6羥基烷基、CL6烷l^-d-6烷基、C"烷酰IL^-d.6烷基、d-6^J^烷基、CV6烷基^-d-6烷基、Cw二烷基氨基-Cw烷基、d.6烷^^^-d.6烷基、HO(0)C-d.6烷基、C"烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d-6烷基、d.6烷基-HN畫C(0)-d.6烷基或(C"烷基)2N-C(0)-C"烷基。7.權(quán)利要求6的方法，其中腎素抑制劑為具有式(IV)的式(III)化合物或其可藥用鹽其中&是3-甲氧基丙基氧基；R2是曱氧基；并且R3和R4是異丙基。8.權(quán)利要求7的方法，其中式(IV)化合物是其半富馬酸鹽形式.9.權(quán)利要求5至8中任意一項的方法，其中ACE抑制劑選自貝那普利和依那普利。10.權(quán)利要求5至8中任意一項的方法，其中血管緊張素II受體阻斷劑是纈沙坦或其可藥用鹽。11.藥物組合物，該藥物組合物包括腎素抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體與下列物質(zhì)的組合(I)ACE抑制劑或其可藥用鹽；或者(H)血管緊張素II受體阻斷劑或其可藥用鹽，該藥物組合物用于預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭。12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中腎素抑制劑選自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它們各自的可藥用鹽，所述式(III)化合物的結(jié)構(gòu)如下其中Ri是鹵素、Cw鹵烷基、(:1_6烷|^-<:1_6烷基氧基或<:1_6烷|1&烷基；R2是鹵素、Cw烷基或Cl4烷氧基；R3和Rt獨立地是支鏈C3_6烷基；并且Rs是環(huán)烷基、c^烷基、Cw羥基烷基、d，6烷氧基-c^烷基、d-6烷酰ltj^d.6烷基、d-6氨基烷基、d.6烷基^-d.6烷基、Cw二烷基^J^-d-6烷基、d_6烷酰基^J^-d-6烷基、HO(0)C-d.6烷基、d-6烷基-0-(0)C-d-6烷基、H2N-C(0)-d-6烷基、d_6烷基-HN-C(0)-d.6烷M(d_6烷基)2N-C(0)-d.6烷基。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中腎素抑制劑為具有式(IV)的式(III)化合物或其可藥用鹽其中&是3-甲氧基丙基氧基；R2是曱氧基；并且R3和R4是異丙基。14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中式(IV)化合物是其半富馬酸鹽形15.權(quán)利要求11至14中任意一項的藥物組合物，其中ACE抑制劑選自貝那普利和依那普利。16.權(quán)利要求11至14中任意一項的藥物組合物，其中血管緊張素II受體阻斷劑是纈沙坦或其可藥用鹽。17.腎素抑制劑在制備用于預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的藥物中的用途。18.權(quán)利要求17的用途，其中腎素抑制劑選自RO66-1132、RO66-1168和式(III)化合物，或它們各自的可藥用鹽，所述式(III)化合物的結(jié)構(gòu)如下其中R是鹵素、Cw鹵烷基、<:1_6烷|1^-(:1_6烷基氧基或<:1_6烷11&-Cw烷基；R2是鹵素、d-4烷基或Cw烷M;R3和R4獨立地是支鏈C3.6烷基；并且Rs是環(huán)烷基、Cw烷基、Cw羥基烷基、C^烷氧基-Cw烷基、C"烷酰IU^Ch6烷基、Ch6氨基烷基、CV6烷基^J^d-6烷基、Cw二烷基^J^C!-6烷基、d_6烷?；鵡J^-d.6烷基、HO(0)C-d.6烷基、Cw烷基畫0-(0)C-d-6烷基、H2N曙C(0)曙d-6烷基、d-6烷基國HN-C(0)國d-6烷基或(d_6烷基)2N-C(0)-d.6烷基。19.權(quán)利要求6的用途，其中式(III)化合物為式(IV)化合物或其可藥用鹽其中R!是3-甲氧基丙基H^;R2是甲lL&;并且R3和R4是異丙基。20.權(quán)利要求19的用途，其中式(IV)化合物是其半富馬酸鹽形式。全文摘要本發(fā)明涉及治療有效量的腎素抑制劑或其可藥用鹽單獨或與(i)ACE抑制劑或其可藥用鹽，或者(ii)血管緊張素II受體阻斷劑或其可藥用鹽組合在制備用于預(yù)防、明顯延遲進(jìn)程或治療溫血動物舒張功能障礙或舒張性心力衰竭的藥物中的用途。文檔編號A61K31/401GK101102755SQ200580034039公開日2008年1月9日申請日期2005年10月6日優(yōu)先權(quán)日2004年10月8日發(fā)明者D·L·費爾德曼,D·N·穆勒,F·C·盧福特,R·L·韋布申請人:諾瓦提斯公司