專利名稱：：用于治療用途的有機(jī)凝膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開涉及一種可用于將美容劑和/或藥物活性物質(zhì)局部遞送進(jìn)入皮膚和指甲中的組合物。該組合物能夠使含有活性物質(zhì)的制劑迅速通過皮膚吸收，透過指甲，而且同時(shí)具有令人愉悅的、不膩及不油的外觀和感覺。
背景技術(shù)：
：皮膚是機(jī)體中最大的器官，發(fā)揮對生命必不可少的重要功能。皮膚能充當(dāng)對各種病原體及有毒物質(zhì)的入侵的屏障。皮膚由兩層組成第一層為表皮，在表皮下面為真皮。然而，由于皮膚必須充當(dāng)病原體及有毒物質(zhì)進(jìn)入以及生理性液體流出的屏障，因此它具有高度的不可滲透性。為了保持皮膚本身的完整性而同時(shí)維持機(jī)體精密的動態(tài)電解質(zhì)平衡，皮膚必須是不可滲透的。皮膚必須提供一種封閉功能(containmentfunction)；它還必須行使其作為微生物、化學(xué)、放射及熱屏障的功能。皮膚的不可滲透性很大程度上歸因于一種非常薄的層的性質(zhì)，該薄層由皮膚中正常發(fā)育的改變和生理學(xué)改變而形成。當(dāng)細(xì)胞在基底層(basallayer)形成后，它們開始向皮膚的表面遷移，直到最后脫落。在它們遷移期間，它們逐漸脫水并角質(zhì)化。當(dāng)它們到達(dá)表面且剛好在脫落之前時(shí)，它們形成了致密的、在代謝上無活性細(xì)胞組成的薄層，厚度約為10微米(10～15個(gè)細(xì)胞)。該層稱為角質(zhì)層(stratumcorneum)或“角質(zhì)化層(cornifiedlayer)”。由于組成角質(zhì)層的細(xì)胞高度角質(zhì)化，因而形成了強(qiáng)有力的屏障。因此，通過非極性途徑，即通過這些細(xì)胞的膜來滲透，仍是最為困難的。當(dāng)試圖通過指甲，即手指或腳趾末端趾骨遠(yuǎn)端背面上的角質(zhì)(horny)皮膚板狀物(手指甲和腳趾甲)遞送藥物物質(zhì)時(shí)，該問題則顯得甚至更加困難。它們由稱為甲床(matrix)的分化的上皮細(xì)胞發(fā)育而成的扁平上皮鱗狀物構(gòu)成。指甲的厚和硬的性質(zhì)使得目前局部用制劑通過指甲到達(dá)指甲下區(qū)域是幾乎不可能的。本發(fā)明公開的主題具有的優(yōu)勢在于能夠使藥物物質(zhì)通過指甲遞送至在此之前幾乎不可能到達(dá)的疾病靶點(diǎn)。相應(yīng)地，在意圖利用該給藥途徑并克服由皮膚和指甲自然形成的障礙時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)已致力于使用經(jīng)特殊選擇的賦形劑和載體，于其中加入藥物活性成分，從而該賦形劑或載體將有助于、或起碼不會對所選活性物質(zhì)的滲透產(chǎn)生不利影響?，F(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為，選擇不恰當(dāng)?shù)馁x形劑可在很大程度上明顯降低藥物活性成分的經(jīng)皮傳遞速率。由于容易到達(dá)、施用的動力學(xué)、表面積大、可廣泛暴露于循環(huán)及淋巴網(wǎng)絡(luò)以及是非侵入性(non-invasive)治療的原因，藥物活性物質(zhì)經(jīng)皮傳遞在長期以來被認(rèn)為是一種很有希望的構(gòu)思。無論所希望的生物利用度是全身性的或僅限于真皮，是區(qū)域性的(regional)或是局部的(local)，都是如此。該傳遞形式的優(yōu)點(diǎn)包括但不局限于避免與非胃腸道治療有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)；消除非胃腸道治療的不便；避免口服治療中固有的吸收及代謝速率的變化；通過容許遞送生物學(xué)半衰期短的活性物質(zhì)來增加藥物給藥的連續(xù)性；以及避免由于藥物活性物質(zhì)、防腐劑、壓片劑(tabletingagent)等暴露于胃腸道所造成的胃腸道刺激等。最重要的是，局部遞送具有以相同的治療方案全身或者局部地有效治療在本質(zhì)上屬于局部(或表現(xiàn)出局部表現(xiàn)癥狀)疾病的可能性。因此，人們極力尋求可有效遞送藥物物質(zhì)的組合物。雖然已有多種組合物被建議用于某些藥物活性物質(zhì)的經(jīng)皮傳遞，但仍有必要去增強(qiáng)美容劑及藥物物質(zhì)通過皮膚傳遞的能力，以用于皮膚疾病的局部治療。特別地，組合物應(yīng)當(dāng)易于以一定的量局部施用，使活性物質(zhì)迅速滲透進(jìn)入皮膚，到達(dá)活性物質(zhì)所需要到達(dá)的部位，且組合物應(yīng)當(dāng)具有令人愉悅的氣味及外觀，而且不需要清洗而除去所述活性物質(zhì)。這些所希望的特征的組合很難實(shí)現(xiàn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開涉及一種用于局部遞送美容劑或藥物物質(zhì)或兩者的組合物。該組合物包含至少兩種可生物相容的有機(jī)溶劑、極性脂質(zhì)、至少一種表面活性劑、水、尿素(urea)及增稠劑。所述有機(jī)溶劑包含酯以及二元和/或多元醇。所述組合物包含約2～約30重量％的酯和約0.5～約20重量％的二元和/或多元醇。本發(fā)明公開也涉及一種將活性物質(zhì)傳遞進(jìn)入和通過人或動物的表皮或指甲組織的方法，其包括將含有美容劑和/或藥物學(xué)活性物質(zhì)以及上述公開的組合物的組合物局部施用于人或動物的皮膚或指甲。本發(fā)明公開另一個(gè)方面涉及一種包含上述公開的遞送組合物以及美容劑和/或藥物學(xué)活性物質(zhì)的組合物。典型地，含活性物質(zhì)的組合物的pH為約5.5～約7.5。本發(fā)明另一個(gè)方面涉及一種制備適用于經(jīng)皮遞送美容劑和/或藥物學(xué)活性物質(zhì)的組合物的方法，其包括a.使極性脂質(zhì)至少溶解在兩種可生物相容的有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑包含至少一種酯及至少一種二元或多元醇；b.向步驟(a)的組合物中加入一種或多種表面活性劑；c.使美容劑和/或藥物學(xué)活性物質(zhì)溶解在步驟(b)的溶劑-極性脂質(zhì)、表面活性劑混合物中；d.向水中加入尿素及至少一種增稠劑；e.合并c與d中的組合物，并根據(jù)需要調(diào)節(jié)pH至約5.5～約7.5。本發(fā)明公開另外涉及一種通過上述公開的方法制備的組合物。根據(jù)以下的詳細(xì)描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易明白本發(fā)明公開的其他目的和優(yōu)點(diǎn)，其中僅通過舉例說明所認(rèn)為實(shí)施本發(fā)明公開的最佳方式而展示和描述了優(yōu)選的實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)了解，本發(fā)明公開能夠存在其他及不同的實(shí)施方案，而且能夠在各種明顯的方面對其若干細(xì)節(jié)進(jìn)行修改而不偏離本發(fā)明公開。相應(yīng)地，說明書在本質(zhì)上應(yīng)被認(rèn)為是描述性的，而不具有限制性。具體實(shí)施例方式在這里使用的“局部給藥”系指直接涂抹或鋪展在表皮或指甲組織上，尤其在外皮、指甲或膜上，包括口腔、直腸或陰道腔粘膜的皮膚或膜。在這里使用的“安全和有效量”系指足夠量的組合物，在該劑量下的組合物能夠以伴隨所有醫(yī)學(xué)治療的合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比例提供所需局部治療活性和性能。在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，所使用活性物質(zhì)的量將隨以下情況進(jìn)行調(diào)整所治療的特定疾病、疾病的嚴(yán)重性、治療的持續(xù)時(shí)間、所應(yīng)用的具體活性成分及其濃度、患者的情況、同時(shí)給予的治療、以及在患者或主治醫(yī)師特定知識及專門知識理解之內(nèi)的類似因素。在這里使用的“毒理學(xué)或藥理學(xué)可接受的”系指，在合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比下，該術(shù)語所描述的藥物活性成分、以及其他可相容的藥品、藥物或惰性成分適用于與人及較低等動物的組織接觸而不會引起過度的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)等。在這里使用的術(shù)語“包含”系指各種各樣的其他可相容的美容劑、藥品及藥物、以及惰性成分、封閉劑(occlusiveagents)和美容賦形劑均可以在本發(fā)明的組合物和方法中聯(lián)合應(yīng)用，只要使用了關(guān)鍵的二元滲透促進(jìn)賦形劑及美容劑或藥物活性成分。因此，術(shù)語“包含”涵蓋和包括了表征了以于此公開的方式應(yīng)用基本成分的限制性更高的術(shù)語“由……組成”及“基本上由……組成”。在這里使用的“患病部位”系指病理學(xué)、不適、感染、炎癥或損傷的局部區(qū)域，以及將其直接包圍的區(qū)域。在這里使用的“施用部位”系指適用于通過機(jī)械緩釋設(shè)備或涂抹器施用的部位，例如，耳后、手臂上、背部、足頂?shù)鹊取Ｔ谶@里使用的“滲透促進(jìn)”系指在相同化學(xué)勢下，當(dāng)與其他組合物相比較時(shí)，本發(fā)明的二元滲透促進(jìn)載體為所包含的活性物質(zhì)提供了顯著的經(jīng)表皮、經(jīng)指甲或經(jīng)皮遞送。相同的化學(xué)勢這方面很重要，因?yàn)槊廊輨┗蛩幬镌诓煌x形劑中的溶解度的變化將勢必影響它們透過皮膚或通過指甲的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，例如，如果藥物在賦形劑A中可溶解的程度為24％，而在賦形劑B中可溶解的程度是4％，如果組合物在相同濃度百分比下而不是在相同化學(xué)勢能下進(jìn)行比較時(shí)，則溶解度較低的載體將表現(xiàn)出與溶解度較高賦形劑令人誤解地相差6倍。為了評估滲透促進(jìn)作用，確?；瘜W(xué)勢相同的最簡單方法是采用藥理學(xué)活性成分在各種賦形劑中的飽和溶液，或者具有相同飽和百分比的溶液。在這里所使用的“基本上不含”系指本發(fā)明的滲透促進(jìn)組合物包含少于約10％，優(yōu)選地少于約3.5％，更優(yōu)選地少于約1％，以及最優(yōu)選地少于約0.5％的該術(shù)語所描述的任何特定化合物或化合物組中的成員。除另有說明外，所有在這里使用的百分比和比例均基于組合物的總重量計(jì)算。術(shù)語“活性成分”，“藥物活性成分”，“藥理活性成分”，“藥物物質(zhì)”，“藥理物質(zhì)”，“藥物學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)”，“化學(xué)物質(zhì)”以及“治療劑”在這里使用時(shí)可相互替換。本發(fā)明公開的組合物包含于二元賦形劑或載體中的能夠產(chǎn)生或具有局部活性美容劑和/或藥物學(xué)活性物質(zhì)。載體或賦形劑包含極性脂質(zhì)如卵磷脂或磷脂酰膽堿、一種選自于酯而另一種選自于液態(tài)二元及多元醇的兩種可生物相容的有機(jī)溶劑、防腐劑、水、增稠劑和尿素，pH在約5.5～約7.5之間，優(yōu)選地在約6.0～約7.0之間。本發(fā)明公開的組合物可另外包含了其他可以降低皮膚刺激性或改善它們美容外觀或可接受性的任選的組分，例如色素、芳香劑、香水等。所使用的典型極性脂質(zhì)是卵磷脂和磷脂酰膽堿。優(yōu)選地，卵磷脂或磷脂酰膽堿具有較高的質(zhì)量，為藥用級別。適當(dāng)?shù)穆蚜字傲字Ｄ憠A可作為大豆卵磷脂或大豆磷脂酰膽堿而購得。優(yōu)選地，在本發(fā)明組合物中使用大豆卵磷脂?？缮锵嗳莸挠袡C(jī)酯溶劑可以是任何可以溶解極性脂質(zhì)、美容劑或藥物學(xué)活性化合物及尿素、且作為增溶賦形劑有助于轉(zhuǎn)運(yùn)美容劑或藥物學(xué)活性化合物透過哺乳動物的皮膚的無毒的酯。典型地，所述酯是脂肪酸單酯，其結(jié)構(gòu)可以通過使一元醇的烷基基團(tuán)置換脂肪酸的活性氫來獲得，其中脂肪酸含有4～22個(gè)碳原子，更典型地含有8～18個(gè)碳原子，在一個(gè)特定例子中含有12個(gè)碳原子。所述脂肪酸可以是飽和或不飽和脂肪酸，更典型地是飽和脂肪酸。典型地，所述一元醇含有2～8個(gè)碳原子，更典型地含有2～5個(gè)碳原子，在一個(gè)特定例子中含有3個(gè)碳原子。根據(jù)本發(fā)明的目的，可接受的酯包括但不局限于異丙酯。優(yōu)選地，所述酯為肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯，尤其優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯。所述可生物相容的有機(jī)二元及多元醇溶劑可以是任何可以溶解所述極性脂質(zhì)和活性化合物、且作為增溶賦形劑有助于攜帶活性化合物通過哺乳動物的皮膚的無毒的二元或多元醇。根據(jù)本發(fā)明目的，可接受的二元和多元醇包括但不局限于二元和三元烷醇(di-andtri-alcoholalkanes)。典型地，所述醇含有3～8個(gè)碳原子，更典型含有3～5個(gè)碳原子，并且是飽和醇。優(yōu)選地，所述多元醇是丙二醇或甘油，尤其優(yōu)選丙二醇。本發(fā)明公開組合物典型地包含約2～30重量％、更典型地4～10重量％的所述酯，以及約0.5～約20重量％、更典型地1～約20重量％、甚至更典型地1～約10重量％的所述醇。許多組合物包含約2～約20重量％、或者2～約10重量％的所述醇。根據(jù)本發(fā)明公開的組合物具有更低的皮膚刺激性。在制備本發(fā)明公開的組合物的過程中，通常以約5∶1∶1～約1∶5∶5的質(zhì)量比將極性脂質(zhì)溶解在有機(jī)酯溶劑和二元或多元醇溶劑中。優(yōu)選地，極性脂質(zhì)和有機(jī)酯溶劑和多元醇溶劑在相同質(zhì)量比下進(jìn)行混合。因此，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，將大豆卵磷脂、肉豆蔻酸異丙酯及丙二醇在相同質(zhì)量比下混合，直到卵磷脂均勻分布為止。這被稱為溶劑-極性脂質(zhì)混合物。根據(jù)美容劑或藥物學(xué)活性化合物的性質(zhì)以及最終制劑所希望的特性，可在制劑中加入濃度在最終組合物質(zhì)量的約1～20％之間的表面活性劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在包括聚陽離子型活性物質(zhì)的制劑中，根據(jù)本發(fā)明公開，優(yōu)選非離子或陽離子表面活性劑。另一方面，就其他活性成分而言，陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑均相當(dāng)可以接受。優(yōu)選地，所述表面活性劑是能夠與體內(nèi)給藥相容而不會引起不應(yīng)有的副作用的表面活性劑。一種優(yōu)選的表面活性劑是多庫酯鈉及其水溶性更佳的苯甲酸多庫酯鈉(docusatesodiumbenzoate)。其他適當(dāng)?shù)碾x子或非離子型表面活性劑比如聚山梨酯80、吐溫80、多庫酯鈣、十四烷基三甲基溴化銨、五甘醇單十二烷基醚(pentaoxyethyleneglycolmonododecylether)或月桂醇醚硫酸三乙醇胺(triethanolaminelaurethsulfate)。一旦表面活性劑完全分散于溶劑-極性脂質(zhì)混合物后，即可加入美容劑或藥物學(xué)活性化合物并使之溶解。當(dāng)然，美容劑或藥物物質(zhì)的劑量應(yīng)根據(jù)已知的因素進(jìn)行調(diào)整，如特定物質(zhì)的美容劑或藥物物質(zhì)特征；年齡；接受者的健康狀況及體重；癥狀的性質(zhì)及程度；并存的治療的類型；治療頻率；以及所希望的效果?？梢灶A(yù)期，活性成分的每日劑量為每公斤(kg)體重約0.001～1000毫克(mg)，更典型的劑量為0.1～約30mg/kg。典型地，活性物質(zhì)存在的量占遞送系統(tǒng)及活性物質(zhì)總量的約0.001～約30重量％，更典型地占約0.001～約20重量％，甚至更典型地占約0.5～12重量％。對于固體活性成分，容易的實(shí)現(xiàn)方法包括向加熱的表面活性劑-溶劑-極性脂質(zhì)混合物等分試樣中其量等于基于所述表面活性劑-溶劑-極性脂質(zhì)質(zhì)量的約0.01～30％的活性化合物，并混和至完全溶解。因此例如，將約1～20克的粉末狀硝苯地平加入約100克的加熱的大豆卵磷脂∶肉豆蔻酸異丙酯∶丙二醇為1∶0.5∶0.5的混合物中，并攪拌使之溶解。一些示例性的活性物質(zhì)包括血管舒張劑，如硝基甘油和硝苯地平；抗微生物或抗真菌劑，如環(huán)吡酮、伊曲康唑、甲硝唑、咪康唑和烯丙胺如萘替芬和特比萘芬及其鹽；細(xì)胞生長或增殖抑制劑如2-脫氧-D-葡萄糖；多胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；多胺合成抑制劑；抗酶誘導(dǎo)劑；皮膚脫鈣劑(decalcifyingskinagent)如乳酸；抗炎劑如布洛芬和酮洛芬；局部麻醉劑如利多卡因；甾體抗炎化合物如可的松；肽、蛋白或激素，如血小板因子4；P物質(zhì)拮抗劑(substancePantagonist)如辣椒素；肌肉松弛藥如環(huán)苯扎林；抗炎止痛劑如雙氯芬酸鈉以及磷酸二酯酶抑制劑如sudenifil。如果使用易揮發(fā)的活性物質(zhì)或類蛋白活性物質(zhì)，則通常不希望將活性物質(zhì)加到相對較熱的表面活性劑-溶劑-極性脂質(zhì)混合物溶液中，因?yàn)檫@可能會使活性物質(zhì)在最終制劑中的量減少。通過具體實(shí)例表明，就活性物質(zhì)硝酸甘油而言，所述活性物質(zhì)可以以10％濃度的丙二醇溶液的形式應(yīng)用，該溶液可以直接加到極性脂質(zhì)-溶劑-表面活性劑混合物中。用于治療包括Raynaud′s病、糖尿病性感覺異常(diabeticparesthesia)及夜間小腿痙攣(nightlegcramp)的外周動脈疾病的血管擴(kuò)張劑的量典型地為組合物的約0.2～約1.8％。用于治療包括甲癬、腳癬、紅斑痤瘡及陰道霉菌病的皮膚及指甲的感染性疾病(infectiousdisease)的抗微生物劑或抗真菌劑的量典型地是約0.5～約12重量％。用于治療光線性角化病的細(xì)胞生長或增殖抑制劑的量為約0.001～約10重量％。典型地，多胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的量為約0.001～約5重量％。用于治療自身免疫性疾病包括皮膚紅斑狼瘡、風(fēng)疹、銀屑癬及異位性皮膚病的多胺合成抑制劑的量典型地為約0.001～約5重量％。用于治療干性皮膚病包括干燥病、硬皮病及魚鱗癬的皮膚脫鈣劑如乳酸的量典型地為約0.5～約10重量％。另外應(yīng)當(dāng)了解，為了同時(shí)治療多于一種的疾病，可以使用兩種或更多種的活性物質(zhì)。例如，可使用兩種或更多種活性物質(zhì)來同時(shí)治療炎癥、自身免疫性疾病、感染性疾病和/或干性皮膚病。在加入美容劑或藥物學(xué)活性化合物后，可向表面活性劑-溶劑-極性脂質(zhì)混合物中加入一定量的優(yōu)選為增稠的水溶液形式的尿素。典型地，加入的尿素使得其濃度為最終組合物質(zhì)量的約1～約15質(zhì)量％，更典型地為約5～約10質(zhì)量％。所述增稠劑選自于常見的《國家處方集》(NationalFormulary)增稠劑，包括但不局限于具有適當(dāng)聚合物重量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆及甲基纖維素。增稠劑的量典型地為約0.05～約5重量％。因此，在一個(gè)具體實(shí)例中，將約5克含有0.7％的卡波姆934的10％尿素水溶液加入到約100克的溶有藥物學(xué)活性化合物的表面活性劑-溶劑-極性脂質(zhì)混合物中。在一些情況下，所述藥物學(xué)活性物質(zhì)如果在加入尿素水溶液之后再加入則更易于溶解，而在另一些情況下則在加入尿素水溶液之前加入更易于溶解。無論如何，一旦本領(lǐng)域技術(shù)人員了解了本發(fā)明公開，他們就很容易根據(jù)待制備的特定制劑以及要溶解的特定美容劑或藥物學(xué)活性化合物的溶解度特征來作出選擇。如果活性物質(zhì)是蛋白，則由于已知尿素的離液序列高特性(chaotropicproperties)可使一些蛋白質(zhì)變性，因此對于暴露于在本制劑中所使用的特定尿素濃度的蛋白質(zhì)，有必要對其生物學(xué)活性的保留進(jìn)行測試。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員即可很容易地進(jìn)行這種測定。典型地，在配制上述含有美容劑或藥物學(xué)活性物質(zhì)的組合物時(shí)，將pH調(diào)節(jié)至約5.5～約7.5，更典型地調(diào)節(jié)至約6.0～7.0。例如，當(dāng)組合物在最初傾向于呈酸性時(shí)，可通過加入堿如氫氧化鈉水溶液及三乙醇胺實(shí)現(xiàn)pH的調(diào)節(jié)。不過，如果藥物學(xué)活性物質(zhì)傾向于產(chǎn)生堿性非常高的溶液，則可能需要加入酸來降低pH。這可以通過加入酸如檸檬酸或生物學(xué)緩沖液如碳酸鈉或磷酸鉀來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)組合物pH范圍在約5.5～7.5之間時(shí)，制劑變稠并形成可用于局部給藥的細(xì)滑的粘性凝膠。在本發(fā)明公開的一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物與血管舒張劑如硝酸甘油一同配制。這種制劑可迅速通過皮膚吸收，提供局部血管舒張作用，增加血流量，以及恢復(fù)血流量低的四肢的正常溫度。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物與抗感染劑一同配制。所述制劑可迅速通過皮膚吸收，或以稍微慢些的速率透過指甲，以提供局部傳遞以殺死入侵的微生物如真菌或細(xì)菌。一旦了解了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)以及采用本組合物所列舉的元素制備出基本上包含任何活性成分或其組合的可廣泛用于各種典型用途的特定凝膠。此外，應(yīng)當(dāng)了解，組合物可以包含助劑(auxiliaryagent)，包括那些常規(guī)地為本領(lǐng)域所知和/或使用的輔助劑，比如但不局限于防腐劑及芳香劑。為了簡化制備過程，可方便地制備出在這里稱為“MQX-GEL”的第一種凝膠組合物，它可以用來加入供局部給藥用的最終組合物制劑中的其他組分。有幾種可能的MQX-GEL制劑。例如，一種制備MQX-GEL的方法包括將卵磷脂有機(jī)凝膠(L.O.)，為卵磷脂、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇1∶1∶1(m/m/m)的混合物，與LID油(L.O.和多庫酯鈉1∶1[m/m]的混合物)混合，將其他的表面活性劑和/或多庫酯鈉粉末溶解在該混合物中，然后加入增稠的尿素水溶液。在一個(gè)MQX-GEL制劑的實(shí)施方案中，最終濃度為L.O.＝30％；多庫酯鈉＝9％；尿素＝5％；增稠劑＝1％；以及水＝55％。很容易改變這些比例，使得各種組分的最終量如下L.O.＝15～50％；多庫酯鈉和/或另一種表面活性劑＝3～15％；尿素＝1～15％；增稠劑＝0.5～5％；以及水＝40～65％。然后向MQX-GEL中加入增溶了的活性成分。可用于增溶活性成分的賦形劑包括L.O.、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、薄荷油、甘油和/或聚乙二醇。小心混合各種組分后即得均質(zhì)混合物。一旦上述制劑被制備后，那么制劑的使用就是一件簡單的事情了，將制劑施用在希望發(fā)生藥物學(xué)活性物質(zhì)的經(jīng)皮遞送的患病部位即可。因此，就Raynaud′s現(xiàn)象而言，將含硝酸甘油的制劑擦抹在患病部位如手指上。當(dāng)癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，或者當(dāng)在臨近癥狀可能出現(xiàn)前用作預(yù)防治療時(shí)，反復(fù)進(jìn)行治療。在根據(jù)本發(fā)明制備的制劑的應(yīng)用中，Raynaud′s病患者的手指中的血流量在施用后5分鐘內(nèi)恢復(fù)正常。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，配制抗真菌抗微生物化合物以用于向真菌感染的腳趾甲傳遞。在9個(gè)月的治療中，遍布整個(gè)國家的醫(yī)生及患者均證實(shí)真菌感染的幾乎完全降低。將該結(jié)果與采用當(dāng)前市售的含相同活性成分的局部制劑所得的結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在相同時(shí)期內(nèi)，市售制劑僅提供有限的真菌感染減少。本發(fā)明公開的有機(jī)凝膠組合物的另一種適應(yīng)癥是治療指甲銀屑病(nailpsoriasis)。對于這種適應(yīng)癥，可使用的活性成分包括一種或多種適用于治療銀屑病的化合物，根據(jù)化合物的類型，其量典型地在約0.0005％～約10％之間，比如皮質(zhì)甾體(丙酸氯倍他索約0.005～約0.05％，倍他米松二丙酸鹽約0.005～約0.05％，醋酸雙氟拉松為約0.005～約0.05％，哈西奈德約0.01～約0.1％，去羥米松約0.005～約0.5％，曲安奈德約0.01～約0.5％)，抗增殖性癌劑(antiproliferativecanceragent)(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多胺合成和轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、抗酶誘導(dǎo)劑、每種約0.05～約5.0％)，類維生素A(retinoids)(他扎羅汀、acetretin)，維生素D類似物(卡泊三烯)；這些化合物的組合以及與抗真菌劑(例如咪康唑、環(huán)吡酮、特比萘芬，每種約0.5～約10％)的組合。在本發(fā)明的另一方面中，例如通過包含桿菌肽或另一種適當(dāng)?shù)目股囟苽浜锌咕鷦┑慕M合物。這使得抗菌劑可滲透到由于穿刺傷口導(dǎo)致的感染部位。通常，本發(fā)明組合物是在含約0.001％～30重量％的活性化合物的濃度下提供的。此外，含有多種活性成分的組合物也涵蓋在本發(fā)明公布的范圍之內(nèi)，且其可以被給藥至在一個(gè)局部位點(diǎn)需要超過一種活性物質(zhì)治療的患者。因此，例如含有血管舒張劑及抗真菌劑的組合物，可同時(shí)緩解真菌感染并通過恢復(fù)患病部位的血流量和養(yǎng)分供給而有助于長期的緩解。只要活性成分引起的局部反應(yīng)或毒性尚未成為問題時(shí)，則可預(yù)期本發(fā)明公開的組合物可根據(jù)需要的頻率局部施用。因此，例如，與給予容易代謝的無毒化合物如酮洛芬相比，當(dāng)給予抗腫瘤化合物時(shí)可能需要更加嚴(yán)格監(jiān)控的施用方案。就給藥酮洛芬而言，可以允許需要這種治療的人們根據(jù)所需的頻率局部施用以減輕局部疼痛或炎癥。盡管上文說明中概括描述了如何制備和使用本發(fā)明公開的組合物和制劑，我們?nèi)蕴峁┮韵聦?shí)施例以更具體地指出如何實(shí)施本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)明確了解的是，本文所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明公開的范圍并不局限在以下實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)中。另外，應(yīng)當(dāng)了解的是，在所描述及要求保護(hù)的具體組合物中，活性成分及其他成分的百分比可以在至少相差10％的量的范圍內(nèi)而仍實(shí)現(xiàn)與所具體公開的組合物的相同的目的。為了進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明所公開的內(nèi)容，提供以下非限制性的實(shí)施例。實(shí)施例實(shí)施例1-MQX-GEL的制備*LID油是卵磷脂有機(jī)凝膠∶多庫酯鈉按質(zhì)量計(jì)1∶1的混合物。**L.O.是卵磷脂、肉豆蔻酸異丙酯及丙二醇的1∶1∶1的混合物。1.向L.O.中加入LID并加熱。2.加入多庫酯鈉粉末，攪拌至獲得細(xì)滑的混合物。3.使增稠劑和尿素完全溶解在水中，加熱，然后在攪拌下加到步驟2的混合物中。4.將pH調(diào)節(jié)至6.5～6.9之間。MQX-GEL可以很容易根據(jù)如下步驟制備出來加熱L.O.，在攪拌下將苯甲酸多庫酯鈉粉末加入加熱的L.O.中，直至獲得細(xì)滑溶液。將水加熱，使增稠劑和尿素溶解在水中，然后使增稠的尿素溶液與含L.O.溶液的多庫酯鈉充分混合。得到均勻(consistent)、透明、琥珀色的凝膠，pH約為6.0。制備MQX-GEL的另一種方法如下使LID和L.O.充分混合，制備加熱的增稠劑和尿素的水溶液，將該溶液加到LID-L.O.溶液中。得到均勻、透明、琥珀色的凝膠，pH為約6.0。實(shí)施例2-1.2％硝酸甘油凝膠的制備1.將多庫酯鈉加入L.O.中并攪拌以獲得澄清溶液。2.將硝酸甘油(含10％活性物質(zhì)的丙二醇)加入步驟1所得的溶液中。3.將尿素加入蒸餾水中，加熱并攪拌以獲得均勻溶液。4.將卡波姆934和甲基纖維素加入步驟3所得的尿素水溶液中并增稠該溶液。5.將步驟2所得的含活性成分的卵磷脂有機(jī)凝膠與步驟4所得的增稠的尿素水溶液合并，以形成一種均勻的混合物。6.用稀NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5，以形成極佳的稠的凝膠。實(shí)施例3-0.5％硝酸甘油凝膠的制備采用與實(shí)施例2中描述的相同的方法混合各組分。MQX-GEL也可以采用卵磷脂有機(jī)凝膠中三種組分的其他比例來制備。在以下實(shí)施例中，卵磷脂有機(jī)凝膠(L.O.#2)的比例，是卵磷脂、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇1∶0.9∶0.1(m/m/m)的混合物，與LID油(L.O.#2與多庫酯鈉1∶1[m/m]的混合物)，將另外的表面活性劑和/或多庫酯鈉粉末溶液該混合物中，然后加入增稠的尿素水溶液。在MQX-GEL制劑的該實(shí)施方案中，最終濃度為L.O.#2＝25％；多庫酯鈉＝10％；尿素＝10％；增稠劑＝1％；以及水＝54％。這些比例也可容易地加以改變，使得每種成分的最終量如下L.O.#2＝15～50％；多庫酯鈉和/或另一種表面活性劑＝3～15％；尿素＝1～15％；增稠劑＝0.5～5％；以及水＝40～65％。然后可以將增溶的活性成分加到MQX-GEL中?？捎糜谠鋈芑钚猿煞值馁x形劑包括L.O.#2、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、薄荷油、甘油和/或聚乙二醇。然后小心混和各種成分制得均勻的混合物。實(shí)施例4-另一種1.2％硝酸甘油凝膠的制備采用與實(shí)施例2中所用的相同的方法混合各組分。實(shí)施例5-0.5％硝酸甘油凝膠的制備該實(shí)施例中采用與前述實(shí)施例中相同的制備方法。實(shí)施例6-8.0％環(huán)吡酮凝膠的制備1.將多庫酯鈉加入L.O.#2中并攪拌以獲得澄清溶液。2.將環(huán)吡酮加至步驟1的溶液中。3.將尿素加到蒸餾水中，加熱并攪拌以獲得均勻的溶液。4.將卡波姆934和甲基纖維素加至步驟3的尿素水溶液中，并使之增稠。5.將步驟2所得的含活性物質(zhì)的卵磷脂有機(jī)凝膠與步驟4所得的增稠的尿素水溶液結(jié)合，以形成均勻的混合物。6.用稀的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5，以形成極佳的稠的凝膠。實(shí)施例7-15.0％乳酸凝膠的制備采用與實(shí)施例6中相同的制備方法。實(shí)施例8-8％環(huán)吡酮，1％硝酸甘油凝膠的制備1.將多庫酯鈉加入L.O.#2中并攪拌以獲得澄清溶液。2.將環(huán)吡酮和10％硝酸甘油的丙二醇溶液加到步驟1溶液中。3.向蒸餾水中加入尿素，加熱并攪拌以獲得均勻的溶液。4.將卡波姆934和甲基纖維素加到步驟3的尿素水溶液中，并使之增稠。5.將步驟2所得的含有活性物質(zhì)的卵磷脂有機(jī)凝膠與步驟4所得的增稠的尿素水溶液結(jié)合，以形成均勻的混合物。6.用稀的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5，以形成極佳的稠的凝膠。實(shí)施例9-10％布洛芬，0.5％硝酸甘油凝膠的制備1.向L.O.#2中加入多庫酯鈉和布洛芬，攪拌以獲得澄清溶液。2.將10％硝酸甘油的丙二醇溶液加到步驟1溶液中。3.向蒸餾水中加入尿素，加熱并攪拌以獲得均勻的溶液。4.將卡波姆934和甲基纖維素加到步驟3的尿素水溶液中，并使之增稠。5.將步驟2所得的含有活性物質(zhì)的卵磷脂有機(jī)凝膠與步驟4所得的增稠的尿素水溶液結(jié)合，以形成均勻的混合物。6.用稀的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5，以形成極佳的稠的凝膠。實(shí)施例10-5.0％2-脫氧-D-葡萄糖凝膠的制備1.向L.O.#2中加入多庫酯鈉，并攪拌以得到澄清的溶液。2.將2-脫氧-D-葡萄糖加到步驟1的溶液中。3.向蒸餾水中加入尿素，加熱并攪拌以得到均勻的溶液。4.加入卡波姆934和甲基纖維素，以增稠步驟3的尿素水溶液。5.將步驟2所得的含有活性物質(zhì)的卵磷脂有機(jī)凝膠與步驟4所得的增稠的尿素水溶液結(jié)合，以形成均勻的混合物。6.用稀的NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5，以形成極佳的稠的凝膠。可依照實(shí)施例6的方法制備的可用于治療甲癬的其他制劑列出如下實(shí)施例11-2％咪康唑凝膠制劑根據(jù)實(shí)施例6的方法制備包含2％硝酸咪康唑、48.5％蒸餾水、10％尿素、0.45％卡波普、8.8％肉豆蔻酸異丙酯、9.8％卵磷脂、19.1％多庫酯鈉、0.4％聚山梨酯80、1.0％丙二醇、0.8％三乙醇胺及0.12％1.0NNaOH的制劑。實(shí)施例12-2％萘替芬凝膠制劑根據(jù)實(shí)施例6的方法制備包含2％鹽酸萘替芬、48.5％蒸餾水、10％尿素、0.45％卡波普、8.8％肉豆蔻酸異丙酯、9.8％卵磷脂、19.1％多庫酯鈉、0.4％聚山梨酯80、1.0％丙二醇、0.8％三乙醇胺及0.12％1.0NNaOH的制劑。實(shí)施例13-5％特比萘芬凝膠制劑根據(jù)實(shí)施例6的方法制備包含5％鹽酸特比萘芬、45.5％蒸餾水、9.75％尿素、0.7％卡波普、8.8％肉豆蔻酸異丙酯、9.8％卵磷脂、19.1％多庫酯鈉、0.4％聚山梨酯80、1.0％丙二醇、0.8％三乙醇胺及0.12％1.0NNaOH的制劑。實(shí)施例14-2％環(huán)吡酮凝膠制劑根據(jù)實(shí)施例6的方法制備包含2％環(huán)吡酮胺、48.5％蒸餾水、10％尿素、0.45％卡波普、8.8％肉豆蔻酸異丙酯、9.8％卵磷脂、19.1％多庫酯鈉、0.4％聚山梨酯80、1.0％丙二醇、0.8％三乙醇胺及0.12％1.0NNaOH的制劑。實(shí)施例15-含4％環(huán)吡酮凝膠的制劑根據(jù)實(shí)施例6的方法制備包含4％環(huán)吡酮胺、46.5％蒸餾水、10％尿素、0.45％卡波普、8.8％肉豆蔻酸異丙酯、9.8％卵磷脂、19.1％多庫酯鈉、0.4％聚山梨酯80、1.0％丙二醇、0.8％三乙醇胺及0.12％1.0NNaOH的制劑。實(shí)施例16-用于治療指甲銀屑病的0.001％雙丙酸倍他米松和2.5％甲氨蝶呤制劑根據(jù)實(shí)施例11的方法制備制劑，其中的2％咪康唑用0.001％雙丙酸倍他米松及2.5％甲氨蝶呤來代替。實(shí)施例17-用于治療指甲銀屑病的0.001％雙丙酸倍他米松、2.5％甲氨蝶呤和2％咪康唑制劑根據(jù)實(shí)施例11的方法制備制劑，其中的2％咪康唑用0.001％雙丙酸倍他米松、2.5％甲氨蝶呤和2％咪康唑來代替。在前面的描述中闡明并描述了本發(fā)明的公開。此外，本發(fā)明公開只展示和描述了所述公開的優(yōu)選的實(shí)施方案，但是，如前所述，應(yīng)當(dāng)了解的是，能夠根據(jù)前述教導(dǎo)和/或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)或知識而在此處所表述的構(gòu)思的范圍之內(nèi)進(jìn)行改變或修改。上文所描述的實(shí)施方案進(jìn)一步用于解釋實(shí)施本發(fā)明的已知的最佳模式，并使其他本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠以所述或其他實(shí)施方案的形式、并可根據(jù)在這里所公開的特定應(yīng)用或用途所需加以種種修改來利用本發(fā)明公開。相應(yīng)地，并非用所述說明將本發(fā)明限制于這里所公開的形式。同時(shí)，所附的權(quán)利要求應(yīng)被解釋為包括了可替代的實(shí)施方案。所有在本說明書中引用的出版物、專利及專利申請均并入此處作為參考，并且在所有情況下均如同分別明確地指出將各單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾埐⑷氪颂幾鳛閰⒖?。如果出現(xiàn)不一致情況，以本發(fā)明公開為準(zhǔn)。權(quán)利要求1.一種適用于遞送至少一種美容劑或藥物物質(zhì)或兩者通過哺乳動物皮膚或指甲的組合物，其包含兩種可生物相容的有機(jī)溶劑、一種極性脂質(zhì)、至少一種或多種表面活性劑、水、尿素及增稠劑；其中所述有機(jī)溶劑包含酯和二元醇和/或多元醇；并且其中所述組合物包含約2至～約30％的所述酯和約0.5～約20％的所述二元醇和/或多元醇。2.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述酯是脂肪酸單酯。3.如權(quán)利要求2的組合物，其中所述酯可通過用含有2～8個(gè)碳原子的一元醇的烷基基團(tuán)置換含有4～22個(gè)碳原子的脂肪酸的活性氫來獲得。4.如權(quán)利要求2的組合物，其中所述酯是異丙酯。5.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述酯是肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯中的至少一種。6.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述酯是肉豆蔻酸異丙酯。7.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述二元或多元醇是含有3～8個(gè)碳原子的烷醇。8.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述醇是丙二醇或甘油中的至少一種。9.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述醇是丙二醇。10.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述極性脂質(zhì)是卵磷脂或磷脂酰膽堿中的至少一種。11.如權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種表面活性劑選自于多庫酯鈉、苯甲酸多庫酯鈉、多庫酯鈣、十四烷基三甲基溴化銨、五甘醇單十二烷基醚及月桂醇醚硫酸三乙醇胺。12.如權(quán)利要求2的組合物，其中所述增稠劑選自于聚乙二醇、甲基纖維素及卡波姆。13.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述極性脂質(zhì)的量為約10～約30重量％；所述表面活性劑的量為約0.5～約15重量％，水的量為約40～約65重量％，其量為約1～約15重量％，以及所述增稠劑的量為約0.05～約5重量％。14.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含至少一種美容劑或藥物物質(zhì)或兩者。15.如權(quán)利要求14的組合物，其中所述美容劑或藥物物質(zhì)或兩者的量為約0.001～約30重量％。16.如權(quán)利要求14的組合物，其具有約5.5～約7.5的pH。17.如權(quán)利要求16的組合物，其中所述pH是約6～約7。18.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含至少0.2～1.8％的血管舒張劑。19.如權(quán)利要求18的組合物，其中所述血管舒張劑是硝酸甘油。20.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含約1～約12％的抗微生物劑。21.如權(quán)利要求20的組合物，其中所述抗微生物劑選自于環(huán)吡酮、咪康唑、伊曲康唑、甲硝唑、烯丙胺以及它們的混合物及藥物學(xué)可接受的鹽。22.如權(quán)利要求20的組合物，其中所述抗微生物劑選自于環(huán)吡酮、咪康唑、特比萘芬、萘替芬以及它們的混合物及鹽。23.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含約0.001～10.0％的細(xì)胞生長或增殖抑制劑。24.如權(quán)利要求23的組合物，其中所述的抑制劑是2-脫氧-D-葡萄糖。25.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含約0.001～5.0％的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑或0.005～5.0％的多胺合成抑制劑。26.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含約0.001～5.0％的抗酶誘導(dǎo)劑。27.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含約0.5～10％的皮膚脫鈣劑。28.如權(quán)利要求27的組合物，其中所述皮膚脫鈣劑是乳酸。29.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含有效量的一種或多種銀屑病治療劑。30.如權(quán)利要求29的組合物，其中所述銀屑病治療劑包括倍他米松二丙酸鹽或甲氨喋呤或兩者。31.如權(quán)利要求29的組合物，其另外包含咪康唑。32.如權(quán)利要求1的組合物，其另外包含至少兩種活性成分。33.一種遞送活性物質(zhì)進(jìn)入及通過人或動物表皮組織的方法，其包括將如權(quán)利要求14的組合物局部施用于人或動物的皮膚上。34.一種治療患有甲癬的患者的方法，其包括將如權(quán)利要求21的組合物局部施用于患者的感染真菌的指甲上。35.一種治療患有甲癬的患者的方法，其包括將如權(quán)利要求22的組合物局部施用于患者的感染真菌的指甲上。36.一種制備適用于經(jīng)皮遞送藥物學(xué)活性物質(zhì)的組合物的方法，其包括a.使極性脂質(zhì)至少溶解在兩種可生物相容的有機(jī)溶劑中，所述溶劑包含至少一種酯和至少一種二元或多元醇；b.向步驟(a)的組合物中加入一種或多種表面活性劑；c.使藥物學(xué)活性化合物溶解在步驟(b)的溶劑-極性脂質(zhì)、表面活性劑混合物中；d.向水中加入尿素及增稠劑；以及e.合并c和d中的組合物，并根據(jù)需要調(diào)節(jié)pH至約5.5～約7.5。37.由如權(quán)利要求36的方法制備的組合物。38.一種制備適用于經(jīng)皮遞送藥物學(xué)活性物質(zhì)的組合物的方法，其包括a.使極性脂質(zhì)至少溶解在兩種可生物相容的有機(jī)溶劑中，所述溶劑包含至少一種酯和至少一種二元或多元醇；b.向步驟(a)的組合物中加入一種或多種表面活性劑；c.向水中加入尿素和增稠劑；d.使藥物學(xué)活性化合物溶解在增稠的尿素水溶液中；以及e.合并(b)和(d)中的組合物，并根據(jù)需要調(diào)節(jié)pH至5.5～約7.5。39.由如權(quán)利要求38的方法制備的組合物。40.一種用于治療患有指甲銀屑病的患者的方法，其包括將如權(quán)利要求29的組合物局部施用于患者的指甲上。41.一種用于治療患有指甲銀屑病的患者的方法，其包括將如權(quán)利要求31的組合物局部施用于患者的指甲上。42.一種用于治療患者感染的方法，其包括將另外含有有效量的抗菌劑的如權(quán)利要求1的組合物局部施用于患者。全文摘要本發(fā)明提供一種適用于局部遞送美容劑和/或藥物物質(zhì)進(jìn)入皮膚的組合物，所述組合物包含至少兩種可生物相容的有機(jī)溶劑、極性脂質(zhì)、表面活性劑、水、尿素及增稠劑，其中所述有機(jī)溶劑包括酯和二元和/或多元醇。本發(fā)明還公開了另外包含美容劑和/或藥物物質(zhì)的組合物以及其制備和應(yīng)用。文檔編號A61K6/00GK101035509SQ200580034222公開日2007年9月12日申請日期2005年10月11日優(yōu)先權(quán)日2004年10月8日發(fā)明者弗雷德里克·J·德肖申請人:麥迪奎斯特治療劑有限公司