專利名稱：作為c－JUN N末端激酶(JNK)和P－38激酶的抑制劑的吡咯并[1,2－D][1,2,4]三嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了具有細胞因子抑制活性的化合物。在一些實施方案中，化合物是用于治療與p38激酶和/或JNK相關(guān)的疾病和用于治療p38激酶或JNK相關(guān)的疾病的吡咯并三嗪化合物。
背景許多細胞因子參與炎癥反應，包括IL-1、IL6、IL-8和TNF-α。細胞因子如IL-1和TNF-α的過量產(chǎn)生與多種疾病有關(guān)，所述疾病包括炎癥性腸病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素休克、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默氏病、和充血性心力衰竭，等等[Henry等人，Drugs Fut.，241345-1354(1999)；Salituro等人，Curr.Med.Chem.，6807-823(1999)]。在人類患者中的證據(jù)表明細胞因子的蛋白質(zhì)拮抗劑可以有效治療慢性炎性疾病，如針對TNF-α的單克隆抗體(Remicade)[Rankin等人，Br.J.Rheumatol.，34334-342(1995)]，和可溶性TNF-α受體-Rc融合蛋白(Etanercept)[Moreland等人，25Ann.Intern.Med.，130478-486(1999)]。
在許多細胞類型中應答外部刺激而發(fā)生TNF-α的生物合成，所述外部刺激為例如促分裂原、感染性生物，或者創(chuàng)傷。TNF-α產(chǎn)生的重要介質(zhì)是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，包括JNK和p38激酶。這些激酶應答多種應激刺激而活化，所述刺激包括但不限于促炎細胞因子、內(nèi)毒素、紫外線和滲透壓休克。通過TNF受體家族成員的刺激活化JNK和p38途徑，所述成員為諸如TNFR1、CD40、皰疹病毒進入介質(zhì)(′HVEM′)/另一種TNF受體結(jié)合蛋白(TRAF)-結(jié)合的受體(′ATAR′)、CD95/Fas/Apo1、TRAIL/Apo2L受體和TNF相關(guān)的活化誘導的細胞因子(′TRANCE′)受體、NF-kB的受體活化劑(′RANK′)。
p38有四種已知的同種型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同種型在炎癥細胞中表達并且是TNF-α產(chǎn)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。抑制細胞中p38α和β酶導致TNF-α表達水平降低。而且，在炎性疾病的動物模型中施用p38α和β的抑制劑已經(jīng)證明此類抑制劑有效治療那些疾病。因此，p38酶在IL-1和TNF-α介導的炎性過程中起重要作用。已報導用于治療炎性疾病的抑制p38激酶和細胞因子如IL-1和TNF-α的化合物公開在Scios，Inc的美國專利號6,277,989和6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc的美國專利號6,147,080和5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp的美國專利號6,251,914、5,977,103和5,658,903；G.D.Searle & Co.的美國專利號5,932,576和6,087,496；Astra Zeneca的WO 00/56738和WO 01/27089；Johnson & Johnson的WO 01/34605；WO 00/12497(作為p38激酶抑制劑的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(討論p38激酶抑制劑之間的關(guān)系)；和WO 00/12074(用作p38抑制劑的哌嗪和哌啶化合物)。
JNK(c-Jun N-末端激酶)，也稱作應激活化蛋白激酶(SAPK)，是絲氨酸/蘇氨酸MAP激酶家族的成員。MAP激酶信號級聯(lián)在將在質(zhì)膜接收的信號翻譯成細胞生理和基因表達的改變中非常重要。JNK應答多種刺激而活化，所述刺激包括炎性細胞因子、生長因子和細胞應激，如紫外線。
JNK與其他MAPK一起在介導對癌癥、凝血酶誘導的血小板聚集、免疫缺陷病、自身免疫病、細胞死亡、變態(tài)反應、骨質(zhì)疏松癥和心臟病的細胞應答中起作用。與JNK途徑活化有關(guān)的治療靶標包括慢性髓性白血病(CML)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥和神經(jīng)變性疾病。
已經(jīng)鑒定了三種不同的基因JNK1、JNK2、JNK3并且在哺乳動物細胞中存在JNK的至少10種不同的剪接同種型(Gupta等人，EMBO J.，152760-70(1996))。通過促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNFα)和白介素1β(IL-1β)，以及環(huán)境應激，包括茴香霉素、紫外輻射、低氧和滲透壓休克可以活化JNK家族成員(Minden等人，Biochemica et Biophysica Acta，1333F85-F104(1997))。
用作酪氨酸激酶抑制劑的吡咯并三嗪化合物公開在2000年5月18日申請的轉(zhuǎn)讓給Bristol-Myers Squibb的美國專利申請序號09/573,829中。此外，吡咯并三嗪激酶抑制劑公開在轉(zhuǎn)讓給Bristol-Myers Squibb的WO02/40486中。公開p38激酶抑制劑的其他申請包括WO 03/032970、WO03/033482、WO03/032971、WO 03/032986、WO 03/032980、WO 03/032987、WO 03/033483、WO 03/033457和WO 03/032972，將它們并入本申請。將本文引用的每篇專利申請、專利和出版物引入本文作為參考。
概述本文提供了治療、預防p38激酶和/或c-Jun N-末端激酶(JNK)活性相關(guān)的疾病或者減輕與p38激酶和/或c-Jun N-末端激酶(JNK)活性相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的化合物、組合物和方法。在一個實施方案中，用于組合物和方法中的化合物是吡咯并三嗪。在另一實施方案中，所述化合物用作激酶抑制劑，包括p38α、p38β激酶和/或c-Jun N-末端激酶，包括但不限于，JNK1、JNK2和JNK3。
在一個實施方案中，本文提供的化合物具有式I 或者其藥學上可接受的衍生物，其中選擇G、R1、R2、R5和R6使得所得化合物顯示出p38激酶和/或JNK活性。
還提供了含有如上定義的式I化合物與藥學上可接受的載體組合的藥物組合物。
提供了治療、預防哺乳動物中細胞因子介導的疾病或者減輕其一種或多種癥狀的方法，其包括對需要這種治療的哺乳動物患者施用式I的化合物。被治療、預防或者其癥狀得到減輕的疾病和病癥包括但不限于，慢性炎性疾病、炎癥性腸病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、內(nèi)毒素休克、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默氏病、和充血性心力衰竭。
還提供了使用本文提供的化合物和組合物預防或者抑制炎癥反應的方法。
還提供了使用本文提供的化合物和組合物抑制p38激酶，包括p38α和p38β激酶，和/或c-Jun N-末端激酶，包括JNK1、JKN2和JNK3活性的方法。還提供了使用本文提供的化合物和組合物介導細胞因子應答的方法。
提供了制成品，其含有包裝材料、用于治療、預防p38激酶和/或JNK介導的疾病或病癥或者減輕其一種或多種癥狀的本文提供的化合物或組合物，和標簽，該標簽指出所述化合物或組合物用于治療、預防p38激酶和/或JNK介導的疾病或病癥或者減輕其一種或多種癥狀。
發(fā)明詳述A.定義除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同的含義。除非另外指出，本文全文公開中引用的所有專利、專利申請、公布的申請和出版物、Genbank序列、數(shù)據(jù)庫、網(wǎng)站和其他出版的材料都完整引入本文作為參考。對于對本文的術(shù)語有多種定義的情況，以本章節(jié)為主。當引用URL或者其他此類標識符或者地址時，理解此類標識符可以改變并且因特網(wǎng)上的具體信息易變，但是通過搜索因特網(wǎng)可以發(fā)現(xiàn)等價信息。對其的引用證明了此類信息的可用性和公開傳播。
本文使用的p38α指Han等人(1995)Biochim.Biophys.Acta1265(2-3)224-7中公開的酶。本文使用的p38β指Jiang等人(1996)J.Biol.Chem.271(30)17920-6中公開的酶。本文使用的p38γ指Li等人(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun。228334-340中公開的酶。本文使用的p388指Wang等人(1997)J.Biol.Chem.272(38)23668-74中公開的酶。
本文使用的“JNK”指c-Jun N-末端激酶，也稱作應激激活蛋白激酶(SAPK)。它是絲氨酸/蘇氨酸MAP激酶家族成員。已經(jīng)鑒定了三種不同的基因JNK1、JNK2、JNK3并且在哺乳動物細胞中存在JNK的至少10種不同的剪接同種型(Gupta等人，EMBO J.，152760-70(1996))。通過促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNFα)和白介素1β(IL-1β)，以及環(huán)境應激，包括茴香霉素、紫外輻射、低氧和滲透壓休克可以活化JNK家族成員(Minden等人，Biochemica et Biophysica Acta，1333F85-F104(1997))。
本文使用的化合物的藥學上可接受的衍生物包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑合物、水合物或者前體藥物。此類衍生物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用此類衍生的已知方法容易地制備。所產(chǎn)生的化合物可以施用于人或者動物而沒有重大的毒性作用并且是藥學活性的或者是前體藥物。藥學上可接受的鹽包括但不限于，胺鹽，如但不限于，N，N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺和其他羥烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙胺、1-對-氯代苯甲基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬，如但不限于鋇、鈣和鎂；過渡金屬鹽，如但不限于鋅；和其他金屬鹽，如但不限于，磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉；還包括但不限于，硝酸鹽、硼酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、無機酸鹽，如但不限于，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽和硫酸鹽；和有機酸鹽，如但不限于，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和延胡索酸鹽。此外，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。在一些實施方案中，化合物的鹽形式提高了化合物的溶解速度和口服生物利用率。藥學上可接受的酯包括但不限于，酸性基團的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基酯，包括但不限于，羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸和硼酸的酯。藥學上可接受的烯醇醚包括，但不限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基。藥學上可接受的烯醇酯包括，但不限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基。藥學上可接受的溶劑合物和水合物是化合物與一個或多個溶劑或水分子，或者1到約100個、或者1到約10個、或者1到約2、3或者4個溶劑或者水分子形成的絡(luò)合物。
術(shù)語“烷基”指1到20個碳原子的直鏈或者支鏈的未取代的烴基，在一個實施方案中，為1到7個碳原子。表達“低級烷基”指1到4個碳原子的未取代的烷基。當對烷基或者其他基團使用下標時，該下標指基團可以含有的碳原子數(shù)目。術(shù)語“C0-4烷基”包括鍵和1到4個碳原子的烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或者部分不飽和的非芳族環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，其優(yōu)選含有1到3個環(huán)和每個環(huán)3到7個碳，所述環(huán)可以與不飽和的C3-C7碳環(huán)稠合。示例性基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基(adamantyl)?！叭〈沫h(huán)烷基”被如上述的一個或多個烷基或取代的烷基、或者作為烷基取代基的一個或多個上述基團取代。表達“低級環(huán)烷基”指含有3到5個碳原子的未取代的飽和或者不飽和的非芳族環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。
“亞烷基”指1到6個碳原子的線性飽和的二價烴基或者3到6個碳原子的分枝的飽和二價烴基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等等。
“烯基”指含有至少一個雙鍵的2到6個碳原子的線性一價烴基或者3到6個碳原子的分枝的一價烴基，例如，乙烯基、丙烯基等等。
“亞烯基”指含有至少一個雙鍵的2到6個碳原子的線性二價烴基或者3到6個碳原子的分枝的二價烴基，例如，亞乙烯基、亞丙烯基等等。
“炔基”指含有至少一個三鍵的2到6個碳原子的線性一價烴基或者3到6個碳原子的分枝的二價烴基，例如，乙炔基、丙炔基等等。
“亞炔基”指含有至少一個三鍵的2到6個碳原子的線性二價烴基或者3到6個碳原子的分枝的一價烴基，例如，亞乙炔基、亞丙炔基等等。
“烷氧基”指基團-OR，其中R是如上面定義的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基等等。
“酰基”指基團-C(O)R，其中R是烷基或者鹵代烷基，例如，乙?；⑷阴；鹊取?br> “酰氨基”指基團-NRC(O)R′，其中R是氫或者烷基，R’是烷基、雜烷基和任選取代的雜環(huán)基烷基，例如，乙酰氨基、2-氨基-2-甲基丙酰胺，等等。
“鹵”指氟、氯、溴或者碘，通常指氟和氯。
“鹵代烷基”指用一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3、等等。
“芳基”指6到10個環(huán)原子的一價單環(huán)或者二環(huán)芳族烴基，例如，苯基、1-萘基、2-萘基，等等。芳基環(huán)可以任選與5-、6-或7-元單環(huán)飽和環(huán)稠合，該飽和環(huán)含有獨立地選自氧、氮或者硫的1或2個雜原子，剩余的環(huán)原子是C，其中1或2個C原子任選被羰基置換。具有稠合環(huán)的代表性芳基包括，但不限于，2，3-二氫苯并[1，4]二烷、苯并二氫吡喃、異色滿、2，3-二氫苯并呋喃、1，3-二氫異苯并呋喃、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、1，2，3，4-四氫異喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉、2，3-二氫-1H-吲哚、2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并咪唑-2-酮、3H-苯并唑-2-酮，等等。
“雜芳基”指含有選自N、O或者S的1、2或者3個環(huán)雜原子的5到10個環(huán)原子的一價單環(huán)或者二環(huán)芳基，剩余的環(huán)原子為C。該術(shù)語還包括這樣的基團，其中環(huán)內(nèi)的雜原子已經(jīng)被氧化或者季銨化，例如形成N-氧化物或者季銨鹽。代表性實例包括但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、異唑基、苯并異唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、N-烷基-2-吡啶酮基、吡嗪酮基、噠嗪酮基、嘧啶酮基、唑酮基，和它們的對應的N-氧化物，(例如，吡啶基N-氧化物、喹啉基N-氧化物)，和它們的季銨鹽等等。
“雜環(huán)”或者“雜環(huán)基”指3到8個環(huán)原子的環(huán)狀非芳族基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或者S(O)n的雜原子(其中n是0到2的整數(shù))，剩余的環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子任選被羰基置換。該術(shù)語還包括這樣的基團，其中環(huán)氮原子已經(jīng)被氧化或者季銨化，例如形成N-氧化物或者季銨鹽。代表性實例包括但不限于，四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基(piperazino)、吡咯烷基、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、二烷、1，3-二烷基、2，2-二甲基-1，3-二烷基、環(huán)丁砜基(sulfolanyl)、2-唑烷酮基(oxazolidonyl)、2-咪唑烷酮基(imidazolidonyl)、S，S-二氧代-硫代嗎啉代，等等。
“雜環(huán)氨基”指4到8個環(huán)原子的飽和的一價環(huán)狀基團，其中至少一個環(huán)原子是N并且任選含有選自N或者O的額外環(huán)原子，剩余的環(huán)原子是C。該術(shù)語包括諸如吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基等等。
“任選取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基或者環(huán)烷基”指如本文定義的烷基、烯基、炔基、烷氧基或者環(huán)烷基，其任選用1、2、3或者4個或者更多取代基獨立地取代，所述取代基選自烷基、苯基、苯甲基、鹵代烷基、雜烷基、鹵、氰基、雜環(huán)基、?；?OR(其中R是氫或者烷基)、-NRR’(其中R和R’獨立地選自氫、?；蛘呷芜x用羥基、烷氧基、氰基、鹵、或者雜環(huán)基取代的烷基)、-NHCOR(其中R是任選用羥基、烷氧基、氰基、鹵、或者雜環(huán)基取代的烷基)、-NRS(O)nR’(其中R是氫或者烷基，n是0到2的整數(shù)；R’為氫、烷基或者雜烷基并且任選用羥基、烷氧基、氰基、鹵、或者雜環(huán)基取代)、-NRS(O)nNR′R″(其中R是氫或者烷基，n是0到2的整數(shù)；R’和R”獨立地為氫、烷基或者雜烷基并且任選用羥基、烷氧基、氰基、鹵、或者雜環(huán)基取代)、-S(O)nR(其中n是0到2的整數(shù)；R是氫、烷基或者雜烷基并且任選用羥基、烷氧基、氰基、鹵、或者雜環(huán)基取代)、-S(O)nNRR′(其中n是0到2的整數(shù)；R和R’獨立地為氫、烷基或者雜烷基并且任選用羥基、烷氧基、氰基、鹵、或者雜環(huán)基取代)、-COOR、-(亞烷基)COOR(其中R是氫或者烷基)、-CONR’R”或-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨立地為氫或者烷基，或者一起與它們附著的氮原子形成雜環(huán))。
“任選取代的芳基、雜芳基或者雜環(huán)基”指如上文定義的芳基、雜芳基或者雜環(huán)，其任選獨立地用1、2、3、4個或者更多取代基取代，所述取代基選自烷基、苯基、苯甲基、鹵代烷基、雜烷基、鹵、氰基、?；?、-OR(其中R是氫或者烷基)、-NRR’(其中R和R’獨立地選自氫、烷基或者酰基)、-NHCOR(其中R是烷基)、-NRS(O)nR’(其中R是氫或者烷基，n是0到2的整數(shù)；R’為氫、烷基或者雜烷基)、-NRS(O)nNR′R″(其中R為氫或者烷基，n是0到2的整數(shù)；R’和R”獨立地為氫、烷基或者雜烷基)、-S(O)nR(其中n是0到2的整數(shù)；R是氫、烷基或者雜烷基)、-S(O)nNRR′(其中n是0到2的整數(shù)；R和R’獨立地為氫、烷基或者雜烷基)、-COOR、-(亞烷基)COOR(其中R是氫或者烷基)、-CONR′R″或者-(亞烷基)CONR′R″(其中R’和R”獨立地為氫或者烷基)。
“雜烷基”指如上面定義的烷基，其攜帶選自-NRaRb、-ORc的1、2或者3個取代基，其中Ra、Rb和Rc相互獨立地選自氫、烷基或者?；蛘逺a和Rb一起形成雜環(huán)氨基。代表性實例包括但不限于，羥基甲基、乙酰氧基甲基、3-羥基丙基、1，2-二羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙?；被一?-[吡咯烷-1-基]乙基等等。
“雜烯基”指如上面定義的烯基，其攜帶選自-NRaRb、-ORc或-S(O)nRd的1或者2個取代基，其中Ra、Rb和Rc相互獨立地為氫或者烷基，Rd為烷基或者-NRR’(其中R和R’相互獨立地為氫或者烷基)。代表性實例包括，但不限于，3-羥基-1-丙烯基、3-氨基丙-1-烯基、2-氨基磺酰基乙烯基、2-甲基磺?；蚁┗鹊?。
″雜炔基″指如上面定義的炔基，其攜帶選自-NRaRb、-ORc、-S(O)nRd或-S(O)nNRR′的一個或兩個取代基(其中，R和R’相互獨立地為氫或者烷基)，其中Ra、Rb和Rc相互獨立地為氫或者烷基，Rd為烷基，n為0到2的整數(shù)。代表性實例包括，但不限于，3-羥基-1-丙炔基、3-二甲基氨基丙-1-炔基等等。
″雜烷氧基″指基團-OR，其中R為如上文定義的雜烷基，例如，2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基、2-氨基乙氧基，等等。
″雜烷基氨基″指基團-NRaRb，其中Ra為氫或者烷基，Rb為如上定義的雜烷基，例如，2-羥基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基，等等。
“任選取代的雜環(huán)基烷基″指基團-RaRb，其中Ra為亞烷基，Rb為如上定義的任選取代的雜環(huán)基，例如，2-(嗎啉-4-基)乙基、3-(哌啶-1-基)-2-甲基丙基，等等。
“任選取代的雜環(huán)基烯基”指基團-RaRb，其中Ra為亞烯基，Rb為如上定義的任選取代的雜環(huán)基，例如，3-(嗎啉-4-基)丙-1-烯基、3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯基，等等。
″任選取代的雜環(huán)基炔基″指基團-RaRb，其中Ra為炔基，Rb為如上定義的任選取代的雜環(huán)基，例如，3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔基、3-(哌啶-1-基)丙-1-炔基，等等。
″任選取代的雜環(huán)基烷氧基″指基團-OR，其中R為如上定義的任選取代的雜環(huán)基烷基，例如，2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基，等等。
″任選取代的雜環(huán)基烷基氨基″指基團-NRaRb，Ra為氫或者烷基，Rb為如上定義的任選取代的雜環(huán)基烷基，例如，2-(吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(哌啶-1-基)丙基氨基，等等。
“任選取代的雜芳烷氧基”指基團-O-Ra，其中Ra為雜芳烷基，例如，2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-[3(2H)-噠酮-1-基]乙氧基等等。
“任選”或者“任選地”指隨后描述的事件或者環(huán)境可以但是不必須發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或者環(huán)境發(fā)生和不發(fā)生的情況。例如，“用烷基任選單取代或者二取代的芳基”指烷基可以但是不必須存在，并且該描述包括芳基被烷基單取代或者二取代的情況和該雜環(huán)基不被烷基取代的情況。
“氨基保護基”指在合成步驟中意在保護氮原子不發(fā)生不希望的反應的那些有機基團，例如，苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙?；?，等等。
在說明書全文中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇基團和其取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。還理解如本文描述的化學基團可以(如合適和希望)是取代或未取代的、分枝或非分枝的。
預期本文提供的化合物的所有立體異構(gòu)體為混合物或者純的或者基本上純的形式。本文提供的化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物。它包括外消旋形式和具有特定活性的分離的旋光異構(gòu)體。外消旋形式可以通過物理方法拆分，例如，分級結(jié)晶、非對映異構(gòu)體衍生物的分離或結(jié)晶或者通過手性柱色譜法分離。可以通過常規(guī)方法從外消旋化合物得到各自旋光異構(gòu)體，所述方法為例如與旋光活性酸的鹽形成，然后結(jié)晶。
本文提供的化合物還可以具有前體藥物形式。將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑的任何化合物都是前體藥物。前體藥物的多種形式是本領(lǐng)域公知的。此類前體藥物衍生物的例子見例如a)Design of Prodrugs，編著H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol。42，p.309-396，K.Widder，等人編輯(Acamedic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，編者KrosgaardLarsen和H.Bundgaard，Chapter 5，″Design and Applicationof Prodrugs，″by H。Bundgaard，p。113-191(1991)；andc)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)，將它們都引入本文作為參考。
將還理解還預期本文提供的化合物的溶劑合物(例如，水合物)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。
本文使用的治療指其中疾病或者病癥的一種或多種癥狀得到改善或者有益地改變的任何方式。治療還包括本文的化合物和組合物的任何藥學用途，如用于治療p38激酶和/或JNK介導的疾病或者病癥，或者其中涉及p38激酶活性，包括p38α和p38β激酶活性，和/或JNK活性，包括但不限于JNK1、JNK2和JNK3活性的疾病或者病癥。
如本文使用的，通過特定化合物或者藥物組合物的施用改善特定病癥的癥狀指任何減輕(永久或者暫時的，持續(xù)或短暫的)，其可以規(guī)因于該組合物的施用或者與該組合物的施用有關(guān)。
本文使用的IC50指在測量應答的測定法中，具體測試化合物實現(xiàn)最大應答(如p38α激酶和/或JNK活性的調(diào)節(jié))的50％抑制的量、濃度或者劑量。
本文使用的術(shù)語“患者”意在包括所有受試者，包括哺乳動物種類，如人，其受到p38酶和/或JNK水平的影響。
B.化合物在一些實施方案中，本文提供的化合物為下式 或者其藥學上可接受的衍生物，其中R1為氫、烷基或鹵；R2為氫或烷基；G為芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基環(huán)，其任選與苯基環(huán)稠合，并且任選用R3和/或R4取代；R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)酰氨基；(c)任選取代的雜環(huán)基；(d)任選取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜烯基；
(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選取代的雜環(huán)基烯基；(l)任選取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選取代的雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6為烷基、雜烷基或任選取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)n1-R9，其中Y為單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n和n1獨立地為0到2的整數(shù))；并且R9為鹵、氰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10為烷基或任選取代的雜環(huán)，R11為烷基，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(s)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地代表氫、烷基或羥基，或R20和R21一起為-(CH2)n-，其中n為2或者3，R22為氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X為-O-或-S-，R23和R24相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地代表氫、烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26一起與它們連接的氮形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n為0到2的整數(shù)，R27為烷基、雜烷基，任選取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有都用烷基、鹵、羥基或氨基任選取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z為-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，R30、R31和R32相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″其中R′和R″獨立地為氫或烷基；(bb)雜芳基亞烯基或雜芳基亞炔基；(cc)氫；(dd)鹵；(ee)擬鹵(pseudohalo)；(ff)羥基；(gg)任選取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L為O、S或NR55；R40為氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基(heteroarylium)、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵、擬鹵、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如如下的(i)或(ii)選擇(i)R52、R53和R54相互獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR62R63；或者(ii)R52、R53和R54的任何兩個一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；并且另一個如(i)選擇；R55為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R56為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR64R65；其中R64和R65獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或者NR62R63、或R64和R65一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基，其中R66為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R57和R58如如下的(i)或者(ii)中選擇(i)R57和R58各自獨立地為氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或者C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，或者一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；R69為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或者NR62R63，其中R70為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或者(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、或亞烷氧基亞烷基(alkylenoxyalkylene)；R62和R63各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；和(ii)任選取代的烷基；R4選自(a)氫；(b)鹵；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；或者R3和R4，其取代環(huán)上的相鄰原子，一起形成亞烷二氧基、硫基亞烷氧基或者亞烷二硫氧基(alkylenedithioxy)；R5選自(a)氫；(b)鹵；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)硫烷基；(f)羥基；
(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選取代的雜環(huán)；(l)任選取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺?；?；(o)氨基磺酰基、單-烷基氨基磺?；蛘叨?烷基氨基磺?；?；(p)雜烷氧基；和(q)羧基；-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或者任選取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)n1-R9其中Y為單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n和n1相互獨立地為0到2的整數(shù))；并且R9為鹵、氰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10為烷基或任選取代的雜環(huán)、R11為烷基，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地代表氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起為-(CH2)n-，其中n為2或者3，R22為氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X為-O-或-S-，R23和R24相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地代表氫、烷基、雜烷基或任選取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26與它們連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)；
(w)-S(O)nR27，其中n為0到2的整數(shù)，R27為烷基、雜烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有的被烷基、鹵、羥基或氨基任選取代；(y)芳基氨基亞烷基或者雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或者Z-亞烷基-OR32，其中Z為-NH-、-N(低級烷基)-或者-O-，R30、R31和R32相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或者-OC(O)-NR′R″，其中R′和R″獨立地為氫或者烷基；(bb)雜芳基亞烯基或者雜芳基亞炔基；(cc)氫；(dd)鹵；(ee)擬鹵；(ff)羥基；(gg)任選取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L為O、S或NR55；R40為氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵、擬鹵、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如如下(i)或者(ii)中選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR62R63；或者(ii)R52、R53和R54的任何兩個一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；并且另一個如(i)中選擇；R55為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R56為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR64R65；其中R64和R65各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或者NR62R63，或者R64和R65一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基，其中R66為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R57和R58如如下的(i)或者(ii)選擇(i)R57和R58各自獨立地為氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或者C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基、或者一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；R69為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或者NR62R63，其中R70為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或者(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、或亞烷氧基亞烷基；R62和R63各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或者R62和R63一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；和(ii)任選取代的烷基；和R6選自(a)氫；(b)鹵；(c)烷基；和(d)烷氧基。
在一些實施方案中，化合物的選擇條件是當R2是烷基時，G是具有一個氮的飽和的雜環(huán)基。
在一些實施方案中，R1是氫或者烷基。在一些實施方案中，R1是氫或者甲基。
在一些實施方案中，R2是氫或者烷基。在一些實施方案中，R2是氫。
在一些實施方案中，G是芳基。在其他實施方案中，G是苯基。
在一些實施方案中，R3是雜環(huán)基、氨基、-Y-R9、-NHC(X)NR23R24、-CONR25R26、COR40，其中R40是氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、C(L)R56、OR55或者NR57R58。
在一些實施方案中，R9是任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13，其中R10是烷基或任選取代的雜環(huán)、R11是烷基，R12和R13相互獨立地為氫、烷基或雜烷基。
在一些實施方案中，其中R40是氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、COR56、OR55或者NR57R58。
在一些實施方案中，R55是氫、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基。
在一些實施方案中，R56是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR64R65；其中R64和R65各自獨立地為氫或者烷基。
在一些實施方案中，R57和R58如下面的(i)或者(ii)中選擇(i)R57和R58各自獨立地為氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或者C(L)R69，其中R67、R67和R68各自獨立地為氫或者烷基，或者(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基或亞烷氧基亞烷基。
在其他實施方案中，R3是鹵、烷基、氨基、烷基氨基、羧基、烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、雜環(huán)基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、芳基氨基羰基、唑基、雜環(huán)基和烷基氨基羰基氨基。
在其他實施方案中，R3是氯、甲基、氨基、羧基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、苯甲基氨基羰基、嗎啉代羰基、氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、苯基氨基羰基、唑基、三嗪基和乙基氨基羰基氨基。
在一些實施方案中，R4是烷基或烷氧基。在一些實施方案中，R4是甲基或者甲氧基。在其他實施方案中，R4是甲基。
在一些實施方案中，R5是氫、烷基、烷氧基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基氨基羰基和環(huán)烷基氨基羰基。
在一些實施方案中，R5是氫、乙氧基羰基、苯甲基氨基羰基、甲基氨基羰基和環(huán)丙基氨基羰基。
在一些實施方案中，R6是氫。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式 其中R3是氯、甲基、氨基、羧基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、苯甲基氨基羰基、嗎啉代羰基、氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、苯基氨基羰基、唑基、三嗪基、或者乙基氨基羰基氨基；其他變量在本文別處描述。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式 其中變量如本文別處描述。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式
其中變量如本文別處描述。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式 其中Q1是烷基、烷氧基、芳烷基氨基、烷基氨基和環(huán)烷基氨基并且其他變量如本文別處描述。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式 其他變量如本文別處描述。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式 其他變量如本文別處描述。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式
其中Q2是烷氧基或者烷基氨基羰基并且其他變量如本文別處描述。
在一些實施方案中，本文提供的化合物具有下式 其中Q3是氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基和芳基；其他變量如本文別處描述。
在一些實施方案中，所提供的化合物選自




在一些實施方案中，所提供的化合物選自
C.化合物的制備可以根據(jù)下面的方案和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識制備本文提供的化合物。用于制備本文提供的化合物的一種示例性方法在方案1中闡明。
本文提供的適當取代的類型(I)的吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-4-基胺可以通過幾種方法制備，如方案1中所示，在諸如二氯甲烷或者二烷的溶劑中，適當取代的胺與諸如1，1’硫代羰基-2(1H)-吡啶酮、1，1′-硫代羰基二咪唑或者硫光氣的反應產(chǎn)生異硫氰酸酯。用適當取代的(1H-吡咯-2-基亞甲基)-肼處理異硫氰酸酯產(chǎn)生硫脲，其在升高的溫度下甲基化或者環(huán)化得到化合物I。
方案1
額外合成方法的參考文獻如下0)Heteroeycle formation reactionsBioorg.Med.Chem.Letters 123125-3128(2002)。
從對應的苯胺制備各種硫代異氰酸酯可以通過下面的步驟完成。將苯胺用CH2Cl2中的1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮處理1-10小時。通常，形成沉淀，將其通過過濾收集，得到產(chǎn)物。備選地，真空除去溶劑并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法純化所得物質(zhì)。而且，實施例1A中描述的制備提供了硫代異氰酸酯制備的另一種有用的方法。
D.藥物組合物的制劑本文提供的藥物組合物含有治療有效量的本文提供的一種或多種化合物，其可以用于預防、治療與p38激酶相關(guān)的和/或與JNK相關(guān)的疾病或者減輕其一種或多種癥狀，所述疾病包括TNF-α、IL-1、和/或IL-8介導的疾病。此類疾病包括，但不限于炎性疾病、自身免疫病、破壞性骨病、增殖性病癥、血管生成病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
在一些實施方案中，疾病選自(急性或者慢性)胰腺炎、哮喘、變態(tài)反應、成人型呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病、腎小球腎炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫中性白細胞減少癥、血小板減少、特應性皮炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、牛皮癬、移植物抗宿主病、內(nèi)毒素誘導的炎性反應、結(jié)核病、動脈粥樣硬化、肌退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風、外傷性關(guān)節(jié)炎、風疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞疾??；特征是大量嗜中性粒細胞滲透的疾??；類風濕性脊椎炎、痛風性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎疾病、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺sarcoisosis、骨再吸收病、同種異體移植物排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛、感染繼發(fā)的惡病質(zhì)、meloid形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、流行性感冒、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒病、敗血癥性休克和志賀菌??；阿爾茨海默氏病、帕金森病、挫傷引起的腦缺血或者神經(jīng)變性疾??；血管生成病癥，包括實體瘤、眼新血管形成，和嬰兒血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、SARS、ARC或者惡性腫瘤，和皰疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發(fā)作中的缺血、器官hyposia、血管超常增生、心臟和腎再灌注損傷、血栓形成、心臟肥厚、凝血酶誘導的血小板聚集、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，和與前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2有關(guān)的疾病。
此外，本文提供的p38和/或JNK抑制劑抑制可誘導的促炎蛋白質(zhì)的表達，所述蛋白質(zhì)為諸如前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2(PGHS-2)，也稱作環(huán)加氧酶-2(COX-2)。因此，額外的p38和/或JNK相關(guān)的疾病包括水腫、痛覺缺失、發(fā)熱和疼痛，如神經(jīng)肌肉痛、頭痛、癌癥導致的疼痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎痛。本文提供的化合物也可以用于治療獸醫(yī)病毒感染，如慢病毒感染，包括但不限于馬傳染性貧血病病毒，或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺損病毒、牛免疫缺損病毒，和狗免疫缺損病毒。當術(shù)語“p38相關(guān)的疾病”、“p38相關(guān)的疾病或者病癥”、“JNK相關(guān)的疾病”或者“JNK相關(guān)的疾病或者病癥”用于本文中時，每個意在包括上文鑒定的疾病的全部，就好像詳盡重復一樣，以及p38激酶和/或JNK活性影響的任何其他疾病。
組合物含有本文提供的一種或多種化合物。優(yōu)選將化合物配制成合適的藥物制劑，如溶液劑、混懸劑、片劑、可分散的片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、持續(xù)釋放制劑或者酏劑，用于經(jīng)口施用或者以無菌溶液或者混懸劑用于腸胃外施用，以及經(jīng)皮貼劑制劑和干粉吸入裝置。通常，使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)和步驟將上面描述的化合物配制成藥物組合物(見，例如，AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms，F(xiàn)ourth Edition 1985，126)。
在組合物中，將有效濃度的一種或多種化合物或者藥學上可接受的衍生物與合適的藥物載體或者運載體混合。如上述，配制前，化合物可以衍生為對應的鹽、酯、烯醇醚或者酯、酸、堿、溶劑合物或者前體藥物。組合物中化合物的濃度為當施用時，有效遞送治療、預防或者減輕與p38激酶和/或JNK有關(guān)的疾病，包括TNF-α、IL-1和/或IL-8介導的疾病的一種或多種癥狀的量。此類疾病包括，但不限于，癌癥、冠狀再狹窄、骨質(zhì)疏松癥和特征是慢性炎癥和/或自身免疫的綜合征。
通常，配制組合物用于單次劑量施用。為了配制組合物，將重量百分率的化合物以有效濃度溶解、懸浮、分散或者混合在所選的載體中，使得所治療的疾病被減輕或者改善。適于施用本文提供的化合物的藥物載體或者運載體包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于特定施用方式的任何此類載體。
此外，化合物可以配制成組合物中唯一藥學活性成分或者可以與其他活性成分組合。脂質(zhì)體混懸劑，包括組織定向的脂質(zhì)體，如腫瘤定向的脂質(zhì)體，也可以適宜作為藥學上可接受的載體。這些可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，可以如美國專利號4,522,811中描述的制備脂質(zhì)體制劑。簡言之，通過在燒瓶中干燥蛋磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(7∶3摩爾比)可以形成脂質(zhì)體，如多層脂質(zhì)體(MLV)。將溶于缺少二價陽離子的磷酸緩沖鹽水(PBS)中的本文提供的化合物的溶液加入并搖動燒瓶直到脂質(zhì)膜分散。洗滌所得小泡以除去未包裹的化合物，通過離心沉淀，然后重懸浮在PBS中。
藥學上可接受的載體中包括的活性化合物的量足以對所治療的患者發(fā)揮治療上有用的效果，而不存在不希望的副作用。通過在本文描述的體外和體內(nèi)系統(tǒng)中測試化合物，根據(jù)經(jīng)驗確定治療有效濃度并從其外推用于人的劑量。
藥物組合物中活性化合物的濃度將依賴于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的理化特征，和服藥日程，和施用的量以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。例如，遞送的量足以減輕本文描述的與p38激酶和/或JNK有關(guān)的疾病或者病癥，包括TNF-α、IL-1和/或IL-8介導的疾病的一種或多種癥狀。
通常，治療有效劑量將產(chǎn)生約0.1ng/ml到約50-100μg/ml的活性成分的血清濃度。藥物組合物通常將提供每天每千克體重約0.001mg到約2000mg化合物的劑量。準備藥學劑量單位形式以提供每個劑量單位形式約1mg到約1000mg，在一個實施方案中，約10到約500mg必需活性成分或者幾種必需成分的組合。
活性成分可以一次施用，或者可以分成許多更小的劑量以一定的時間間隔施用?？梢岳斫饩_劑量和治療的持續(xù)時間是所治療的疾病的函數(shù)并且可以用已知的測試方案或者通過從體內(nèi)或體外測試數(shù)據(jù)外推通過經(jīng)驗確定。將注意到濃度和劑量值還可以隨著將減輕的疾病的嚴重性而變。還理解對于任何具體受試者，將根據(jù)個體需要和施用或者監(jiān)督組合物的施用的人員的專業(yè)判斷隨時間調(diào)整特定劑量方案，并且本文給出的濃度范圍僅是示例性的并且不限制所要求保護的組合物的范圍或者實踐。
藥學上可接受的衍生物包括酸、堿、烯醇醚和酯、鹽、酯、水合物、溶劑合物和前體藥物形式。選擇衍生物使得它的藥物代謝動力學性質(zhì)優(yōu)于對應的中性化合物。
從而，本文描述的一種或多種化合物或者其藥學上可接受的衍生物的有效濃度或者量與合適的藥物載體或者賦形劑混合用于全身、局部或者局限性(local)施用以形成藥物組合物。包括的化合物的量有效減輕與p38相關(guān)的疾病和/或JNK相關(guān)的疾病或病癥的一種或多種癥狀或者治療或預防所述疾病或病癥，所述疾病或病癥包括，但不限于，如本文描述的炎性疾病、自身免疫病、破壞性骨病、增殖性病癥、血管生成病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。組合物中活性化合物的濃度將取決于活性化合物的吸收、失活、排泄速率、服藥日程、施用的量、具體劑型以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。
意在通過合適的途徑施用組合物，所述途徑包括經(jīng)口、腸胃外、直腸、局部(topically)和局限的(locally)。對于經(jīng)口施用，當前優(yōu)選膠囊劑和片劑。組合物為液體、半液體或者固體形式并且以適于每種施用途徑的方式配制。在一個實施方案中，施用方式包括腸胃外和經(jīng)口施用方式。當前最優(yōu)選經(jīng)口施用。
用于腸胃外、皮內(nèi)、皮下或者局部應用的溶液劑或者混懸劑可以包括下面組分的任一種無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或者其他合成溶劑；抗微生物劑，如苯甲醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；和用于調(diào)節(jié)張力的試劑，如氯化鈉或者葡萄糖。腸胃外制劑可以密封在由玻璃、塑料或者其他合適的材料制造的安瓿、一次性注射器或者單次或者多次劑量瓶中。
在其中化合物顯示出不足的溶解度的情況中，可以使用增溶化合物的方法。此類方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且包括，但不限于，使用共溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺，使用表面活性劑，如TWEEN，或者在碳酸氫鈉水溶液中溶解。
當混合或者加入化合物時，所得混合物可以是溶液、懸浮液或者乳液等等。所得混合物的形式依賴于許多因素，包括預期的施用方式和所選載體或者運載體(vehicle)中化合物的溶解度。有效濃度足以減輕所治療的疾病、病癥或者狀況的癥狀并且可以通過經(jīng)驗確定。
提供藥物組合物用于以單位劑型施用于人和動物，所述劑型為例如含有合適量的所述化合物或者其藥學上可接受的衍生物的片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑，和口服溶液劑或混懸劑，和油水乳劑。藥學上的治療活性化合物和其衍生物通常以單位劑型或者多次劑型配制和施用。本文使用的單位劑型指適于人和動物受試者并且如本領(lǐng)域已知的單獨包裝的物理上離散的單位。每種單位劑量含有預定量的治療活性化合物，其與所需的藥物載體、運載體或者稀釋劑結(jié)合足以產(chǎn)生所希望的治療效果。單位劑型的實例包括安瓿和注射器和單獨包裝的片劑或者膠囊劑。單位劑型可以以其分數(shù)或者倍數(shù)施用。多劑型是在單個容器中包裝的許多相同的單位劑型，其將以隔離的單位劑型施用。多次劑型的實例包括瓶、片劑或者膠囊劑瓶或者品脫或者加侖瓶。因此，多次劑型是在包裝中不隔離的多個單位劑量。
組合物可以含有與活性化合物一起的稀釋劑，如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣，或者羧甲基纖維素；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石；和粘合劑，如淀粉、天然樹膠，如阿拉伯樹膠、明膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和其衍生物、聚維酮、交聚維酮和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他此類粘合劑。液態(tài)藥學上可施用的組合物可以例如通過在載體(例如，水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等)中溶解、分散或者混合如上定義的活性化合物和任選的藥物助劑，從而形成溶液或者懸浮液。如果希望，將施用的藥物組合物可以還含有少量無毒性輔助物質(zhì)，如濕潤劑、乳化劑，或者增溶劑、pH緩沖劑，等等，例如，乙酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、失水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯和其他此類試劑。制備此類劑型的實際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者將顯而易見的，例如，見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。在任何情況中，將施用的組合物或制劑含有一定量的活性化合物，其量足以減輕所治療的受試者的癥狀。
可以制備含有0.005％到100％的活性成分與由無毒性載體組成差額的劑型或者組合物。對于經(jīng)口施用，通過摻入任一種通常使用的賦形劑形成藥學上可接受的無毒組合物，所述賦形劑為例如藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodiumcrosscarmellose)、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或者糖精鈉。此類組合物包括溶液劑、混懸劑、片劑、膠囊劑、粉劑和緩釋制劑，如但不限于，植入物和微囊化的遞送系統(tǒng)，和生物可降解的、生物相容的聚合物，如膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其他。制備這些組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所預期的組合物可以含有0.001％-100％活性成分，在一些實施方案中，0.1-85％，通常為75-95％活性成分。
可以用載體制備活性化合物或者藥學上可接受的衍生物，所述載體保護化合物免于從機體快速清除，如緩釋制劑(time release formulation)或者包衣。
組合物可以包括其他活性化合物以得到所希望的性質(zhì)組合。本文提供的化合物或者如本文提供的其藥學上可接受的衍生物還可以有利地與本領(lǐng)域中已知的在治療上面引用的一種或多種疾病或者醫(yī)學狀況有價值的另一種藥學活性劑一起施用用于治療或者預防目的，所述疾病或醫(yī)學狀況為諸如與p38激酶或者JNK相關(guān)的疾病或者病癥，包括但不限于，炎性疾病、自身免疫病、破壞性骨病、增殖性病癥、血管生成病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。將理解此類組合療法組成了本文提供的組合物和治療方法的另一方面。
1.用于經(jīng)口施用的組合物口服藥物劑型為固體、凝膠或者液體。固體劑型為片劑、膠囊劑、粒劑和整裝粉劑?？诜瑒┑念愋桶▔嚎s的、可咀嚼的糖錠和可以腸包衣、糖包衣或者膜包衣的片劑。膠囊劑可以是硬或者軟明膠膠囊，而粒劑和粉劑可以組合本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他成分以非泡騰劑或者泡騰劑形式提供。
在一些實施方案中，制劑是固體劑型，優(yōu)選膠囊劑或者片劑。片劑、丸劑、膠囊劑、含片等等可以含有下面成分的任一種，或者類似性質(zhì)的化合物粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、增甜劑，和增香劑。
粘合劑的實例包括微晶纖維素、西黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。潤滑劑包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂或者鈣、lycopodium和硬脂酸。稀釋劑包括例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露醇和磷酸二鈣。助流劑包括但不限于，膠體二氧化硅。崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑包括例如，批準的經(jīng)檢驗的水溶性FD和C染料的任一種、其混合物；和懸浮在氫氧化鋁上的水不溶的FD和C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味劑，如糖精，和任一種噴霧干燥的香料。香料包括從植物如水果提取的天然香料和產(chǎn)生快感的化合物的合成混合物，包括但不限于，薄荷油和水楊酸甲酯。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、含氨的蟲膠和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
如果希望經(jīng)口施用，那么可以以組合物提供化合物，其保護它免于胃的酸性環(huán)境。例如，可以以腸包衣配制組合物，其保持它在胃中的完整性并且在腸中釋放活性化合物。組合物還可以與抗酸劑或者其他此類成分組合配制。
當劑量單位形式是膠囊劑時，除了上面類型的材料，它可以含有液體載體，如脂肪油。此外，劑量單位形式可以含有修飾劑量單位的物理形式的多種其他物質(zhì)，例如，糖包衣和其他腸內(nèi)吸收藥?；衔镞€可以作為酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、sprinkle、口香糖等等的組分施用。糖漿劑除了活性化合物外還可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和色素和香料。
活性物質(zhì)還可以與不損害所希望的作用的其他活性物質(zhì)或者與補充所希望的作用的物質(zhì)，如抗酸劑、H2阻滯劑和利尿劑混合?；钚猿煞质侨绫疚拿枋龅幕衔锘蛘咂渌帉W上可接受的衍生物?？梢园ǜ邼舛?，高達按重量計約98％的活性成分。
片劑中包括的藥學上可接受的載體為粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、香料和甜味劑。腸包衣的片劑因為腸包衣而抗胃酸的作用并且在中性或者堿性腸中溶解或者崩解。糖包衣的片劑是壓縮的片劑，其上涂敷不同層的藥學上可接受的物質(zhì)。膜包衣的片劑是壓縮的片劑，其已經(jīng)用聚合物或者其他合適的涂層包衣。多重壓縮片劑是利用前面提到的藥學上可接受的物質(zhì)通過一個以上的壓縮循環(huán)制備的壓縮片劑。著色劑也可以用于上面的劑型中。香料和甜味劑用于壓縮片劑、糖包衣的、多重壓縮的和嚼用片劑中。香料和甜味劑尤其可用于形成嚼用片和錠劑。
液體口服劑型包括水溶液、乳劑、混懸劑、從非泡騰粒劑重構(gòu)的溶液和/或懸浮液，和從泡騰粒劑重構(gòu)的泡騰制劑。水溶液包括例如，酏劑和糖漿劑。乳劑為水包油或者油包水乳劑。
酏劑為透明的、增甜的水醇(hydroalcoholic)制劑。用于酏劑中的藥學上可接受的載體包括溶劑。糖漿劑為糖，例如，蔗糖的濃縮的水溶液，并且可以含有防腐劑。乳劑是兩相體系，其中一種液體以小球完全分散在另一種液體中。用于乳劑中的藥學上可接受的載體是非水性液體、乳化劑和防腐劑。混懸劑使用藥學上可接受的懸浮劑和防腐劑。用于非泡騰粒劑、將重構(gòu)成液態(tài)口服劑型的藥學上可接受的物質(zhì)包括稀釋劑、甜味劑和濕潤劑。用于泡騰粒劑、將重構(gòu)成液態(tài)口服劑型的藥學上可接受的物質(zhì)包括有機酸和二氧化碳來源。著色劑和香料用于所有上面的劑型中。
溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。防腐劑的實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。用于乳劑中的非水性液體的實例包括礦物油和棉籽油。乳化劑的實例包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤土和表面活性劑，如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃蓍膠、硅酸鎂鋁和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人工甜味劑，如糖精。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單硬脂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。有機酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括批準的經(jīng)檢驗的水溶性FD和C染料的任一種，和其混合物。香料包括從植物如水果提取的天然香料，和產(chǎn)生令人愉快的味覺的化合物的合成混合物。
對于固體劑型，例如，碳酸丙烯、植物油或者甘油三酯中的溶液或者懸浮液優(yōu)選在明膠膠囊中包膠。此類溶液和其制備和膠囊化公開在美國專利號4,328,245、4,409,239和4,410,545中。對于液體劑型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足夠量的藥學上可接受的液態(tài)載體，如水稀釋，以對于施用容易測量。
備選地，可以將活性化合物或者鹽溶解或者分散在植物油、二元醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙烯)和其他此類載體中，并將這些溶液或者懸浮液包膠在硬或者軟明膠膠囊外殼中制備液體或者半固體口服劑型。其他有用的制劑包括美國專利號Re 28,819和4,358,603中給出的制劑。簡言之，此類制劑包括，但不限于，含有本文提供的化合物、二烷基化單或者聚-烷撐二醇的制劑，所述二烷基化單或者聚-烷撐二醇包括，但不限于，1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似的平均分子量，和一種或多種抗氧化劑，如丁化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、棓酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸和其酯，和二硫代氨基甲酸鹽。
其他制劑包括，但不限于，水性醇溶液，包括藥學上可接受的縮醛。用于這些制劑中的醇是具有一個或多個羥基的任何藥學上可接受的水可混溶的溶劑，包括但不限于，丙二醇和乙醇?？s醛包括但不限于，低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，如乙醛二乙基縮醛。
在所有實施方案中，可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對片劑和膠囊制劑包衣以便修飾或者維持活性成分的釋放。從而，例如，它們可用常規(guī)腸可消化的包衣(如水楊酸苯酯、蠟和醋酸鄰苯二甲酸纖維素)包衣。
2.注射劑、溶液劑和乳劑本文還預期腸胃外施用，其一般特征是皮下、肌內(nèi)或者靜脈內(nèi)注射。以常規(guī)形式制備注射劑，作為液體溶液或者混懸液、適于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式，或者作為乳劑。合適的賦形劑為例如水、鹽水、葡萄糖、甘油或者乙醇。此外，如果希望，將施用的藥物組合物還可以含有少量無毒性輔助物質(zhì)，如濕潤劑或者乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解增強劑，和其他此類物質(zhì)，如乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環(huán)糊精。本文還預期緩釋或者持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入，使得保持恒定水平的劑量(見例如，美國專利號3,710,795)。簡言之，將本文提供的化合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或者未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯共聚物、親水聚合物，如丙烯酸和異丁烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)的聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外層聚合物膜包圍，所述聚合物膜為例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯、亞乙烯基二氯、乙烯和丙烯的共聚物、離子交聯(lián)聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠、表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其在體液中是不溶的?；衔锿ㄟ^外層聚合物膜以釋放速率控制步驟擴散。此類腸胃外組合物中所含活性化合物的百分數(shù)很大程度上依賴于其特定性質(zhì)，以及化合物的活性和受試者的需要。
組合物的腸胃外施用包括靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)施用。腸胃外施用的制劑包括易于注射的無菌溶液、無菌干燥的可溶性產(chǎn)品，如凍干的粉劑，其在臨使用前容易與溶劑組合，包括皮下注射片劑、易于注射的無菌混懸液、易于在臨用前與載體組合的無菌干燥不溶性產(chǎn)品，和無菌乳劑。溶液可以是水性或者非水性的。
如果靜脈內(nèi)施用，那么合適的載體包括生理鹽水或者磷酸緩沖鹽水(PBS)，和含有增稠劑和增溶劑，如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇和其混合物的溶液。
用于腸胃外制劑的藥學上可接受的載體包括水性載體、非水性載體、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、乳化劑、螯合劑和其他藥學上可接受的物質(zhì)。
水性載體的實例包括氯化鈉注射液、林格注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化林格注射液。非水性腸胃外載體包括植物來源的不揮發(fā)油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑制細菌或者抑制真菌濃度的抗微生物劑必須加入到多劑量容器中包裝的腸胃外制劑，其包括酚類或者甲酚、汞制劑、苯甲醇、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和苯索氯銨。等滲劑包括氯化鈉和葡萄糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡趸瘎┌蛩釟溻c。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括Polysorbate 80(TWEEN80)。金屬離子的螯合劑包括EDTA。藥物載體還包括作為水可混溶的載體的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于pH調(diào)節(jié)的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
調(diào)節(jié)藥學活性化合物的濃度使得注射提供有效量以產(chǎn)生所希望的藥理學效果。如本領(lǐng)域已知，精確劑量取決于患者或者動物的年齡、體重和狀況。
將單位劑量腸胃外制劑包裝在安瓿、瓶或者具有針頭的注射器中。如本領(lǐng)域已知和實踐的，用于腸胃外施用的所有制劑必須是無菌的。
作用說明，含有活性化合物的無菌水溶液的靜脈內(nèi)或者動脈內(nèi)灌注液是有效施用方式。另一實施方案是含有活性物質(zhì)的無菌水性或者油性溶液或者混懸液，如必要其可以注射而產(chǎn)生所希望的藥理學效果。
設(shè)計注射劑用于局部或者全身施用。通常，配制治療有效劑量使得所被治療的組織含有至少約0.1％w/w到高達約90％w/w或以上，在一些實施方案中，1％w/w以上濃度的活性化合物。活性成分可以一次施用，或者可以分成許多更小的劑量以一定的時間間隔施用?？梢岳斫饩_劑量和治療持續(xù)時間是被治療的組織的函數(shù)并且可以用已知的測試方案根據(jù)經(jīng)驗確定或者通過從體內(nèi)或體外測試數(shù)據(jù)外推確定。將指出濃度和劑量值可以隨著所治療的個體的年齡而變。還理解對于任何具體受試者，將根據(jù)個體需要和施用或者監(jiān)督制劑的施用的人員的專業(yè)判斷隨時間調(diào)整特定劑量方案，并且本文給出的濃度范圍僅是示例性的并且不限制所要求保護的制劑的范圍或者實踐。
化合物可以以微粉化或者其他合適的形式懸浮或者經(jīng)衍生而產(chǎn)生更可溶的活性產(chǎn)物或者產(chǎn)生前體藥物。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預期的施用方式和所選載體或者運載體中化合物的溶解度。有效濃度足以減輕疾病的癥狀并且可以根據(jù)經(jīng)驗確定。
3.凍干的粉劑本文中還重要的是凍干的粉劑，其可以重構(gòu)后作為溶液、乳液或者其他混合物施用。它們可以重構(gòu)和配制為固體或者凝膠劑。
通過將本文提供的化合物或者其藥學上可接受的衍生物溶解在合適的溶劑中制備無菌、凍干的粉劑。溶劑可以含有提高粉劑或者從粉劑制備的重構(gòu)溶液或者其他藥學組分的穩(wěn)定性的賦形劑?？梢允褂玫馁x形劑包括但不限于，葡萄糖、山梨醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或者其他合適的物質(zhì)。溶劑還可以含有緩沖劑，如檸檬酸鹽、磷酸鈉或者鉀或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他此類緩沖劑，通常，約中性pH。隨后將溶液無菌過濾并在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準條件下凍干，提供所希望的制劑。通常，所得溶液將分配到瓶中用于凍干。每瓶將含有單次劑量(10-1000mg，在一個實施方案中，100-500mg)或者多次劑量的化合物。凍干的粉劑可以在合適條件，如約4℃到室溫下保存。
用注射用水對該凍干粉劑的重構(gòu)提供了用于腸胃外施用的制劑。為了重構(gòu)，在一個實施方案中，將約1-50mg凍干粉劑，在其他實施方案中，將約9-30mg凍干的粉劑加入每mL無菌水或者其他合適的載體中。精確量取決于所選的化合物?？梢酝ㄟ^經(jīng)驗確定這種量。
4.局部施用如對局限和全身施用所描述的制備局部混合物。所得混合物可以是溶液、混懸液、乳液等等并且配制為乳膏、凝膠劑、軟膏劑、乳劑、溶液劑、酏劑、洗劑、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫劑、氣溶膠、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑或者適于局部施用的任何其他制劑。
化合物或者其藥學上可接受的衍生物可以配制成用于局部應用，如通過吸入應用的氣溶膠(見，例如，美國專利號4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述了用于遞送用于治療炎性疾病，特別是哮喘的類固醇的氣溶膠)。這些用于施用于呼吸道的制劑可以為用于噴霧器的氣溶膠或者溶液的形式，或者作為吹入劑的細微粉劑，它單獨或者與惰性載體如乳糖組合。在這種情況中，制劑的顆粒通常具有小于50微米，在一個實施方案中，小于10微米的直徑。
可以配制化合物用于局限或者局部應用，如局部應用于皮膚或者粘膜，如眼睛中的粘膜，以凝膠劑、乳膏和洗劑的形式應用，和應用于眼睛或者腦池內(nèi)或者脊柱內(nèi)應用。預期局部施用用于經(jīng)皮遞送和施用于眼睛或者粘膜，或者用于吸入療法。還可以施用單獨或者與其他藥學上可接受的賦形劑組合的活性化合物的經(jīng)鼻溶液。
這些溶液，尤其用于眼科使用的溶液可以用合適的鹽配制為0.01％-10％的等滲溶液，pH約5-7。
5.其他施用途徑的組合物本文還預期其他施用途徑，如局部應用、經(jīng)皮貼劑和直腸施用。
例如，用于直腸施用的藥學劑量是用于實現(xiàn)全身效果的直腸栓劑、膠囊劑和片劑。本文使用的直腸栓劑指用于插入直腸的固體，其在體溫下溶解或者軟化，釋放一種或多種藥學或者治療活性成分。用于直腸栓劑中的藥學上可接受的物質(zhì)是用于升高熔點的堿或者載體和試劑。堿的實例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明膠、碳蠟(聚乙二醇)和脂肪酸的甘油一酯、二酯和三酯的合適的混合物。可以使用多種堿的組合。升高栓劑的熔點的試劑包括鯨蠟和蠟。通過壓縮方法或者模塑可以制備直腸栓劑。直腸栓劑的典型重量為約2到3gm。
使用與經(jīng)口施用的制劑相同的藥學上可接受的物質(zhì)和通過相同的方法生產(chǎn)用于直腸施用的片劑和膠囊劑。
E.化合物活性的評估標準生理學、藥理學和生物化學步驟可以用于測試化合物以鑒定具有調(diào)節(jié)細胞因子的活性(包括p38激酶和/或JNK活性)的生物活性的那些化合物。
在放射性酶測定中測量化合物抑制活性。緩沖液組成采用Lisnock等人(Biochemistry，1998，vol.37，pp 16573-16581)的。肽底物選自Chen等人(Biochemistry，2000，vol.39，2079-2087)。p38α、[γ-33P-ATP]和肽的濃度分別為1nM、85uM和250uM。在過濾片(filtermat)上吸收后隨后用100mM磷酸，接著用乙醇洗滌，來測量33P向肽的摻入。
在文獻中還描述了p38α酶測定法的其他條件。它們與所描述的測定法在緩沖液組成(Biochemistry，2000，vol.39，2079-2087))或者底物(Biochemistry，1998，vol.37，pp 16573-16581)不同或者兩方面(Protein Sci.，1998，vol.7，pp.2249-2255)都不同。
F.化合物和組合物的使用方法在另一實施方案中，本文提供的化合物可以用于治療、預防炎性疾病或者減輕其一種或多種癥狀。在另一實施方案中，本文提供的化合物用于生產(chǎn)治療或預防炎性疾病的藥物。
本文提供的化合物是p38激酶活性，尤其同種型p38α和p38β和/或JNK活性，尤其JNK1、JNK2和JNK3活性的選擇性抑制劑。因此，本文提供的化合物可用于治療與p38激酶和/或JNK活性有關(guān)的疾病。此類疾病包括其中由于通過p38的細胞內(nèi)信號傳遞引起的細胞因子水平的調(diào)節(jié)的疾病，尤其與細胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α的過量產(chǎn)生有關(guān)的疾病?？梢酝ㄟ^本文提供的p38抑制劑治療或預防的疾病可以通過認為造成該疾病的細胞因子(IL-1、TNF、IL-6、IL-8)方便地分組。
從而，IL-1介導的疾病或者狀況包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中風、內(nèi)毒素血癥和/或毒性休克綜合征、內(nèi)毒素誘導的炎性反應、炎癥性腸病、結(jié)核病、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風、外傷性關(guān)節(jié)炎、風疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、糖尿病、胰腺β細胞病和阿爾茨海默氏病。
TNF介導的疾病或者狀況包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、和其他關(guān)節(jié)炎狀況、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、成人性呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺sarcoisosis、骨再吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥、感染引起的發(fā)熱和肌痛、感染繼發(fā)的惡病質(zhì)、AIDS、ARC或者惡性腫瘤、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎或者pyresis。TNF介導的疾病還包括病毒感染，如HIV、CMV、流行性感冒和皰疹；和獸醫(yī)病毒感染，如慢病毒感染，包括但不限于馬傳染性貧血病病毒、羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或者梅迪病毒；或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺損病毒、牛免疫缺損病毒，和狗免疫缺損病毒。
IL-8介導的疾病或者狀況包括特征是大量嗜中性粒細胞滲透的疾病，如牛皮癬、炎癥性腸病、哮喘、心臟和腎再灌注損傷、成人性呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球腎炎。
此外，本文提供的化合物可以用于局部治療或者預防IL-1或者TNF導致或者惡化的狀況。此類狀況包括發(fā)炎的關(guān)節(jié)、濕疹、牛皮癬、炎性皮膚狀況，如曬斑、炎性眼狀況，如結(jié)膜炎(conjuctivitis)、pyresis、疼痛和與炎癥有關(guān)的其他狀況。
本文提供了通過施用抑制p38激酶和/或JNK活性的本文提供的化合物治療疾病的方法。本文還提供了通過施用本文提供的化合物抑制或者延遲疾病或病癥的發(fā)作的方法。本文提供的化合物可以用于實現(xiàn)疾病癥狀或者疾病狀態(tài)的完全或者部分減輕，和/或減輕、改善、緩和疾病或病癥和/或其癥狀。當本文中引用“p-38α/β激酶”的抑制時，這表示抑制p38α和/或p38β激酶。從而，對抑制p-38α/β激酶的IC50值的引用指該化合物具有抑制p38α和p38β激酶的至少一種或者兩種的這種有效性。當本文引用″JNK 1/2/3″的抑制時，這表示抑制JNK1和/或JNK2或JNK3。從而，對抑制JNK 1/2/3的IC50值的引用表示該化合物具有抑制c-Jun N末端激酶的至少一種、兩種或三種的這種有效性。
考慮到它們作為p38α/β激酶和/或JNK活性的抑制劑的活性，本文提供的化合物可以用于治療與p-38和/或JNK相關(guān)的狀況，包括，但不限于，炎性疾病、自身免疫病、破壞性骨病癥、增殖性病癥、血管生成病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
在一個實施方案中，可以用本文提供的化合物治療的特定狀況或者疾病包括但不限于，(急性或者慢性)胰腺炎、哮喘、變態(tài)反應、成人型呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺病、腎小球腎炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫中性白細胞減少癥、血小板減少、特應性皮炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、牛皮癬、移植物抗宿主病、內(nèi)毒素誘導的炎性反應、結(jié)核病、動脈粥樣硬化、肌退化、惡病質(zhì)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風、外傷性關(guān)節(jié)炎、風疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞疾病；特征是大量嗜中性粒細胞滲透的疾?。活愶L濕性脊椎炎、痛風性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎疾病、腦型瘧、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺sarcoisosis、骨再吸收病、同種異體移植物排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛、感染繼發(fā)的惡病質(zhì)、meloid形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、流行性感冒、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、膿毒病、敗血癥性休克和志賀菌??；阿爾茨海默氏病、帕金森病、挫傷引起的腦缺血或者神經(jīng)變性疾??；血管生成病癥，包括實體瘤、眼新血管形成，和嬰兒血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV視網(wǎng)膜炎、AIDS、SARS、ARC或者惡性腫瘤，和皰疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發(fā)作中的缺血、器官hyposia、血管超常增生、心臟和腎再灌注損傷、血栓形成、心臟肥厚、凝血酶誘導的血小板聚集、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，和與前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2有關(guān)的疾病。
此外，本文提供的p38和/或JNK抑制劑抑制可誘導的促炎蛋白質(zhì)的表達，所述蛋白質(zhì)為諸如前列腺素內(nèi)過氧化物合酶-2(PGHS-2)，也稱作環(huán)加氧酶-2(COX-2)。因此，額外的p38和/或JNK相關(guān)的疾病包括水腫、痛覺缺失、發(fā)熱和疼痛，如神經(jīng)肌肉痛、頭痛、癌癥導致的疼痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎痛。本文提供的化合物也可以用于治療獸醫(yī)病毒感染，如慢病毒感染，包括但不限于馬傳染性貧血病病毒，或者逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，包括貓免疫缺損病毒、牛免疫缺損病毒，和狗免疫缺損病毒。
G.組合療法本文還提供了治療p38激酶和/或JNK相關(guān)的狀況的方法，通過對需要其的受試者施用有效量單獨或者相互組合或者與用于治療此類狀況的其他合適的治療劑組合的本文提供的化合物來進行治療。此類其他治療劑的實例包括皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭(rolipram)、calphostin、CSAIDs、如美國專利號4,200,750和S.Ceccarelli等人，″Imidazo(1，2-a)quinoxalin-4-aminesA Novel Class of Nonxanthine AIAdenosineReceptor Antagonists，″European Journal of Medicinal Chemistry Vol.33，(1998)，pp.943-9554中公開的4-取代的咪唑并(1，2-A)喹喔啉；白介素-10、糖皮質(zhì)激素、水楊酸、氧化氮、和其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，如脫氧精胍菌素(DSG)；非類固醇抗炎癥藥物(NSAIDs)，如布洛芬、塞來昔布和羅非克西；類固醇，如潑尼松或者地塞米松；抗病毒劑，如阿波卡韋；抗增殖劑，如氨甲蝶呤、來氟洛米、FK506(他克莫司，Prograf)；細胞毒性藥物，如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑，如替尼達普、抗-TNF抗體或者可溶性TNF受體，和雷帕霉素(西羅莫司或者Rapamune)或者其衍生物。
上面的其他治療劑當與本文提供的化合物組合使用時，可以例如，以內(nèi)科醫(yī)生案頭參考(Physicians′Desk Reference)(PDR)指出的或者本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的量使用。在本文提供的方法中，可以在施用本文提供的化合物之前、同時或者之后施用此類其他治療劑。
下面的實施例將闡明本文的實施方案，并且不意在限制權(quán)利要求的范圍。實施例中使用的縮寫在下文定義。實施例中的化合物由實施例和制備它們的步驟鑒定(例如，“1A”表示實施例1的步驟A的標題化合物)，或者僅同時實施例鑒定，其中化合物是該實施例的標題化合物(例如，“2”表示實施例2的標題化合物)。
縮寫Ph＝苯基Bz＝苯甲基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基
Iso-P或i-Pr＝異丙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯Boc＝叔丁氧基羰基CBZ＝芐酯基或芐氧羰基或芐氧基羰基DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷DCE＝1，2-二氯乙烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽KOH＝氫氧化鉀K2CO3＝碳酸鉀POCl3＝磷酰氯KOtBu＝叔丁醇鉀EDC或者EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽DIPEA＝二異丙基乙胺HOBt＝1-羥基苯并三唑水合物m-CPBA＝間-氯代過苯甲酸NaH＝氫化鈉NaOH＝氫氧化鉀Na2S2O3＝硫代硫酸鈉Na2SO4＝硫酸鈉Pd＝鈀Pd/C＝披鈀碳min＝分鐘
L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當量RT或rt＝室溫ret.t.或tR＝HPLC保留時間(分鐘)sat或sat’d＝飽和的實施例在HP1100質(zhì)譜儀上得到質(zhì)譜。在實施例中“HPLC(條件A)”指使用直徑3mm的Thermal C18柱；用從5％A到95％A(殘留為B)的7分鐘線性梯度在7分鐘內(nèi)通過HPLC對物質(zhì)的評估。溶劑A是具有0.325％TFA的乙腈，溶劑B是具有0.325％TFA的水。tR是對化合物觀察到的保留時間。
實施例14-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯的制備 A.3-異硫氰酸根合-4-甲氧基-苯甲酸向4-甲氧基-苯甲酸(1.20g，7.18mmol)、具有溶解足夠濃度的HCL的30ml水的溶液中加入CSCl2(0.55mL，7.18mmol)。將反應物在室溫攪拌2.5小時。通過過濾收集所得白色固體并用水洗滌并真空干燥得到1.37g標題化合物，為白色固體。該物質(zhì)不進一步純化而直接使用。
B.5-亞肼基甲基-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯向EtOH(6.3mL)中的5-甲?；?2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(6.30g，0.034mol)的溶液中加入肼溶液(1.69mL，0.034mol)。RT下過夜攪拌反應混合物。過濾所得沉淀物并真空干燥得到6.79g標題化合物，為淡黃色固體。該物質(zhì)不進一步純化而直接使用。
C.1C的制備向無水THF(1.0mL)中加入1A(32mg，0.153mmol)和1B(100mg，0.154mmol)并在RT攪拌1.5小時。向該反應物加入飽和的NaHCO3(0.2mL)和MeI(29μL，0.47mmol)。過夜攪拌反應物，并通過Celite墊過濾，真空除去溶劑。通過硅膠層析(MeOH 1-4％；CH2Cl2)純化所得產(chǎn)物得到1C化合物(31mgs)。
D.4-(5-羧基-2-甲氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯將DMF(0.5mL)中的3B(31mg，0.074mmol)溶液通過微波輻射加熱到190℃30分鐘。再次在相同條件下加熱反應物30分鐘并加入水(1mL)。通過過濾收集沉淀。用CH2CL2(1×1mL)萃取濾液。將萃取液合并并用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將沉淀與萃取液合并并通過硅膠層析(CH2Cl2中4-7％MeOH)純化。真空除去溶劑得到標題化合物(13mg)，為橙色固體。
E.4-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯室溫下向DMF中HOBt(30mg，0.20mmol)、EDCI(30mg，0.16mmol)、環(huán)丙胺(20uL，0.29mmol)的混懸液加入4-(5-羧基-2-甲氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯(13mg，0.035mmol)。過夜攪拌反應物。加入水(1mL)并收集沉淀。通過在硅膠(CH2Cl2中1-3％MeOH)上的急驟層析純化產(chǎn)物，得到7mg標題化合物，為淡黃色固體。HPLC(條件A)tR4.37min.MS m/z 410[M+H]+。
實施例24-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯的制備 A.2A的制備將3-(3-異硫氰酸根合-4-甲基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑(22mg，0.10mmol)和1B(20mg，0.10mmol)在THF(1.0mL)中在RT下攪拌1小時。向該反應混合物加入飽和的NaHCO3(0.2mL)和MeI(28mg)。攪拌反應混合物2小時。加入水(5mL)并用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的萃取物并用MgSO4干燥。通過硅膠層析純化產(chǎn)物得到2A，35mg。
B.4-[2-甲基-5-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯將DMF(0.5mL)中的2A(20mg，0.047mmol)用微波輻射加熱到190℃30分鐘。所得物質(zhì)通過制備HPLC純化得到12mg標題化合物。HPLC(條件A)tR4.48min.MS m/z 378[M+H]+。
實施例34-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯的制備 A.3A的制備在RT過夜攪拌THF(1.0mL)中的N-環(huán)丙基-3-異硫氰酸根合-4-甲基-苯甲酰胺(159mg，0.69mmol)和1B(134mg，0.0.69mmol)。通過蒸發(fā)除去溶劑，得到黃色固體。將該物質(zhì)懸浮在THF(5mL)和NaOH(0.2N，5mL)中。向該反應物加入MeI(43μL，0.69mmol)并在rt攪拌30分鐘。加入水(5mL)并用CH2Cl2(2×20mL)萃取混合物。合并的萃取物用Na2SO4干燥并真空除去溶劑，得到3A，(311mg)。該物質(zhì)不進一步純化而直接使用。
B.4-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯通過微波輻射加熱HOAc(4mL)中的3A(0.69mmol)到190℃15分鐘。通過制備HPLC純化所得物質(zhì)，得到標題化合物，55mg。HPLC(條件A)tR4.91min。MS m/z 394[M+H]+。
實施例44-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸芐酰胺的制備 A.4-(5-環(huán)丙基氨基甲酰基-2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸芐酰胺向DMF(1mL)中4-(5-環(huán)丙基氨基甲?；?2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸(37，0.13mmol)的溶液加入EDCI(37mg，0.20mmol)、HOBt(30mg，0.20mmol)、Et3N(45μL)和芐胺(29μl，0.27mmol)。在rt攪拌反應混合物3小時。通過制備HPLC純化粗物質(zhì)，得到3.3mg標題產(chǎn)物，為灰白色固體。HPLC(條件A)tR4.40min。MS m/z 455[M+H]+。
實施例54-(5-乙氧基羰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯的制備 A.5A的制備向無水THF(2.0mL)中加入(3-異硫氰酸根合-4-甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯(32mg，0.153mmol)和1B(250mg，1.28mmol)并在RT攪拌2小時。向該反應物加入飽和NaHCO3(0.5mL)和MeI(120μL，1.93mmol)。過夜攪拌反應物，通過Celite墊(Celite pad)過濾，并真空除去溶劑。通過硅膠層析(1/1EtOAc/己烷)純化所得產(chǎn)物，得到5C(280mg)，為黃色固體。
B.4-(5-乙氧基羰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-6-甲基-吡咯并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸乙酯通過微波輻射將DMF(0.2mL)中的5A(50mg)加熱到190℃30分鐘。通過制備HPLC純化所得物質(zhì)，得到標題化合物，15mg。HPLC(條件A)tR5.54min。MS m/z 398[M+H]+。
實施例6JNK酶測定法在20μL的最終反應體積中，在不存在或存在漸增濃度的推定的JNK抑制劑下，將5nM人重組Jnk2與25mM HEPES pH 7.5，20mMβ-甘油磷酸，10mM MgCl2，0.1mM原釩酸鈉，0.005％Tween80，10uM[γ-33P-ATP]，500μM IPTTPITTTYFFFKKK肽底物和2mM DTT溫育。通過加入[γ-33P-ATP]起始反應。在30℃溫育20分鐘后，將等分試樣轉(zhuǎn)移到P30/GF過濾墊(PerkinElmer)上。每個過濾墊用100ml 0.5％磷酸、0.5mM焦磷酸鹽洗滌兩次，然后用50ml乙醇洗滌兩次，干燥并密封到含有5ml OptiPhase“SuperMix”液體閃爍混合物(PerkinElmer)的袋子中。在Trilux 1450 Microbeta平板讀出器上定量摻入到肽中的放射性。用SigmaPlot計算IC50值。
p38α測定使用的p38α測定是基于通過偶聯(lián)丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶反應得到的NADH氧化的目的反應中釋放的ADP的測量。在384孔UV板中進行測定。加入溶解在10％DMSO中的2.5uL化合物、17.5uL測定緩沖液和5uL ATP制備25uL的最終體積。測定緩沖液含有下面的試劑以在測定中得到最終濃度來自Upstate的25mM HEPES、20mM 2-甘油磷酸，pH7.6、10mM MgCl2、0.1mM原釩酸鈉、0.5mM磷酸烯醇丙酮酸、0.12mMNADH、3.1mg/ml LDH、6.67mg/ml丙酮酸激酶、0.25mM肽底物、2mMDTT、0.005％Tween 80和20nM p38α激酶。將測試化合物與p38α激酶預溫育60min并通過加入ATP到0.15mM終濃度開始反應。使用SpectraMax平板讀出分光光度計在340nm下37℃下測量反應速率10分鐘。用SigmaPlot通過非線性最小二乘法回歸分析抑制數(shù)據(jù)。
結(jié)果本文示例的化合物在上面的測定中顯示出作為p38激酶抑制劑的活性。此外，這些化合物已經(jīng)顯示出抑制JNK2。多數(shù)化合物顯示出p38α激酶和JNK2激酶IC50值小于10μM，許多小于1μM。本文提供的一些化合物的p38抑制和JNK2抑制活性在下面的表1中顯示。對于p38激酶和JNK2激酶IC50值，“+++”代表＜1μM，“++”代表1.0到10μM之間，“+”代表＞10μM。
表權(quán)利要求
1.具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽 其中R1為氫、烷基或鹵；R2為氫或烷基；G為芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基環(huán)，其任選與苯基環(huán)稠合，并且任選用R3和/或R4取代；R3選自(a)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(b)酰氨基；(c)任選取代的雜環(huán)基；(d)任選取代的芳基或雜芳基；(e)雜烷基；(f)雜烯基；(g)雜炔基；(h)雜烷氧基；(i)雜烷基氨基；(j)任選取代的雜環(huán)基烷基；(k)任選取代的雜環(huán)基烯基；(l)任選取代的雜環(huán)基炔基；(m)任選取代的雜環(huán)基烷氧基或雜環(huán)氧基；(n)任選取代的雜環(huán)基烷基氨基；(o)任選取代的雜環(huán)基烷基羰基；(p)雜烷基羰基；(q)-NHSO2R6，其中R6為烷基、雜烷基或任選取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)n1-R9，其中Y為單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n和n1獨立地為0到2的整數(shù))；并且R9為鹵、氰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10為烷基或任選取代的雜環(huán)，R11為烷基，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地代表氫、烷基或羥基，或R20和R21一起為-(CH2)n-，其中n為2或者3，R22為氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X為-O-或-S-，R23和R24相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地代表氫、烷基、雜烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26一起與它們連接的氮形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n為0到2的整數(shù)，R27為烷基、雜烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有都用烷基、鹵、羥基或氨基任選取代；(y)芳基氨基亞烷基或雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或Z-亞烷基-OR32，其中Z為-NH-、-N(低級烷基)-或-O-，R30、R31和R32相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或-OC(O)-NR′R″其中R′和R″獨立地為氫或烷基；(bb)雜芳基亞烯基或雜芳基亞炔基；(cc)氫；(dd)鹵；(ee)擬鹵；(ff)羥基；(gg)任選取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L為O、S或NR55；R40為氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基(heteroarylium)、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵、擬鹵、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如如下的(i)或(ii)選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR62R63；或者(ii)R52、R53和R54的任何兩個一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；并且另一個如(i)選擇；R55為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R56為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR64R65；其中R64和R65每個獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或者NR62R63、或R64和R65一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基，其中R66為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R57和R58如如下的(i)或者(ii)選擇(i)R57和R58各自獨立地為氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或者C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基，或者一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；R69為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或者NR62R63，其中R70為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或者(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、或亞烷氧基亞烷基(alkylenoxyalkylene)；R62和R63各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；和(ii)任選取代的烷基；R4選自(a)氫；(b)鹵；(c)烷基；(d)烷氧基；和(e)羥基；或者R3和R4，其取代環(huán)上的相鄰原子，一起形成亞烷二氧基、硫基亞烷氧基(thioalkylenoxy)或者亞烷二硫氧基(alkylenedithioxy)；R5選自(a)氫；(b)鹵；(c)烷基；(d)鹵代烷基；(e)硫烷基；(f)羥基；(g)氨基；(h)烷基氨基；(i)二烷基氨基；(j)雜烷基；(k)任選取代的雜環(huán)；(l)任選取代的雜環(huán)基烷基；(m)任選取代的雜環(huán)基烷氧基；(n)烷基磺?；?o)氨基磺?；?、單-烷基氨基磺酰基或者二-烷基氨基磺?；?；(p)雜烷氧基；和(q)羧基；-NHSO2R6，其中R6是烷基、雜烷基或者任選取代的雜環(huán)基烷基；(r)-NHSO2NR7R8，其中R7和R8相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(s)-Y-(亞烷基)n1-R9其中Y為單鍵、-O-、-NH-或-S(O)n-(其中n和n1相互獨立地為0到2的整數(shù))；并且R9為鹵、氰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、-COOH、-COR10、-COOR11、-CONR12R13、-SO2R14、-SO2NR15R16、-NHSO2R17或-NHSO2NR18R19，其中R10為烷基或任選取代的雜環(huán)，R11為烷基，R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(t)-C(＝NR20)(NR21R22)，其中R20、R21和R22獨立地代表氫、烷基或羥基，或者R20和R21一起為-(CH2)n-，其中n為2或者3，R22為氫或烷基；(u)-NHC(X)NR23R24，其中X為-O-或-S-，R23和R24相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(v)-CONR25R26，其中R25和R26獨立地代表氫、烷基、雜烷基或任選取代的雜環(huán)基烷基，或者R25和R26與它們連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)；(w)-S(O)nR27，其中n為0到2的整數(shù)，R27為烷基、雜烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基或-NR28R29，其中R28和R29相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(x)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基炔基和環(huán)烷基炔基，所有的被烷基、鹵、羥基或氨基任選取代；(y)芳基氨基亞烷基或者雜芳基氨基亞烷基；(z)Z-亞烷基-NR30R31或者Z-亞烷基-OR32，其中Z為-NH-、-N(低級烷基)-或者-O-，R30、R31和R32相互獨立地為氫、烷基或雜烷基；(aa)-OC(O)-亞烷基-CO2H或者-OC(O)-NR′R″，其中R′和R″獨立地為氫或者烷基；(bb)雜芳基亞烯基或者雜芳基亞炔基；(cc)氫；(dd)鹵；(ee)擬鹵；(ff)羥基；(gg)任選取代的烷氧基；(hh)C(L)R40，其中L為O、S或NR55；R40為氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、C(L)R56、鹵、擬鹵、OR55、SR55、NR57R58或SiR52R53R54；其中R52、R53和R54如如下(i)或者(ii)中選擇(i)R52、R53和R54各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR62R63；或者(ii)R52、R53和R54的任何兩個一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；并且另一個如(i)中選擇；R55為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R56為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55或者NR64R65；其中R64和R65各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR66或者NR62R63，或者R64和R65一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基，其中R66為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基；R57和R58如如下的(i)或者(ii)中選擇(i)R57和R58各自獨立地為氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR55、NR67R68或者C(L)R69，其中R67和R68各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基、或者一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；R69為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、OR70或者NR62R63，其中R70為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基；或者(ii)R57和R58一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基、或亞烷氧基亞烷基；R62和R63各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或者R62和R63一起形成亞烷基、亞烯基、亞炔基、雜亞烷基；和(ii)任選取代的烷基；和R6選自(a)氫；(b)鹵；(c)烷基；和(d)烷氧基，其中當R2是烷基時，G不是具有一個氮的飽和的雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式II 其中R3和R4獨立地是氯、甲基、氨基、羧基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、苯甲基氨基羰基、嗎啉代羰基、氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、苯基氨基羰基、唑基、三嗪基、或者乙基氨基羰基氨基；R1、R2、R5和R6如前面定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式(III) R1-R6如關(guān)于式(I)和(II)所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式(IV)
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式(V) 其中Q1為烷基、烷氧基、芳烷基氨基、烷基氨基或者環(huán)烷基氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式(VI)
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式(VIII) 其中Q2為烷氧基或者烷基氨基羰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽，其中該化合物具有式(IX) 其中Q3為氫、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或者芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自 或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽。
11.治療、預防細胞因子介導的疾病或病癥或者減輕細胞因子介導的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，其包括對需要其的受試者施用式(I)的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病或病癥選自炎性疾病、自身免疫病、破壞性骨病、增殖性病癥、血管生成病癥、感染性疾病、神經(jīng)變性疾病和病毒疾病。
13.權(quán)利要求12的方法，其還包括施用皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮質(zhì)激素、水楊酸、氧化氮、免疫抑制劑、核易位抑制劑、脫氧精胍菌素(DSG)；非類固醇抗炎癥藥物(NSAID)、布洛芬、塞來昔布、羅非克西；類固醇、潑尼松、地塞米松；抗病毒劑、阿波卡韋；抗增殖劑、氨甲蝶呤、來氟洛米、FK506；細胞毒性藥物、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑、替尼達普、抗-TNF抗體、可溶性TNF受體和雷帕霉素或者其衍生物。
14.藥物組合物，其包含式(I)的化合物或者其藥學上可接受的和可切割的酯，或者其酸加成鹽和藥學上可接受的載體。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其還包含下面的一種或多種皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、calphostin、CSAID、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮質(zhì)激素、水楊酸、氧化氮、免疫抑制劑、核易位抑制劑、脫氧精胍菌素(DSG)；非類固醇抗炎癥藥物(NSAID)、布洛芬、塞來昔布、羅非克西；類固醇、潑尼松、地塞米松；抗病毒劑、阿波卡韋；抗增殖劑、氨甲蝶呤、來氟洛米、FK506；細胞毒性藥物、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺；TNF-α抑制劑、替尼達普、抗-TNF抗體、可溶性TNF受體和雷帕霉素或者其衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其用作藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)治療細胞因子相關(guān)的疾病的藥物的用途。
全文摘要
式(I)的化合物其中取代基如說明書中定義，其作為c－JUN N末端激酶(JNK)和P－38激酶的抑制劑。
文檔編號A61K31/53GK101035791SQ200580034375
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日
發(fā)明者董慶 申請人:諾瓦提斯公司