專利名稱：：合成的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體、口服制劑及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及糖基化的、抗蛋白酶的以及糖基化、抗蛋白酶的蛋白治療劑。
背景技術(shù)：
：蛋白作為治療劑已經(jīng)得到了臨床上的重視。盡管如此，其應(yīng)用依然有各種障礙和缺點，包括免疫原性；治療性蛋白被宿主產(chǎn)生的酶破壞；非最理想的藥代動力學(xué)特征；以及類似問題。舉例來說，治療性蛋白的免疫原性可導(dǎo)致蛋白活性;故治療對象中隨時間產(chǎn)生的中和性抗體所消除。此外，治療性蛋白的免疫原性可導(dǎo)致炎性反應(yīng)。宿主酶對治療性蛋白的破壞可能排除應(yīng)用某些給藥途徑。例如，治療某些狀況時可能需要口月良治療性蛋白；但是，該治療性蛋白可能會^^皮治療個體的胃腸道中的酶破壞。而且，治療性蛋白的血清半衰期可能較短，例如歸因于宿主網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除該蛋白；結(jié)果，該治療性蛋白的藥物動力學(xué)特征可能是需要重復(fù)地經(jīng)常給藥。許多具有治療潛力的蛋白包括一個或多個糖基化位點，如被真核細胞糖基化的氨基酸序列。已有許多關(guān)于提高治療性蛋白的糖基化水平的嘗試的報道，其為了達到l)減小免疫原性；2)減少蛋白的給藥頻率；3)延長血清半衰期；和4)減小不利副反應(yīng)，如炎癥。治療性蛋白被宿主酶破壞可能排除某些給藥途徑。例如，治療某些狀況時可能需要口服治療性蛋白；但是，該治療性蛋白可能被治療個體消化道和/或血清中的蛋白水解酶^t壞。這些蛋白水解酶例如包括a-糜蛋白酶、羧肽酶、內(nèi)切蛋白酶Arg-C、內(nèi)切蛋白酶Asp-N、內(nèi)切蛋白酶Glu-C、內(nèi)切蛋白酶Lys-C和胰蛋白酶。本領(lǐng)域需要有合適藥物動力學(xué)特征的口服劑型的治療性蛋白。本發(fā)明致力于這種需要。文獻第6,685,933號美國專利；第4,695,623號和第4,897,471號美國專利；第6,703,225號美國專利；第6,569,420號美國專利；第6,299,877號美國專利；第6,586,398號美國專利；第6,531,122號美國專利；第6,646,110號美國專利；EgrieandBrown,BrJCancer.2001Apr;Suppl1:3-10;第6,127,332號美國專利;WO00/26354;WO02/081507;WO01/36001;第5,041,376號美國專利；第5,520,911號美國專利；第6,673,580號美國專利；第5,853,724號美國專利;第640，619號歐洲專利申請；WO04/022747;和WO004/0222593。Nymanetal.(1998)五wk/歷ocAew.253:485-493;Runkeletal.(1998)尸旨m勤w"ca/ie膽n:力15:641;Adolfetal.(1990)乂歷o/.CAew.265:9290-9295。發(fā)明概述本發(fā)明提供非天然糖基化位點、抗蛋白酶的多肽變體的口服制劑以及抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體的口服制劑，其中多肽變體包含至少一個代替母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然酶切位點的突變的蛋白酶酶切位點，因此展示出與母體多肽相比提高的蛋白酶抗性，其中多肽變體還包括(l)與至少一個未在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分或(2)與至少一個在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分。本發(fā)明還提供包含該糖基化的或抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的組合物，包括口服藥物組合物。本發(fā)明還提供包含編碼本發(fā)明多肽激動劑的核普酸序列的核酸；和包含本發(fā)明核酸的宿主細胞。本發(fā)明還提供治療病毒感染的方法、治療纖維化病癥的方法和治療增生病癥的方法，所述方法通常涉及向需要該治療的個體以有效量的本發(fā)明多肽激動劑給藥。本發(fā)明還提供包含該超糖基化的或抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的容器、設(shè)備和試劑盒。本發(fā)明還提供涉及向有需要的個體以有效量的口服藥物組合物給藥的治療方法，該口服藥物組合物包含超糖基化的或抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體。發(fā)明特征一方面，本發(fā)明提供包含母體蛋白治療劑的已知的超糖基化的或抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體的口服藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供口服藥物組合物，其在第一單位形式中含有第一摩爾數(shù)的已知的超糖基化的或抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，含有第二摩爾數(shù)的母體蛋白治療劑的腸胃外藥物組合物以一定量皮下推注給藥時被證明對患者疾病的治療是有效的，其中該患者以選定的給藥間隔接受該第二摩爾數(shù)的母體蛋白治療劑，其中該第一摩爾數(shù)大于該第二摩爾數(shù)，并且在以該第一單位形式向患者口服給藥時，釋放該第一摩爾數(shù)的超糖基化的或抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體所需的時間不超過所選的給藥間隔時長。另一方面，本發(fā)明提供口服藥物組合物，其在第一單位形式中含有第一劑量的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，含有第二劑量的母體蛋白治療劑的腸胃外藥物組合物在選定給藥間隔以該第二劑量皮下推注給藥時被證明對患者疾病的治療是有效的，其中當基于患有該疾病的患者群體的平均患者體重計算該第一和第二劑量時，以藥物摩爾數(shù)每千克患者體重表示的該第一劑量中已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的量大于第二劑量中母體蛋白治療劑的量，以及其中以該第一劑量向患者口服給藥時，釋放所有該第一劑量中抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體所需的時間不超過所選的給藥間隔中給藥之間的時長。一些實施方案中，當腸胃外藥物組合物在選定的給藥間隔以基于體重的劑量向患者給藥時，即該第二劑量是基于體重的劑量，并且該腸胃外藥物組合物是允許基于體重服藥的形式，其被證明對患者疾病的治療是有效的。本發(fā)明還提供涉及向有需要的個體給予有效量的口服藥物組合物的治療方法，該口服藥物組合物包含已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體；另一方面，本發(fā)明提供治療患者疾病的方法，包括向患者給予口服藥物組合物，該口服藥物組合物包含母體蛋白治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，其中將該口服藥物組合物以一定量對患者口服給藥，由此該患者以第一給藥間隔接受第一劑量的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體；當以一定量向患者皮下推注藥時，包含該母體蛋白治療劑的腸胃外藥物組合物被證明對于治療該患者的疾病是有效的，由此該患者以第二給藥間隔接受第二劑量的母體蛋白治療劑；當基于相同患者體重計算該第一和第二劑量時，以每千克患者體重該抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的摩爾數(shù)表示的第一劑量大于以每千克患者體重該母體蛋白治療劑的摩爾數(shù)表示的第二劑量；以及其中當將該第一劑量對患者口服給藥時，釋放所有該第一劑量中抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體所需的時間不超過該第二給藥間隔給藥之間的時長。一些實施方案中，當腸胃外藥物組合物以第二給藥間隔以基于體重的劑量向患者給藥時，即該第二劑量是基于體重的劑量，并且該腸胃外藥物組合物是允許基于體重給藥的形式，其#:證明對患者疾病的治療是有效的。一些前述實施方案中，該第一劑量是基于體重的劑量，并且該口服藥物組合物是允許基于體重給藥的形式。另一方面，本發(fā)明提供治療患者疾病的方法，包括向患者給予口服藥物組合物，該口服藥物組合物包含母體蛋白治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體；其中將該口服藥物組合物以一定量對患者口服給藥，由此該患者以第一給藥間隔接受第一劑量的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體；當以一定量皮下推注向患者給藥時，包含該母體蛋白治療劑的腸胃外藥物組合物被證明對于治療該患者的疾病是有效的，由此該患者以第二給藥間隔接受第二劑量的母體蛋白治療劑；當基于相同患者體重計算該第一和第二劑量時，以每千克患者體重該抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的摩爾數(shù)表示的第一劑量大于以每千克患者體重該母體蛋白治療劑的摩爾數(shù)表示的第二劑量；以及其中第一給藥間隔給藥之間的時長等于或短于第二給藥間隔給藥之間的時長。一些實施方案中，當腸胃外藥物組合物在第二給藥間隔以基于體重的劑量向患者給藥時，即該第二劑量是基于體重的劑量，并且該腸胃外藥物組合物是允許基于體重給藥的形式，其被證明對患者疾病的治療是有效的。一些前述實施方案中，該第一劑量是基于體重的劑量，并且該口服藥物組合物是允許基于體重給藥的形式。另一方面，本發(fā)明提供治療患者疾病的方法，包括將第一單位形式的口服藥物組合物對患者給藥，該口服藥物組合物含有第一摩爾數(shù)的母體蛋白治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，其中該抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的第一摩爾數(shù)大于腸胃外藥物組合物中母體蛋白治療劑的第二摩爾數(shù)；其中該腸胃外藥物組合物為適于皮下推注的速釋制劑(immediatereleaseformulation);第一單位形式以等于或短于第二給藥間隔的第一給藥間隔向患者口服給藥；其中當該母體蛋白治療劑以一定量皮下推注該腸胃外藥物組合物向患者給藥時，由此該患者以第二給藥間隔接受第二摩爾數(shù)的母體蛋白治療劑，其被證明對于患者疾病的治療是有效的。圖1描述人成熟IFN-o2a的氨基酸序列。圖2描述人成熟IFN-o2b的氨基酸序列。圖3描述人IFN-/3的氨基酸序列。圖4描述成熟的、天然的人IFN-7的氨基酸序列。圖5描述G-CSF的氨基酸序列。圖6描述人生長激素的氨基酸序列。圖7描述紅細胞生成素的氨基酸序列。圖8描迷GM-CSF的氨基酸序列。圖9描述共有IFN-o;的氨基酸序列。圖10描述IFN-qe的氨基酸序列。圖11描迷IFN-o2c的氨基酸序列。圖12描述IFN-cd的氨基酉1^列。圖13描述IFN-c6的氨基酸序列。圖14描述IFN-a6的氨基酸序列。圖15描述IFN-o4的氨基酸序列。圖16描述IFN-o4b的氨基酸序列。圖17描述IFN-Ql的氨基酸序列。圖18描述IFN-oJ的氨基酸序列。圖19描述IFN-ceH的氨基酸序列。圖20描述IFN-o;F的氨基酸序列。圖21描述IFN-a8的氨基SM列。圖22描述IFN-/31的氨基酉踏列。圖23描述IFN-/32a的氨基酸序列。圖24描述Infergen(千復(fù)津)(SEQIDNO，"和有報道天然糖基化的I型干擾素種類(人IFN-o2b，SEQIDNO:2;人IFN隱cd4，SEQIDNO:**;人IFN-]S1，SEQIDNO:**;人IFN-wl，SEQIDNO:峙)的氨基酸序列比較。糖基化發(fā)生處的氨基酸殘基用加粗的方框標記。天冬酰胺殘基是N連接糖基化的錨定位點，蘇氨酸殘基是O連接糖基化的錨定位點。圖24還描述了基于該比較的多數(shù)序列(SEQIDNO:**)。圖25描述Infergen(SEQIDNO:輯)和示例性的I型干擾素受體多肽激動劑61-120氨基酸的氨基酸序列比較。位點1、2和3是產(chǎn)生糖基化位點的位置的例子。在位點1和2產(chǎn)生N連接的糖基化位點。在位點3產(chǎn)生N連接和O連4妻的糖基化位點。圖26描述具有偏愛人密碼子使用的合成哺乳動物Infergen核酸序列；以及翻譯的開放閱讀框(SEQIDNO.**)。該開放閱讀框用經(jīng)翻譯的Infergen核酸序列(SEQIDNO:l)表明。六對互補引物A到F用交替的斜體字和粗體文體表示。引物對的上方有義鏈用奇數(shù)識別，下方無義鏈用偶數(shù)識別。在起始密碼子ATG上游區(qū)域中，設(shè)計短序列GCCACC(Kozak共有序列)以提高真核翻譯效率。使用兩個串連的結(jié)束密碼子-TAA和TGA_以確保翻i奪的完全終止。圖27描述哺乳動物Infergen及其糖基化突變體的氨基酸序列比較。不同的核普酸顯示在方框中。使用的密碼子基于表8列出的偏愛的密碼子用法。圖28描述人IFN-|81(SEQIDNO.")和人IFN-/31的示例性糖基化變體81-140氨基酸的氨基酸序列的比較。位點1和2是產(chǎn)生糖基化突變的位置。通常，在位點1只產(chǎn)生N連接的糖基化位點。在位點2產(chǎn)生N連接和O連接的糖基化位點。人IFN-/1和突變體的自然產(chǎn)生的N連接的糖基化位點顯示在框中。圖29描述人IFN-col和人IFN-col的示例性糖基化變體81-140氨基酸的氨基酸序列比較。位點1和2是產(chǎn)生糖基化突變體的位置。通常，在位點1只產(chǎn)生N連接的糖基化位點。在位點2產(chǎn)生N連接和O連接的糖基化位點。人IFN-col和突變體的自然產(chǎn)生的N連接的糖基化位點顯示在框中。圖30描述Infergen(SEQIDNO:w)、人IFN-o;14(SEQIDNO.**)、人IFN-)S1(SEQIDNO.^)和示例性的帶有人IFN-cd4和人IFN-)8信號肽的融合蛋白(SEQIDNO:*""**,依序)的氨基酸序列比對。圖31描述成熟的、天然的人IFN-7(SEQIDNO:林)的氨基酸序列。圖32描述Cos-7細胞合成的示例性蛋白的Western印跡分析。定義術(shù)語"多肽"指氨基酸的聚合體，并且不指特定長度的產(chǎn)物；因此，肽、寡肽和蛋白包括在多肽的定義中。這一術(shù)語還不指或排除多肽的翻譯后修飾，如糖基化、乙?；⒘姿峄鹊?。包括在術(shù)語"多肽"內(nèi)的有，例如，含有一個或多個氨基酸類似物(例如包括非天然氨基酸、非編碼的氨基酸等)的多肽、具有取代鍵(substitutedlinkage)的多肽以及具有本領(lǐng)域中已知的天然存在的和非天然存在的其它修飾的多肽。術(shù)語"多肽"包括融合蛋白和免疫標記的蛋白等，該融合蛋白包括但不限于與異源氨基酸序列的融合蛋白，與異源和同源引導(dǎo)序列的融合，有或沒有N-末端蛋氨酸殘基。本文中可互換使用的術(shù)語"多核苷酸"和"氨基酸分子"指核苷酸任何長度的聚合形式。多核普酸可以含有脫氧核苦酸、核苷酸和/或它們的類似物。核苷酸可以有任何已知的或未知的三維結(jié)構(gòu)，并且可以執(zhí)行任何已知的或未知的功能。術(shù)語"多核苷酸"包括單鏈的、雙鏈的和三螺旋分子。"寡核苷酸"通常指約5個至約100個核香酸的單鏈或雙鏈DNA的多核苷酸。但是，為本公開的目的，寡核苷酸的長度沒有上限。寡核芬酸也稱為寡聚物(oligomers)或寡核苷酸(oligos)，其可以從基因中分離，或用本領(lǐng)域已知方法化學(xué)合成。術(shù)語"多核苷酸"尤其包括在線性DNA分子(如限制性片段)、病毒、質(zhì)粒和染色體中存在的雙鏈DNA。以下為多核苷酸的非限制性實例基因或基因片段、外顯子、內(nèi)含子、mRNA、tRNA、rRNA、核酶、cDNA、重組多核苦酸、分枝多核苷酸、質(zhì)粒、載體、任何序列的分離DNA、任何序列的分離RNA、核酸探針和引物。核酸分子還可包含修飾的核酸分子，如曱基化的核酸分子和核酸分子類似物。。票呤和嘧啶的類似物為本領(lǐng)域已知。如本領(lǐng)域所知，核酸可以是天然存在的，如DNA或RNA,或者可以是合成的類似物。由于這些類似物在分析條件下有較高的穩(wěn)定性，其可被優(yōu)選地用作探針。天然結(jié)構(gòu)的修飾，包括主鏈、糖或雜環(huán)堿基的改變，已被證明提高細胞內(nèi)穩(wěn)定性和結(jié)合親和力。主鏈化學(xué)中的有用改變有硫代磷酸酯；二硫代磷酸酯，其兩個非橋連的氧原子均被硫代替；磷酰胺酯(phosphoroamidite);烷基石粦酸三酯和硼烷磷酸酯(boranophosphate)。非手性磷酸鹽衍生物包括3，-0，-5，-S-硫代磷酸酯、3'-S-5，-0-硫代磷酸酯、3，-CH2-5，-0-膦酸酯和3'-NH-5，-0-磷酰胺酯(phosphoroamidate)。肽核酸以肽鍵代替全部核糖磷酸二酯主鏈。多核苷酸或多肽與其它多核普酸和多肽有某種百分比的"序列一致性"意味著，當比對后比較這兩個序列時，該百分比的堿基或氨基酸是相同的。可用多種不同方法確定序列相似性。為確定序列一致性，可用特定方法和計算機程序比對序列，包括BLAST，其在萬維網(wǎng)(worldwideweb)ncbi.nlm.nih.gov/BLAST上提供。參見例如Altschul&a/.(1990)，Mo/.廳.215:403-10。另一比對算法是FASTA，在來自Madison，Wisconsin,USA的GeneticsComputingGroup(GCG)軟件包中提供，GCG是OxfordMolecularGroup,Inc.的全資子公司。MethodsinEnzymology(酶學(xué)方法),vol.266:ComputerMethodsforMacromolecularSequenceAnalysis(大分子序列分析的計算機方法)(1996)，ed.Doolittle,AcademicPress.Inc.中描述了其它的比只于才支術(shù)；AcademicPress.Inc.是HarcourtBrace&Co.,SanDiego，California,USA的分部。允許序列中缺口的比對方法有特別意義。Smith-Waterman是允許序列中缺口的一種算法類型。參見Me仇Mo/.歷o/.70:173-187(1997)。使用Needleman和Wunsch比對方法的GAP程序也可用于比對序列。參見ikfo/.所o/.48:443-453(1970)。術(shù)語"宿主細胞"包括個體細胞或細胞培養(yǎng)物，其可以是或已經(jīng)是任何重組載體或合成的或外源的多核苷酸的受體。宿主細胞包括單一宿主細胞的后代，由于自然的、意外的或有意的突變和/或改變，該后代不一定需要與起始母體細胞完全相同(形態(tài)上或總DNA互補上)。宿主細胞包括體內(nèi)或體外經(jīng)重組載體或合成的或外源的多核香酸轉(zhuǎn)染或感染的細胞。包含本發(fā)明的重組載體的宿主細胞是"重組宿主細胞"。一些實施方案中，宿主細胞是原核細胞。其它實施方案中，宿主細胞是真核細胞。在本文中可互換使用的術(shù)語"DNA調(diào)節(jié)序列"和"調(diào)節(jié)元件"，指轉(zhuǎn)錄或^皮編碼多肽的產(chǎn)生，諸如啟動子、增強子、多腺苷酸化信號、終止子、蛋白降解信號等等。術(shù)語"轉(zhuǎn)化(transform)"本文中可與"遺傳修飾"互換使用，指引入新的核酸(即細胞外源DNA)后在細胞中誘導(dǎo)的永久的或暫時的遺傳改變。遺傳改變(修飾)可以通過該新DNA并入到宿主細胞的基因組中，或通過暫時的或穩(wěn)定維持該新DNA作為游離基因元件來實現(xiàn)。該細胞是哺乳動物細胞時，通常通過將該DNA引入到該細胞的基因組中來實現(xiàn)永久性遺傳改變。本文所用術(shù)語"可操作地連接"指這樣的并列，其中所描述的組成部分所處的關(guān)系允許以它們預(yù)期的方式起作用。例如，如果啟動子導(dǎo)致編碼序列的轉(zhuǎn)錄或表達，則該啟動子可操作地連接到該編碼序列。本文所用術(shù)語"構(gòu)建體"指重組核酸，通常是重組DNA,其出于表達特定核苷酸序列的目的被制備，或被用于構(gòu)建其它重組核苷酸序列。本文所用術(shù)語"治療(treatment)","治療(treating)"等指獲得期望的藥狀而言)和/或治療性的(就部分或完全治愈疾病和/或可歸因于該疾病的不利影響而言)。本文所用術(shù)語"治療(treatment)"涵蓋對哺乳動物(特別是人)的疾病的任何治療，包括(a)延長存活時間；(b)減小由于該疾病而死亡的危險；(c)防止易患該疾病<旦尚未^皮診斷出該疾病的對象中該疾病的發(fā)生；(d)抑制疾病，即阻止其發(fā)展(如減緩疾病發(fā)展的速度)；和(e)減輕疾病，即造成疾病的消退。術(shù)語"個體"、"宿主(host)"、"對象(subject)"和"患者"在本文中可互換使用，指哺乳動物，包括靈長動物、嚙齒動物、牲畜、寵物、馬等。一些實施方案中，個體是人。術(shù)語"治療有效量"意味著治療劑的量或治療劑遞送的速度有效促進期望的治療效果。確切的治療效果根據(jù)以下因素變化待治療的狀況、待給藥的制劑和各種本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的其它因素。用在本文中時，術(shù)語"證明有效"在治療疾病的藥物治療的語境中或任何有類似意義的語言中，其應(yīng)被理解為所述藥物治療(單獨地或與一種或多種其它藥劑結(jié)合)在受控的臨床試驗或成批臨床試驗中被證明對于疾病治療是安全和有效的，該臨床試驗得到一個或多個具有統(tǒng)計顯著性p《.05的該試驗的主要治療終點(primaryclinicalendpoint)。通常，某藥物的證明有效的藥物治療包括(1)監(jiān)管部門頒發(fā)的該藥市場化的許可證中明確說明的該藥的任何治療適應(yīng)癥；和(2)普遍承認的醫(yī)學(xué)專家實體發(fā)出的聲明(如nihConsensusStatement)中描述的該藥的任何治療適應(yīng)癥。在抗體結(jié)合的語境中，術(shù)語"特異結(jié)合"指抗體高親和性(avidky)和/或高親和力(affmity)結(jié)合特定多肽，即多肽的表位，如所述的合成i型干擾素受體多肽激動劑。例如，抗體對特定的所述合成i型干擾素受體多肽激動劑或其片段上表位的結(jié)合強于相同抗體對任何其它表位的結(jié)合，特別是那些存在于特定分子中的表位，該分子與特定關(guān)注的多肽關(guān)聯(lián)或與特定關(guān)注的多肽在同一樣品中，例如與所述合成的i型干擾素受體多肽激動劑表位的結(jié)合比與任何其它i型干擾素受體多肽激動劑表位的結(jié)合強得多，使得通過調(diào)節(jié)結(jié)合條件，該抗體幾乎與特定的所述合成的i型干擾素受體多肽激動劑表位唯一結(jié)合，并且不與任何其它i型干擾素受體多肽激動劑表位，或不與任何其它不包含該表位的多肽結(jié)合。與多肽特異結(jié)合的抗體可能能夠以微弱但可檢測到的水平(顯示與所關(guān)注多肽10%或更少的結(jié)合)與其它多肽結(jié)合。該微弱結(jié)合，或背景結(jié)合，很容易從與所述多肽的特異抗體結(jié)合中辨別出來，如通過使用適當?shù)膶φ?。通常，特異性抗體以10々m或更高的結(jié)合親和力(如1CT8m或更高(如10-9m、1(T1qm、10-"M等))結(jié)合給定的多肽。通常，結(jié)合親和力為1(^M或更低的抗體是無用的，因為它不能以目前使用的常規(guī)方法可檢測到的水平結(jié)合抗原。"纖維化狀況"、"纖維化疾病"和"纖維化病癥"可以互換使用，指可響應(yīng)通過給予具有抗纖維化活性的化合物的治療的狀況、疾病或紊亂。纖維化病癥包括但不限于，肺纖維化，包括特發(fā)性肺纖維化(IPF)和已知病因的肺纖維化、肝纖維化和腎纖維化。其它代表性纖維化狀況包括肌骨骼纖維化、心臟纖維化、手術(shù)后粘連、硬皮病、青光眼和皮膚損傷，如瘢痕瘤。術(shù)語"增生性紊亂"和"增生性疾病"可以互換使用，指具有病態(tài)細胞生長或增殖特征的任何疾病或狀況，特別是癌癥。術(shù)語"癌癥"、"贅生物"和"肺瘤"本文中互換使用，指表現(xiàn)相對自主生長的細胞，因此它們表現(xiàn)以細胞增殖控制顯著缺失為特征的異常生長表型。癌癥性細胞可以是良性的或惡性的。術(shù)語"肝炎病毒感染"指甲、乙、丙、丁或戊型肝炎病毒中的一種或多種的感染，特別關(guān)注血液傳播的肝炎病毒感染，特別是丙型肝炎病毒感染。用在本文中時，術(shù)語"持續(xù)病毒反應(yīng)"(SVR;也稱為"持續(xù)反應(yīng)"或"持久反應(yīng)")指個體對HCV感染的治療方案的反應(yīng)，依據(jù)血清HCV滴度。通常，"持續(xù)病毒反應(yīng)，，指停止治療后特定時間段內(nèi)在患者血清中沒有可檢測到的HCVRNA(如小于約500、小于約200或小于約IOO基因組拷貝每毫升血清)，該特定時間段為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月或至少約6個月。本文所用術(shù)語"治療失敗患者"(或"治療失敗")通常指特定的HCV感染患者，其未能對之前的HCV治療做出反應(yīng)(稱為"非響應(yīng)者")或最初對之前的治療做出反應(yīng)，但該治療性反應(yīng)未能維持(稱為"復(fù)發(fā)者")。該之前的治療通常可包括使用IFN-a的單一藥物治療或IFN-a聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療可以包括給予IFN-a和抗病毒劑，如利巴韋林。本文所用術(shù)語"給藥事件"指向有需要的患者給予抗病毒劑，該事件可以包括藥物分發(fā)設(shè)備一次或多次釋放抗病毒劑。因此，本文所用術(shù)語"給藥事件"包括但不限于連續(xù)遞送設(shè)備的安裝(如泵或其它控釋可注射系統(tǒng))和連續(xù)遞送系統(tǒng)安裝后的單一皮下注射。藥物遞送語境中所用的"模式化的"或"時序的"指在預(yù)選的時間段(如與諸如推注相關(guān)的時間段不同)內(nèi)以一定模式遞送藥物，通常是基本規(guī)律的模式。"模式化的"或"時序的"藥物遞送意味著包括以逐漸增加的、逐漸減少的、基本穩(wěn)定的或脈動的速度或速度范圍(如每單位時間的藥量或單位時間的藥劑體積)遞送藥物，還包括連續(xù)的或基本連續(xù)的或長期的遞送。術(shù)語"可控的藥物遞送設(shè)備"指包括任何設(shè)備，其中容納的藥物或其它需要的物質(zhì)的釋放通過該設(shè)備本身控制或決定，并且不被使用環(huán)境影響，或以在該使用環(huán)境中可重復(fù)的速度釋^i:。在例如語境"基本連續(xù)輸注"或"基本連續(xù)遞送"中所用的"基本連續(xù)"指在預(yù)選的藥物遞送的時間段內(nèi)基本上不間斷地遞送藥物；患者在預(yù)選的時間段內(nèi)任何8小時內(nèi)接受的藥量從未降到零。而且，"基本連續(xù)"的藥物遞送還可以包括以基本穩(wěn)定的預(yù)選的速度或速度范圍(如每單位時間的藥量或單位時間的藥劑體積)遞送藥物，該藥物遞送在預(yù)選定的藥物遞送的時間段內(nèi)基本上不間斷。用在本文中時，術(shù)語"吡非尼酮"指5-曱基-l-苯基-2-(lH)-吡咬酮。用在本文中時，術(shù)語"吡非尼酮類似物"指以下式I、IIA或IIB的任何化合物。"特定吡非尼酮類似物"及其語法變體指的是但不限于表IO所示的每一個吡非尼酮類似物。術(shù)語"抗纖維化"劑、藥物或化合物包括防止或減少纖維化的試劑，包括11型干擾素受體激動劑(如干擾素7);吡非尼酮和吡非尼酮類似物；抗血管生成劑，如VEGF拮抗劑、VEGF受體拮抗劑、bFGF拮抗劑、bFGF受體拮抗劑、TGF-Z拮抗劑、TGF-Z5受體拮抗劑；和抗炎劑，包括肺瘤壞死因子(TNF)拮抗劑，如抗-TNF抗體(如REMICADE抗TNF單克隆抗體)，和可溶性TNF受體(如ENBRELTNF受體-Ig免疫粘附素)，以及IL-1拮抗劑,如IL-lRa。術(shù)語"血管生成劑，，、"血管生成化合物，，和"血管生成因子，，指包括促進新血管形成的試劑，如VEGF、bFGF和TGF-i8。術(shù)語"抗血管生成"或"血管生成抑制"劑、藥物或化合物，或"血管生成抑制劑，，指包括防止或減少新血管形成的試劑，如VEGF拮抗劑、VEGF受體拮抗劑、bFGF拮抗劑、bFGF受體拮抗劑、TGF-/3拮抗劑、以及TGF-^受體拮抗劑。用在本文中時，術(shù)語"核苷"指由連接到雜環(huán)特定位置的、或噤呤或嘧啶的自然位置(噤呤9-位；嘧啶l-位)的、或其類似物的相當位置的任何戊糖或修飾的戊糖部分組成的化合物。用在本文中時，術(shù)語"核苷酸"指在核苷的5'位取代的磷酸酯。用在本文中時，術(shù)語"雜環(huán)"指在環(huán)中具有諸如N、O、S、Se或P的至少一個雜原子的單價飽和的或不飽和的碳環(huán)基團，所述環(huán)的每一個可能的位置可以獨立地被例如羥基、氧、氨基、亞氨基、低級烷基、溴、氯和/或氰基的基團任選取代。術(shù)語"雜環(huán)"包括噤呤和嘧啶在內(nèi)。用在本文中時，術(shù)語"噪呤"指含氮的二環(huán)雜環(huán)。用在本文中時，術(shù)語"嘧啶"指含氮的單環(huán)雜環(huán)。用在本文中時，術(shù)語"L-核苷"指具有L-核糖糖部分的核芬化合物。術(shù)語"抗腫瘤"劑、藥物或化合物指任何減少肺瘤細胞增殖的試劑劑，包括任何化療劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(包括但不限于(i)能夠加工或改變生物反應(yīng)的蛋白分子，即肽分子及(ii)能夠加工或改變生物反應(yīng)的非蛋白分子，即非肽分子)、細胞毒性劑或細胞生長抑制劑。術(shù)語"抗纖維化"劑、藥物或化合物指包括防止或減少纖維化的試劑，包括1I型干擾素受體激動劑(例如7-干擾素)；吡非尼酮和吡非尼酮類似物；抗血管生成劑，例如VEGF拮抗劑、VEGF受體拮抗劑、bFGF拮抗劑、bFGF受體拮抗劑、TGF-i8拮抗劑、以及TGF-/3受體拮抗劑；以及抗炎劑，包括腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑，例如抗-TNF抗體(例如REMICADE抗-TNF單克隆抗體)和可溶TNF受體(例如ENBRELTMTNF受體-Ig免疫粘附素)，以及IL-1拮抗劑，例如IL-lRa。術(shù)語"化療劑"或"化療的"(或"化療"，以化療劑治療時)指包括可用于癌癥治療的任何非蛋白(即非肽)化合物?；焺┑膶嵗ㄖT如塞替派和環(huán)磷酰胺(CYTOXANTM)等烷化劑類；諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和p底泊舒凡等步克基石黃酸酯類；benzodopa、卡波酉昆、meturedopa和uredopa等氮丙啶類(aziridines);環(huán)乙亞胺和methylamelamines，包括六曱蜜胺、三亞乙基蜜胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥曱基蜜胺；番荔枝內(nèi)S旨(acetogenin)(特別是布拉他辛和bullatacinone);喜樹堿(包括合成類似物拓樸替康)；莒蘚蟲素；callystatin;CC-1065(包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物)；念珠藻環(huán)肽(特別是念珠藻環(huán)肽1和念珠藻環(huán)肽8);海兔毒素；duocarmycin(包括合成類似物KW-2189和CBI-TMI);eleutherobin;pancratistatin;sarcodictyin;spongistatin;i者^口chlorambucil,萘氮齊、氯磷酰胺、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、甲二氯二乙胺、鹽酸氮芥氧化物、美法侖、novembichin、phenesterine、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧咬氮芥等氮芥；諸如卡莫司汀、chlorozotocin、foremustine、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀等亞硝基脲；諸如烯二炔類抗生素等抗生素(例如刺孢霉素，特別是刺孢霉素711和刺孢霉素011，例如參見Agnew，Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994);達內(nèi)霉素，包括達內(nèi)霉素A;雙石粦酸鹽類，例如氯屈膦酸鹽；esperamicin;以及新制癌菌素發(fā)色團和相關(guān)的色蛋白烯二炔類抗生素發(fā)色團)，阿克拉霉素、放線菌素、authramycin、重氮乙酰絲氨酸、博來霉素、放線菌素C、carabicin、洋紅霉素、carzinoplilin、色霉素、更生霉素、柔紅霉素、地托比星、6-重氮-5-氧-L-正亮氨酸、阿霉素(AdramycinTM)(包括嗎啉-多柔比星，氰基嗎啉-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和脫氧多柔比星)、表阿霉素、依索比星、伊達比星、麻西羅霉素、例如絲裂霉素C等絲裂霉素、霉酚酸、諾加霉素、橄攬霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、quelamycin、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、凈司他丁、佐柔比星；諸如曱氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)等抗代謝產(chǎn)物；諸如demopterin、曱氨喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙等葉酸類似物；諸如氟達拉濱、6-巰。票呤、thiamiprine、硫鳥噤呤等。票呤類似物；諸如安西他濱、阿扎胞苷、6-氮尿嘧啶、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿嘧啶脫氧核苷等嘧啶類似物；諸如卡普睪酮、屈他雄酮丙酸酯、環(huán)硫雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯等雄激素類；諸如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦等抗腎上腺類；諸如fiolinicacid等葉酸補充物；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺葡糖苷；氨基酮戊酸；5-乙炔尿嘧啶；安吖咬；bestrabucil;比生群；edatraxate;defofamine;秋水仙胺；地吖醌；elfornkhine;依利醋銨；埃博霉素；依托格魯；硝酸一家；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；諸如美登素和安絲菌素等maytansinoids;米托胍腙；米托蒽醌；莫派達醇；二胺硝吖啶；噴司他??；phenamet;吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼樹脂酸；2-乙肼；丙卡巴肼；PSK@;雷佐生；利索新；西佐喃；spirogerrnanium;纟田交鏈孑包子菌酮酸；三亞胺醌；2,2'，2"-三氯三乙胺；單端孢霉毒素(特別是T-2毒素、verracurinA、露;顯5黍J趕霉素禾口anguidine);urethane;長春^也辛；達卡巴。秦；甘露莫司??；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；哌泊溴烷；gacytosine;阿拉伯糖苷("Ara-C");環(huán)磷酰胺；thiopeta;紫杉醇類，例如太平洋紫衫醇(TAXOLB，BristolMeyersSquibbOncology,Princeton,NJ)和多烯紫衫醇(TAXOTERE@,Rhone-PoulencRorer,Antony,France);苯丁酸氮芥；吉西他濱(GemzarTM);6-硫烏。票呤；巰噤呤；曱氨蝶呤；諸如順鉑和卡鉑等鉑類似物；長春花石威；鉑；依托泊苷(VP-16);異環(huán)磷酰胺；mitroxantrone;vancristine;長春瑞濱(NavelbineTM);鹽酸米托蒽醌；替尼泊芬；依達曲沙；柔紅霉素；氨基喋呤；xeoloda;伊班膦酸鹽；CPT-11;拓樸異構(gòu)酶抑制劑RFS2000;二氟曱基鳥氨酸(DMFO);諸如視黃酸等視黃醛衍生物；卡培他濱；以及任何上述的藥物可接受的鹽、酸或衍生物。"化療劑"的定義還包括抗激素劑，其作用為調(diào)節(jié)或抑制激素對肺瘤的作用，該抗激素劑例如抗雌激素類和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物(SERMs),例如包括tamoxifen(包括Nolvadex),雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奧那司酮和托瑞米芬(Fareston頂)；芳香化酶抑制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素的產(chǎn)生，例如4(5)-咪唑類、氨魯米特、醋酸曱地孕酮(Megace頂)、依西美坦、福美斯坦、fadrozole、伏氯唑(RivisorTM)、來曲唑(FemaraTM)和阿那曲唑(ArimidexTM);以及諸如氟他胺、尼魯米特、bicalutarnide、亮丙瑞林和戈舍瑞林等抗雄激素類；以及任何上述的藥物可接受的鹽、酸或衍生物。術(shù)語"抗腫瘤"劑、藥物或化合物指任何減少腫瘤細胞增殖的試劑，包括任何化療劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(包括-f旦不限于(i)能夠加工或改變生物反應(yīng)的蛋白分子，即肽分子及(ii)能夠加工或改變生物反應(yīng)的非蛋白分子，即非肽分子)、細胞毒性劑或細胞生長抑制劑。術(shù)語"生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物"指能夠加工或改變與癌癥治療相關(guān)的生物反應(yīng)的任何蛋白(即肽)分子或任何非蛋白(即非肽)分子。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物的實例包括諸如抗腫瘤抗原抗體等腫瘤相關(guān)抗原的拮抗物，能夠誘導(dǎo)細胞增殖的細胞受體拮抗物，能夠誘導(dǎo)凋亡的細胞受體激動劑如Apo-2配體，諸如干擾素-o;分子和干擾素-/5分子等I型千擾素受體激動劑，諸如干擾素-7分子等II型干擾素受體激動劑，諸如IL-28A、IL-28B和IL-29等III型千擾素受體激動劑，炎性細胞因子的拮抗劑，包括諸如抗TNF抗體(例如REMICADETM抗TNF單克隆抗體)和可溶TNF受體(例如ENBRELTNF受體-Ig免疫粘附素)等肺瘤壞死因子(TNF)拮抗劑，生長因子細胞因子，例如生血細胞因子，其包括諸如EPOGENepoetin-alfa等促紅細胞生成素，諸如NEUPOGENTMfilgrastim等粒細胞集落刺激因子(G-CSFs)，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSFs)，以及血栓形成劑，諸如白介素-2等淋巴細胞生長因子細胞因子，以及生長因子細胞因子的拮抗劑，包括生血因子的拮抗劑，例如血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑，例如AVASTINTMbevacizumab(抗-VEGF單克隆抗體)。用在本文中時，術(shù)語"HCV酶抑制劑"指抑制HCV編碼的酶的酶活性的任何試劑。術(shù)語"HCV酶抑制劑"包括但不限于抑制HCVNS3蛋白酶活性的試劑、抑制HCVNS3解旋酶活性的試劑、以及抑制HCVNS5BRNA依賴的RNA聚合酶活性的試劑。用在本文中時，術(shù)語"HCVNS3蛋白酶抑制劑"和"NS3蛋白酶抑制劑"指抑制HCVNS3/NS4A復(fù)合體的蛋白酶活性的試劑。除非另外指出，術(shù)語"NS3抑制劑"與術(shù)語HCVNS3蛋白酶抑制劑"和"NS3蛋白酶抑制劑"可互換使用。用在本文中時，術(shù)語"HCVNS5B抑制劑"、"NS5B抑制劑"和"HCVNS5BRNA依賴的RNA聚合酶抑制劑"、"HCVRDRP抑制劑"和"RDRP抑制劑"指抑制HCVNS5BRNA依賴的RNA聚合酶活性的任何試劑。在繼續(xù)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當理解本發(fā)明并不限于所述的特定實施方案，因為一些實施方案當然可以變化。還應(yīng)當理解本文所用術(shù)語只是出于描述特定實施方案的目的，并非有意限制，因為本發(fā)明的范圍只受到權(quán)利要求的限制。當提供數(shù)值范圍時，應(yīng)當理解本發(fā)明包括在所述范圍的上限和下限之間的每一個其間值，除上下文明確指出外直到下限的單位的十分之一，以及任何其它述及的范圍或介于述及范圍其間的值。這些較小范圍的上限和下限可以獨立地被包括在該較小范圍內(nèi)，也被包括在本發(fā)明內(nèi)，但服從所述范圍內(nèi)任何特定排除的限制。當所述范圍包括一個或兩個邊界值時，排除該一個或兩個邊界值的范圍也包括在本發(fā)明中。除非另外定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有和本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的含義相同的含義。盡管可以在本發(fā)明的實踐或試驗中使用與本文所述的相似或等同的任何方法和材料，但現(xiàn)在本文描述優(yōu)選的方法和材料。通過參考將本文中提及的所有出版物并入本文，用以公開和描述與引用該參考文獻相關(guān)的方法和材料。應(yīng)當指出的是，以在本文中和權(quán)利要求書中時，除上下文清楚指明之外，單數(shù)形式"a"、"an"和"the，，包括所指事物的復(fù)數(shù)。因此，例如，敘述"一抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體"包括多個該多肽變體，并且，敘述"該口服制劑"包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種口i)良制劑及其等同物，等等。僅由于本文所討論的出版物在本申請的提交日之前公開，所以提供這些出版物。本文中的所有內(nèi)容均不應(yīng)被解釋為承認本發(fā)明不通過在先發(fā)明而先于所述出版物。此外，所提供出版物的出版日期可能與實際出版日期不同，可能需要分別核實實際出版日期。發(fā)明詳細描述本發(fā)明提供包含母體蛋白治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的口服藥物組合物。該已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體含有(l)與至少一個未在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分，或者(2)與至少一個在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分。此外，該已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點，因此該多肽變體與母體蛋白治療劑相比顯示出增強的蛋白酶抗性。本發(fā)明還提供治療患者疾病的治療方法，該方法涉及向患者給予口服劑型的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，給藥間隔為每劑遞送更多藥物(以摩爾計算)以及每單位時間內(nèi)遞送至少與患者在特定方法中接受到的一樣多的次數(shù)，該特定方法4皮i正明通過皮下推注腸胃外劑型的所述母體多肽有效治療所述疾病。本發(fā)明還提供含有一個或多個糖基化位點的合成的I型干擾素受體多肽激動劑；以及包含所述激動劑的組合物，包括藥物組合物。本發(fā)明還提供包含編碼所述多肽激動劑的核苷酸序列的核酸；以及包含所述核酸的宿主細胞。本發(fā)明還提供包含所述多肽激動劑的容器和試劑盒。所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含含有至少一個糖基化位點的雜種或共有I型干擾素受體多肽激動劑。所述糖基化位點提供糖部分在所述合成多肽激動劑上的連接位點，使得當所述合成多肽激動劑在能夠糖基化的真核細胞中產(chǎn)生時，所述合成多肽激動劑^皮糖基化。相對于母體I型干擾素受體多肽激動劑，或者與天然存在的I型千擾素受體多肽激動劑相比，糖基化賦予所述合成多肽激動劑一種或多種優(yōu)勢。這些優(yōu)勢包括增加的血清半衰期、減少的免疫原性、增加的功能性體內(nèi)半衰期、減少的通過胃腸道條件的降解、以及增加的通過腸上皮細胞的吸收。更高速度的通過腸上皮細胞的吸收以及減少的通過胃腸道條件的降解對于所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑的腸內(nèi)(例如口服)制劑是重要的。所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑可用于治療多種病癥，包括病毒感染、纖維化病癥和增生病癥。因此，本發(fā)明還提供治療病毒感染的方法、治療纖維化病癥的方法、以及治療增生病癥的方法，所述方法通常涉及向有需要的個體給予有效劑量的所述合成多肽激動劑。在一些實施方案中，所述治療方法還涉及給予至少一種另外的治療劑，以治療病毒感染、纖維化病癥和增生病癥。在一些實施方案中，所述治療方法還涉及給予至少一種副作用控制劑以減少一種或多種治療劑引起的副作用。另一方面，本發(fā)明合成的i型干擾素受體多肽激動劑用作檢測和分離I型干擾素受體的試劑，例如I型干擾素受體在多種細胞類型和組織中表達的檢測以及基于I型干擾素受體表達的細胞分選，該表達的檢測包括確定I型干擾素受體密度和在細胞群中的分布。另一方面，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑可用于試劑開發(fā)，該試劑與I型干擾素受體的結(jié)合或活化模式與所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑與I型干擾素受體的結(jié)合或活化模式相似。本發(fā)明的合成的I型干擾素受體多肽激動劑可用于I型干擾素受體信號傳導(dǎo)分析，以篩選I型干擾素受體信號的小分子激動劑或拮抗劑。多肽變體本發(fā)明涉及抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體。該抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點，因此該多肽變體與母體蛋白治療劑相比顯示出增強的蛋白酶抗性。在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的并在抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體中突變的切割位點，在本文中被稱為"突變的蛋白酶切割位點"或者"突變切割位點"，所述位點不再被切割母體蛋白中蛋白酶切割位點的蛋白酶切割，或者對切割顯示出更高的抗性(即與天然位點相比是蛋白水解過程的更差底物)。在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的蛋白酶切割位點在本文中被稱為"天然蛋白酶切割位點"。此外，抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括(l)與至少一個未在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分，或者(2)與至少一個在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分。未在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點在本文中被稱為"非天然糖基化位點"。在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的但未糖基化的糖基化位點在本文中被稱為"天然糖基化位點"。因此，抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括(l)與至少一個非天然糖基化位點共價連接的糖部分和/或(2)與至少一個天然糖基化位點共價連接的糖部分。包括(l)與非天然糖基化位點共價連接的糖部分或(2)與天然糖基化位點共價連接的糖部分，并包含至少一個替代在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點的突變的蛋白酶切割位點的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在本文中被稱為"抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體"。"已知的"抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體指目前存在的或者此后產(chǎn)生的任何抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，其(1)保留母體蛋白治療劑的需要的藥物活性以及(2)當向患者以相似形式并且以相似劑量、給藥頻率和給藥途徑給藥時，與母體蛋白治療劑相比，其顯示更長的血清半衰期或更大的隨時間變化的血清中藥物濃度的曲線下面積(AUC)。本發(fā)明提供包含已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的組合物，該組合物包括口服藥物組合物。已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體在適合口服遞送的制劑中提供。通常將母體蛋白治療劑在適合皮下推注的速釋制劑中給藥。典型地，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的口服劑型含有第一摩爾數(shù)；腸胃外劑型中的所述母體蛋白治療劑含有第二摩爾數(shù)。大體上，第一摩爾數(shù)大于第二摩爾數(shù)。盡管如此，在口服劑型中的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在不長于特定時長的時間段內(nèi)釋放，該特定時長為在被證明有效治療患者疾病的方案中以母體蛋白治療劑給藥的給藥間隔。所述母體蛋白治療劑通常在通過皮下推注給藥的腸胃外劑型中，該皮下推注提供了"儲庫(depot)"效果，通過藥物從圍繞注射部位的組織中向外擴散緩慢釋放蛋白治療劑到血流中。本發(fā)明的主題方法用類似的藥物動力學(xué)特征代替所述皮下推注"儲庫，，效果，其通過口服遞送長效試劑(具有比其母體蛋白更長的血清半衰期和/或AUC的已知的超4唐基化、抗蛋白酶的多肽變體)而不用延長釋;^丈或者儲庫型制劑來實現(xiàn)。換句話說，當口服給藥時，釋放第一摩爾數(shù)的已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體所需的時間不長于在通過皮下推注給藥被證明有效治療疾病的方法中將所述母體蛋白治療劑兩次給藥之間的時長。因此，在一些實施方案中，以比母體蛋白治療劑更高的劑量(以摩爾數(shù)計算)將已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體給藥，給藥的頻率至少與母體蛋白治療劑相同，或者在許多情況下更經(jīng)常地給藥。結(jié)構(gòu)特征抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體具有包含一個或多個突變的蛋白切割位點的氨基酸序列，該突變的蛋白切割位點代替了在相應(yīng)的母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白切割位點；并且具有包含(l)一個或多個非天然糖基化位點和/或(2)—個或多個天然糖基化位點的氨基酸序列。因此，例如，期望的多肽變體具有包含一個或多個代替在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白切割位點的突變的蛋白切割位點的氨基酸序列；并且具有包含一個或多個未在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的或者在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)但未糖基化的糖基化位點的氨基酸序列。母體蛋白治療劑在一些實施方案中是相應(yīng)的天然存在的多肽。在其它實施方案中，母體蛋白治療劑是非天然存在的多肽(例如合成多肽、雜種多肽、共有多肽、融合多肽、重組多肽或者天然存在多肽的其它變體)。用在本文中時，術(shù)語"多肽變體"和"變體多肽"都指包含一個或多個代替在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白切割位點的突變的蛋白切割位點的任何多肽；并且其包含(1)一個或多個未在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點或(2)—個或多個在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)但未糖基化的糖基化位點。非天然的和天然的糖基化位點包括W-連接糖基化位點和O-連接糖基化位點。iV-連接糖基化位點例如包括Asn-X-Ser/Thr，其中天冬酰胺殘基為7V-連接糖基化提供位點，并且X是任何氨基酸。7V-連接糖基化位點包括至少一個絲氨酸或蘇氨酸殘基。本領(lǐng)域已知并且文獻中已報道多種O-連接糖基化位點。例如參見，TenHagenetal.(1999)J歷o/.Chem,274(39):27867-74;Hanischetal,(2001)GfycoWo/ogy11:731-740;和TenHagenetal.(2003)G7戸6油gy13:1R-16R。在所有的實施方案中，多肽變體被超糖基化，例如，多肽變體包含(l)與非天然糖基化位點共價連接的糖部分和/或(2)與非天然糖基化位點共價連接的糖部分。在許多實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含與天然糖基化位點共價連接的糖部分；以及與非天然糖基化位點共價連接的糖部分。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含O-連接的糖基化位點。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超^f唐基化的多肽變體包含7V-連接的糖基化位點。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含(9-連接的糖基化位點和iV-連4妄的糖基化位點。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含l、2、3、4或5個糖部分，每一個都連接到不同的糖基化位點。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在非天然糖基化位點被糖基化。在一些這樣的實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在單個非天然糖基化位點被糖基化。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在多于一個的非天然糖基化位點被糖基化，例如，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在2、3、或4個非天然糖基化位點被糖基化。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在天然糖基化位點被糖基化。在一些這樣的實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在單個天然糖基化位點被糖基化。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在多于一個天然糖基化位點被糖基化，例如，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體在2、3、或4個天然糖基化位點4皮糖基化。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在天然糖基化位點和非天然糖基化位點被糖基化。已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體可包含至少一個另外的糖部分，當在能夠進行,和/或O-連接的蛋白糖基化的真核細胞中合成每一個母體蛋白治療劑時，未在其中發(fā)現(xiàn)所述糖部分。因此，例如，與母體蛋白治療劑相比，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體可以包含至少1個、至少2個、至少3個、或至少4個、或更多另外的糖部分。例如，當母體蛋白治療劑具有一個共價連接的糖部分時，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體可以具有2、3、4個或更多的共價連接的糖部分。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體缺乏與非天然糖基化位點共價連接的糖部分；并且取而代之地，具有至少1個、至少2個、至少3個、或至少4個、或更多的與天然糖基化位點連接的另外的糖部分。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體缺乏與天然糖基化位點共價連接的糖部分；并且取而代之地，具有至少2個、至少3個、或至少4個、或更多的與非天然糖基化位點連接的糖部分。糖基化的I型干擾素所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑可具有共有或雜種I型干擾素受體多肽激動劑的氨基酸序列，該氨基酸序列包含一個或多個非天然糖基化位點。因此，例如，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑可具有包含一個或多個未在天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點(例如，未在任何已知的天然存在的IFN-a、IFN-]S或IFN-w中發(fā)現(xiàn))的氨基酸序列。用在此處時，術(shù)語"非天然糖基化位點"被定義為位于合成的I型干擾素受體多肽激動劑氨基S殳序列中的糖基化位點，對于該糖基化位點/位置，在天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑氨基S吏序列中不存在同源的糖基化位點/位置?？蛇x擇地，所述合成的I型千擾素受體多肽激動劑可具有共有或雜種I型干擾素受體多肽激動劑的氨基S臾序列，該氨基酸序列包含一個或多個天然存在的或天然糖基化位點。用在本文此處時，術(shù)語"天然糖基化位點"被定義為位于合成的I型干擾素受體多肽激動劑氨基酸序列中的糖基化位點，對于該糖基化位點/位置，在至少一種天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑氨基酸序列中存在同源的糖基化位點/位置。用在此處時，術(shù)語"合成的I型干擾素受體多肽激動劑"被定義為包含一個或多個糖基化位點的任何共有或雜種I型干擾素受體多肽激動劑。因此，"合成的I型干擾素受體多肽激動劑"包括包含一個或多個糖基化位點的任何雜種或共有I型干擾素受體多肽激動劑，包括包含一個或多個天然糖基化位點和/或一個或多個非天然糖基化位點的任何雜種或共有I型干擾素受體多肽激動劑。"母體I型干擾素受體多肽激動劑"是用作比較參考點的I型干擾素受體多肽激動劑。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含至少一個未在母體I型干擾素受體多肽激動劑中發(fā)現(xiàn)的另外的糖基化位點。例如，在一些實施方案中，母體I型干擾素受體多肽激動劑是Infergen⑧共有IFN-a(InterMune,Inc.,Brisbane,Calif.)。如圖25所示，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含一個或多個未在母體Infergen共有IFN-a中發(fā)現(xiàn)的^唐基化位點。所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑具有從約150個氨基酸至約200個氨基酸的長度，例如，從約150個氨基酸至約155個氨基酸、從約155個氨基酸至約160個氨基酸、從約160個氨基酸至約165個氨基酸、從約165個氨基酸至約170個氨基酸、從約170個氨基酸至約175個氨基酸、從約175個氨基酸至約180個氨基酸、從約180個氨基酸至約185個氨基酸、從約185個氨基酸至約190個氨基酸、從約190個氨基酸至約195個氨基酸、或者從約195個氨基酸至約200個氨基酸。在一些實施方案中，天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑的氨基酸序列被修飾以使其包括至少一個非天然糖基化位點。作為一個非限制性實例，當天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑包含氨基酸序列KDSS時，該KDSS序列被修飾為KNSS。作為另一非限制性實例，當天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑包含氨基酸序列WDET時，該WDET序列被修飾為WNET。作為另一非限制性實例，當天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑包含氨基酸序列VEET時，該VEET序列被修飾為VTET。作為另一非限制性實例，當天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑包含氨基酸序列VEET時，該VEET序列被修飾為VNET。在許多實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑被糖基化。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含O-連接糖基化。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含N-連接糖基化。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含O-連接和N-連接糖基化。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在非天然糖基化位點被糖基化。在一些這樣的實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在單個非天然糖基化位點被糖基化。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在多于一個非天然糖基化位點被糖基化，例如，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在2、3或4個非天然糖基化位點被糖基化。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在天然糖基化位點被糖基化。在一些這樣的實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在單個天然糖基化位點被糖基化。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在多于一個的天然糖基化位點被糖基化，例如，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在2、3或4個天然糖基化位點被糖基化。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在天然糖基化位點和非天然糖基化位點被糖基化。使用標準技術(shù)容易地確定所述合成的l型干擾素受體多肽激動劑是否包含N-連接和/或O-連接的糖基化。參見，例如，"TechniquesinGlycobiology(糖生物學(xué)技術(shù))"R.TownsendandA.Hotchkiss,eds.(1997)MarcelDekker;以及"GlycoanalysisProtocols(MethodsinMolecularBiology,Vol.76)(糖分析實驗方案(分子生物學(xué)方法，76巻))"E.Hounsell，ed.(1998)HumanaPress。用化學(xué)或酶去糖基化(例如使用內(nèi)切糖苷酶和/或外切糖芬酶)處理前后的蛋白電泳遷移的變化被常規(guī)地用于確定蛋白的糖基化狀態(tài)?？梢允褂枚喾N酶的任何一種進行酶去糖基化，包括但不限于，肽-N4-(N-乙酰基-Z5-D-葡糖胺基)天冬酰胺酰胺酶(PNGaseF);內(nèi)切糖苷酶F1、內(nèi)切糖苷酶F2、內(nèi)切糖香酶F3、c<2—3，6，8,9)神經(jīng)氨酸酶等等。例如，用PNGaseF或者不用PNGaseF預(yù)處理，進^f亍所述蛋白的十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)分析。用PNGaseF處理后條帶寬度的顯著下降以及遷移位置的變化被認為是N-連接糖基化的鑒別特征。還可以使用蛋白印跡的凝集素分析(例如，蛋白以SDS-PAGE分離，并被轉(zhuǎn)移到諸如尼龍膜等支持物上)來檢測糖基化蛋白的糖含量。凝集素是來自多種植物組織的糖結(jié)合蛋白，對于許多在糖蛋白聚糖中發(fā)現(xiàn)的確定的糖表位具有高親和性和嚴密的特異性。Cummings(1994)MethodsinEnzymol.230:66-86。凝集素可#皮可檢測地標記(直4妄地或間4妻地)，以允許檢測凝集素與糖基化蛋白上的糖的結(jié)合。例如，當與生物素或地高辛(digoxigenin)連接時，可以通過采用與特定酶偶聯(lián)的抗生物素蛋白或抗地高辛配基抗體的反應(yīng)產(chǎn)生可檢測的產(chǎn)物而容易地在膜印跡上確定與糖基化蛋白結(jié)合的凝集素，所述特定酶例如堿性磷酸酶、/3-半乳糖苷酶、熒光素酶或辣根過氧化物酶。用一系列具有明確特異性的凝集素進行篩選提供關(guān)于糖蛋白糖4卜充物的大量信息。具有非天然糖基化位點的共有I型干擾素受體多肽激動劑在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含共有氨基酸序列以及至少一個非天然糖基化位點。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含共有氨基酸序列以及至少一個天然糖基化位點。通過比對三個或更多氨基酸序列并且確定至少兩個序列共有的氨基酸得到共有序列。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含共有序列，該共有序列得自確定天然存在的人IFN-^2b、天然存在的人IFN-cd4和天然存在的人IFN-j31的共有序列。在其它實施方案中，合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含共有序列，該共有序列得自確定天然存在的人IFN-o2b、天然存在的人IFN-cd4和天然存在的人IFN-col的共有序列。在其它實施方案中，合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含共有序列，該共有序列得自確定天然存在的人IFN-o;2b、天然存在的人IFN-/31和天然存在的人IFN-col的共有序列。在其它實施方案中，合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含共有序列，該共有序列得自確定天然存在的人IFN-cd4、天然存在的人IFN-]81和天然存在的人IFN-"1的共有序列。在其它實施方案中，合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含共有序列，該共有序列得自確定天然存在的人IFN-o2b、天然存在的人IFN-a14、天然存在的人IFN-(S1和天然存在的人IFN-col的共有序列。在其它實施方案中，所述比較還包含將Infergen吸共有IFN-a的氨基酸序列包括在所述比較中。在一些這樣的實施方案中，所述合成的l型干擾素受體多肽激動劑是含有一個或多個糖基化位點的共有序列，該糖基化位點來源于一個或多個用于產(chǎn)生該共有序列的母體I型干擾素受體多肽激動劑。在另外的實施方案中，所述共有序列被進一步修飾以包括至少一個非天然糖基化位點。在一實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含對應(yīng)于圖24(SEQIDNO:**)所描述的多數(shù)序列(majoritysequence)的氨基酸序列，該序列被進一步修飾以包括至少一個非天然糖基化位點。在另一實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含對應(yīng)于圖24所描述的多數(shù)序列的氨基&1/>列，該多數(shù)序列被進一步修飾以包括至少一個選自以下的糖基化位點IFN-c^2b的VTET糖基化位點、IFN-cd4的KNSS糖基化位點、IFN-)S1的WNET糖基化位點和IFN-wl的WNMT糖基化位點。在其它實施方案中，該多數(shù)序列被額外修飾以包括一個或多個非天然糖基化位點。在其它實施方案中，從共有序列獲得合成的I型干擾素受體多肽激動劑，該共有序列不具有源自母體I型干擾素受體多肽激動劑的糖基化位點。這些實施方案中，為了獲得所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑，進一步修飾所述共有序列以包括至少一個非天然糖基化位點。例如，在一些實施方案中，當所述共有序列包括KDSS時，該KDSS序列被修飾為KNSS或KNST。作為另一非限制性實例，當所述共有序列包括WDET時，該WDET序列被修飾為WNET或WNES。作為另一非限制性實例，當所述共有序列包括VEET時，該VEET序列被修飾為VTET、VNES或VNET。在特定實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含在圖24中被確定為"多數(shù)序列"的氨基S臾序列，并且還包括一個或多個以下修飾KDSS被修飾為KNST;WDET被修飾為WNES;VEET被修飾為VNES或VNET。在一些特定實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含如SEQIDNOs:*-*中任一個所示的氨基酸序列，如圖25中所示。在一實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含對應(yīng)于圖28所描述的多數(shù)序列(SEQIDNO:^)的氨基酸序列，該多數(shù)序列被進一步修飾以包括至少一個非天然糖基化位點。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含如SEQIDNOs:*-*中任一個所示的氨基酸序列，如圖28中所示。在一實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含對應(yīng)于圖29所描述的多數(shù)序列(SEQIDNO:"的氨基酸序列，該多數(shù)序列被進一步修飾以包括至少一個非天然糖基化位點。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含如SEQIDNOs:*-*中任一個所示的氨基酸序列，如圖29中所示。具有非天然糖基化位點的雜種I型干擾素受體多肽激動劑在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含具有一個或多個糖基化位點的雜種I型干擾素受體多肽激動劑。在其它實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含具有一個或多個未在任何天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點的雜種I型千擾素受體多肽激動劑。用在本文中時，"雜種I型干擾素受體多肽激動劑"是具有特定氨基酸序列的多肽，該特定氨基酸序列包含在氨基酸一致性和數(shù)量上對應(yīng)于不同的天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑的亞序列的不連續(xù)亞序列(discretesub-sequence),其中所述合成的多肽激動劑的氨基酸序列與任何天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑的氨基酸序列都不同。在一些實施方案中，所述不連續(xù)亞序列選自IFN-o;2b、IFN-cd4、IFN-(S1和IFN-w，并且所述多肽激動劑的氨基酸序列與天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑IFN-o2b、IFN-cd4、IFN-/31和IFN-co的氨基酸序列都不同。在其它實施方案中，所述不連續(xù)亞序列可以選自IFN-o2b、IFN-cd4、IFN-/31、Infergen⑧共有IFN-a以及IFN-w，并且所述多肽激動劑的氨基酸序列分別與I型干擾素受體多肽激動劑IFN-Wb、IFN-cd4、IFN-/31、Infergen⑧共有IFN-a以及IFN-w的每一氨基酸序列都不同。在一些這樣的實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑是雜種I型干擾素受體多肽激動劑氨基S吏序列，該氨基酸序列含有一個或多個源自用于產(chǎn)生所述雜種序列的一個或多個母體I型干擾素受體多肽激動劑氨基S吏序列的糖基化位點。在其它實施方案中，所述雜種序列被進一步修飾以引入至少一個另外的非天然糖基化位點(除源自母體I型干擾素受體多肽激動劑氨基酸序列的任何非天然糖基化位點之外)。應(yīng)當理解，本發(fā)明的I型干擾素受體多肽激動劑包括這樣的雜種I型千擾素受體多肽激動劑，即該雜種I型干擾素受體多肽激動劑通過用特定氨基酸殘基替代母體IFN-a氨基酸序列中的一個或多個氨基酸殘基而形成，其中該特定氨基酸殘基在另一母體IFN-a氨基酸序列中的同源位置處形成天然糖基化位點。在一非限制性實例中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑是具有雜種序列的雜種I型干擾素受體多肽激動劑，該雜種序列通過用KNSS替代干擾素a-2a的序列中或干擾素a-2b的序列中的天然KDSS殘基而形成。這些合成的I型干擾素受體多肽激動劑在本文中分別被稱為IFN-ce2a(D99N)和IFN-o2b(D99N)，其中氨基酸序列編號顯示在圖24中。在另一非限制性實例中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑是具有雜種序列的雜種I型干擾素受體多肽激動劑，該雜種序列通過用WNET替代干擾素a-2a的序列中或干擾素a-2b的序列中的天然WDET殘基而形成。這些合成的I型干擾素受體多肽激動劑在本文中分別被稱為IFN-c^2a(D105N)和IFN-ce2b(D105N)，其中氨基酸序列編號顯示在圖24中。在另一非限制性實例中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑是具有雜種序列的雜種I型干擾素受體多肽激動劑，該雜種序列通過分別用KNSS和WNET替代干擾素a-2a的序列中或干擾素a-2b的序列中的天然KDSS和WDET殘基而形成。這些合成的I型干4^素受體多肽激動劑在本文中分別被稱為IFN-o2a(D99N,D105N)和IFN-ce2b(D99N,D105N)，其中氨基酸序列編號為圖24中所示的。在其它實施方案中，從不具有任何源自母體I型干擾素受體多肽激動劑氨基酸序列的糖基化位點的雜種序列獲得所述合成的I型千擾素受體多肽激動劑。在這些實施方案中，為了獲得所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑，隨后進一步修飾所述雜種序列以包括至少一個非天然糖基化位點。例如，在一些實施方案中，當所述雜種序列包括KDSS時，該KDSS序列被修飾為KNSS。作為另一非限制性實例，當所述雜種序列包括WDET時，該WDET序列被修飾為WNET。作為另一非限制性實例，當所述雜種序列包括VEET時，該VEET序列被修飾為VTET或VNET。在一些實施方案中，按順序從N-末端到C-末端，合成的I型干擾素受體多肽激動劑包含第一I型干擾素受體多肽激動劑的約2個至約90個，例如，約2個至約5個、約5個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，以及第二I型干擾素受體多肽激動劑的約2個至約90個，例如，約2個至約5個、約5個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，其中該第一I型干擾素受體多肽激動劑選自天然存在的人IFN-o2b(SEQIDNO:*)、天然存在的人IFN-cd4(SEQIDNO:*)、天然存在的人IFN-/51(SEQIDNO:"和天然存在的人IFN-wl(SEQIDNO:*);該第二I型干擾素受體多肽激動劑選自天然存在的人IFN-a2b、人IFN-al4、人IFN-/51和人IFN-w1,其中所述的第一和第二I型干擾素受體多肽激動劑不同。在一些實施方案中，所述雜種合成的I型干擾素受體多肽激動劑還包含第三I型干擾素受體多肽激動劑的約2個至約90個，例如，約2個至約5個、約5個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，該第三I型干擾素受體多肽激動劑選自天然存在的人IFN-o2b、人IFN-cd4、人IFN-i81和人IFN-wl，其中所述的第三I型干擾素受體多肽激動劑與所述第一和第二I型干擾素受體多肽激動劑不同。在其它實施方案中，所述雜種合成的I型干擾素受體多肽激動劑還包含第四I型干擾素受體多肽激動劑的約2個至約90個，例如，約2個至約5個、約5個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，該第四I型干擾素受體多肽激動劑選自天然存在的人IFN-o2b、人IFN-cd4、人IFN-]S1和人IFN-wl,其中所述的第四I型干擾素受體多肽激動劑與所述第一、第二和第三I型干擾素受體多肽激動劑不同。在特定實施方案中，所述雜種合成的I型干擾素受體多肽激動劑的任何上述實施方案包含人IFN-cd4多肽的一區(qū)段的約4個至約90個，例如，約4個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，該區(qū)段至少包括天然存在的人IFN-cd4的氨基酸序列KNSS。在特定實施方案中，所述雜種合成的I型干擾素受體多肽激動劑的任何上述實施方案包含人IFN-Z31多肽的一區(qū)段的約4個至約90個，例如，約4個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，該區(qū)段至少包括天然存在的人IFN-/31的氨基酸序列WNET。在特定實施方案中，所述雜種合成的I型干擾素受體多肽激動劑的任何上述實施方案包含人IFN-col多肽的一區(qū)段的約4個至約90個，例如，約4個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，該區(qū)段至少包括天然存在的人IFN-wl的氨基S臾序列WNMT。在特定實施方案中，所述雜種合成的I型干擾素受體多肽激動劑的任何上述實施方案包含人IFN-o2b多肽的一區(qū)段的約4個至約90個，例如，約4個至約7個、約7個至約10個、約10個至約15個、約15個至約20個、約20個至約25個、約25個至約30個、約30個至約35個、約35個至約40個、約40個至約45個、約45個至約50個、約50個至約55個、約55個至約60個、約60個至約65個、約65個至約70個、約75個至約80個、約80個至約85個、或約85個至約90個連續(xù)的氨基酸，該區(qū)段至少包括天然存在的人IFN-o2b的氨基酸序列VTET。功能特征所述合成的多肽是I型干擾素受體多肽激動劑，例如，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑與I型干擾素受體結(jié)合并且引起通過I型干擾素受體的信號傳導(dǎo)?？梢酝ㄟ^任何已知的分析容易地確定所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑是否具有I型干擾素受體激動劑的功能。所述分析包一個或多個干擾素響應(yīng)元件的啟動子可操作地連接的報告基因)等等。所述分析還包括分析I型干擾素受體活化活性的KIRA分析，如以下"i會斷用途"部分中所述。在一些實施方案中，所述合成的l型干擾素受體多肽激動劑顯示一種或多種以下活性抗增生活性、抗病毒活性和抗纖維化活性?？梢允褂萌魏我阎姆治鋈菀椎卮_定所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑是否顯示抗病毒活性，所述分析例如包括基于體外細胞的病毒復(fù)制抑制分析。侈寸^口參見，Paticketal.(1999)Jw^m'cro^a/C力eww/Aenzp^43:2444-2450。可以使用任何已知的分析容易地確定所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑是否顯示抗增生活性，所述分析包括基于體外細胞的增生抑制分析。所述合成的I型千擾素受體多肽激動劑顯示一種或多種以下特性增加的血清半衰期；減小的體內(nèi)免疫原性；增加的體內(nèi)功能半衰期；增加的穩(wěn)定性；減少的通過胃腸道條件的降解；以及改善的水溶性。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑與天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑或與母體I型干擾素受體多肽激動劑相比具有增加的血清半衰期。術(shù)語"血清半衰期，，在本文中與術(shù)語"血漿半衰期"和"循環(huán)半衰期"可以互換使用。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑的血清半衰期比缺乏非天然糖基化位點的天然存在的I型千擾素受體多肽激動劑或母體I型干擾素受體多肽激動劑的血清半衰期長至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約90%、至少約100%(或2倍)、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍或至少約5倍。在一些實施方案中，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑的血清半衰期比天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑或者具有與天然存在的I型干^^尤素受體激動劑相同的氨基酸序列的I型干擾素受體多肽激動劑的血清半衰期長至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約90%、至少約100%(或2倍)、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍或至少約5倍。使用公知的方法可以容易地確定所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑的血清半衰期。例如，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑被可檢測地標記，并且將其向個體(例如非人類實驗動物或者人類對象)給藥，并且，在給予所述激動劑之后的不同時間點，抽取血液樣品并且確定可檢測地標記的合成的I型干擾素受體多肽激動劑在該血液樣品中的量。在一些實施方案中，與天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑相比，或者與母體I型干擾素受體多肽激動劑相比，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑對通過胃腸道條件的降解顯示出增強的抗性。在一些實施方案中，與缺乏非天然糖基化位點的天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑或母體I型干擾素受體多肽激動劑的水平相比，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑顯示出在胃腸道中的降解減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、或至少約90%或更多。使用公知的方法可以容易地確定所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑對通過胃腸道條件的降解是否顯示出增強的抗性。例如，所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑在體外與在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的消化酶接觸，并且確定這些酶對該所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑的結(jié)構(gòu)和功能完整性的影響?？梢允褂皿w內(nèi)方法確定對通過胃腸道條件降解的抗性。適合用于本發(fā)明的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是母體蛋白治療劑的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，其中該母體蛋白治療劑是當向患者給藥時能夠有效治療患者疾病或狀況的任何蛋白治療劑。示例性蛋白治療劑的名單在以下提供。如同相應(yīng)的母體蛋白治療劑，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在治療患者的相同疾病或狀況中有效。抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是蛋白治療劑的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體，并且在許多實施方案中以第一單位形式提供。該第一單位形式可在口服藥物組合物中包含第一摩爾數(shù)的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體。所述母體蛋白治療劑在許多實施方案中可以處在適合皮下推注的速釋制劑中，即第二單位形式，其中第一單位形式中的第一摩爾數(shù)大于第二單位形式中的所述蛋白治療劑的第二摩爾數(shù)。例如，所述第一摩爾數(shù)可以比所述第二摩爾數(shù)高至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、或至少約75%、或至少約100%、或至少約3倍、或至少約4倍、或至少約5倍、或至少約6倍、或至少約7倍、或至少約8倍、或至少約9倍、或至少約IO倍或更多。在許多實施方案中，一旦將所述第一單位形式向患者口服給藥，第一摩爾數(shù)的所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體釋放所需的時間不長于當在治療方案中以第二單位形式通過皮下推注以一定給藥頻率將母體蛋白治療劑給藥時其各劑之間的時長，所述治療方案被證明有效治療患者疾病或狀況。因此，例如，當將所述第一單位形式口服給藥時，釋放第一摩爾數(shù)的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體所需的時間比當通過皮下推注以選定的給藥頻率將第二單位形式的母體治療劑給藥時其各劑之間的時間間隔短至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、或至少約50%或更多。在一些實施方案中，所述第一單位形式處于適合口服遞送的速釋制劑中?？梢酝ㄟ^口以高于通過皮下推注將相應(yīng)的母體多肽給藥的頻率將已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體給藥。例如，通過口將已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體給藥的頻率可以是通過皮下推注將相應(yīng)的母體多肽給藥的頻率的至少2倍、至少2W倍、至少2.5倍、至少34咅、至少3.54咅、或至少4倍、或至少5倍、或至少6倍或更多倍。因此，例如，當母體多肽治療劑為每周一次給藥時，可以將所述相應(yīng)的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體每周2次、每周3次、每天1次、每天2次、每天3次或多于每天3次給藥。作為一非限制性實例，所述母體蛋白治療劑是IFN-ylb，并且將該IFN-^lb以適合皮下注射的單位劑型給藥，給藥劑量為皮下lxl(^國際單位(IU)/m2(或50/xg/m2或3.0xl(T9mol./m2)，每周3次，使得一周總劑量為150船/m2(或3xl06IU/m2或9.0xl(T9mol./m2)。期望的IFN-ylb的超糖基化、抗蛋白酶的變體處于適合口服輸送的單位劑型中；將已知的超糖基化、抗蛋白酶的IFN々lb變體以口服并且高于每周3次的頻率(例如，每周4次、每周5次、每周6次、每天1次、每天2次或每天3次)給藥；并且將超糖基化、抗蛋白酶的IFN，lb變體以高于或等于9.0xl(T9mol./m2的每周總劑量給藥，例如，該每周總劑量從約9.0xl(T9mol7m2至約1.Oxl(T8mol./m2、從約1.0xl0-8mol./m2至約2.5xl(T8mol./m2、從約2.5xl(T8mol./m2至約5.0xl(T8mol./m2、或從約5.0xl(T8mol./m2至約7.5xl(X8mol./m2、或從約7.5x10—8mol./m2至約1.0x10—7mol./m2、或從約1.0x10—7mol./m2至約l.Oxl(T6mol./m2。在另一方面，被給藥的所述超糖基化、抗蛋白酶的IFN々lb變體的每周總劑量高于或等于500pg，例如，從約500Mg至約750Mg、從約750pg至約1000]Ltg、/人約1000Aig至約1500/ig或從約1500/ig至約2000Mg。與相應(yīng)的母體多肽相比，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體顯示增強的蛋白酶抗性。在一些實施方案中，在人血液中、人血清中或含有一種或多種蛋白酶的體外混合物中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體對血清蛋白酶的抗性顯示出比相應(yīng)的母體蛋白治療劑對血清蛋白酶的抗性高至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約90%、至少約100%(或2倍)、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、或至少約1000倍、或更多倍。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體對o;-胰凝乳蛋白酶、內(nèi)切蛋白酶Arg-C、內(nèi)切蛋白酶Asp-N、內(nèi)切蛋白酶Glu-C、內(nèi)切蛋白酶Lys-C和胰蛋白酶中的一種或多種顯示出比相應(yīng)的母體蛋白治療劑高至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約90%、至少約100%(或2倍)、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、或至少約IOOO倍、或更多倍的抗性。在一些實施方案中，通過比較在體外人血液或人血清中，或者在包含一種或多種血清蛋白酶的體外組合物中，所述多肽變體的半衰期和相應(yīng)的母體蛋白治療劑的半衰期，確定所述多肽變體的蛋白酶抗性增強的程度。例如，可以通過以下方法確定對蛋白酶切割的抗性，該方法為在使所述多肽變體和所述相應(yīng)的母體蛋白治療劑分別接觸蛋白酶混合物、人血清或人血液后，檢測抗蛋白酶多肽變體的生物活性水平；并且比較所述多肽變體和所述相應(yīng)的母體蛋白治療劑的活性。如果在與人血液、人血清、或一種或多種蛋白酶一起孵育之后，所述多肽變體的生物活性高于所述相應(yīng)的母體蛋白治療劑，那么所述多肽變體與所述母體蛋白治療劑相比具有增強的蛋白酶抗性。以下為用于確定蛋白酶抗性的體外分析的一個非限制性實例。在不同的容器中，向含有o;-胰凝乳蛋白酶、羧肽酶、內(nèi)切蛋白酶Arg-C、內(nèi)切蛋白酶Asp-N、內(nèi)切蛋白酶Glu-C、內(nèi)切蛋白酶Lys-C和胰蛋白酶各1.5pg的混合物中加入多肽變體和相應(yīng)的母體蛋白治療劑，形成反應(yīng)混合物；將該反應(yīng)混合物在25°C保持30分鐘。在30分鐘的反應(yīng)時間結(jié)束時，加入抑制所述蛋白酶活性的試劑；并且;f企測所述多肽變體以及相應(yīng)的母體蛋白治療劑的生物活性。以下為用于確定蛋白酶抗性的體外分析的另一非限制性實例。在不同的容器中，向人血液的溶解物或者人血清中加入多肽變體和相應(yīng)的母體蛋白治療劑，形成反應(yīng)混合物；將該反應(yīng)混合物在37。C保持合適的時長(例如，5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、或60分鐘等等)。然后加入抑制所述蛋白酶活性的試劑；并且檢測所述多肽變體以及相應(yīng)的母體蛋白治療劑的生物活性。所述相應(yīng)的母體蛋白治療劑可以是被證明有效治療患者疾病或狀況的任何母體蛋白治療劑，該母體蛋白治療劑以速釋制劑通過以適合的給藥頻率皮下推注所述第二單位形式向患者給藥。在這些實施方案中，當以特定給藥頻率以第一單位形式向患者口服給藥時，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體有效治療患者的相同的疾病或狀況，其中該特定給藥頻率不低于所述母體蛋白治療劑方案的給藥頻率。在許多實施方案中，已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體在哺乳動物宿主中顯示期望的藥理活性，例如，超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體可以顯示至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或至少約95%的相應(yīng)的母體蛋白治療劑的期望的藥理活性。作為非限制性實例，超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體可以顯示一種或多種以下活性抗增生活性、抗病毒活性、抗纖維化活性、造血活性、血管生成活性、酶活性、生長因子活性、趨化因子活性、受體激動劑活性、受體拮抗劑活性和抗血管生成活性；所述活性是相應(yīng)的母體蛋白治療劑的期望活性。已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體與在相似條件下給藥的母體蛋白治療劑相比顯示增加的血清半衰期或增加的AUC。在一些實施方案中，與相應(yīng)的母體多肽相比，已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體具有增加的血清半衰期。術(shù)語"血清半衰期"與術(shù)語"血漿半衰期"和"循環(huán)半衰期"在本文中可以互換使用。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體具有比相應(yīng)的母體蛋白治療劑的血清半衰期長至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約90%、至少約100%(或2倍)、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍、至少約90倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約300倍、至少約400倍、至少約500倍、至少約600倍、至少約700倍、至少約800倍、至少約900倍、或至少約1000倍、或更多倍的血清半衰期。在一些實施方案中，通過比較體內(nèi)人血液或人血清中所述已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的半衰期和相應(yīng)的母體蛋白治療劑的半衰期，確定所述已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的半衰期增加的程度。在一些實施方案中，通過比較在體外人血液或人血清中，或者在包含一種或多種血清蛋白酶的體外組合物中，所述已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的半衰期和相應(yīng)的母體蛋白治療劑的半衰期，確定所述已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的半衰期增加的程度。例如，可以通過以下方法確定對蛋白酶切割的抗性，該方法為在使所述多肽變體和所述相應(yīng)的母體蛋白治療劑分別接觸蛋白酶混合物、人血清或人血液后，檢測所述已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的生物活性水平；并且比較所述多肽變體和所述相應(yīng)的母體蛋白治療劑的活性。如果在與人血液、人血清、或一種或多種蛋白酶一起孵育之后，所述多肽變體的生物活性高于所述相應(yīng)的母體蛋白治療劑，那么所述多肽變體與所述母體蛋白治療劑相比具有增加的半衰期。在一些實施方案中，已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的AUC比在相似條件下給藥的母體蛋白治療劑的AUC高至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約90%、至少約100%(或2倍)、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍或至少約5倍。使用公知的方法可以容易地確定已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的血清半衰期或AUC。例如，已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體被可檢測地標記，并且將其向個體(例如非人類實驗動物或者人類對象)給藥，并且在給予所述超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體之后的不同時間點，抽取血液樣品并且確定可4企測地標記的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體在該血液樣品中的量。3D-掃描方法可使用3D-掃描(結(jié)構(gòu)同源性)方法產(chǎn)生母體蛋白治療劑的糖基化的或抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體。結(jié)構(gòu)同源性指兩個蛋白之間的拓樸結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)的同源性。本領(lǐng)域已知多種方法用于確定三維結(jié)構(gòu)同源的蛋白的結(jié)構(gòu)相關(guān)氨基酸位置。示例性方法包括但不限于CATH(分類、結(jié)構(gòu)、拓樸結(jié)構(gòu)和同源超家族)，其為蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)的基于四種不同水平的分等級的分類(Orengoetal.,Structure,5(8):1093-1108，1997);CE(最佳路徑的組合延伸(combinatorialextension)),其為計算成對的結(jié)構(gòu)比對的方法(Shindyalovetal.,ProteinEngineering,11(9):739-747,1998);FSSP(基于蛋白的結(jié)構(gòu)-結(jié)構(gòu)比對的折疊分類(foldclassification)),其為基于目前ProteinDataBank(PDB)中所有的三維蛋白結(jié)構(gòu)的完全比較的數(shù)據(jù)庫(Holmetal.，Science,273:595-602,1996);SCOP(蛋白的結(jié)構(gòu)分類)，其提供基于所有已知其結(jié)構(gòu)的蛋白之間的結(jié)構(gòu)和進化關(guān)系的說明性數(shù)據(jù)庫(Murzinetal"J.Mol.Biol"247:536-540，1995);以及VAST(載體比對檢索工具)，其將新確定的3維蛋白結(jié)構(gòu)坐標與MMDB/PDB數(shù)據(jù)庫中的那些進;f亍比較(Gibratetal"CurrentOpinioninStructuralBiology,6:377-385,1995)。作為非限制性實例，通過2維推理掃描方法產(chǎn)生對蛋白酶解具有增強抗性的IFN-o;2b突變體；確定了與IFN-Wb具有結(jié)構(gòu)同源性的細胞因子家族成員上相應(yīng)的殘基，以及該確定的在其它細胞因子上的殘基被類似地修飾以產(chǎn)生對蛋白酶解具有增強抗性的細胞因子。例如參見WO04/022593。蛋白治療劑已知的抗蛋白酶或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體是在治療哺乳動物宿主疾病或狀況中在哺乳動物宿主中具有治療功能的多肽("母體蛋白治療劑")的變體。已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體治療與母體蛋白治療劑相同的宿主疾病或狀況。應(yīng)當注意，在氨基酸替代以產(chǎn)生母體蛋白治療劑的抗蛋白酶變體的情況下，用于描述改變蛋白酶切割位點的氨基酸替代的氨基酸編號與圖1-23中所示的氨基酸編號一致。在氨基酸替代以產(chǎn)生母體蛋白治療劑的超糖基化變體的情況下，用于描述產(chǎn)生超糖基化位點的氨基酸替代的氨基酸編號與圖24-30中所示的氨基酸編號一致?？梢匀菀椎卮_定例如圖1和圖24中所示的IFN-a的相應(yīng)氨基酸的位置。例如，圖24所示的IFN-o2b的D99對應(yīng)于圖2所示的IFN-ce2b的D71和圖1所示的IFN-o2a的D71對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是很明顯的。因此，例如，圖24所示的IFN-o2b氨基酸序列的D99和D105分別對應(yīng)于圖1所示的IFN-ce2a氨基酸序列以及圖2所示的IFN-ce2b氨基酸序列的D71和D77;圖24所示的IFN-o2b氨基酸序列的R50對應(yīng)于圖2所示的IFN-o2b氨基酸序列的R23;圖24所列的D99、D105和E134分別對應(yīng)于圖9所示的共有IFN-a氨基酸序列的D71、D77和D106;圖24所示的IFN-j81氨基酸序列的S99、E134和F136氨基酸位置分別對應(yīng)于圖3所示的IFN-Z3氨基酸序列的S74、E109和Fill;圖31所示的IFN-下氨基酸序列的E38、S40和S99氨基S交位置分別對應(yīng)于圖4所示的IFN-7氨基酸序列的E41、S43和S102。適合的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括哺乳動物宿主需要的任何母體蛋白治療劑的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的形式，所述母體蛋白治療劑包括但不限于干擾素(例如IFN-7、IFN-ce、IFN-(3、IFN-w、IFN-t;以下有更詳細的描述)；胰島素(例如諾和靈、優(yōu)泌林(mumulin)、優(yōu)泌樂(humalog)、蘭德仕(Lantus)、特慢胰島素(Ultralente)等等)；促紅細胞生成素(例如Procrit、Eprex、或Epogen(依泊汀-a);Aranesp(達依泊汀-a);NeoRecormon、Epogin(依泊汀-/3)等等)；抗體(例如單克隆抗體)(例如Rituxai^(利妥昔單抗)；1^11^3(16@(英利昔單抗)；Herceptii^(曲妥珠單抗)；Humira(阿達木單抗)；Xolair(奧馬珠單抗)；Bexxar(托西莫單抗)；Raptiva(efalizurnab);Erbitux(西妥昔單抗)等等)，包括單克隆抗體的抗原結(jié)合片段；血液因子(例如Activase⑧(組織纖維蛋白溶酶原激活劑)組織纖溶酶原激活劑；NovoSeven(重組人凝血因子VIIa);凝血因子VIIa;凝血因子VIII(例如Kogenate);凝血因子IX;/3-球蛋白；血紅蛋白等等)；集落刺激因子(例如Neupogen(惠爾血；G-CSF);Neulasta(聚乙二醇化非格司亭)；粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-單核細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子、巨核細胞集落刺激因子等等)；生長激素(例如，生長激素(somatotropin),如Genotropin、Nutropin、Norditropin、Saizen、Serostim、Humatrope⑧等等；人生長激素等等)；白介素(例如IL-1;IL-2，包括例如Proleukin;IL-3、IL-4、IL隱5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9等等)；生長因子(例如Regranex(beclapermin;PDGF);Fiblast⑧(曲弗明；bFGF);Stemgen(ancestim;干細胞因子)；角質(zhì)形成細胞生長因子；酸性成纖維細胞生長因子、干細胞因子、堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子等等)；可溶受體(例如TNF-a-結(jié)合可溶受體，例如Enbrel吸(依那西普)；可溶VEGF受體；可溶白介素受體；可溶-y/5T細胞受體等等)；酶(例如a-葡萄糖苷酶；Cerazyme(伊米苷酶；/5-葡糖腦苷脂酶)，Ceredase(阿糖腦苷酶))；酶激活劑(例如組織纖溶酶原激活劑)；趨化因子(例如IP-10;Mig;GroWIL-8，RANTES;MIP-la;MIP-l/5;MCP-1;PF-4等等)；血管生成劑(例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF));抗血管生成劑(例如可溶VEGF受體)；蛋白疫苗；神經(jīng)活性肽，例如緩激肽、膽嚢收縮素、胃泌素、腸促胰液素、催產(chǎn)素、促性腺激素釋放激素、/-內(nèi)啡呔、腦啡肽、P物質(zhì)、生長激素釋放抑制因子、促乳素、甘丙肽、生長激素釋放激素、蛙皮素、華法林、強啡肽、神經(jīng)緊張素、能動素、促曱狀腺激素、神經(jīng)肽Y、促黃體素、降鈣素、胰島素、高血糖素、血管加壓素、血管緊張素II、促甲狀腺激素釋放激素、血管活性腸肽、睡眠肽等等；其它蛋白，例如血栓溶解劑、心房肽、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、血小板形成蛋白、松弛素、膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、卵泡刺激素、人a-l抗胰蛋白酶、白血病抑制因子、轉(zhuǎn)化生長因子、組織因子、胰島素樣生長因子、黃體化激素、卵泡刺激素、巨噬細胞活化因子、腫瘤壞死因子、中性白細胞趨化因子、神經(jīng)生長因子、金屬蛋白酶的組織抑制劑；舒血管腸肽、血管生成素、促血管素、纖維蛋白；水蛭素；白血病抑制因子；IL-1受體拮抗劑(例如Kinere^(阿那白滯素))等等。包含任何上述蛋白的全部或其部分的融合蛋白也是適合的。如上所述，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的蛋白變體顯示至少一種相應(yīng)母體蛋白的期望藥理活性。分析特定治療性蛋白的實例包括但不限于GMCSF(Eaves,A.C.andEavesC.J.,Erythropoiesisinculture(培養(yǎng)物中的紅血球生成).In:McCullockEA(edt)Cellculturetechniques—Clinicsinhematology(細月包培養(yǎng)4支術(shù)一臨床血液學(xué))。WBSaunders,Eastbourne,pp371-91(1984);Metcalf，D.,InternationalJournalofCellCloning10:116-25(1992);Testa,N.G.,etal.,Assaysforhematopoieticgrowthfactors(分析造血生長因子).In:BalkwillFR(edt)CytokinesApracticalApproach(細月包因子A實用方法)，pp229-44;IRLPressOxford1991);EPO(生物分才斤Kitamuraetal.，J.Cell.Physiol.140p323(1989》；水蛭素(血小板凝聚分一斤BloodCoagulFibrinolysis7(2):259-61(1996));IFNa(抗病毒分析Rubinsteinetal.,J.Virol.37(2):755-8(1981);抗增生分析GaoY，etalMolCellBiol.19(11):7305-13(1999);以及生物分析:Czarnieckietal.,J.Virol.49p490(1984》；GCSF(生物分析Shirafujietal,,Exp.Hematol.17pi16(1989);鼠NFS-60細胞的增殖(Weinsteinetal,ProcNatlAcadSci83:5010-4(1986));胰島素(311-葡萄糖吸收分析Steppanetal.，Nature409(6818):307-12(2001》；hGH(Ba/F3陽hGHR增殖分析JClinEndocrinolMetab85(11):4274-9(2000);生長激素的國際標準HormRes，51Suppl1:7-12(1999));凝血因子X(凝血因子X活性分析VanWijketal.ThrombRes22:681-686(1981));凝血因子VII(使用凝血酶原凝結(jié)時間的血凝固分析Belaaouajetal.,J.Biol.Chem.275:27123-8(2000);Diaz-Collieretal.，ThrombHaemost71:339-46(1994))。干擾素在一些實施方案中，所述母體蛋白治療劑是干擾素，并且已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含(l)與至少一個未在所述母體干擾素中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分，或(2)與至少一個在所述母體干擾素中發(fā)現(xiàn)的但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分；并且包含一個或多個代替母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點的突變的蛋白酶切割位點。在一些實施方案中，所述母體蛋白治療劑是I型干擾素受體多肽激動劑。I型干擾素受體多肽激動劑包括IFN-a、IFN-iS、IFN-t和IFN-co。因此，例如，抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體可以是抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的I型干擾素受體多肽激動劑變體，包括超糖基化的IFN-a、IFN-j3、IFN-t和IFN-co變體，它們?nèi)狈χ辽僖粋€在母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的蛋白酶切割位點。在其它實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是于2004年8月9日提交的題為"SyntheticTypeIInterferonReceptorPolypeptideAgonists(合成的I型干擾素受體多肽激動劑)"的美國臨時專利申請(USSN60/600,202)中描述了任何抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的合成的I型干擾素受體多肽激動劑，將該申請在此并入其全部公開以供參考。在其它實施方案中，所述母體蛋白治療劑是II型干擾素受體多肽激動劑。1I型干擾素受體多肽激動劑包括干擾素-7(IFN-7)。因此，例如，抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體可以是抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的II型干擾素受體多肽激動劑變體，包括超糖基化的IFN-7,其缺乏至少一個在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的蛋白酶切割位點。IFN-a任何已知的IFN-a的氨基酸序列都可以被修飾以產(chǎn)生所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑。術(shù)語"干擾素-o"在本文中指相關(guān)多肽的家族，其抑制病毒復(fù)制和細胞增殖以及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。適合的a干擾素包括但不限于天然存在的IFN-a(包括但不限于天然存在的IFN-ce2a、IFN-o2b和IFN-cd4);美國專利第6,704,225號中描述的IFN-a;重纟且干擾素a-2b,例長口ScheringCorporation,Kenilworth，N.J.提供的Intron-A干擾素；重組干擾素a-2a，例如Hoffmann-LaRoche，Nutley,N.J.提供的Roferon干擾素；重組干擾素a-2c，例如BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.,Ridgefield，Conn.提供的Berofor干擾素；干4尤素a-nl,純化的天然ce干擾素的混和物，例如Sumitomo,Japan提供的Sumiferon或^口Glaxo-WellcomeLtd.,London,GreatBritain才是供的Wellferon干4尤素o;-nl(INS);以及干擾素ce-n3，其為InterferonSciences生產(chǎn)的天然a干擾素的混和物并且由PurdueFrederickCo.，Norwalk,Conn.以商標名Alferon提供；以及IFN-cd4。適合的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括任何母體a干擾素多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的形式。一方面，母體a干擾素多肽的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體具有與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，其不同的程度為所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點；并且所述變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-o2a，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D99N]IFN-o2a糖肽，'該[D99N]IFN-o;2a糖肽是IFN-o2a的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代IFN-ce2a氨基酸序列的第99位氨基酸的天然天冬氨酸殘基，以及(b)與所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。應(yīng)當理解，如果IFN-of2a序列具有賴氨酸殘基，其替代圖1所示的IFN-o2b序列的第50位氨基酸的精氨酸殘基，那么IFN-ce2a的氨基酸序列與圖1所示的IFN-ce2b的氨基酸序列相同。另一方面，所述母體多肽是IFN-o2a，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體是[D99N,D105N]IFN-o2a糖肽，該[D99N，D105N]IFN-o2a糖肽是IFN-Wa的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代IFN-o;2a氨基酸序列的第99位和第105位氨基酸的每一個天然天冬氨酸殘基，以及(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。應(yīng)當理解，如果IFN-o2a序列具有賴氨酸殘基，其替代圖1所示的IFN-^2b序列的第50位氨基酸的精氨酸殘基，那么IFN-o2a的氨基酸序列與圖1所示的IFN-o2b的氨基酸序列相同。另一方面，所述母體多肽是IFN-o2b,并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D99N]IFN-o2b糖肽，該[D99N]IFN-o2b糖肽是IFN-o2b的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖1所示的IFN-o;2b氨基酸序列的第99位氨基酸天然天冬氨酸殘基，以及(b)與所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，所述母體多肽是IFN-o2b，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體是[D99N，D105N]IFN-o2b糖肽，該[D99N，D105N]IFN-o2b糖肽是IFN-o2b的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖1所示的IFN-o2b氨基酸序列的第99位和第105位氨基酸的每一天然天冬氨酸殘基并且(b)具有與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。適合的a干擾素還包括共有IFN-c<consensusIFN-o;)。共有IFN-ce(也被稱為"CIFN"和"IFN-con"和"共有干擾素")包括但不限于在美國專利第4,695,623號和第4,897,471號中公開的被稱為IFN-con!、IFN-con2和IFN-con3的氨基酸序列；以及通過確定天然存在的干擾素a(例如Infergen,InterMune,Inc.,Brisbane,Calif.)的共有序列而定義的共有干擾素。IFN-con,是Infergei^alfacon-l產(chǎn)品的共有干擾素試劑。在本文中用其商標名(Infergen刷或種類名(干擾素alfacon-l)指明Inferge,共有干擾素產(chǎn)品。適合的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括任何母體共有iFN-a多肽的^1糖基化形式；所述變體缺乏至少一個在母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的蛋白酶切割位點。一方面，母體共有IFN-a多肽的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體具有與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，其不同的程度為所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點；并且所述變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D99N]干擾素alfacon-l糖肽，該[D99N]干擾素alfacon-l糖肽是千擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖1所示的Infergen(干擾素alfacon-l)氨基酸序列的第99位氨基酸天然天冬氨酸殘基和(b)與所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D99N，D105N]干擾素alfacon-l糖肽，該[D99N,D105N]干擾素alfacon-l糖肽是干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第99位和第105位氨基酸的每一天然天冬氨酸殘基，以及(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超沖唐基化的多肽變體是[D99N,D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽，該[D99N,D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽是干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第99位氨基酸天然天冬氨酸殘基、第105位氨基酸天然天冬氨酸殘基和第134位氨基酸天然谷氨酸殘基，以及(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D99N，E134N]干擾素alfacon-l糖肽，該[D99N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽是千擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第99位氨基酸天然天冬氨酸殘基和第134位氨基酸天然谷氨酸殘基，以及(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽，該[D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽是千擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第105位氨基酸天然天冬氨酸殘基和第134位氨基酸天然谷氨酸殘基，以及(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D99N，D105N，E134T]干擾素alfacon-l糖肽，該[D99N,D105N，E134T]干擾素alfacon-l糖肽是干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第99位和第105位氨基酸天然天冬氨酸殘基，(b)蘇氨酸殘基，該蘇氨酸殘基替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第134位氨基酸谷氨酸殘基，以及(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D99N，E134T]千擾素alfacon-l糖肽，該[D99N，E134T]干擾素alfacon-l糖肽是千擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第99位氨基酸天然天冬氨酸殘基，(b)蘇氨酸殘基，該蘇氨酸殘基替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第134位氨基酸的谷氨酸殘基，以及(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R-基團共價連4妾的^f唐部分。另一方面，所述母體多肽是干擾素alfacon-l多肽，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[D105N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽，該[D105N，E134T]干擾素alfacon-l糖肽是干擾素alfacon-l的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第105位氨基酸天然天冬氨酸殘基，(b)蘇氨酸殘基，該蘇氨酸殘基替代圖1所示的Infergen氨基酸序列的第134位氨基酸的谷氨酸殘基，以及(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R-基團共價連接的糖部分。當討論氨基酸替代以產(chǎn)生所述母體蛋白治療劑的超糖基化變體時，氨基酸的編號與用于描述圖24所示的I型千擾素氨基酸序列的氨基酸編號一致。當氨基酸替代以產(chǎn)生所述母體蛋白治療劑的抗蛋白酶變體時，用于描述IFN-a變體的氨基酸編號與圖1中所述的氨基酸編號一致。另一方面，母體千擾素a治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體與該母體干擾素a治療劑不同，以至于所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含(1)與未在所述母體千擾素cr治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分和/或(2)與在所述母體干擾素a治療劑中發(fā)現(xiàn)但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分；并且包含至少一個代替母體IFN-a蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點的突變的蛋白酶切割位點。IFN-/5任何已知的IFN-]S的氨基酸序列都可以被修飾以產(chǎn)生所述合成的I型千擾素受體多肽激動劑。術(shù)語干擾素-/3("INF-ZT)包括天然存在的INF-/5多肽；以及非天然存在的INF-j8多肽。適合的/3干擾素包括但不限于天然存在的IFN-/3;IFN-/31a，例如Avonex(Biogen，Inc.)和Rebif(Serono,SA);IFN-(81b(Betaseroi^;Berlex)等等。IFN-jS的氨基酸序列是公開提供的；例如，用GenBank登記號NP—002167可找到人IFN-(31氨基酸序歹'J，圖24描述了該序列(SEQIDNO:^)。圖3也描述了人IFN-Z3氨基酸序歹'j。適合的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括任何母體IFN-)8多肽的超糖基化的形式。一方面，母體IFN-/3多肽的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體具有與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體IFN-j8多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。當討論氨基酸替代以產(chǎn)生所述母體蛋白治療劑的超糖基化變體時，氨基酸的編號與用于描述圖24所示的I型干擾素氨基酸序列的氨基酸編號一致。當氨基酸替代以產(chǎn)生所述母體蛋白治療劑的抗蛋白酶變體時，用于描述IFN-iS變體的氨基酸編號與圖3中所述的氨基酸編號一致。另一方面，母體干擾素/5治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體與該母體干擾素0治療劑不同，以至于所述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含(1)與未在所述母體干擾素-/3治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分和/或(2)與在所述母體干擾素-/3治療劑中發(fā)現(xiàn)但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分；并且包含至少一個代替在母體IFN-/3蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點的突變的蛋白酶切割位點。IFN陽tau任何已知的IFN-tau的氨基酸序列都可以被修飾以產(chǎn)生所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑。術(shù)語干擾素-tau包括天然存在的INF-tau多肽；以及非天然存在的INF-tau多肽。適合的tau干擾素包括但不限于天然存在的IFN-tau;Tauferon(PepgenCorp.);等等。IFN-tau可以包括GenBank登記號P15696、P56828、P56832、P56829、P56831、Q29429、Q28595、Q28594、S08072、。08071、Q08070、Q08053、P56830、P28169、P28172和P28171所述的任何氨基酸序列。在本發(fā)明的方法或組合物中可以使用任何保留IFN-tau期望藥理活性的抗蛋白酶或抗蛋白酶的、超糖基化的IFN-tau多肽變體。適合的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括任何母體IFN-tau多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的形式。一方面，母體IFN-tau多肽的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的變體具有與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，該不同的程度為所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點；并且所述變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體IFN-tau多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。IFN-co任何已知的IFN-w的氨基酸序列都可以被修飾以產(chǎn)生所述合成的I型干擾素受體多肽激動劑。術(shù)語干擾素-co("IFN-w")包括天然存在的INF-w多肽；以及非天然存在的INF-oo多肽。適合的IFN-co包括但不限于天然存在的IFN-co;重組IFN-co,例如Biomed510(BioMedicines);等等。IFN-w可以包括GenBank登記號NP—002168或AAA70091所述的氨基酸序列。適合的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括任何母體IFN-co多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的形式。一方面，母體IFN-w多肽的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體具有與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，該不同的程度為所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-wl，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[R99N]IFN-co1糖肽，該[R99N]IFN-co1糖肽是IFN-col的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代IFN-col氨基酸序列的第99位氨基酸天然精氨酸殘基，以及(b)與所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分；其中所述變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-col,并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[G134N]IFN-cj1糖肽，該[G134N]IFN-cj1糖肽是IFN-wl的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代IFN-col氨基S臾序列的第134位氨基酸天然甘氨酸殘基，以及(b)與所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分；并且所述變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-wl，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[G134T]IFN-w1糖肽，該[G134T]IFN-co1糖肽是IFN-col的變體，其具有(a)蘇氨酸殘基，該蘇氨酸殘基替代IFN-wl氨基酸序列的第134位氨基酸天然甘氨酸殘基，以及(b)與所述蘇氨酸殘基的R-基團共價連接的糖部分；并且所述變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-wl，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[S99N，G134N]IFN-co1糖肽，該[S99N，G134N]IFN-wl糖肽是IFN-wl的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代IFN-wl氨基酸序列的第99位和第134位氨基酸天然絲氨酸和甘氨酸殘基，并且(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分；并且所述變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-col，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是[S99N,G134T]IFN-co1糖肽，該[S99N,G134T]IFN-wl糖肽是IFN-wl的變體，其具有(a)天冬酰胺和蘇氨酸殘基，該天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別替代IFN-wl氨基酸序列(如圖24所示)的第99位和第134位氨基酸天然絲氨酸和甘氨酸殘基，并且(b)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R-基團共價連接的糖部分；并且所述變體包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體蛋白中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割^f立點。當討論氨基酸替代以產(chǎn)生所述母體蛋白治療劑的超糖基化變體時，氨基酸的編號與用于描述圖24所示的I型干擾素氨基酸序列的氨基酸編號一致。當氨基酸替代以產(chǎn)生所述母體蛋白治療劑的抗蛋白酶變體時，用于描述IFN-co變體的氨基酸編碼與圖1中所述的氨基酸編碼一致。另一方面，母體干擾素-co治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體與該母體干擾素-co治療劑不同，以至于所述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含(l)與未在所述母體干擾素-w治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分和/或(2)與在所述母體干擾素-CO治療劑中發(fā)現(xiàn)-f旦未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點?？梢詮墓矓?shù)據(jù)庫(例如GenBank)、雜志發(fā)表物等等獲得編碼IFN-多肽的核酸序列。盡管多種哺乳動物IFN-7多肽受到關(guān)注，但為了治療人類疾病，通常使用人蛋白。人IFN-7編碼序列可以在Genbank登記號X13274、V00543和NM—000619下找到。相應(yīng)的基因組序列可以在Genbank登記號J00219、M37265和V00536下找到。例如參見，Graya/.(1982)A^似re295:501(GenbankX13274);和Rinderknecht&a/.(1984)乂及C259:6790。在一些實施方案中，所述IFN-下被糖基化。IFN-7lb(Actimmune;人干擾素)是具有140個氨基酸的單鏈多肽。其在五.co"中被重組生產(chǎn)并且是非糖基化的(Rinderknechtetal.1984，J歷o/.CAem.259:6790-6797)。美國專利第6,497,871號中討論的重組IF!Sky也適用于本發(fā)明。術(shù)語"IFN-Y，包括任何天然IFN->重組IFN-7及其衍生物，只要它們具有IFN-7活性，特別是人IFN-7活性。本領(lǐng)域已知人IFN-7顯示干擾素特征性的抗病毒和抗增生特性，以及數(shù)種其它的免疫調(diào)節(jié)活性。盡管IFN-7基于上述序列，蛋白生產(chǎn)和蛋白水解加工可以導(dǎo)致其加工變體。上述Graydfl/.提供的未被加工的序列由166個氨基酸(aa)組成。盡管在五.co//中生產(chǎn)的重組IFN-7最初一皮認為具有146個氨基酸，(起始于第20位氨基酸)但隨后發(fā)現(xiàn)天然人IFN-7在第23位殘基后被切割，產(chǎn)生具有143個aa的蛋白，或者如果存在末端蛋氨酸則為144個aa，所述蛋氨酸是在細菌中表達所必須的。純化期間，成熟蛋白可以在C末端的第162位殘基后被繼續(xù)切割(參見Grayaa/.序列)，產(chǎn)生具有139個氨基酸的蛋白，或者如果存在起始蛋氨酸則為140個aa,例如，如果該蛋氨酸為細菌表達所需。所述N-末端蛋氨酸是由mRNA翻譯"起始"信號AUG編碼的產(chǎn)物，并且在Eco/z'表達的特殊情況下未被處理掉。在其它微生物系統(tǒng)或真核表達系統(tǒng)中，蛋氨酸可能被去掉。任何天然IFN-7肽、其修飾物和變體、或者一種或多種肽的組合能夠作為本發(fā)明方法和/或組合物所指的母體多肽。感興趣的IFN-7肽包括片段，并且其可以相對于全長序列在羧基末端被不同地截短。只要第24位至約第149位氨基酸(編號來自未加工多肽的殘基)存在，這些片段就繼續(xù)顯示人7干擾素的特征性性能。第155位氨基酸之后的氨基酸序列可被外來序列替代而不失去活性。例如參見美國專利第5,690,925號。天然IFN-7部分包括來自氨基酸殘基24-150;24-151，24-152;24-153,24-155;以及24-157的不同延伸的分子。本發(fā)明的方法和/或組合物中可以使用保留母體IFN-7多肽的期望藥理活性的任何已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-7多肽變體。另一方面，母體干擾素_7治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體與該母體干擾素-7治療劑不同，以至于所述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含(l)與未在所述母體干擾素-7治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分和/或(2)與在所述母體干擾素-7治療劑中發(fā)現(xiàn)但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體IFN-7多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。另一方面，所述母體蛋白治療劑是干擾素7-lb,并且所述母體千擾素7-lb治療劑的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是糖基化的天然(野生型)人IFN-7的抗蛋白酶變體。WO02/081507中描述了糖基化的天然(野生型)人IFN-7。促紅細胞生成素在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含促紅細胞生成素氨基酸序列，該序列與母體促紅細胞生成素多肽相比包含至少一個非天然糖基化位點；所述多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在母體EPO多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的促紅細胞生成素多肽包括那些具有人促紅細胞生成素的生物活性的蛋白，例如促紅細胞生成素類似物、促紅細胞生成素異構(gòu)體(erythropoietinisoform)、促紅細胞生成素片段、雜種促紅細胞生成素蛋白、融合蛋白以及上述任何物質(zhì)的寡聚物和多聚物。促紅細胞生成素的特定實例包括但不限于人促紅細胞生成素(例如參見，Jacobsetal.(1985)A/fl/wre313:806-810;以及Linetal.(1985)PracA^/Jo^5W園82:7580-7584);美國專利第6,696,056號和第6,585,398號中討論的促紅細胞生成素多肽；在GanBank登記號NP—00790和CAA26095中提供的氨基酸序列；Epoetinalfa(EPREX;ERYPO);新的血細胞發(fā)生刺激蛋白(NESP)(歐洲專利申請EP640619中描述的重組人促紅細胞生成素(Epoetin)的超糖基化類似物)；國際專利申請WO9966054中描述的人促紅細胞生成素類似物-人血清白蛋白融合蛋白；國際專利申i青WO9938890中描述的促紅細胞生成素突變體；促紅細胞生成素co，其可以從美國專利第5,688,679號中描述的人促紅細胞生成素基因的ApaI限制性片段產(chǎn)生；國際專利申請W09911781中描述的改變的糖基化的人促紅細胞生成素；WO9805363或美國專利第5,643,575號中描述的PEG偶聯(lián)的促紅細胞生成素類似物。用于表達內(nèi)源人促紅細胞生成素的經(jīng)修飾的細胞系的特定實例在國際專利申請WO9905268和WO9412650中有描述。一方面，母體促紅細胞生成素多肽的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體保留該母體促紅細胞生成素的生血活性，如通過監(jiān)測和測量患者的紅細胞比容所確定的。另一方面，所述母體多肽是EPOGENepoetinalfa,并且已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體是ARANESPdarbepoetinalfa的抗蛋白酶變體。胰島素在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含胰島素氨基酸序列，該序列與母體胰島素多肽相比包含至少一個非天然糖基化位點；所述多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在母體胰島素多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的胰島素多肽包括但不限于胰島素原、前胰島素原和美國專利第4,992，417號、第4，992，418號、第5,474,978號、第5,514,646號、第5，504,188號、第5,547,929號、第5，650，486號、第5,693,609號、第5,700,662號、第5,747,642號、第5,922,675號、第5,952,297號、第6,034,054號、和6,211,144以及公布的PCT申請WO00/121197、WO09/010645和WO90/12814中公開的胰島素形式。胰島素類似物包括但不限于超活性胰島素類似物、單體胰島素和肝特異胰島素類似物。胰島素的各種形式包括Humalog、HumalogMix50/50、HumalogMix75/25、Humulin50/50、Humulin70/30、HumulinL、HumulinN、HumulinR、HumulinUltralente、Lantus、LenteIletinII、LenteInsulin、LenteL、Novolin70/30、NovolinL、NovolinN、NovolinR、NovoLogTM、NPHIletinI、NPH-N、豬NPHIletinII、豬RegularIletinII、Regular(濃縮的)IletinIIU-500、RegularIletinI和VelosulinBR人(緩沖的)。依照本發(fā)明適于修飾和使用的胰島素多肽包括人胰島素的類似物，其中位置B28是Asp、Lys、Leu、Val或Ala，并且位置B29是Lys或Pro;des(B28-B30)人胰島素；des(B27)人胰島素；des(B30)人胰島素；人胰島素的類似物，其中位置B28是Asp并且位置B29是Lys或Pro;人胰島素的類似物，其中位置B28是Lys并且位置B29是Lys或Pro;Asp828人胰島素；LysB28proB29人胰島素；B29-N、肉豆蔻酰基-des(B30)人胰島素；B29-N、棕櫚酰-des(B30)人胰島素；B29-N、肉豆蔻酰人胰島素；B29-Nf-棕櫚酰人胰島素；B28-N、肉豆蔻酰LysB"Pro，人胰島素；B28-N、棕櫚酰Lys,Pro咖人胰島素；B30-N、肉豆蔻酰-Thr,Lys咖人胰島素；B30-Nf-椋櫚酰-Thr1329LysB3()人胰島素；B29-N、(N-棕櫚酰，谷氨?；?-des(B30)人胰島素；B29-N、(N-石膽酸?；?lithocholyl)-t谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N、(co-羧基十七酰)-des(B30)人胰島素；以及B29-N、a;-羧基十七酰)人胰島素?？梢怨_得到各種胰島素多肽的氨基酸序列，例如從諸如GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志發(fā)表物、專利和公開的專利申請等等得到。例如，人胰島素的氨基S吏序列可以在以下Genbank登記號下找到CAA00714、CAA00713、CAA00712、CAA01254、1HISA和1HISB、1HIQA和1HIQB、1HITA和1HITB、1HLSA和1HLSB、1VKTA和1VKTB。此外，胰島素衍生物和其抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的形式可在本發(fā)明的方法和/或組合物中被分別用作母體多肽和已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體。胰島素衍生物包括但不限于酰化的胰島素、糖基化的胰島素等等。?；囊葝u素的實例包括美國專利第5,922,675號中公開的那些，例如使用CVC^脂肪酸(例如肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸或硬脂酸)與甘氨酸、苯丙氨酸或賴氨酸的a-或e-氨基S臾衍生的胰島素?？贵w在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含抗體多肽氨基酸序列，與母體抗體多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的抗體包括但不限于抗體的各種同種型(例如，IgGl、IgG3和IgG4);通過任何方法產(chǎn)生的單克隆抗體；人源化抗體；嵌合抗體；單鏈抗體；抗體片段，例如Fv、F(ab')2、Fab'、Fab、Facb等等；等等，只要該抗體能夠結(jié)合抗原。適合的單克隆抗體包括對細胞表面受體特異的抗體和起到所述受體拮抗劑作用的抗體，包括但不限于TGF-(S受體的抗體、TGF-a受體的抗體、VEGF受體的抗體(例如參見美國專利第6,617,160號、第6,448,077號和第6，365，157號)、表皮生長因子受體的抗體等等；對受體配體特異的抗體，包括但不限于針對TGF-jS的抗體、針對TGF-ce的抗體、針對VEGF的抗體等等；對腫瘤相關(guān)抗原特異的抗體；對CD20特異的抗體；對表皮生長因子受體-2特異的抗體；對IgE的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域特異的抗體；對粘著分子特異的抗體(例如，對LFA-1的a亞基(CDlla)特異的抗體、對a4/7特異的抗體)等等。血液因子在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含血液因子多肽氨基酸序列，與母體血液因子多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白頁切割位點，其代替在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的血液因子多肽包括但不限于組織纖溶酶原激活劑(TPA)、凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、/5-球蛋白、血紅蛋白等等?？梢怨_得到各種血液因子的氨基酸序列，例如，從諸如GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志發(fā)表物、專利和公開的專利申請等等得到。例如，人TPA的氨基酸序列在Genbank登記號P0070、NP—127509和NP-000921下找到；人凝血因子Vila的氨基酸序列在Genbank登記號KFHU7下找到；人凝血因子IX的氨基S臾序列在Genbank登記號P00740和NP—000124下找到；人凝血因子VIII的氨基酸序列在Genbank登記號AAH64380、AAH22513和P00451下找到。一方面，所述母體多肽是ACTIVASE阿替普酶(alteplase)，并且所述抗蛋白酶的多肽變體是TNKaseTM替奈普酶(tenecteplase)的抗蛋白酶的變體。集落刺激因子在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含集落刺激因子多肽氨基酸序列，與母體集落刺激因子多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的集落刺激因子包括但不限于粒細胞集落刺激因子(G-CSF),例如NEUPOGEN非格司亭(filgrastim)和NEULASTAPEG化非格司亭(pegfilgrastim);粒細胞-單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)，例如LEUKINE沙格司亭(sargramostim);巨噬細胞集落刺激因子；巨核細胞集落刺激因子；IL-3;干細胞因子(SCF)等等。可以公開得到各種血液因子的氨基酸序列，例如，從諸如GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志發(fā)表物、專利和公開的專利申請等等得到。例如，IL-3的氨基酉銀列在美國專利第4,877,729號和第4,959,455號以及國際專利申請WO88/00598中公開；人G-CSF的氨基酸序列在美國專利第4,810,643號中公開；WO91/02754和WO92/04455公開包含IL-3的融合蛋白的氨基酸序歹ll;WO95/21197、WO95/21254和美國專利第6，730，303號公開具有廣泛多功能生血特性的融合蛋白；人G-CSF的氨基酸序列在Genbank登記號NP—757374、P09919、FQHUGL和NP—000750下找到；人GM-CSF的氨基酸序列在Genbank登記號NP一000749和P04141下找到；IL-3的氨基酸序列在Genbank登記號AAH66272、AAH66273和AAH66276下找到；等等。生長激素在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含生長激素多肽氨基S臾序列，與母體生長激素多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的生長激素多肽包括但不限于生長素(somatotropin);人生長激素；美國專利第6,143,523號、第6,136,563號、第6，022，711號和第5,688,666號公開的任何生長激素變體；包含生長激素的融合蛋白，例如美國專利第5,889,144號中公開的；保留生長激素活性的生長激素片段；美國專利第6,387,879號公開的生長激素受體多肽激動劑；等等。生長激素包括已知生長激素的其它形式，例如人生長激素的其它形式(hGH),包括天然存在的布f生物、變體和代謝產(chǎn)物，hGH的降解產(chǎn)物，該hGH主要為生物合成的hGH和通過重組方法產(chǎn)生的hGH的工程化變體(例如參見美國專利第6,348，444號)。生長因子在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含生長因子多肽氨基酸序列，其與母體生長激素多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的生長因子多肽包括但不限于角質(zhì)形成細胞生長因子；酸性成纖維細胞生長因子、干細胞因子、堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、胰島素樣生長因子等等；生長因子的活性片段；包含生長因子的融合蛋白；等等。可以公開得到各種生長因子的#^基酸序GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志發(fā)表物、專利和公開的專利申請等等得到。例如，bFGF的氨基酸序列在Genbank登記號AAB20640、AAA57275、A43498和AAB20639下找到；aFGF的氨基酸序列在Genbank登記號AAB29059、CAA46661和1605206A下找到；干細胞因子的氨基酸序列在Genbank登記號AAH69733、AAH69783和AAH69797下找到；角質(zhì)形成細胞生長因子的氨基酸序列在Genbank登記號035565、AAL05875和P21781下找到；肝細胞生長因子的氨基酸序列在Genbank登記號AAA64239、AAB20169和CAA40802下找到?？扇苁荏w在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含可溶受體多肽氨基酸序列，與母體可溶受體多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的可溶受體多肽包括但不限于結(jié)合TNF-a的可溶受體、可溶VEGF受體、可溶白介素受體、可溶IL-1受體、可溶II型IL-1受體、可溶VST細胞受體、可溶受體的配體結(jié)合片段等等。適合的可溶受體結(jié)合配體，該配體在正常生理條件下結(jié)合并且激活相應(yīng)的與膜結(jié)合的或細胞表面的受體。因此，由于配體通常結(jié)合處于其天然(例如膜結(jié)合的)形式的受體，適合的可溶受體通過結(jié)合該配體而起到受體拮抗劑的作用?？梢怨_得到各種可溶受體的氨基酸序列，例如，從諸如GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志發(fā)表物、專利和公開的專利申請等等得到。例如，可溶VEGF受體的氨基酸序列在Genbank登記號AAC50060和NP—002010下找到；可溶VEGF受體在美國專利第6,383,486號、第6,375,929號和第6,100,071號中有描述；可溶IL-4受體在美國專利第5,599,905號中有描述；可溶IL-1受體在美國專利公開第20040023869號中有描述；等等。趨化因子在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含趨化因子多肽氨基酸序列，與母體趨化因子多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的趨化因子多肽包括但不限于IP-10;Mig;Groo/IL-8，RANTES;MIP-la;MIP-l/5;MCP-1;PF-4;等等；以及含有趨化因子的融合蛋白?？梢怨_得到各種趨化因子的氨基酸序列，例如，從諸如GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志發(fā)表物、專利和公開的專利申請等等得到。例如，IP-10的氨基酸序列在美國專利第6,491,906號、第5,935,567號、第6,153,600號、第5,728,377號和第5,994,292號中公開；Mig的氨基酸序列在美國專利第6,491,906號和Farber(1993)BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications192(l):223-230中公開；RANTES的氨基酸序列在美國專利第6,709,649號、第6,168,784號和第5,965,697號中公開;等等。血管生成劑在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含血管生成多肽氨基酸序列，與母體血管生成多肽相比該多肽變體還包含至少一個非天然糖基化位點；所述多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的血管生成多肽包括但不局限于VEGF多肽，包括VEGF^、VEGF165、VEGF-C、VEGF-2等等；轉(zhuǎn)化生長因子-)8;堿性成纖維細胞生長因子；神經(jīng)膠質(zhì)瘤衍生生長因子；血管生成素；血管生成素-2;等等。可以公開得到所述各種血管生成劑的氨基酸序歹'J，例如，從諸如GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志文章、專利和公開的專利申請等等得到。例如，VEGF多肽的氨基酸序列在美國專利第5，194，596號、第5,332,671號、第5,240,848號、第6,475,796號、第6,485,942號和第6,057,428號中公開；VEGF-2多肽的氨基酸序列在美國專利第5,726,152號和第6,608,182號中公開；具有血管生成活性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤衍生生長因子的氨基酸序列在美國專利第5,338,840號和第5,532,343號中公開；血管生成素的氨基酸序列在以下GenBank登記號中找到和等等。神經(jīng)活性肽在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含神經(jīng)活性多肽氨基酸序列，與母體神經(jīng)活性多肽相比該多肽變體還包含至少一個非天然糖基化位點；所述多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。適合的神經(jīng)活性多肽包括但不局限于神經(jīng)生長因子、緩激肽、膽嚢收縮素、胃泌素、分泌素、催產(chǎn)素、促性腺激素釋放激素、/3-內(nèi)啡肽、腦啡肽、P物質(zhì)、生長激素釋放抑制因子、促乳素、甘丙肽、生長激素釋放激素、蛙皮素、強啡肽、神經(jīng)緊張素、能動素、促曱狀腺激素、神經(jīng)肽Y、黃體化激素、降4丐素、胰島素、高血糖素、血管加壓素、血管緊張素II、促曱狀腺素釋放激素、舒血管腸肽、睡眠肽等等。其它蛋白在最廣泛的意義上，本發(fā)明的組合物和方法預(yù)期使用任何已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體，該多肽變體包含源自具有藥理學(xué)意義的母體多肽的氨基酸序列；該多肽變體與母體多肽相比還包含至少一個非天然糖基化位點；該多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。具有藥理學(xué)意義的其它蛋白包括但不限于血栓溶解劑、心房肽、骨形態(tài)生成蛋白、血小板形成蛋白、膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、卵泡刺激素、人a-l抗胰蛋白酶、白血病抑制因子、轉(zhuǎn)化生長因子、胰島素樣生長因子、黃體化激素、巨噬細胞活化因子、腫瘤壞死因子、中性白細胞趨化因子、神經(jīng)生長因子、金屬蛋白酶的組織抑制劑；舒血管腸肽、血管營養(yǎng)素、纖維蛋白；水蛭素；白血病抑制因子；等等?？梢怨_得到各種治療性蛋白的氨基S臾序列，例如，從諸如GenBank等公共數(shù)據(jù)庫、雜志文章、專利和公開的專利申請等等得到。例如，組織纖溶酶原激活劑的氨基酸序列在GenBank登記號P00750、AAA01895、AAA01378、AAB06956和CAA00642下找到。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含松弛素氨基酸序列，與母體松弛素多肽相比該多肽變體還包含至少一個非天然糖基化位點；所述多肽變體還包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。所述松弛素多肽可以是天然存在的松弛素多肽或合成的松弛素。天然存在的具有生物活性的松弛素可以來源于人、鼠(即大鼠或小鼠)、豬或其它哺乳動物。術(shù)語"松弛素"包括人H1前松弛素原、*>弛素原和+〉弛素；H2前松弛素原、松弛素原和松弛素；重組人松弛素(rhRLX);以及H3前+>弛素原、+〉弛素原和+>弛素。H3+〉弛素已在本領(lǐng)中^皮描述。例如參見，Sudoetal.(2003)J歷o/C力em.7;278(10):7855-62。人松弛素的氨基酸序列已在本領(lǐng)中被描述。例如，人松弛素的氨基g交序列在以下GenBank登記號下找到Q3WXF3，人H3松弛素原；P04808,人Hl松弛素原；NP—604390和NP—005050,人112+>弛素原；AAH05956，人+〉弛素1前*>弛素原；NP—008842，人H1前松弛素原；等等。所述松弛素多肽可以是包含具有N-和/或C-末端截短的A鏈和B鏈的松弛素多肽。例如，在H2松弛素中，A鏈可以被從A(l-24)改變至A(10-24)并且B鏈可以被從B(l-33)改變至B(10-22);并且在松弛素中，A鏈可以被從A(l-24)改變至A(10-24)并且B鏈可以被從B(l-32)改變至B(10-22)。同樣適合于修飾的是具有與野生型(例如天然存在的)序列不同的氨基酸序列的;^弛素類似物，包括但不限于在美國專利第5,811,395號和美國專利第6,200,9535號中公開的松弛素類似物。其它適合的松弛素和松弛素制劑可在美國專利第5,945,402號中找到。其它可能的松弛素多肽包括具有氨基酸替代的松弛素，該替代為用不同的M酸(包括天然氨基酸的D-型)替代B和/或A鏈中的一個或多個天然氨基酸，所述替代包括但不限于在B24位用正亮氨酸(Nle)、纈氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)或高絲氨酸(HomoSer)替代Met部分。其它可能的松弛素多肽包括在松弛素原的B/C和C/A連接處具有氨基酸替代的松弛素，該修飾有助于C鏈從松弛素原上的切割；以及含有非天然存在的C肽的變體松弛素，例如美國專利第5,759,807號中所描述的。母體細胞因子多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是母體蛋白治療劑的變體，并且該母體蛋白治療劑是細胞因子。在一些實施方案中，與未修飾的母體細胞因子相比，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含一個或多個氨基酸替代，所述氨基酸替代如在以下任一SEQIDNO的氨基酸序列中所描述的2-181(IFN陽o2b變體)，233-289(IFN-/5變體),290-311(IFN-y變體),362-400(GM陽CSF變體)，631-662(G-CSF變體)，850-895(hGH變體)，940-977(EPO變體)，978-988(IFN-o;變體)，以及989-1302(IFN-/5變體)；并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。圖23-30中描述了產(chǎn)生超糖基化的示例性氨基酸替代。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體是特定蛋白的結(jié)構(gòu)同源物，該特定蛋白包含以下任一SEQIDNO的氨基酸序列2-181(IFN-o2b變體)，233-289(IFN-iS變體)，290-311(IFN々變體)，362-400(GM-CSF變體)，631-662(G-CSF變體)，850-895(hGH變體)，940-977(EPO變體)，978-988(IFN-a變體)和989-1302(IFN-Z3變體)；并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的母體細胞因子相比，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含一個或多個氨基酸替代，所述氨基酸替代如在以下任一SEQIDNO的氨基酸序列中所描述的87,89，90,93，96，101,103,107，124，979，980,983,984，986和987;并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是修飾的細胞因子，該修飾基于與下列任一SEQIDNO的3維結(jié)構(gòu)同源性87,89,90,93,96，101,103，107，124，979，980，983，984，986和987;所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基S臾序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體選自以下細胞因子的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體白介素-10(IL-10)、干擾素jS(IFN/5)、干擾素ce-2a(IFN-o2a)、干擾素a-2b(IFN-o2b)、干擾素t(IFN-力、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、人生長激素(hGH)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、瘦素、制癌素M、白介素-6(IL-6)、白介素-12(IL-12)、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-2(IL-2)、白介素鄰L隱3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-13(IL-13)、Flt3配體和干細胞因子(SCF)。在特定實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體選自以下細胞因子的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體IFNj8、IFN-o2a、IFN-必b、IFN，、G-CSF、hGH、EPO和GM-CSF。在特定實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的細胞因子變體是干擾素。與未修飾的(母體)細胞因子相比，所述母體細胞因子的已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體對蛋白水解顯示增強的抗性。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是干擾素變體。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是IFN-o2a變體。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是IFN-o2b變體。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是IFN-iS變體。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是變體。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是共有千4尤素的變體，該共有干擾素包含SEQIDNO:232所確定的，或圖9中所示的，或圖24中所示的氨基酸序列。ifn-a多肽變體在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含一個或多個以下表1中所示的突變，其氨基酸編號與圖1中所示的氨基酸編號一致；所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>一方面，所述母體多肽是IFN-o;2a或IFN-ce2b，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含一個或多個圖1所示的IFN-a2a氨基S菱序列或圖2所示的IFN-o2b氨基酸序列的一個或多個單氨基酸替代，其對應(yīng)如下替代在3位L被V替代；在3位L被I替代；在4位P被S替代；在4位P被A替代；在第12位R被H替代；在第12位R被Q替代；在第13位R被H替代；在第13位R被Q替代；在第16位M被V替代；在第16位M被I替代；在第22位R被H替代；在第22位R被Q替代；在第23位R或K被H替代；在第23位R或K:故Q替代；在第27位F被I替代；在第27位F凈皮V替代；在第30位L被V替代；在第30位L被I替代；在第31位K被Q替代；在第31位K被T替代；在第33位R被H替代；在第33位R被Q替代；在第41位E被Q替代；在第41位E被H替代；在第49位K^皮Q替代；在第49位K被T替代；在第58位E被Q替代；在第58位E被H替代；在第70位K被Q替代；在第70位K被T替代；在第78位E被Q替代；在第78位E被H替代；在第83位K被Q替代；在第83位K被T替代；在第89位Y被H替代；在第89位Y被I替代；在第96位E被Q替代；在第96位E被H替代；在第107位E被Q替代；在第107位E被H替代；在第109位P被S替代；在第109位P被A替代；在第110位L被V替代；在第110位L被I替代；在第111位M被V替代；在第111位M^皮I替代；在第113位E被Q替代；在第113位E被H替代；在第117位L被V替代；在第117位L被I替代；在第120位R被H替代；在第120位R被Q替代；在第121位K被Q替代；在第121位K被T替代；在第125位R被H替代；在第125位R被Q替代；在第128位L被V替代；在第128位L被I替代；在第131位K被Q替代；在第131位K被T替代；在第132位E被Q替代；在第132位E被H替代；在第133位K被Q替代；在第133位K被T替代；在第134位K被Q替代；在第134位K被T替代；在第135位Y被H替代；在第135位Y被I替代；在第137位P被S替代；在第137位P被A替代；在第148位M被V替代；在第148位M被I替代；在第149位R被H替代；在第149位R被Q替代；在第159位E被Q替代；在第159位E被H替代；在第161位L被V替代；在第161位L被I替代；在第162位R被H替代；在第162位R被Q替代；在第164位K被Q替代；在第164位K被T替代；在第165位E被Q替代；以及在第165位E被H替代，其中殘基l對應(yīng)圖1所示的成熟IFN-o2a蛋白的殘基1或者殘基1對應(yīng)圖2所示的成熟IFN-o2b蛋白的殘基1;并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-o2a或IFN-o2b，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含一個或多個圖1所示的IFN-ce2a氨基酸序列或圖2所示的IFN-Wb氨基酸序列的一個或多個單氨基酸替代，其對應(yīng)如下替代在第27位F被V替代；在第33位R被H替代；在第41位E被Q替代；在第41位E被H替代；在第58位E被Q替代；在第58位E被H替代；在第78位E被Q替代；在第78位E被H替代；在第89位Y被H替代；在第107位E被Q替代；在第107位E被H替代；在第109位P被A替代；在第110位L被V替代；在第111位M被V替代；在第113位E被Q替代；在第113位E被H替代；在第117位L被V替代；在第117位L被I替代；在第121位K^皮Q替代；在第121位K被T替代；在第125位R被H替代；在第125位R被Q替代；在第133位K被Q替代；在第133位K被T替代；在第159位E被Q替代以及在第159位E被H替代，其中殘基1對應(yīng)圖1所示的成熟IFN-c^2a蛋白的殘基1或者殘基1對應(yīng)圖2所示的成熟IFN-o2b蛋白的殘基1;并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-o2a或IFN-a2b,并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含圖1所示的IFN-c^2a氨基酸序列或圖2所示的IFN-o2b氨基酸序列的一套或多套成雙氨基酸替代，其對應(yīng)如下替代在2位D被N替代并且在第4位P被S替代；在第2位D4史N替代并且在第4位P^皮T替代；在第3位L被N替代并且在第5位Q被S替代；在第3位L被N替代并且在第5位Q被T替代；在第4位P被N替代并且在第6位T被S替代；在第4位P被N替代并且在第6位T被T替代；在第5位Q#皮N替代并且在第7位H被S替代；在第5位Q被N替代并且在第7位被T替代；在第6位T被N替代并且在第8位S被S替代；在第6位T被N替代并且在第8位S被T替代；在第7位H被N替代并且在第9位L被S替代；在第7位H被N替代并且在第9位L^皮T替代；在第8位S被N替代并且在第10位G被S替代；在第8位S被N替代并且在第10位G被T替代；在第9位L被N替代并且在第11位S被S替代；在第9位L被N替代并且在第11位S被T替代；在第21位M#皮N替代并且在第23位K被S替代；在第21位M被N替代并且在第23位K被T替代；在第22位R被N替代并且在第24位I:故S替代；在第22位RN替代并且在第24位I被T替代；在第23位R或K被N替代并且在第25位S被S替代;在第23位R或K被N替代并且在第25位S被T替代;在第24位I#皮N替代并且在第26位L#皮S替代；在第24位I#皮N替代并且在第26位L#1T替代；在第25位S浮皮N替代并且在第27位F被S替代；在第25位S#皮N替代并且在第27位F被T替代；在第26位L3皮N替代并且在第28位S被S替代；在第26位L#皮N替代并且在第28位S被T替代；在第28位S#1N替代并且在第30位L#皮S替代；在第28位S#皮N替代并且在第30位L#1T替代；在第30位L凈皮N替代并且在第32位D#1S替代；在第30位L#皮N替代并且在第32位D#1T替代；在第31位K#皮N替代并且在第33位R被S替代；在第31位K^皮N替代并且在第33位R^皮T替代；在第32位D#皮N替代并且在第34位H#1S替代；在第32位D#皮N替代并且在第34位H凈皮T替代；在第33位R#皮N替代并且在第35位D被S替代；在第33位R凈皮N替代并且在第35位D#皮T替代；在第34位H一皮N替代并且在第36位F#皮S替代；在第34位H凈皮N替代并且在第36位F凈皮T替代；在第35位D#1N替代并且在第37位G凈皮S替代；在第35位D#LN替代并且在第37位G被T替代；在第36位F凈皮N替代并且在第38位F凈皮S替代；在第36位F#皮N替代并且在第38位F#皮T替代；在第37位G被N替代并且在第39位P被S替代；在第37位G#皮N替代并且在第39位P#LT替代；在第38位F被N替代并且在第40位Q被S替代；在第38位F#皮N替代并且在第40位Q被T替代；在第39位P被N替代并且在第41位E4皮S替代;在第39位P被N替代并且在第41位E被T替代;在第40位Q被N替代并且在第42位E被S替代;在第40位Q#皮N替代并且在第42位E被T替代:在第41位E被N替代并且在第43位F被S替代;在第41位E被N替代并且在第43位F被T替代;在第42位E一皮N替代并且在第44位G被S替代;在第42位E被N替代并且在第44位G被T替代:在第43位F被N替代并且在第45位N#皮S替代;在第43位F被N替代并且在第45位N被T替代;在第44位G被N替代并且在第46位Q被S替代:在第44位G被N替代并且在第46位Q被T替代在第45位N被N替代并且在第47位F被S替代;在第45位N被N替代并且在第47位F被T替代;在第46位Q被N替代并且在第48位Q被S替代:在第46位Q被N替代并且在第48位Q被T替代:在第47位F被N替代并且在第49位K#皮S替代;在第47位F被N替代并且在第49位K被T替代;在第48位Q被N替代并且在第50位A#皮S替代;在第48位Q#皮N替代并且在第50位A#皮T替代:在第49位K被N替代并且在第51位E#1S替代;在第49位K#1N替代并且在第51位E被T替代;在第50位A#皮N替代并且在第52位T纟皮S替代;在第50位A被N替代并且在第52位T被T替代;在第68位S被N替代并且在第70位K,皮S替代;在第68位S被N替代并且在第70位K被T替代;在第70位K被N替代并且在第72位S被S替代;在第70位K凈皮N替代并且在第72位S#皮T一#代;在第75位A被N替代并且在第77位D被S替代;在第75位A被N替代并且在第77位D一皮T替代在第77位D被N替代并且在第79位T被S替代；在第77位D被N替代并且在第79位T被T替代；在第100位I被N替代并且在第102位G被S替代；在第100位I被N替代并且在第102位G被T替代；在第101位Q被N替代并且在第103位V被S替代;在第101位Q被N替代并且在第103位V被T替代;在第102位G被N替代并且在第104位G被S替代;在第102位G被N替代并且在第104位G被T替代;在第103位V被N替代并且在第105位V被S替代;在第103位V被N替代并且在第105位V被T替代;在第104位G被N替代并且在第106位T被S替代；在第104位G被N替代并且在第106位T被T替代；在第105位V被N替代并且在第107位E被S替代；在第105位V被N替代并且在第107位E被T替代；在第106位T被N替代并且在第108位T被S替代；在第106位T被N替代并且在第108位T被T替代；在第107位E被N替代并且在第109位P被S替代；在第107位E被N^奪代并且在第109位P被T替代；在第108位T被N替代并且在第110位I被S替代；在第108位T被N替代并且在第IIO位I被T替代；在第134位K被N替代并且在第136位S被S替代；在第134位K被N替代并且在第136位S被T替代；在第154位S被N替代并且在第156位N被S替代；在第154位S被N替代并且在第156位N被T替代；在第155位T被N替代并且在第157位L被S替代；在第155位T被N替代并且在第157位L被T替代；在第156位N被N替代并且在第158位Q被S替代;在第156位N被N替代并且在第158位Q被T替代;在第157位L被N替代并且在第159位E被S替代；在第157位L被N替代并且在第159位E被T替代；在第158位Q被N替代并且在第160位S被S替代；在第158位Q被N替代并且在第160位S被T替代；在第159位E被N替代并且在第161位L被S替代；在第159位E被N替代并且在第161位L被T替代；在第160位S被N替代并且在第162位R被S替代；在第160位S被N替代并且在第162位R被T替代；在第161位L被N替代并且在第163位S被S替代；在第161位L被N替代并且在第163位S被T替代；在第162位R被N替代并且在第164位K被S替代；在第162位R被N替代并且在第164位K被T替代；在第163位S被N替代并且在第165位E被S替代；以及在163位S被N替代并且在165位E被T替代，其中殘基1對應(yīng)圖1所示的成熟IFN-o2a蛋白的殘基1或者對應(yīng)圖2所示的成熟IFN-o2b蛋白的殘基1;并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。另一方面，所述母體多肽是IFN-Wa或IFN-o2b，并且所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含圖1所示的IFN-o2a氨基酸序列或圖2所示的IFN-tt2b氨基S殳序列的一套或多套成雙氨基酸替代，其對應(yīng)如下替代在第5位Q被N替代并且在第7位H被S替代；在第39位P被N替代并且在第41位E被S替代；在第39位P被N替代并且在第41位E被T替代；在第40位Q被N替代并且在第42位E被S替代；在第40位Q被N替代并且在第42位E被T替代；在第41位E被N替代并且在第43位F被S替代；在第41位E被N替代并且在第43位F被T替代；在第43位F纟皮N替代并且在第45位N被S替代；在第44位G#皮N替代并且在第46位Q被T替代；在第45位N被N替代并且在第47位F被S替代；在第45位N#1N替代并且在第47位F凈皮T替代；在第46位Q#皮N替代并且在第48位Q被S替代；在第47位F被N替代并且在第49位K被S替代；在第47位F被N替代并且在第49位K被T替代；在第100位I#皮N替代并且在第102位G被S替代；在第100位I被N替代并且在第102位G被T替代；在第105位V一皮N替代并且在第107位E被S替代；在第105位V凈皮N替代并且在第107位E被T替代；在第106位T被N替代并且在第108位T被S替代；在第106位T被N替代并且在第108位T被T替代；在第107位E#皮N替代并且在第109位P#皮S替代；在第107位E被N替代并且在第109位P#皮T替代；在第157位L^皮N替代并且在第159位E被S替代；在第157位L#皮N替代并且在第159位E被T替代；在第159位E被N替代并且在第161位L被S替代；以及在第159位E^皮N替代并且在第161位L^皮T替代，其中殘基l對應(yīng)圖1所示的成熟IFN-o2a蛋白的殘基1或者對應(yīng)圖2所示的成熟IFN-tt2b蛋白的殘基1;并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是IFN-o;2b、IFN-o2a或IFN-2c變體，這些變體包含一個或多個單氨基酸替代，其對應(yīng)如下替代在45位N4皮D替代、在94位D尋皮G替代、在102位G被R替代、在139位A被G替代或任何其組合，氨基酸編號如圖1中所示。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是IFN-o2b、IFN-o2a或IFN-2c變體，這些變體包含在SEQIDNos.1、182、185或232的任一序列(例如在任一圖2、1、11和9分別描述的序歹'J)中的一個或多個單氨基酸替代，其對應(yīng)如下替代在3位L被V替代；在第3位L被I替代；在第4位P被S替代；在第4位P被S替代；在第4位P被A替代；在第12位R^皮H替代；在第12位R被Q替代；在第13位R被H替代；在第13位R被Q替代；在第16位M被V替代；在第16位M被I替代；在第22位R被H替代；在第22位R被Q替代；在第23位R或K被H替代；在第23位R或K被Q替代；在第27位F被I替代；在第27位F被V替代；在第30位L被V替代；在第30位L被I替代；在第31位K被Q替代；在第31位K被T替代；在第33位R被H替代；在第33位R被Q替代；在第41位E被Q替代；在第41位E被H替代；在第49位K被Q替代；在第49位K被T替代；在第58位E被Q替代；在第58位E被H替代；在第70位K被Q替代；在第70位K被T替代；在第78位E被Q替代；在第78位E被H替代；在第83位K被Q替代；在第83位K被T替代；在第89位Y被H替代；在第89位Y被I替代；在第96位E被Q替代；在第96位E被H替代；在第107位E被Q替代；在第107位E被H替代；在第109位P被S替代；在第109位P被S替代；在第110位L被V替代；在第110位L被I替代；在第111位M被V替代；在第111位M被I替代；在第113位E被Q替代；在第113位E被H替代；在第117位L被V替代；在第117位L被I替代；在第120位R被H替代；在第120位R被Q替代；在第121位K被Q替代；在第121位K被T替代；在第125位R被H替代；在第125位R被Q替代；在第128位L被V替代；在第128位L被I替代；在第131位K被Q替代；在第131位K一皮T替代；在第132位E被Q替代；在第132位E被H替代；在第133位K被Q替代；在第133位K被T替代；在第134位K被Q替代；在第134位K被T替代；在第135位Y被H替代；在第135位Y被I替代；在第137位P被S替代；在第位P被A替代；在第148位M被V替代；在第148位M被I替代；在第149位R被H替代；在第149位R被Q替代；在第159位E被Q替代；在第159位E被H替代；在第161位L被V替代；在第161位L被I替代；在第162位R被H替代；在第162位R被Q替代；在第164位K被Q替代；在第164位K被T替代；在第165位E被Q替代；或在第165位E被H替代；或其任何組合，其中殘基1對應(yīng)SEQIDNO:1或182所示的(或圖2和1分別所示的)成熟IFN-o2b或IFN-o2a細胞因子的殘基1;并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體是IFN-Wb、IFN-Wa或IFN-2c變體，這些變體包含在SEQIDNo.1、182、185或232的任一序列(例如在任一圖2、1、11和9分別描述的序列)中的一個或多個單氨基酸替代，其對應(yīng)如下替代在3位L被V替代；在3位L被I替代；在4位P被S替代；在4位P被A替代；在第12位R被H替代；在第12位R被Q替代；在第13位R被H替代；在第13位R被Q替代；在第16位M被V替代；在第16位M被I替代；在第22位R被H替代；在第22位R被Q替代；在第23位R或K被H替代；在第23位R或K被Q替代；在第27位F被I替代；在第27位F被V替代；在第30位L被V替代；在第30位L被I替代；在第31位K被Q替代；在第31位K^皮T替代；在第33位R被H替代；在第33位R被Q替代；在第41位E被Q替代；在第41位E被H替代；在第49位K被Q替代；在第49位K被T替代；在笫58位E被Q替代；在第58位E被H替代；在第70位K被Q替代；在第70位K被T替代；在第78位E被Q替代；在第78位E被H替代；在第83位K被Q替代；在第83位K被T替代；在第89位Y被H替代；在第89位Y被I替代；在第96位E被Q替代；在第96位E被H替代；在第107位E被Q替代；在第107位E被H替代；在第109位P被S替代；在第109位P被A替代；在第110位L被V替代；在第110位L被I替代；在第111位M被V替代；在第111位M被I替代；第113位E被Q替代；第113位E被H替代；在第117位L被V替代；在第117位L被I替代；在第120位R被H替代；在第120位R被Q替代；在第121位K被Q替代；在第121位K被T替代；在第125位R被H替代；在第125位R被Q替代；在第128位L被V替代；在第128位L被I替代；在第131位K被Q替代；在第131位K被T替代；在第132位E被Q替代；在第132位E被H替代；在第133位K被Q替代；在第133位K被T替代；在第134位K被Q替代；在第134位K被T替代；在第135位Y被H替代；在第135位Y被I替代；在第137位P被S替代；在第137位P被A替代；在第148位M被V替代；在第148位M被I替代；在第149位R被H替代；在第149位R被Q替代；在第159位E被Q替代；在第159位E被H替代；在第161位L被V替代；在第161位L被I替代；在第162位R被H替代；在第162位R被Q替代；在第164位K被Q替代；在第164位K被T替代；在第165位E被Q替代；在第165位E被H替代；在第45位N被D替代；在第94位D被G替代；在第102位G被R替代；或在第139位A被G替代；或其任何組合，其中殘基1對應(yīng)SEQIDNO:1或182所示的成熟IFN-o2b或IFN-o2a細胞因子的殘基1;并且所述多肽變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，任何上述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-ce2a變體是[D99N]IFN-o2a糖肽，該[D99N]IFN-ce2a糖肽是IFN-o2a的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代IFN-o2a氨基酸序列的第99位氨基酸天然天冬氨酸殘基(其中該氨基酸位置顯示在圖24中；并且對應(yīng)圖1中所示序列的D71)，以及(b)與所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，IFN-o2a序列具有賴氨酸殘基，其替代圖24所示的IFN-o2b序列的50位氨基酸精氨酸殘基(對應(yīng)圖2中所示的IFN-o2b序列的23位氨基酸)。在一些實施方案中，任何上述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-o2a變體是[D99N，D105N]IFN-o2a糖肽，其中該[D99N，D105N]IFN-o2a糖肽是IFN-o2a的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代IFN-c^2a氨基酸序列的99位和105位氨基酸每一天然天冬氨酸殘基(其中該氨基酸位置顯示在圖24中；并且圖24中的D99和D105分別對應(yīng)圖1和圖2中的D71和D77),以及(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，IFN-o2a序列具有賴氨酸殘基，其替代圖24所示的IFN-o2b序列的第50位氨基酸精氨酸殘基(對應(yīng)圖2中所示的IFN-o2b序列的Arg23)。在一些實施方案中，任何上述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-o2b變體是[D99N]IFN-o2b糖肽，其中該[D99N]IFN-o2b糖肽是IFN-cx2b的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖24中所示的IFN-o2b氨基酸序列的第99位氨基酸天然天冬氨酸殘基(其中該氨基酸位置顯示在圖24中；并且圖24中的D99對應(yīng)圖1和圖2中的D71)，以及(b)與所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-ce2b變體是[D99N,D105N]IFN-o2b糖肽，其中該[D99N,D105N]IFN-a2b糖肽是IFN-o;2b的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖24中所示的IFN-o2b氨基酸序列的第99位和第105位氨基S交每一天然天冬氨酸殘基(其中該氨基酸位置顯示在圖24中；并且圖24中的D99和D105分別對應(yīng)圖1和圖2中的D71和D77)，以及(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R-基團共價連接的糖部分。另一方面，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-o2a或IFN-ce2b多肽變體還包含一個或多個假野生型突變(pseudo-wildtypemutation)。在特定實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-必a多肽變體還包含一個或多個假野生型突變，該假野生型突變位于圖1中所示的氨基酸殘基9，10，17，20,24,25，35,37,41,52，54,56,57,58,60，63,64,65,76，89和90中的一處或多處，其中所述突變是一個或多個插入、缺失和天然氨基酸殘基的替代。在其它特定實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的IFN-o2b多肽變體還包含一個或多個^f,i野生型突變，該假野生型突變位于圖2中所示的氨基酸殘基9，10，17，20，24,25，35,37,41,52,54,56，57，58，60，63，64,65,76,89和90中的一處或多處，其中所述突變是一個或多個插入、缺失和天然氨基酸殘基的替代。示例性的假野生型替代是圖1中所示的IFN-tt2a氨基S臾序列或圖2中所示的IFN-o2b氨基酸序列的一個或多個突變，對應(yīng)于在4位P#皮A替代；在第5位Q被A替代，在第6位T被A替代；在第9位L被A替代，在第10位LG被A替代；在第17位L被A替代，在第20位Q被A替代；在第24位I被A替代，在第25位S被A替代；在第35位D被A替代，在第37位G被A替代；在第39位G被A替代；在第41位E被A替代；在第42位E被A替代，在第51位E被A替代；在第52位T被A替代，在第54位P^皮A替代；在第55位V被A替代，在第56位L被A替代；在第57位H被A替代，在第58位E被A替代；在第60位I被A替代，在第63位I被A替代；在第64位F被A替代，在第65位N被A替代；在第76位W被A替代，在第77位D^皮A替代；在第78位E被A替代，在第81位L被A替代；在第85位Y被A替代，在第89位Y被A替代；在第90位Q被A替代，在第104位G被A替代；在第IIO位L被A替代，在第115位S被A替代和在第146位E被A替代。另一方面，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-必a或IFN-c^2b多肽變體還包含一個或多個假野生型突變。在特定實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-o2a多肽變體還包含一個或多個假野生型突變，該假野生型突變位于圖1中所示的氨基酸殘基4,5，6,9，10，17，20,24，25,35，37,39,41，42,51,52，54,56,57，58，60，63,64，65,76,77,78,81,85,89,90,104,110,115和146中的一處或多處，其中所述突變是一個或多個插入、缺失和天然氨基酸殘基的替代。在其它特定實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的IFN-o2b多肽變體還包含一個或多個^f叚野生型突變，該假野生型突變位于圖2中所示的氨基酸殘基4，5,6，9，10,17，20,24，25，35,37,39,41,42，51,52，54,56，57，58,60,63，64,65,76，77,78,81，85,89，90,104,110，115和146中的一處或多處，其中所述突變是一個或多個插入、缺失和天然氨基酸殘基的替代。示例性的假野生型替代是圖1中所示的IFN-o2a氨基酸序列或圖2中所示的IFN-必b氨基酸序列的一個或多個突變，對應(yīng)于在4位P,皮A替代；在第5位Q被A替代；在第6位T被A替代；在第9位L被A替代；在第10位LG被A替代；在第17位L被A替代；在第20位Q被A替代；在第24位I被A替代；在第25位S被A替代；在第35位D被A替代；在第37位G被A替代；在第39位G被A替代；在第41位E被A替代；在第42位E被A替代；在第51位E被A替代；在第52位T被A替代；在第54位P被A替代；在第55位V被A替代；在第56位L被A替代；在第57位H被A替代；在第58位E被A替代；在第60位I被A替代；在第63位I被A替代；在第64位F被A替代；在第65位N被A替代；在第76位W被A替代；在第77位D被A替代；在第78位E被A替代；在第81位L被A替代；在第85位Y被A替代；在第89位Y被A替代；在第90位Q被A替代；在第104位G-陂A替代；在第UO位L被A替代；在第115位S被A替代和在第146位E被A替代。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體是顯示抗病毒活性的母體細胞因子的變體。在一些實施方案中，當所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的抗病毒細胞因子(例如，IFN-Wa多肽、IFN-o2b多肽、IFN-下多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體)與相應(yīng)的未修飾(母體)細胞因子相比時(例如，當與所述母體IFN-c^2a多肽、IFN-02b多肽、IFN-7多肽對比時)，其顯示保留至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或直至至少約100%的抗病毒活性。使用任何已知分析可容易地;險測抗病毒活性。例如，使用以下方法在體外檢測IFN-o2a多肽的抗病毒活性。使干擾素敏感HeLa細胞系(例如，ATCC登記號CCL-2)在體外與IFN-Wa多肽接觸；隨后，使該細胞與腦心肌炎病毒接觸(EMCV)。通過評估細胞病變效應(yīng)(CPE)而檢測抗病毒活性；或者采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)(RT-PCR)通過測量被感染細胞提取物中EMCVmRNA的數(shù)量而檢測抗病毒活性。所述分析可以是定量的。例如，在一些實施方案中，通過逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈式反應(yīng)(RT-qPCR)評估抗病毒活性。例如，將匯合細胞(例如，ATCC登記號CCL-2)以2x104細胞/孔的密度接種到合適的培養(yǎng)基中(例如，DMEM5%SVF培養(yǎng)基)。然后將細胞與濃度為500U/ml的IFN-o2b一起在37°C下孵育24小時。與IFN-o2b—起賻育24小時后，用EMCV(MOI=100)處理該細胞。與病毒一起孵育16小時后，或當病毒誘導(dǎo)CPE在未經(jīng)IFN-c^2b處理的對照細胞中接近最大值時，每孔中EMCV顆粒的數(shù)目在細胞裂解物中通過EMCVmRNA的RT-PCR確定。從細胞裂解物中純化RNA。例如參見美國專利/>開第2004/0132977號。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體有效地減少個體中的病毒負荷?？梢酝ㄟ^測量血清中病毒的滴度或水平可以測量病毒負荷。這些方法包括但不限于定量聚合酶《連式反應(yīng)(PCR)和分枝DNA(bDNA)試驗。已發(fā)展出用于測量HCVRNA的病毒負荷(滴度)的定量分析。許多所述分析都可購得，包括定量逆轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)(AmplicorHCVMonitorTM，RocheMolecularSystems,NewJersey);以及分枝DNA(脫氧核糖核酸)信號擴增分析(QuantiplexTMHCVRNAAssay(bDNA),ChironCorp.,Emeryville,California)。例如參見Gretchetal.(1995)j朋./"/emMW.123:321-329。還感興趣的是由Gen-ProbeInc.(SanDiego)禾口ChironCorporation開發(fā)并且由ChironCorporation以商品名？1"001^乂@銷售的核酸試驗(NAT),NAT同時才全測HIV-1和HCV的存在。例如參見Vargoetal.(2002)rra朋/w^朋42:876-885。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的抗病毒細胞因子變體(例如，IFN-o2a多肽、IFN-c^2b多肽、IFN-7多肽的抗蛋白酶的變體)與未修飾的(母體)細胞因子蛋白治療劑相比顯示抗增生活性的保留。可以使用任何已知方法檢測抗增生活性。例如，通過測量在所述抗蛋白酶的抗病毒細胞因子變體存在下的細胞增殖評估抗增生活性，其中細胞增殖使用任何方便的分析法測量。使用特定分析法測量細胞增殖，該特定分析法基于3H-胸腺嘧咬核苷的摻入、胸腺嘧啶核苷類似物BrdU的摻入、四唑鑕鹽的切割、DNA-染料復(fù)合體形成等等。合適的細胞增殖分析法的一個非限制性實例是TheCellTiter96AQueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay(Promega)。TheCellTiter96Aqueous分析法是比色方法，用于在增生或化學(xué)敏感性分析中確定存活細胞的數(shù)目。TheCellTiter96AQueousAssay由四唑鑕化合物(3-(4，5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鑕，內(nèi)鹽；MTS)的溶液和電子偶聯(lián)劑(吩、秦硫酸曱酯；PMS)組成。MTS被細胞生物還原為在培養(yǎng)基中可溶的曱臘(formazan)產(chǎn)物?？梢詮?6孔分析板直接測量無需更多處理。MTS向水溶液的、可溶的甲贈的轉(zhuǎn)化由在代謝活躍細胞中的脫氬酶完成。490nm吸收測量的曱膪產(chǎn)物的量與培養(yǎng)物中活細胞的數(shù)目直接成比例。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的抗病毒細胞因子變體(例如，IFN-o2a多肽、IFN-o2b多肽、IFN-7多肽的超糖基化、抗蛋白酶的變體)與干擾素受體結(jié)合，但是該變體與未修飾(母體)細胞因子蛋白治療劑相比顯示降低的抗病毒活性，或者該變體與所述母體細胞因子蛋白治療劑相比顯示降低的抗增生活性。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的抗病毒細胞因子變體(例如，IFN-ce2a多肽、IFN-o2b多肽、IFN-7多肽的抗蛋白酶的變體)包含兩個或更多突變，例如，與所述相應(yīng)的母體細胞因子相比，所述抗蛋白酶的抗病毒細胞因子變體包含2、3、4、5、6、7、8、9或10個單氨基酸改變。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的抗病毒細胞因子變體是IFN-o2a多肽的變體。在其它實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的抗病毒細胞因子變體是IFN-o2a多肽的變體。在其它實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的抗病毒細胞因子變體是IFN-7多肽的變體。在一些實施方案中，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽細胞因子變體包含任一SEQIDNO:2-181中所示的氨基S交序列，其中23位的精氨酸被賴氨酸替代；所述變體還包含與所述母體多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列，以至于所述變體包含一個或多個未在所述母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在其它實施方案中，與未修飾(母體)細胞因子相比，所述已知的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽細胞因子變體對蛋白水解顯示更強的抗性，并且所述抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽細胞因子變體在所述細胞因子的一個或多個位置包含一個或多個氨基酸替代，所述位置對應(yīng)IFN-o2a多肽、IFN-o;2b多肽、IFN-c^2c多肽或圖9所示的共有IFN-a的3-D結(jié)構(gòu)中的結(jié)構(gòu)相關(guān)的修飾的氨基酸位置。在一些實施方案中，如上所述，通過體外接觸所述多肽變體以測量其對蛋白水解的抗性。在其它實施方案中，通過在體外或體內(nèi)使所述多肽與血液(例如人血液)4妻觸以測量其對蛋白水解的抗性。在其它實施方案中，通過在體外使所述多肽與血清(例如人血清)接觸以測量其對蛋白水解的抗性。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽IFN-Wb變體與未修飾(母體)細胞因子相比具有增強的穩(wěn)定性，該穩(wěn)定性通過下述方法評估如上所述，在所述變體與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或者血清一起孵育后，測量抑制病毒復(fù)制或者在適當細胞中抑制細胞增殖的殘留生物活性。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽IFN-必b變體與未修飾(母體)細胞因子相比具有增強的生物活性，該生物活性通過下述方法評估如上所述，在所述變體與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或者血清一起孵育后，測定所述變體在適當細胞中抑制病毒復(fù)制或者在適當細胞中抑制細胞增殖的能力。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽IFN-o2a變體與未修飾(母體)細胞因子相比具有增強的穩(wěn)定性，該穩(wěn)定性通過下述方法評估如上所述，在所述變體與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或者血清一起孵育后，測量抑制病毒復(fù)制或者在適當細胞中抑制細胞增殖的殘留生物活性。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽IFN-o2a變體與未修飾(母體)細胞因子相比具有增強的生物活性，該生物活性通過下述方法評估如上所述，在所述變體與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或者血清一起孵育后，測定所述變體在適當細胞中抑制病毒復(fù)制或者在適當細胞中抑制細胞增殖的能力。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽IFN-o2c變體與未修飾(母體)細胞因子相比具有增強的穩(wěn)定性，該穩(wěn)定性通過下述方法評估如上所述，在所述變體與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或者血清一起孵育后，測量抑制病毒復(fù)制或者在適當細胞中抑制細胞增殖的殘留生物活性。在一些實施方案中，在與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或者血清一起孵育后，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽IFN-o2c變體與未修飾(母體)細胞因子相比具有增強的生物活性。3-D結(jié)構(gòu)同源物在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體為修飾的細胞因子。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體為修飾的干擾素。在一些實施方案中，為IFN-o2b的結(jié)構(gòu)同源物的任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于對應(yīng)于修飾的IFN-o2b、IFN-o2a、IFN-o2c或圖9中所示的共有IFN-a的3-D結(jié)構(gòu)中三維結(jié)構(gòu)上類似的經(jīng)修飾的位置。在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)同源物與其未修飾的(母體)細胞因子對應(yīng)物相比增強了對蛋白酶的抗性，其中對蛋白酶的抗性通過上述與體外蛋白酶混和、與血液孵育或與血清孵育來測定。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體為IFN-a細胞因子的結(jié)構(gòu)同源物。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為IFN-o2b的結(jié)構(gòu)同源物。在一些這類實施方案中，IFN-a細月包因子選自IFN-o2a、IFN-o2c、IFN-ac、IFN-cd、IFN-cd、IFN畫ce6、IFN-o;4、IFN畫ce4b、IFN-o;I、IFN-cJ、IFN陽oH、IFN陽o;F、IFN-a8和共有IFN-a的變體。因此，在一些實施方案中，已知的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于IFN-o2a、IFN-ce2c、麗-ac、IFN-cd、IFN-o6、畫-q;6、IFN-c4、IFN隱o4b、IFN-cd、IFN-cd、IFN-aH、IFN-o;F、IFN-a8或共有IFN-a氨基酸序列中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述IFN-o^b經(jīng)修飾的蛋白的三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置。與未修飾的(母體)IFN-a相比較，例如與母體IFN-o2a或IFN-ce2b多肽相比較，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-c^2a細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于圖l(或SEQIDNO:182)中所示的氨基酸序列的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-i3相比較，該替代使得對蛋白酶有更強的抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-o2a變體包含一個或多個單氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:182(或圖1所示的氨基酸序列)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任一氨基酸位置41、58、78、107、117、125、133和159;其進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-o;c細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:183(如圖10所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-ac相比該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起聘育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-ac選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:183(如圖10所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于如下任一氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160;其中該變體還包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-o;2c細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:185(如圖11所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-o2c相比，該替代/使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-o2c選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:185(如圖ll所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、58、78、107、117、125、133和159，或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位置27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述超糖基化、抗蛋白酶的IFN-cx2c變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過在與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來進行評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-Wc變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-ce變體為修飾的IFN-cd細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:186(如圖12所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-cd相比較，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-ad選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:186(如圖12所示)中的一個或多個把位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160,或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位點27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體還包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中中發(fā)現(xiàn)糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述超糖基化、抗蛋白酶的IFN-cd變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來進行評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-ad變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為々f飾的IFN-a5細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:187(如圖13所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-o5相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-必選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:187(如圖13所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位點41、59、79、108、118、126、134和160，或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位點27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述超糖基化、抗蛋白酶的IFN-c6變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述超糖基化、抗蛋白酶的IFN-c6變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-ce6細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:188(如圖14所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-ce6相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，^修飾的IFN-a6選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:188(如圖14所述)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160，或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位點27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體還包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a6變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a6變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-c4細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:189(如圖15所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o;2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-ce4相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-a4選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:189(如圖15所述)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160,或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位點27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-o4變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任一上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a4變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-a4b細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:190(如圖16所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-o;4b相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-o;4b選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:190(如圖16所述)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位點41、59、79、108、118、126、134和160，或?qū)?yīng)于如下任《可氨基酸位點27、33、41、59、79、卯、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-o;4b變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a4b變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-cd細月包因子，包含一個或多個氨基酸替^，該^#位于SEQIDNO:191(如圖17所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-cd相比，該替代〃使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-oi選自包含一個或多個單氨基酸替4義的蛋白，該替代位于SEQIDNO:191(如圖17所述)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160,或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位置27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-aI變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-cd變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-ce變體為修飾的IFN-oJ細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:192(如圖18所述)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-cJ相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-cJ選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:192(如圖18所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160，或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位置27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未^f奮飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-oJ變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-cJ變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-ce變體為修飾的IFN-o;H細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:193(如圖19所示)中的一個或多個目標位置，對應(yīng)于上述INF-o;2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-oH相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-o;H選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:193(如圖19所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160，或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位置27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-qH變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-oH變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-oF細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:194(如圖20所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-qF相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-oF選自包含一個或多個單氨基酸^,代的蛋白，該^,代位于SEQIDNO:194(如圖20所示)中的一個或多個輩巴位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160,或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位置27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-oF變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-ceF變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的IFN-a8細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:195(如圖21所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于上述INF-c^b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-a8相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-a8選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:195(如圖21所述)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、59、79、108、118、126、134和160，或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位置27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a8變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起賻育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a8變體具有增強的生物活性。共有IFN-a多肽變體在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體為修飾的共有IFN-a細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:232(如圖9所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-c^2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的共有IFN-a相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起將育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，^務(wù)飾的共有IFN-a選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該^^代位于SEQIDNO:232(如圖9所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置41、58、78、107、117、125、133和159，或?qū)?yīng)于如下任何氨基酸位置27、33、41、59、79、90、108、110、111、112、114、118、122、126、134和160;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-a變體為[D99N]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D99N]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖24所描述的Infergen(干擾素alfacon-l)氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D99對應(yīng)于圖9中的D71);和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-a變體為[D99N,D105N]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D99N,D105N]干擾素alfacon-l糖肽為千擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99位和105位氨基酸的每個天然天冬氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D99和D105分別對應(yīng)于圖9中的D71和D77);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-a變體為[D99N,D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D99N,D105N，E134N]干擾素alfacon-l糖肽為千護0素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99、105和134位氨基酸位點天然天冬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D99、D105和E134分別對應(yīng)于圖9中的D71、D77和E106);和(b)與每個所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-a變體為[D99N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D99N,E134N]千擾素alfacon-l糖肽為千擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99和134位氨基酸天然天冬氨酸和谷氨酸殘基的每一個(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D99和E134分別對應(yīng)于圖9中的D71和E106);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-a變體為[D105N，E134N]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基分別替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中105和134位氨基酸天然天冬氨酸和谷氨酸殘基的每一個(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D105和E134分別對應(yīng)于圖9中的D77和E106);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-a變體為[D99N，D105N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D99N，D105N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99和105位氨基酸天然天冬氨酸殘基的每一個，(b)蘇氨酸殘基，該蘇氨酸殘基替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D99、D105和E134分別對應(yīng)于圖9中的D71、D77和E106);和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-ce變體為[D99N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D99N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基，(b)蘇氨酸殘基，該蘇氨酸殘?zhí)娲鷪D24所描述的Infergen氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D99和E134分別對應(yīng)于圖9中的D71和E106);和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的共有IFN-a變體為[D105N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽，其中[D105N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中105位氨基酸天然天冬氨酸殘基，(b)蘇氨酸殘基，該蘇氨酸殘基替代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中；圖24中的D105和E134分別對應(yīng)于圖9中的D77和E106);和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分。雜種I型干擾素受體多肽激動劑本文所用的"雜種I型干擾素受體多肽激動劑"為具有如下氨基酸序列的多肽包含不連續(xù)的亞序列，這些亞序列在氨基酸一致性和數(shù)量上對應(yīng)于不同的、天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑，其中，本發(fā)明多肽激動劑的氨基酸序列不同于任何天然存在的I型干擾素受體多肽激動劑。在一些實施方案中，多肽變體由選自IFN-o2b、IFN-o;14、IFN-]S1和IFN-co的不連續(xù)的亞序列組成，并且該多肽變體5敫動劑的氨基酸序列不同于IFN-o2b、IFN-cd4、IFN-01和IFN-co的氨基酸序列。在其他實施方案中，多肽變體由選自IFN-o2b、IFN-cd4、IFN-j81、Infergen⑧共有IFN-a和IFN-w的不連續(xù)的亞序列組成，并且該多肽變體的氨基酸序列不同于IFN-c^2b、IFN-cd4、IFN-jSl、Infergen⑧共有IFN-a和IFN-co的氨基酸序列。適合的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包括任何母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的形式。一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的變體具有不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點；并包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其替代了在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為[D99N]IFN-o2a糖肽，其中[D99N]IFN-o2a糖肽為IFN-o2a的變體，其具有天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代了IFN-c^2a氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為抗蛋白酶的[D99N，D105N]IFN-o2a糖肽，其中該抗蛋白酶的[D99N，D105N]IFN-c^2a糖肽為IFN-o;2a的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基，該天冬酰胺殘基替代了IFN-o2a氨基酸序列中99和105位氨基酸天然天冬氨酸殘基的每一個(其中D99和D105氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖1所示IFN-o2a氨基酸序列的D71和D77);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。應(yīng)理解的是，如果IFN-o2a序列具有賴氨酸殘基替代圖24所示的IFN-o2b序列中50位氨基酸精氨酸殘基(對應(yīng)于圖2所示的IFN-o;2b序列的R50),那么IFN-o2a的氨基酸序列與圖24所描述的IFN-cx2b的氨基酸序列相同。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為[D99N]IFN-o2b糖肽，其中該[D99N]IFN-o;2b糖肽為IFN-o;2b的變體，其具有天冬酰胺殘基代替圖24所描述的IFN-o2b氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為抗蛋白酶的[D99N,D105N]IFN-o2b糖肽，其中該抗蛋白酶的[D99N，D105N]IFN-o2b糖肽為IFN-o2b的變體，具有(a)天冬酰胺殘基代替圖24所描述的IFN-o2b氨基酸序列中99和105位氨基酸天然天冬氨酸殘基的每一個(其中D99和D105氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖2所述IFN-o2b氨基酸序列的D71和D77);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-l多肽，以及該母體多肽中的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D99N]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基(其中D99氨基酸位置顯示在圖24中；對應(yīng)于圖9所示的共有IFN-a氨基酸序列的D71);和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖類分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-l多肽，母體多肽中的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N，D105N]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D99N，D105N]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99和105位氨基酸天然天冬氨酸殘基的每一個(其中D99和D105氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖9所示的共有IFN-a氨基酸序列的D71和D77);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-l多肽，以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N,D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D99N,D105N，E134N]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基分別取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99、105和134位氨基酸天然天冬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸殘基(其中D99、D105和E134氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖9所述共有IFN-a氨基酸序列的D71、D77和E106);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-l多肽，以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N，E134N]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D99N，E134N]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基分別取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99和134位氨基酸天然天冬氨酸和谷氨酸殘基(其中D99和E134氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖9所示的共有IFN-a氨基酸序列的D71和E106);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-l多肽，以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D105N,E134N]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D105N，E134N]干擾素alfacon-l糖肽為干護L素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基分別取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中105和134位氨基酸天然天冬氨酸和谷氨酸殘基(其中D105和E134氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖9所示共有IFN-a氨基酸序列的D77和E106);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-1多肽，以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N，D105N，E134T]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D99N，D105N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99和105氨基酸天然天冬氨酸殘基的每一個；(b)蘇氨酸殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中134氨基酸天然谷氨酸殘基(其中D99、D105和E134氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖9所述共有IFN-a氨基酸序列的D71、D77和E106);和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干:^尤素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-l多肽，以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D99N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基；(b)蘇氨酸殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中D99和E134氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖9所示的共有IFN-a氨基酸序列中的D71和El06);和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為干擾素alfacon-l多肽，以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D105N,E134T]干擾素alfacon-l糖肽，其中該[D105N，E134T]干擾素alfacon-l糖肽為干擾素alfacon-l多肽的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中105位氨基酸天然天冬氨酸殘基；(b)蘇氨酸殘基取代圖24所描述的Infergen氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中D105和E134氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖9所示的共有IFN-a氨基酸序列的D77和E106);和(c)與每一所迷天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)"共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽，其中該[D99N]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)"氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基取代所述"多數(shù)"氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基，和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)，，共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體為[D99N,D105N]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽，其中該[D99N,D105N]"多數(shù)，，共有I型干擾素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)"氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基取代所述"多數(shù)"氨基酸序列中99和105位氨基酸天然天冬氨酸殘基的每一個，和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)"共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N,D105N,E134N]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽，其中該[D99N，D105N,E134N]"多數(shù)，，共有I型干擾素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)"氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基分別取代所述"多數(shù)"氨基酸序列中99、105和134位氨基酸天然天冬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸殘基的每一個，和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)"共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N，E134N]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽，其中該[D99N,E134N]"多數(shù)"共有I型干^t尤素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)"氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基分別取代所述"多數(shù)"氨基酸序列中99和134位氨基酸天然天冬氨酸和谷氨酸殘基的每一個(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)"共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體為[D105N,E134N]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽，其中該[D105N,E134N]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)"氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基分別替代所述"多數(shù)"氨基酸序列中105和134位氨基酸天然天冬氨酸和谷氨酸殘基的每一個(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)"共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的多肽變體為[D99N,D105N，E134T]"多數(shù)，，共有I型干擾素糖肽，其中該[D99N，D105N,E134T]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)"氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基替代所述"多數(shù)"氨基酸序列中99和105位氨基酸天然天冬氨酸殘基的每一個，(b)蘇氨酸殘基替代所述"多數(shù)"氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基，和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)"共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D99N,E134T]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽，其中該[D99N,E134T]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)"氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基替代所述"多數(shù)"氨基酸序列中99位氨基酸天然天冬氨酸殘基，(b)蘇氨酸殘基取替所述"多數(shù)"氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基，和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶4刀割4立點。另一方面，母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑為圖24所描述的"多數(shù)，，共有I型干擾素氨基酸序列；以及母體多肽的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體為[D105N,E134T]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽，其中該[D105N,E134T]"多數(shù)"共有I型干擾素糖肽為圖24所描述的"多數(shù)，，氨基酸序列，其具有(a)天冬酰胺殘基替代所述"多數(shù)"氨基酸序列中105位氨基酸天然天冬氨酸殘基，(b)蘇氨酸殘基替代所述"多數(shù)"氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(c)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分；其中包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體多肽的天然蛋白酶切割位點。本文中用于描述母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體的氨基酸替代的編號(在產(chǎn)生母體蛋白治療劑的超糖基化變體的上下文中論述)與圖24中用于描述I型干擾素氨基酸序列的氨基酸編號一致。另一方面，母體雜種l型干擾素受體多肽激動劑治療劑的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體不同于母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑治療劑，以至于該抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體包含(l)共價連接到未在母體雜種I型干擾素受體多肽激動劑治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點的糖部分，和/或(2)共價連接到出現(xiàn)在母體雜種i型干擾素受體多肽激動劑治療劑中但未被糖基化的天然糖基化位點的糖部分。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-a變體具有增強的生物活性。INF-/3多肽變體在一些實施方案中，抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的細胞因子變體為INF-j3變體。在一些實施方案中，抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的INF-P變體包含SEQIDNO:196(或如圖3所示的氨基酸序列)中的一個或多個單氨基酸替代，對應(yīng)的一個或多個下列替代在l位M^皮V替代，在第l位]VN皮I替代，在第l位M被T替代，在第1位M被Q替代，在第1位M被A替代，在第5位L被V替代，在第5位L被I替代，在第5位L被T替代，在第5位L被Q替代，在第5位L^皮H替代，在第5位L被A替代，在第8位F^皮I替代，在第8位F被V替代，在第9位L被V替代，在第9位L被I替代，在第9位L被T替代，在第9位L被Q替代，在第9位L被H替代，在第9位L被A替代，在第11位R被H替代，在第11位R被Q替代，在第15位F被I替代，在第15位F被V替代，在第19位K被Q替代，在第19位K被T替代，在第19位K被S替代，在第19位K被H替代，在第22位W被S替代，在第22位W被H替代，在第25位N被H替代，在第25位N被S替代，在第25位N被Q替代，在第27位R被H替代，在第27位R被Q替代，在第28位L被V替代，在第28位L被I替代，在第28位L被T替代，在第28位L被Q替代，在第28位L被H替代，在第28位L被A替代，在第29位E被Q替代，在第29位E被H替代，在第30位Y被H替代，在第30位Y被I替代，在第32位L被V替代，在第32位L^皮I替代，在第32位L^皮T替代，在第32位L被Q^^代，在第32位L被H替代，在第32位L被A替代，在第33位K被Q替代，在第33位K被T替代，在第33位K被S替代，在第33位K被H替代，在第35位R被H替代，在第35位R被Q替代，在第36位M被V替代，在第36位M被I替代，在第36位M被T替代，在第36位M被Q替代，在第36位M被A替代，在第39位D被Q替代，在第39位D被H替代，在第39位D被G替代，在第42位E被Q替代，在第42位E被H替代，在第45位K被Q替代，在第45位K被T替代，在第45位K被S替代，在第45位K被H替代，在第47位L被V替代，在第47位L被I替代，在第47位L被T替代，在第47位L被Q替代，在第47位L被H替代，在第47位L被A替代，在第52位K被Q替代，在第52位K被T替代，在第52位K被S替代，在第52位K被H替代，在第67位F^f皮I替代，在第67位F被V替代，在第71位R被H替代，在第71位R被Q替代，在第73位D被Q替代，在第73位D被H替代，在第73位D被G替代，在第81位E被Q替代，在第81位E被H替代，在第85位E被Q替代，在第85位E被H替代，在第92位Y被H替代，在第92位Y被I替代，在第99位K被Q替代，在第99位K被T替代，在第99位K被S替代，在第99位K被H替代，在第103位E被Q替代，在第103位E被H替代，在第104位E被Q替代，在第104位E被H替代，在第105位K被Q替代，在第105位K被T替代，在第105位K被S替代，在第105位K被H替代，在第107位E被Q替代，在第107位E被H替代，在第108位K^皮Q替代，在第108位K被T替代，在第108位K被S替代，在第108位K被H替代，在第109位E被Q替代，在第109位E被H替代，在第110位D被Q替代，在第110位D被H替代，在第110位D被G替代，在第111位F被I替代，在第111位F^皮V替代，在第113位R被H替代，在第113位R被Q替代，在第116位L被V替代，在第116位L被I替代，在第116位L被T替代，在第116位L被Q替代，在第116位L被H替代，在第116位L被A替代，在第120位L被V替代，在第120位L被I替代，在第120位L一皮T替代，在第120位L被Q替代，在第120位L被H替代，在第120位L;陂A替代，在第123位K被Q替代，在第123位K被T替代，在第123位K被S替代，在第123位K被H替代，在第124位R被H替代，在第124位R被Q替代，在第128位R被H替代，在第128位R被Q替代，在第130位L被V替代，在第130位L被I替代，在第130位L被T替代，在第130位L被Q替代，在第130位L被H替代，在第130位L被A替代，在第134位K被Q替代，在第134位K被T替代，在第134位K被S替代，在第134位K被H替代，在第136位K被Q替代，在第136位K被T替代，在第136位K被S替代，在第136位K一皮H替代，在第137位E一皮Q替代，在第137位E被H替代，在第138位Y被H替代，在第138位Y被I替代，在第152位R被H替代，在第152位R被Q替代，在第155位Y被H替代，在第155位Y被I替代，在第159位R被H替代，在第159位R被Q替代，在第163位Y被H替代，在笫163位Y被I替代，在第165位R被H替代，在第165位R被Q替代，在第l位M被D替代，在第l位M被E替代，在第l位M被K替代，在第1位M被N替代，在第1位M被R替代，在第1位M被S替代，在第5位L被D替代，在第5位L被E替代，在第5位L被K替代，在第5位L被N替代，在第5位L被R替代，在第5位L被S替代，在第6位L被D替代，在第6位L被E替代，在第6位L被K替代，在第6位L被N替代，在第6位L被R替代，在第6位L被S替代，在第6位L被Q替代，在第6位L被T替代，在第8位F被E替代，在第8位F被K替代，在第8位F被R替代，在第8位F被D替代，在第9位L被D替代，在第9位L被E替代，在第9位L被K替代，在第9位L被N替代，在第9位L被R替代，在第9位L被S替代，在第10位Q被D替代，在第10位Q被E替代，在第10位Q被K替代，在第10位Q被N替代，在第10位Q被R替代，在第10位Q被S替代，在第10位Q被T替代，在第12位S被D替代，在第12位S被E替代，在第12位S被K替代，在第12位S被R替代，在第13位S被D替代，在第13位S被E替代，在第13位S被K替代，在第13位S被R替代，在第13位S被N替代，在第13位S被Q替代，在第13位S被T替代，在第14位N被D替代，在第14位N被E替代，在第14位N被K替代，在第14位N被Q替代，在第14位N^皮R替代，在第14位N#皮S替代，在第14位N被T替代，在第15位F被D替代，在第15位F被E替代，在第15位F被K替代，在第15位F被R替代，在第16位Q被D替代，在第16位Q被E替代，在第16位Q被K替代，在第16位Q被N替代，在第16位Q被R替代，在第16位Q被S替代，在第16位Q凈皮T替代，在第17位C被D替代，在第17位C被E替代，在第17位C^皮K替代，在第17位C被N替代，在第17位C被Q替代，在第17位C被R替代，在第17位C被S替代，在第17位C被T替代，在第20位L被N替代，在第20位L被Q替代，在第20位L被R替代，在第20位L被S替代，在第20位L被T替代，在第20位L被D替代，在第20位L被E替代，在第20位L被K替代，在第22位W被D替代，在第22位W被E替代，在第22位W被K替代，在第22位W被R替代，在第23位Q被D替代，在第23位Q被E替代，在第23位Q被K替代，在第23位Q被R替代，在第24位L被D替代，在第24位L被E替代，在第24位L被K替代，在第24位L被R替代，在第79位W被D替代，在第79位W^皮E替代，在第79位W被K替代，在第79位W一皮R替代，在第80位N被D替代，在第80位N被E替代，在第80位N被K替代，在第80位N被R替代，在第82位T被D替代，在第82位T被E替代，在第82位T被K替代，在第82位T被R替代，在第83位I被D替代，在第83位I被E替代，在第83位I被K替代，在第83位I被R替代，在第83位I被N替代，在第83位I被Q替代，在第83位I被S替代，在第83位I被T替代，在第86位N被D替代，在第86位N被E替代，在第86位N#皮K替代，在第86位N被R替代，在第86位N被Q替代，在第86位N被S替代，在第86位N被T替代，在第87位L被D替代，在第87位L被E替代，在第87位L被K替代，在第87位L被R替代，在第87位L被N替代，在第87位L被Q替代，在第87位L被S替代，在第87位L被T替代，在第89位A被D替代，在第89位A被E替代，在第89位A被K替代，在第89位A被R替代，在第90位N被D替代，在第90位N被E替代，在第90位N被K替代，在第90位N被Q替代，在第90位N被R替代，在第90位N被S替代，在第90位N被T替代，在第91位V被D替代，在第91位V被E替代，在第91位V被K替代，在第91位V被N替代，在第91位V被Q替代，在第91位V被R替代，在第91位V被S替代，在第91位V^皮T替代，在第94位Q被D替代，在第94位Q被E替代，在第94位Q被Q替代，在第94位Q被N替代，在第94位Q被R替代，在第94位Q凈皮S替代，在第94位Q被T替代，在第95佐I-故D替代，在第95位I;故E替代，在第95位I被K替代，在第95位I被N替代，在第95位I被Q替代，在第95位I一皮R替代，在第95位I被S替代，在第95位I被T替代，在第97位H被D替代，在第97位H被E替代，在第97位H被K替代，在第97位H被N替代，在第97位H被Q替代，在第97位H被R替代，在第97位H被S替代，在第97位H被T替代，在第98位L被D替代，在第98位L被E替代，在第98位L被K替代，在第98位L被N替代，在第98位L被Q替代，在第98位L被R替代，在第98位L被S替代，在第98位L被T替代，在第IOI位V被D替代，在第101位V被E替代，在第101位V被K替代，在第101位V被N替代，在第101位V被Q替代，在第101位V被R替代，在第101位V被S替代，在第101位V被T替代，在第1位M被C替代，在第6位L被C替代，在第10位Q被C替代，在第13位S被C替代，在第16位Q被C替代，在第17位L被C替代，在第101位V被C替代，在第98位L被C替代，在第97位H被C替代，在第94位Q^皮C替代，在第91位V被C替代，或在第90位N被C替代，其中殘基1對應(yīng)于SEQIDNO:196所示的成熟IFN-/3細胞因子的殘基1;并且還包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。3-D結(jié)構(gòu)的同源物在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的干擾素變體為修飾的IFN-/3細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:196(如圖3所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-Z3相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-j(3選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:196(如圖3所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置39、42、45、47、52、67、71、73、81、107、108、109、110、111、113、116、120、123、124、128、130、134、136、137、163和165，其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的干擾素變體為修飾的IFN-]3細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，其中該替代選自SEQIDNO:196(如圖3所示)中對應(yīng)于如下的氨基酸置換在第39位D被Q替代，在第39位D被H替代，在第39位D被G替代，在第42位E被Q替代，在第42位E被H^辦代，在第45位K被Q替代，在第45位K被T替代，在第45位K被S替代，在第45位K被H替代，在第47位L被V替代，在第47位L被I替代，在第47位L被T替代，在第47位L被Q替代，在第47位L被H替代，在第47位L被A替代，在第52位K被Q替代，在第52位K被T替代，在第52位K被S替代，在第52位K被H替代，在第67位F被I替代，在第67位F被V替代，在第71位R被H替代，在第71位R被Q替代，在第73位D被H替代，在第73位D被G替代，在第73位D被Q替代，在第81位E被Q替代，在第81位E被H替代，在第107位E被Q替代，在第107位E被H替代，在第108位K被Q替代，在第108位K被T替代，在第108位K被S替代，在第108位K被H替代，在第109位E^皮Q替代，在第109位E被H替代，在第110位D被Q替代，在第110位D被H替代，在第110位D被G替代，在第111位F被I替代，在第111位F被V替代，在第113位R被H替代，在第113位R被Q替代，在第116位L被V替代，在第116位L被I替代，在第116位L被T替代，在第116位L被Q替代，在第116位L被H替代，在第116位L被A替代，在第120位L被V替代，在第120位L被I替代，在第120位L被T替代，在第120位L被Q替代，在第120位L被H替代，在第120位L被A替代，在第123位K^皮Q替代，在第123位K被T替代，在第123位K被S替代，在第123位K被H替代，在第124位R被H替代，在第124位R被Q替代，在第128位R被H替代，在第128位R被Q替^，在第130位L被V替代，在第130位L被I替代，在第130位L被T替代，在第130位L被Q替代，在第130位L被H替代，在第130位L被A替代，在第134位K被Q替代，在第134位K被T替代，在第134位K被S替代，在第134位K被H替代，在第136位K被Q替代，在第136位K被T替代，在第136位K被S替代，在第136位K^皮H替代，在第137位E被Q替代，在第137位E被H替代，在第163位Y被H替代，在第163位Y被I替代，在第165位R被H替代，在第165位R被Q替代，其中所列的第一個氨基酸在表明的位置被第二個氨基酸置換；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述超糖基化、抗蛋白酶的IFN-/3變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-jS變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的干擾素變體為修飾的IFN-/51細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:197(如圖22所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于上述INF-2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-)81相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-/51選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:197(如圖22所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置39、42、45、47、52、67、71、73、81、107、108、109、110、111、113、116、120、123、124、128、130、134、136、137、163和165，其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-/31變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任一上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-iSl變體具有增強的生物活性。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的干擾素變體為修飾的IFN-/32a細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:198(如圖23所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-c^2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-]S2a相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-/32a選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:198(如圖23所述)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置39、42、45、47、52、67、71、73、81、107、108、109、110、111、113、116、120、123、124、128、130、134、136、137、163和165,其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-Z32a變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-)82a變體具有增強的生物活性。另一方面，本發(fā)明提供了任何上述抗蛋白酶的IFN-)S變體的細胞因子結(jié)構(gòu)同源物，其中該同源物包含一個或多個在特定位置的氨基酸替代，該特定位置對應(yīng)于修飾的IFN-/3的三維結(jié)構(gòu)中三維結(jié)構(gòu)上類似的經(jīng)修飾的位置。在很多實施方案中，與未修飾的細胞因子對應(yīng)物相比，該同源物增強了對蛋白酶的抗性，其中對蛋白酶的抗性通過與體外蛋白酶混合、與血液孵育或與血清孵育來測量。在很多實施方案中，該細胞因子為IFN-/細胞因子。另一方面，本發(fā)明提供了修飾的IFN-)S細胞因子(如超糖基化、抗蛋白酶的IFN-i8變體)，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:196(如圖3所示的氨基酸序列)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于任何上述INF-/3修飾的細胞因子三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-iS相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-/3變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過在與一些物質(zhì)一起將育之后測定在適合的細胞中抑制病毒復(fù)制或刺激細胞增殖的殘留生物活性，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物或血清。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-/3變體具有增強的生物活性，其中所述活性的評估通過如下方法進行如上所述在與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物或血清一起孵育之后，測定在適合的細胞中抑制病毒復(fù)制或在適合的細胞中抑制細胞增殖的能力。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-i8變體("修飾的IFN-]8細胞因子")選自包含SEQIDNO:196(如圖3所示)中的一個或多個單氨基酸替代的蛋白，對應(yīng)的替代為在第l位M被V替代，在第l位M被I替代，在第l位M被T替代，在第l位M被Q替代，在第1位M被A替代，在第5位L被V替代，在第5位L被I替代，在第5位L被T替代，在第5位L被Q替代，在第5位L被1H替代，在第5位L被A替代，在第8位F被I替代，在第8位F被V替代，在第9位L被V替代，在第9位L被I替代，在第9位L被T替代，在第9位L被Q替代，在第9位L被H替代，在第9位L被A替代，在第ll位R被H替代，在第ll位R被Q替代，在第15位F被I替代，在第15位F被V替代，在第19位K被Q替代，在第19位K被T替代，在第19位K被S替代，在第19位K被H替代，在第22位W被S替代，在第22位W被H替代，在第25位N被H替代，在第25位N一皮S替代，在第25位N被Q替代，在第27位R被H替代，在第27位R被Q替代，在第28位L被V替代，在第28位L被I替代，在第28位L被T替代，在第28位L被Q替代，在第28位L被H替代，在第28位L被A替代，在第29位E被Q替代，在第29位E被H替代，在第30位Y被H替代，在第30位Y被I替代，在第32位L被V替代，在第32位L被I替代，在第32位L被T替代，在第32位L被Q替代，在第32位L被H替代，在第32位L被A替代，在第33位K被Q替代，在第33位K被T替代，在第33位K被S替代，在第33位K被H替代，在第35位R被H替代，在第35位R被Q替代，在第36位M被V替代，在第36位M被I替代，在第36位M被T替代，在第36位M被Q替代，在第36位M被A替代，在第39位D被Q替代，在第39位D被H替代，在第39位D#皮G替代，在第42位E被Q替代，在第42位E被H替代，在第45位K被Q替代，在第45位K被T替代，在第45位K被S替代，在第45位K被H替代，在第47位L被V替代，在第47位L被I替代，在第47位L被T替代，在第47位L被Q替代，在第47位L被H替代，在第47位L被A替代，在第52位K被Q替代，在第52位K被T替代，在第52位K被S替代，在第52位K被H替代，在第67位F被I替代，在第67位F被V替代，在第71位R被H替代，在第71位R被Q替代，在第73位D被Q替代，在第73位D被H替代，在第73位D被G替代，在第81位E被Q替代，在第81位E被H替代，在第85位E被Q替代，在第85位E被H替代，在第92位Y被H替代，在第92位Y被I替代，在第99位K被Q替代，在第99位K被T替代，在第99位K被S替代，在第99位K被H替代，在第103位E被Q替代，在第103位E被H替代，在第104位E被Q替代，在第104位E被H替代，在第105位K被Q替代，在第105位K被T替代，在第105位K被S替代，在第105位K被H替代，在第107位E被Q替代，在第107位E被H替代，在第108位K被Q替代，在第108位K被T替代，在第108位K被S替代，在第108位K被H替代，在第109位E被Q替代，在第109位E被H替代，在第110位D被Q替代，在第110位D被H替代，在第110位D被G替代，在第111位F被I替代，在第111位F被V替代，在第113位R被H替代，在第113位R被Q替代，在第116位L被V替代，在第116位L被I替代，在第116位L被T替代，在第116位L被Q替代，在第116位L被H替代，在第116位L被A替代，在第120位L被V替代，在第120位L被I替代，在第120位L被T替代，在第120位L被Q替代，在第120位L被H替代，在第120位L被A替代，在第123位K被Q替代，在第123位K被T替代，在第123位K被S替代，在第123位K被H替代，在第124位R被H替代，在第124位R被Q替代，在第128位R被H替代，在第128位R被Q替代，在第130位L被V替代，在第130位L被I替代，在第130位L被T替代，在第130位L被Q替代，在第130位L被H替代，在第130位L被A替代，在第134位K被Q替代，在第134位K被T替代，在第134位K被S替代，在第134位K被H替代，在第136位K被Q替代，在第136位K被T替代，在第136位K凈皮S替代，在第136位K被H替代，在第137位E被Q替代，在第137位E凈皮H替代，在第138位Y被H替代，在第138位Y被I替代，在第152位R被H替代，在第152位R被Q替代，在第155位Y被H替代，在第155位Y被I替代，在第159位R被H替代，在第159位R被Q替代，在第163位Y被H替代，在第163位Y被I替代，在第165位R被H替代，在第165位R被Q替代，在第l位M被D替代，在第l位M被E替代，在第1位M被K替代，在第1位M^皮N替代，在第1位M被R替代，在第1位M被S替代，在第5位L被D替代，在第5位L被E替代，在第5位L被K替代，在第5位L被N替代，在第5位L被R替代，在第5位L被S替代，在第6位L被D替代，在第6位L^皮E替代，在第6位L^皮K替代，在第6位L被N替代，在第6位L被R替代，在第6位L被S替代，在第6位L被Q替代，在第6位L被T替代，在第8位F被E替代，在第8位F被K替代，在第8位F被R替代，在第8位F被D替代，在第9位L被D替代，在第9位L被E替代，在第9位L被K替代，在第9位L被N替代，在第9位L被R替代，在第9位L被S替代，在第10位Q被D替代，在第10位Q被E替代，在第10位Q被K替代，在第10位Q被N替代，在第10位Q被R替代，在第10位Q被S替代，在第10位Q被T替代，在第12位S被D替代，在第12位S被E替代，在第12位S被K替代，在第12位S被R替代，在第13位S被D替代，在第13位S被E替代，在第13位S被K替代，在第13位S被R替代，在第13位S4皮N替代，在第13位S被Q替代，在第13位S被T替代，在第14位N被D替代，在第14位N被E替代，在第14位N被K替代，在第14位N被Q替代，在第14位N被R替代，在第14位N被S替代，在第14位N被T替代，在第15位F被D替代，在第15位F一皮E替代，在第15位F被K替代，在第15位F被R替代，在第16位Q被D替代，在第16位Q被E替代，在第16位Q被K替代，在第16位Q被N替代，在第16位Q被R替代，在第16位Q被S替代，在第16位Q被T替代，在第17位C被D替代，在第17位C被E替代，在第17位C-波K替代，在第17位C被N替代，在第17位C被Q替代，在第17位C被R替代，在第17位C被S替代，在第17位C被T替代，在第20位L被N替代，在第20位L被Q替代，在第20位L被R替代，在第20位L被S替代，在第20位L被T替代，在第20位L尋皮D替代，在第20位L被E替代，在第20位L被K替代，在第22位W被D替代，在第22位W被E替代，在第22位W被K替代，在第22位W被R替代，在第23位Q被D^務(wù)代，在第23位Q被E替代，在第23位Q被K替代，在第23位Q凈皮R替代，在第24位L被D替代，在第24位L被E替代，在第24位L被K替代，在第24位L被R替代，在第79位W被D替代，在第79位W被E替代，在第79位W被K替代，在第79位W被R替代，在第80位N被D替代，在第80位1SM皮E替代，在第80位N被K替代，在第80位N-陂R替代，在第82位T被D替代，在第82位T被E替代，在第82位T被K替代，在第82位T被R替代，在第83位I被D替代，在第83位I被E替代，在第83位I被K替代，在第83位I被R替代，在第83位I被N替代，在第83位I被Q替代，在第83位I被S替代，在第83位I被T替代，在第86位N#1D替代，在第86位N#皮E替代，在第86位N被K替代，在第86位N被R替代，在第86位N被Q替代，在第86位N被S替代，在第86位N被T替代，在第87位L被D替代，在第87位L被E替代，在第87位L被K替代，在第87位L被R替代，在第87位L被N替代，在第87位L-故Q替代，在第87位L被S替代，在第87位L被T替代，在第89位A被D替代，在第89位A被E替代，在第89位A被K替代，在第89位A被R替代，在第90位N被D替代，在第90位N被E替代，在第90位N被K替代，在第90位N一皮Q替代，在第90位N被R替代，在第90位N被S替代，在第90位N被T替代，在第91位V^皮D替代，在第91位V被E替代，在第91位V被K替代，在第91位V被N替代，在第91位V被Q替代，在第91位V一皮R替代，在第91位V被S替代，在第91位V^皮T替代，在第94位Q被D替代，在第94位Q被E替代，在第94位Q被K替代，在第94位Q被N替代，在第94位Q被R替代，在第94位Q被S替代，在第94位Q被T替代，在第95位I被D替代，在第95位I被E替代，在第95位I被K替代，在第95位I被N替代，在第95位I被Q替代，在第95位I被R替代，在第95位I被S替代，在第95位I被T替代，在第97位H被D替代，在第97位H被E替代，在第97位H被K替代，在第97位H被N替代，在第97位H被Q替代，在第97位H被R替代，在第97位Hi皮S替代，在第97位H被T替代，在第98位L被D替代，在第98位L被E替代，在第98位L被K替代，在第98位L被N替代，在第98位L被Q替代，在第98位L被R替代，在第98位L被S替代，在第98位L被T替代，在第101位V被D替代，在第101位V被E替代，在第101位V被K替代，在第101位V被N替代，在第101位V被Q替代，在第101位V被R替代，在第101位V被S替代，在第101位V被T替代，在第1位M被C替代，在第6位L被C替代，在第10位Q被C替代，在第13位S被C替代，在第16位Q被C替代，在第17位L被C替代，在第101位V被C替代，在第98位L^皮C替代，在第97位H被C替代，在第94位Q被C替代，在第91位V被C替代，或在第90位N被C替代，或這些替代的任何組合，其中，殘基1對應(yīng)于SEQIDNO:196所示(如圖3所示)的成熟IFN-/3的殘基1;其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-卩變體("修飾的IFN-iS細胞因子")選自包含SEQIDNO:196(如圖3所示)中的一個或多個單氨基酸替代的蛋白，對應(yīng)的替代為在第39位D被Q替代，在第39位D被H替代，在第39位D被G替代，在第42位E被Q替代，在第42位E被H替代，在第45位K被Q替代，在第45位K被T替代，在第45位K被S替代，在第45位K被H替代，在第47位L被V替代，在第47位L被I替代，在第47位L被T替代，在第47位L被Q替代，在第47位L被H替代，在第47位L被A替代，在第52位K被Q替代，在第52位K被T替代，在第52位K被S替代，在第52位K被H替代，在第67位F被I替代，在第67位F被V替代，在第71位R^皮H替代，在第71位R被Q替代，在第73位D被H替代，在第73位D被G替代，在第73位D#皮Q替代，在第81位E被Q替代，在第81位E被H替代，在第107位E被Q替代，在第107位E^皮H替代，在第108位K被Q替代，在第108位K被T替代，在第108位K被S替代，在第108位K被H替代，在第109位E被Q替代，在第109位E被H替代，在第110位D被Q替代，在第110位D#皮H替代，在第110位D被G替代，在第111位F被I替代，在第111位F被V替代，在第113位R被H替代，在第113位R被Q替代，在第116位L被V替代，在第116位L被I替代，在第116位L被T替代，在第116位L被Q替代，在第116位L被H替代，在第116位L被A替代，在第120位L被V替代，在第120位L被I替代，在第120位L被T替代，在第120位L被Q替代，在第120位L被H替代，在第120位L被A替代，在第123位K被Q替代，在第123位K被T替代，在第123位K被S替代，在第123位K被H替代，在第124位R被H替代，在第124位R被Q替代，在第128位R被H替代，在第128位R被Q替代，在第130位L被V替代，在第130位L被I替代，在第130位L被T替代，在第130位L被Q替代，在第130位L被H替代，在第130位L被A替代，在第134位K被Q替代，在第134位K被T替代，在第134位K被S替代，在第134位K被H替代，在第136位K被Q替代，在第136位K被T替代，在第136位K被S替代，在第136位K被H替代，在第137位E被Q替代，在第137位E被H替代，在第163位Y被H替代，在第163位Y被I替代，在第165位R被H替代，或在第165位R被Q替代，或這些替代的任何組合，其中所列的第一個氨基酸在表明的位點被第二個氨基酸置換；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-(S變體("修飾的IFN-)3細胞因子")選自包含SEQIDNO:196(如圖3所示)中的一個或多個單氨基酸替代的蛋白，對應(yīng)的替代為在第l位M被V替代，在第1位M被I替代，在第1位M被T替代，在第1位M被Q替代，在第1位M被A替代，在第5位L被V替代，在第5位L被I替代，在第5位L被T替代，在第5位L被Q替代，在第5位L被H替代，在第5位L被A替代，在第8位F被I替代，在第8位F被V替代，在第9位L被V替代，在第9位L被I替代，在第9位L被T替代，在第9位L^f皮Q替代，在第9位L被H替代，在第9位L被A替代，在第11位R被H替代，在第11位R被Q替代，在第15位F被I替代，在第15位F被V替代，在第19位K被Q替代，在第19位K被T替代，在第19位K被S替代，在第19位K凈皮H替代，在第22位W被S替代，在第22位W^皮H替代，在第25位N被H替代，在第25位N被S替代，在第25位N被Q替代，在第27位R被H替代，在第27位R被Q替代，在第28位L被V替代，在第28位L被I替代，在第28位L被T替代，在第28位L被Q替代，在第28位L一皮H替代，在第28位L被A替代，在第29位E被Q替代，在第29位E被H替代，在第30位Y被H替代，在第30位Y被I替代，在第32位L被V替代，在第32位L被I替代，在第32位L被T替代，在第32位L被Q替代，在第32位L被H替代，在第32位L被A替代，在第33位K被Q替代，在第33位K被T替代，在第33位K被S替代，在第33位K一皮H替代，在第35位R被H替代，在第35位R被Q替代，在第36位M被V替代，在第36位M被I替代，在第36位M被T替代，在第36位M被Q替代，在第36位M凈皮A替代，在第39位D^皮Q替代，在第39位D被H替代，在第39位D被G替代，在第42位E被Q替代，在第42位E被H替代，在第45位K被Q替代，在第45位K被T替代，在第45位K被S替代，在第45位K被H替代，在第47位L被V替代，在第47位L被I替代，在第47位L被T替代，在第47位L被Q替代，在第47位L被H替代，在第47位L被A替代，在第52位K被Q替代，在第52位K被T替代，在第52位K被S替代，在第52位K被H替代，在第67位F被I替代，在第67位F被V替代，在第71位R被H替代，在第71位R被Q替代，在第73位D被Q替代，在第73位D被H替代，在第73位D被G替代，在第81位E被Q替代，在第81位E被H替代，在第85位E被Q替代，在第85位E被H替代，在第92位Y被H替代，在第92位Y被I替代，在第99位K凈皮Q替代，在第99位K被T替代，在第99位K被S替代，在第99位K被H替代，在第103位E被Q替代，在第103位E被H替代，在第104位E被Q替代，在第104位E被H替代，在第105位K被Q替代，在第105位K^皮T替代，在第105位K凈皮S替代，在第105位K被H替代，在第107位E被Q替代，在第107位E被H替代，在第108位K被Q替代，在第108位K被T替代，在第108位K被S替代，在第108位K被H替代，在第109位E被Q替代，在第109位E^皮H替代，在第110位D被Q替代，在第110位D被H替代，在第110位D被G替代，在第111位F-故I替代，在第111位F被V替代，在第113位R被H替代，在第113位R被Q替代，在第116位L被V替代，在第116位L被I替代，在第116位L被T替代，在第116位L被Q替代，在第116位L-故H替代，在第116位L被A替代，在第120位L被V替代，在第120位L被I替代，在第120位L被T替代，在第120位L被Q替代，在第120位L被H替代，在第120位L凈皮A替代，在第123位K一皮Q替代，在第123位K被T替代，在第123位K被S替代，在第123位K被H替代，在第124位R被H替代，在第124位R被Q替代，在第128位R被H替代，在第128位R被Q替代，在第130位L被V替代，在第130位L^皮I替代，在第130位L被T替代，在第130位L被Q替代，在第130位L被H替代，在第130位L被A替代，在第134位K被Q替代，在第134位K被T替代，在第134位K被S替代，在第134位K被H替代，在第136位K被Q替代，在第136位K被T替代，在第136位K被S替代，在第136位K被H替代，在第137位E被Q替代，在第137位E被H替代，在第138位Y被H替代，在第138位Y被I替代，在第152位R被H替代，在第152位R被Q替代，在第155位Y被H替代，在第155位Y被I替代，在第159位R被H替代，在第159位R被Q替代，在第163位Y被H替代，在第163位Y被I替代，在第165位R被H替代，在第165位R被Q替代，在第1位M被D替代，在第1位M^皮E替代，在第l位M被K替代，在第l位M被N替代，在第1位M被R替代，在第1位M被S替代，在第5位L被D替代，在第5位L被E替代，在第5位L被K替代，在第5位L被N替代，在第5位L被R替代，在第5位L被S替代，在第6位L被D替代，在第6位L被E替代，在第6位L被K替代，在第6位L被N替代，在第6位L^皮R替代，在第6位L4皮S替代，在第6位L被Q替代，在第6位L被T替代，在第8位F被E替代，在第8位F被K替代，在第8位F被R替代，在第8位F被D替代，在第9位L被D替代，在第9位L被E替代，在第9位L被K替代，在第9位L被N替代，在第9位L被R替代，在第9位L被S替代，在第10位Q被D替代，在第10位Q被E替代，在第10位Q被K替代，在第10位Q被N替代，在第10位Q被R替代，在第10位Q被S替代，在第10位Q被T替代，在第12位S被D替代，在第12位S被E替代，在第12位S被K替代，在第12位S被R替代，在第13位S被D替代，在第13位S被E替代，在第13位S被K替代，在第13位S被R替代，在第13位S被N替代，在第13位S被Q替代，在第13位S被T替代，在第14位N^皮D替代，在第14位N被E替代，在第14位N被K替代，在第14位N被Q替代，在第14位N被R替代，在第14位N被S替代，在第14位N被T替代，在第15位F^皮D替代，在第15位F被E替代，在第15位F被K替代，在第15位F被R替代，在第16位Q被D替代，在第16位Q被E替代，在第16位Q被K替代，在第16位Q被N替代，在第16位Q被R替代，在第16位Q被S替代，在第16位Q被T替代，在第17位C被D替代，在第17位C被E替代，在第17位C被K替代，在第17位C被N替代，在第17位C被Q替代，在第17位C被R替代，在第17位C被S替代，在第17位C被T替代，在第20位L被N替代，在第20位L被Q替代，在第20位L被R替代，在第20位L被S替代，在第20位L被T替代，在第20位L被D替代，在第20位L^皮E替代，在第20位L^皮K替代，在第22位W被D替代，在第22位W被E替代，在第22位W被K替代，在第22位W被R替代，在第23位Q被D替代，在第23位Q被E替代，在第23位Q^皮K替代，在第23位Q被R替代，在第24位L被D替代，在第24位L被E替代，在第24位L被K替代，在第24位L被R替代，在第79位W^皮D替代，在第79位W被E替代，在第79位W被K替代，在第79位W被R替代，在第80位N被D替代，在第80位N被E替代，在第80位N被K替代，在第80位N被R替代，在第82位T被D替代，在第82位T^皮E替代，在第82位T被K替代，在第82位T被R替代，在第83位I被D替代，在第83位I被E替代，在第83位I被K替代，在第83位I被R替代，在第83位I被N替代，在第83位I被Q替代，在第83位I被S替代，在第83位I被T替代，在第86位N被D替代，在第86位N被E替代，在第86位N被K替代，在第86位N被R替代，在第86位N被Q替代，在第86位N被S替代，在第86位N被T替代，在第87位L被D替代，在第87位L被E替代，在第87位L被K替代，在第87位L被R替代，在第87位L被N替代，在第87位L被Q替代，在第87位L被S替代，在第87位L被T替代，在第89位A被D替代，在第89位A被E替代，在第89位A^皮K替代，在第89位A被R替代，在第90位N被D替代，在第90位N被E替代，在第90位N被K替代，在第90位N被Q替代，在第90位N被R替代，在第90位N被S替代，在第90位N被T替代，在第91位V被D替代，在第91位V被E替代，在第91位V^皮K替代，在第91位V被N替代，在第91位V被Q替代，在第91位V#皮R替代，在第91位V被S替代，在第91位V被T替代，在第94位Q被D替代，在第94位Q被E替代，在第94位Q被K替代，在第94位Q一皮N替代，在第94位Q被R替代，在第94位Q被S替代，在第94位Q被T替代，在第95位I被D替代，在第95位I被E替代，在第95位I被K替代，在第95位I被N替代，在第95位I被Q替代，在第95位I被R替代，在第95位I被S替代，在第95位H皮T替代，在第97位H被D替代，在第97位H^皮E替代，在第97位H被K替代，在第97位H被N替代，在第97位H被Q替代，在第97位H被R替代，在第97位H被S替代，在第97位H被T替代，在第98位L被D替代，在第98位L被E替代，在第98位L被K替代，在第98位L被N替代，在第98位L^皮Q替代，在第98位L被R替代，在第98位L被S替代，在第98位L被T替代，在第101位V被D替代，在第101位V被E替代，在第101位V被K替代，在第101位V被N替代，在第101位V被Q替代，在第101位V被R替代，在第101位V被S替代，在第101位V被T替代，在第1位M被C替代，在第6位L被C替代，在第10位Q被C替代，在第13位S被C替代，在第16位Q被C替代，在第17位L被C替代，在第101位V被C替代，在第98位L被C替代，在第97位H被C替代，在第94位Q被C替代，在第91位V被C替代，或在第90位N被C替代，在第39位D被Q替代，在第39位D被H替代，在第39位D被G替代，在第42位E被Q替代，在第42位E被H替代，在第45位K被Q替代，在第45位K被T替代，在第45位K被S替代，在第45位K一皮H替代，在第47位L被V替代，在第47位L被I替代，在第47位L被T替代，在第47位L被Q替代，在第47位L被H替代，在第47位L被A替代，在第52位K被Q替代，在第52位K被T替代，在第52位K被S替代，在第52位K被H替代，在第67位F被I替代，在第67位F被V替代，在第71位R被H替代，在第71位R被Q替代，在第73位D被H替代，在第73位D#皮G替代，在第73位D被Q替代，在第81位E被Q替代，在第81位E被H替代，在第107位E被Q替代，在第107位E被H替代，在第108位K被Q替代，在第108位K被T替代，在第108位K^皮S替代，在第108位K被H替代，在第109位E被Q替代，在第109位E被H替代，在第110位D被Q替代，在第110位D被H替代，在第110位D被G替代，在第111位F被I替代，在第111位F被V替代，在第113位R被H替代，在第113位R被Q替代，在第116位L被V替代，在第116位L尋皮I替代，在第116位L被T替代，在第116位L被Q替代，在第116位L被H替代，在第116位L被A替代，在第120位L被V替代，在第120位L被I替代，在第120位L被T替代，在第120位L被Q替代，在第120位L被H替代，在第120位L被A替代，在第123位K被Q替代，在第123位K被T替代，在第123位K-陂S替代，在第123位K被H替代，在第124位R被H替代，在第124位R被Q替代，在第128位R被H替代，在第128位R被Q替代，在第130位L被V替代，在第130位L被I替代，在第130位L被T替代，在第130位L被Q替代，在第130位L被H替代，在第130位L被A替代，在第134位K被Q替代，在第134位K被T替代，在第134位K被S替代，在第134位K被H替代，在第136位K被Q替代，在第136位K被T替代，在第136位K被S替代，在第136位K被H替代，在第137位E被Q替代，在第137位E被H替代，在第163位Y被H替代，在第163位Y被I替代，在第165位R被H替代，或在第165位R被Q替代，或這些替代的任何組合，其中所列的第一個氨基酸在表明的位置被第二個氨基酸置換；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在特定的實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-z3變體("修飾的IFN-/3細胞因子，，)選自修飾的IFN-|3,該修飾的IFN-)3包含任意SEQIDNo.234-289和989-1302中描述的氨基酸序列；其中，該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在特定的實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的IFN-Z5變體("修飾的IFN-)3細胞因子")包含表2(IFN-j8)所示的一個或多個氨基酸替代；其中，該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶的、超糖基化的IFN-iS變體為IFN-(Sla的變體，并且所述變體為[S99N]IFN-/31a糖肽，其中該[S99N]IFN-Z31a糖肽為IFN-/51a的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基置換IFN-/51a氨基酸序列中99位氨基酸天然絲氨酸殘基(其中S99氨基酸位置顯示在圖24中；對應(yīng)于圖3所示的IFN-/3氨基酸序列的S74);和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-^變體為IFN-i81a變體，并且該變體為[S99N,E134N]IFN-|31a糖肽，其中該[S99N,E134N]IFN-i81a糖肽為IFN-/31a的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基分別置換IFN-Z51a氨基酸序列中99和134位氨基酸天然絲氨酸和谷氨酸殘基的每一個(其中S99和E134氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖3所示的IFN-/3氨基酸序列的S74和E109);和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-]8變體為IFN-]81a的變體，并且所述變體為[S99N,E134N，F(xiàn)136T]IFN-i81a糖肽，其中該[S99N，E134N，F(xiàn)136T]IFN-)81a糖肽為IFN-)81a的變體，其具有(a)天冬酰胺、天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別置換IFN-Z51a氨基酸序列中99、134和136位氨基酸天然絲氨酸、谷氨酸和苯丙氨酸殘基(其中S99、E134和E136氨基酸位置顯示在圖24中；分別對應(yīng)于圖3所示的IFN-)8氨基酸序列的S74、E109和F111);和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-(3變體為IFN-/31a的變體，并且所述變體為[E134N]IFN-j31a糖肽，其中該[E134N]IFN-iSla糖肽為IFN-(Sla的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基置換IFN-Zla氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-iS變體為IFN-]31a的變體，并且所述變體為[E134N，F(xiàn)136T]a糖肽，其中該[EB4N,F136T]IFN-/31a糖肽為IFN-)81a的變體，其具有(a)天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別置換IFN-)81a氨基酸序列中134和136位氨基酸天然谷氨酸和苯丙氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-j8變體為IFN-j(31a的變體，并且所述變體為[E134T]IFN-/31a糖肽，其中該[E134T]IFN-(31a糖肽為IFN-)81a的變體，其具有(a)蘇氨酸殘基置換IFN-01a氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-(3變體為IFN-j31a的變體，所述變體為[S99N，E134T]IFN-/31a糖肽，其中[S99N,E134T]IFN-j31a糖肽為IFN-/31a的變體，其具有(a)天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別置換IFN-Z31a氨基酸序列中99和134位氨基酸天然絲氨酸和谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；(b)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任和上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-i8變體為IFN-Z31b的，并且所述變體為[S99N]IFN-/31b糖肽，其中該[S99N]IFN-]31b糖肽為IFN-/31b的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基置換IFN-/31b氨基酸序列中99位氨基酸天然絲氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-/3變體為IFN-/31b的變體，并且所述變體為[S99N,E134N]IFN-j31b糖肽，其中該[S99N，E134N]IFN-01b糖肽為IFN-jSlb的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基分別置換IFN-Z51b氨基酸序列中99和134位氨基酸天然絲氨酸和谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-/5變體為IFN-)31b的變體，并且所述變體為[S99N，E134N,F136T]IFN-i81b糖肽，其中該[S99N,E134N,F136T]IFN-Z31b糖肽為IFN-]Slb的變體，其具有(a)天冬酰胺、天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別置換IFN-j31b氨基酸序列中99、134和136位氨基酸天然絲氨酸、谷氨酸和苯丙氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與每一所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-/3變體為IFN-/31b的變體，并且所述變體為[E134N]IFN-01b糖肽，其中該[E134N]IFN-iSlb糖肽為IFN-i31b的變體，其具有(a)天冬酰胺殘基置換IFN-Z31b氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-/3變體為IFN-)81b的變體，并且所述變體為[E134N，F(xiàn)136T]IFN-Z31b糖肽，其中該[E134N,F136T]IFN-Z31b糖肽為IFN-)31b的變體，其具有(a)天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別置換IFN-/31b氨基酸序列中134和136位氨基酸天然谷氨酸和苯丙氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與所述天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-/3變體為IFN-/51b的變體，并且所述變體為[E134T]IFN-/31b糖肽，其中該[E134T]IFN-j81b糖肽為IFN-j81b的變體，其具有(a)蘇氨酸殘基置換IFN-Z31b氨基酸序列中134位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與所述蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超^f唐基化的IFN-/5變體為IFN-]81b的變體，并且所述變體為[S99N,E134T]IFN-]31b糖肽，其中該[S99N,E134T]IFN-)81b糖肽為IFN-j81b的變體，其具有(a)天冬酰胺和蘇氨酸殘基置換IFN-jSlb氨基酸序列中99和134位氨基酸天然絲氨酸和谷氨酸殘基(其中氨基酸位置顯示在圖24中)；和(b)與每一所述天冬酰胺和蘇氨酸殘基的R基團共價連接的糖部分。IFN-y多肽變體在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的干擾素變體為修飾的IFN-7細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:199(如圖4所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于上述INF-o;2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的IFN-7相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起將育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的IFN-7選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:199(如圖4所示)中的一個或多個輩巴位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置33、37、40、41、42、58、61、64、65和66，其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代。在特定的實施方案中，替代選自SEQIDNO:199中的氨基酸置換，如下表3所示，其中所列的第一個氨基酸在表明的位置被第二個氨基酸置換；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>在其他實施方案中，修飾的IFN-7包含對應(yīng)于任意SEQIDNO:290-311的氨基酸序列，并進一步包含未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的一個或多個糖基化位點。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-7變體為[S99T]IFN-7糖肽，其中[S99T]IFN-y糖肽為成熟的、天然的IFN-7變體，其具有(a)蘇氨酸殘基置換圖31描述的IFN-7氨基酸序列中99位氨基酸天然絲氨酸殘基(對應(yīng)于圖4所示的IFN-7氨基酸序列中的S102);和(b)與(a)中氨基酸序列的97位氨基酸天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體IFN-7多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。由于[S99T]IFN-7變體中N97、Y98、T99形成的糖基化位點不同于天然IFN-7中N97、Y98、S99形成的糖基化位點，N97、Y98、T99糖基化位點就有資格作為未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點。另外，如WO02/081507中描述的，與在天然IFN-7中N97、Y98、S99糖基化位點的糖基化效率相比，天然IFN-7氨基酸序列中S99T置換提供了在[S99T]IFN々變體中N97、Y98、T99糖基化位點的更為有效地糖基化。因此[S99T]IFN-7就有資格成為母體IFN-7多肽的超糖基化多肽變體(其中圖31所示的IFN-7氨基酸序列中的N97、Y98、S99氨基酸位置對應(yīng)于圖4所示的IFN-"y氨基酸序列中的N100、Y101和S102)。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-7變體為[E38N]IFN-7糖肽，其中該[E38N]IFN-y糖肽為成熟的、天然的IFN-7變體，其具有(a)天冬酰胺殘基置換圖31描述的IFN-7氨基酸序列中38位氨基酸天然谷氨酸殘基(其中圖31所示的IFN-7氨基酸序列中的氨基酸E38對應(yīng)于圖4所示的IFN々氨基酸序列中的E41);和(b)與(a)的氨基酸序列中38氨基酸天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體IFN-7多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-7變體為[E38N,S99T]IFN-7糖肽，其中該[E38N，S99T]IFN-7糖肽為成熟的、天然的IFN-7變體，其具有(a)天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別置換圖31描述的IFN-7氨基酸序列中38和99位氨基酸天然谷氨酸和絲氨酸殘基(其中圖31所示的IFN-y氨基酸序列中氨基酸E38和S99分別對應(yīng)于圖4所示的IFN-7氨基酸序列中E41和S102);和(b)與(a)的氨基酸序列中38和97位氨基酸天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體IFN-7多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-7變體為[E38N,S40T]IFN々糖肽，其中[E38N,S40T]IFN-7糖肽為成熟的、天然的IFN-7的變體，其具有(a)天冬酰胺和蘇氨酸殘基分別置換圖31描述的IFN-7氨基酸序列中38和40位氨基酸天然谷氨酸和絲氨酸殘基(其中圖31所示的IFN-7氨基酸序列中氨基酸E38和S40分別對應(yīng)于圖4所示的IFN々氨基酸序列中E41和S43);和(b)與(a)的氨基酸序列中38位氨基酸天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體IFN-7多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。在一些實施方案中，任何上述的抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的IFN-7變體為[E38N,S40T,S99T]IFN-7糖肽，其中該[E38N，S40T，S99T]IFN-7糖肽為成熟的、天然的IFN-7的變體，其具有(a)天冬酰胺、蘇氨酸和蘇氨酸殘基分別置換圖31描述的IFN-7氨基酸序列中38、40和99位氨基酸天然谷氨酸、絲氨酸和絲氨酸殘基(其中圖31所示的IFN々氨基酸序列中氨基酸E38、S40和S99分別對應(yīng)于圖4所示的IFN-7氨基酸序列中的EW、S"和S102);和(b)與(a)的氨基酸序列中38氨基酸天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；任選地進一步具有(c)與(a)的氨基酸序列中97位氨基酸天冬酰胺殘基的R基團共價連接的糖部分；并且包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，其代替了母體IFN-7多肽中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點。在一些實施方案中，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-/3變體具有增強的穩(wěn)定性，如上所述，所述穩(wěn)定性通過與一些物質(zhì)一起孵育之后測定殘留的生物活性來評估，這些物質(zhì)為蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清。在其他實施方案中，如上所述與蛋白酶混合物、單個蛋白酶、血液溶解物、或血清一起孵育之后，與未修飾的(母體)細胞因子相比，任何上述的超糖基化、抗蛋白酶的IFN-Z3變體具有增強的生物活性。促紅細胞生成素多肽變體在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體為修飾的促紅細胞生成素細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:201(如圖7所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述INF-o2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的促紅細胞生成素相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的促紅細胞生成素選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:201(如圖7所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置43、45、48、49、52、53、55、72、75、76、123、129、130、131、162和165，其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代。在特定的實施方案中，該替代選自SEQIDNO:201中的氨基酸置換，其中所列的第一個氨基酸在表明的位點被第二個氨基酸取代，如下表4所示，其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>在其他實施方案中，修飾的促紅細胞生成素包含對應(yīng)于任何SEQIDNO:940-977的氨基酸序列，并進一步包含未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的一個或多個糖基化位點。GM-CSF多肽變體在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體為修飾的GM-CSF細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:202(如圖8所述)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于上述促紅細胞生成素多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的GM-CSF相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的GM-CSF選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:202(如圖8所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置38、41、45、46、48、49、51、60、63、67、92、93、119、120、123和124,其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代。在特定的實施方案中，該替代選自SEQIDNO:202中的氨基酸置換，如下表5所示，其中所列的第一個氨基酸在表明的位置被第二個氨基酸置換；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個位在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>在其他實施方案中，修飾的GM-CSF包含對應(yīng)于任意SEQIDNO:362-400的氨基酸序列，并進一步包含位在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的一個或多個糖基化位點。G-CSF多肽變體在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體為修飾的G-CSF細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:210(如圖5所述)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述IFN-(x2b多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的G-CSF相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的G-CSF選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:210(如圖5所示)中的一個或多個耙位置，對應(yīng)于如下4壬何氨基酸位置61、63、68、72、86、96、100、101、131、133、135、147、169、172和177，其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代。在特定的實施方案中，替代選自SEQIDNO:210中的氨基酸置換，如下表6所示，其中所列的第一個氨基酸在表明的位置被第二個氨基酸置換；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在其他實施方案中，修飾的G-CSF包含對應(yīng)于任何SEQIDNO:631-662的氨基酸序列，并進一步包含未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的一個或多個糖基化位點。人生長激素多肽變體在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體為修飾的人生長激素(hGH)細胞因子，包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于SEQIDNO:216(如圖6所示)中的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述G-CSF多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置，其中與未修飾的hGH相比，該替代使得對蛋白酶有更強抗性，如通過與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育所評估的(如上所述)。在一些這樣的實施方案中，修飾的hGH選自包含一個或多個單氨基酸替代的蛋白，該替代位于SEQIDNO:216(如圖6所示)中的一個或多個輩巴位置，對應(yīng)于如下任何氨基酸位置56、59、64、65、66、88、92、94、101、129、130、133、134、140、143、145、146、147、183和186，其中，突變包括插入、刪除和天然氨基酸殘基的替代。在特定的實施方案中，替代選自SEQIDNO:216中的氨基酸置換，如下表7所示，其中所列的第一個氨基酸在表明的位置被第二個氨基酸置換；其中該變體進一步包含不同于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列，以至于該變體包含一個或多個未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的糖基化位點。在其他實施方案中，》務(wù)飾的hGH包含對應(yīng)于任何SEQIDNO:850-895的氨基酸序列，并進一步包含未在母體多肽中發(fā)現(xiàn)的一個或多個糖基化位點。在其他實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的細胞因子變體為修飾的細胞因子，與未修飾的(母體)細胞因子相比，其表現(xiàn)為對蛋白水解增強了抗性，其中該修飾的細胞因子包含一個或多個氨基酸替代，該替代位于細胞因子的一個或多個靶位置，對應(yīng)于上述IFN-Z5多肽變體三維結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)修飾的氨基酸位置。與未修飾的(母體)細胞因子相比，這類氨基酸替代使得對蛋白酶增強了抗性。增強的對蛋白酶的抗性(與未修飾的hGH相比較)的評估基于與蛋白酶或血液溶解物一起孵育、或與血清一起孵育(如上所述)。其它的修飾典型地，抗蛋白酶的或抗蛋白酶、超糖基化的多肽變體具有大體上類似于母體多肽氨基酸序列的氨基酸序列。例如超糖基化的、抗蛋白酶的多肽變體可具有這種氨基酸序列，其與母體多肽的氨基酸序列相比，至少有一個氨基酸不同，可能有至少兩個但不多于約IO個氨基酸不同。序列變化可以為置換、插入或刪除。系統(tǒng)地引入丙氨酸或其他殘基的掃描突變可用于確定關(guān)鍵氨基酸。感興趣的特定氨基酸置換鵬v,Q:L肌V謹UBl,Bl纖D:應(yīng)QD130NW33S氛B鄉(xiāng)鼠,:K1鄰QfH塞I.vQ效HQQNa,a-漆4瀑翻翻4-4soS貌敘124445^5!A突S^S^^^織貌&P緵鋭7包括保守和非保守的變化。保守氨基酸置換通常包括以下組內(nèi)的置換(甘氨酸，丙氨酸)；(纈氨酸，異亮氨酸，亮氨酸)；(天冬氨酸，谷氨酸)；(天冬酰胺，谷氨酰胺)；(絲氨酸，蘇氨酸)；(賴氨酸，精氨酸)；或(苯丙氨酸，酪氨酸)。改變或不改變母體蛋白治療劑一級氨基酸序列的感興趣的其它修飾包括多肽的化學(xué)衍生作用，例如，乙酰化作用或羧化作用；氨基酸序列的改變以使蛋白易于被聚乙二醇化，等等。超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體可被修飾為具有一個或多個聚乙二醇部分(聚乙二醇化)。在一個實施方案中，本發(fā)明關(guān)注使用具有一個或多個非天然存在的聚乙二醇修飾物位點的多肽變體，該多肽變體被設(shè)計為提供具有減少的血清清除率的PEG衍生的多肽。還包含了具有被磷酸化的氨基酸殘基(例如，磷酸化酪氨酸、磷酸化絲氨酸或磷酸化蘇氨酸)的序列。適用于本發(fā)明的還有如下多肽其被應(yīng)用普通化學(xué)技術(shù)修飾以4是高對蛋白水解降解的抗性、優(yōu)化溶解特性、或使它們更適合于作為治療劑。例如，肽主鏈可被環(huán)化以增強穩(wěn)定性(參見，例如，F(xiàn)riedlere/fl/.2000，C/em.275:23783-23789)。類似物會一皮用到，其包括不同于天然存在的L-氨基酸的殘基，例如，D-氨基酸或非天然存在的合成氨基酸。蛋白可被聚乙二醇化以增強穩(wěn)定性。改變或不改變一級氨基酸序列的感興趣的修飾包括多肽的化學(xué)衍生作用，例如，乙?；饔没螋然饔?；氨基酸序列的改變以使蛋白易于聚乙二醇化(添加聚乙二醇部分)，等等。在一個實施方案中，本發(fā)明關(guān)注使用合成I型干擾素受體激動劑變體，超糖基化、抗蛋白酶的變體，其進一步包括一個或多個非天然存在的聚乙二醇化位點，它們被設(shè)計為提供具有減少的血清清除率的PEG衍生多肽。這樣，本發(fā)明包括聚乙二醇化的合成I型干擾素受體激動劑。還包括糖基化的修飾，例如，在多肽的合成和加工中或在進一步加工步驟中，改變其糖基化模式；例如，使多肽接觸影響糖基化的酶，如哺乳動物糖基化或去糖基化酶。本發(fā)明關(guān)注使用任何聚乙二醇化超糖基化的、聚乙二醇化抗蛋白酶的和聚乙二醇化抗蛋白酶的超糖基化的多肽變體。還包含了具有磷酸化的氨基酸殘基(例如，磷酸化酪氨酸、磷酸化絲氨酸或磷酸化蘇氨酸)的序列。融合蛋白在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體進一步包含異種多肽(例如，融合配偶體(fusionpartner))以形成融合蛋白。適合的融合配偶體包括如下性能的肽和多肽賦予增強的體內(nèi)穩(wěn)定性(例如，增強的血清半衰期)；有利于純化，例如，(His)n，例如6His等；使融合蛋白從細胞中分泌；提供表位標簽，例如，GST、血球凝集素(HA;例如，CYPYDVPDYA;SEQIDNO:1304)、FLAG(例如DYKDDDDK;SEQIDNO:1305)、c-myc(例如CEQKLISEEDL;SEQIDNO:1306)等;提供可檢測的信號，例如，產(chǎn)生可檢測產(chǎn)物的酶(例如，/3-半乳糖苷酶、熒光素酶)，或本身可檢測的蛋白，例如綠色熒光蛋白等；提供多聚化，例如多聚化結(jié)構(gòu)域，如免疫球蛋白的Fc部分等。融合蛋白可包含提供從細胞分泌融合蛋白的氨基酸序列。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道這些分泌信號序列。適合用于細菌的分泌信號包括但不卩艮于下歹ll蛋白的分泌"fF號五.co//、》S.marcescews、五.amy/o5wa,A/.wiorgflm'/和尸.A7z/ra6z7^中的布朗氏(Braun's)月旨蛋白以及五.co/z,和沙門氏菌中的TraT蛋白；5.//c力em/onw、和5.和51.awrews中的青霉素酶(PenP)蛋白；A7eZw/e〃a戸ewwom'ae禾口A7e6w'e〃a中的支鏈淀粉酶蛋白；E."http://脂蛋白lpp-28、Pal、RplA、RplB、OsmB、NIpB和Orll7;K/mraey/中的殼二4唐蛋白；尸^wdowowasso/awacean/附中的/3-1,4-葡聚糖內(nèi)切酶蛋白；//.zVi/Me"zae中的Pal和Pep蛋白；尸.aen/g7力osa中的Oprl蛋白；》S./mewwom'ae中的MalX和AmiA蛋白；7>e/owe/wa/a〃Ww附中的34kda抗原禾口TpmA蛋白；7V^;cop/a57wa/yor/n-m、中的P37蛋白；5ac〃/wsaw^/o/z々i/e/ac/ews中的中性蛋白酶；iz'cA:eto/fln'd:eto"中的17kda抗原。適合用于酵母的分泌信號序列為本領(lǐng)域所公知，并會被用到。參見，例如，第5,712,113號美國專利。在一些實施方案中，使用來自IFN-al4的信號肽。在其他實施方案中，使用來自IFN-/5的信號肽。包含IFN-cd4或IFN-)8信號肽的合成I型干擾素受體多肽激動劑的例子提供在實施例2中。這樣的信號肽提供了從哺乳動物細胞中的分泌。在一些實施方案中，超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體包含融合配偶體和蛋白酶切割位點，該位點在融合部分和多肽變體余部之間。蛋白水解切割位點為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知；已知的有很多種，并且在文獻中有詳細描述，包括，例如，HandbookofProteolyticEnzymes(蛋白水解酶手冊)(1998)AJBarrett、NDRawlings和JFWoessner等，AcademicPress。蛋白水解切割位點包括但不限于腸激酶切割位點(Asp)4Lys(SEQIDNO:1307);因子Xa切割位點Ile-Glu-Gly-Arg(SEQIDNO:1308);凝血酶切割位點，例如Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser(SEQIDNO:1309);血管緊張肽原酶切割位點，例如His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His(SEQIDNO:1310);膠原酶切割位點，例如X-Gly-Pro(其中X為任意氨基酸)；胰島素切割位點，例如Arg-Lys;病毒蛋白酶切割位點，如病毒2A或3C蛋白酶切割位點包括，但不限于細小核糖核酸病毒中的蛋白酶2A切割位點(參見，例如Sommergruberetal.(1994)Wra/.198:741-745)，曱型肝炎病毒3C切割位點(參見，例如Schultheissetal.(1995)/.fW.69:1727-1733),人鼻病毒2A蛋白酶切割位點(見，例如Wangetal.(1997)別oc/^m.所o/^".Comm.235:562-566)，和細小核糖核酸病毒3蛋白酶切割位點(參見，例如Walkeretal.(1994)5wtec/mo/.12:601-605)。制備超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑可容易地由任何公知方法制備，包括化學(xué)合成法、由標準重組技術(shù)產(chǎn)生及其組合。例如，本發(fā)明中合成I型干擾素受體多肽激動劑的合成可應(yīng)用自動化的固相叔-丁氧基碳基和苯曱基保護策略。本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑可通過天然化學(xué)連接作用合成，例如，約15到約40氨基酸長度的片段(例如從約15到約20，從約20到約25,從約25到約30，從約30到約35，從約35到約40的氨基酸長度的片段)可應(yīng)用化學(xué)合成的標準方法來合成并采用如Dawson,etal.(1994)Sck"ce266:776-779中所述的方法連接這些片段。合成多肽純度的評估可通過反相高效液相色譜法(HPLC)和等電聚焦進4亍。配體的一級結(jié)構(gòu)可用埃德曼(Edman)測序法-瞼證。在很多實施方案中，包含編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的核苷酸序列的表達載體應(yīng)用常規(guī)方法制備，并被引入宿主細胞，尤其是能夠糖基化蛋白的真核細胞。表達載體提供了在宿主細胞中生成本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑。因此，本發(fā)明提供了制備合成I型干擾素受體多肽激動劑的方法，該方法包括在有利于生成合成I型干擾素受體多肽激動劑的條件下培養(yǎng)真核宿主細胞，其中宿主細胞包含所述重組表達載體；以及從培養(yǎng)基中分離合成I型干擾素受體多肽激動劑。本發(fā)明中的多肽激動劑可被分離和純化到大于80%、大于90%、大于95%、大于98%、或大于99%的純度。被表達。如上所述，在很多實施方案中，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑在真核細胞中合成。為了大規(guī)模生產(chǎn)蛋白，單細胞生物，如S.cewv^/ae;與桿狀病毒載體組合的昆蟲細胞；或高等生物如脊推動物的細胞，尤其是哺乳動物細胞，如COS7細胞、CHO細胞、HEK293細胞等可被用作表達宿主細胞。在很多實施方案中，希望在真核細胞中表達基因，其中蛋白可受益于天然折疊和翻譯后修飾。應(yīng)用表達宿主可得到大量蛋白或其片段，這些蛋白可根據(jù)常規(guī)方法分離和純化?？芍苽浔磉_宿主的溶解物并用如下方法純化溶解物HPLC、疏水性相互作用色譜法(HIC)、陰離子交換色譜法、陽離子交換色譜法、排阻色譜法、超濾、凝膠電泳、親和層析或其他純化技術(shù)。本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑也可用常規(guī)方法從細胞培養(yǎng)物上清或從細胞溶解物中分離和純化。例如，可制備表達宿主的溶解物并用如下方法純化溶解物HPLC、疏水性相互作用色譜法(HIC)、陰離子交換色譜法、陽離子交換色譜法、排阻色譜法、超濾、凝膠電泳、親和層析或其他純化方法。對大部分情況而言，用到的組合物包含至少20%重量比的期望產(chǎn)物，通常為至少約75%重量比，優(yōu)選至少約95%重量比；對治療目的，通常至少約99.5%重量比(相對于與制備和純化產(chǎn)物的方法有關(guān)的雜質(zhì))。在很多實施方案中，本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑被純化，例如，本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑沒有其他的非本發(fā)明的蛋白，并且沒有其他大分子(例如，碳水化合物和脂質(zhì)等)。在很多實施方案中，本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑為至少約75%純的、至少約80%純的、至少約85%純的、至少約90%純的、至少約95%純的、至少約98%純的、至少約99%純的、或大于99%純的。測定蛋白是否不含其他蛋白和其他大分子的方法為本領(lǐng)域所公知。超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體可用本領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)通過重組方法制備。特定的序列和制備方法取決于方便、經(jīng)濟、所需的純度等。典型地，通過化學(xué)合成法制備編碼期望多肽變體的氨基酸序列的寡核苷酸，例如，通過應(yīng)用寡核苷酸合成儀，其中所述寡核芬酸基于期望多肽的氨基酸序列設(shè)計，在很多實施方案中，選擇那些在產(chǎn)生重組多肽的宿主細胞中偏愛的密碼子。例如，編碼期望多肽部分的一些小的寡核苷酸可纟皮合成并通過PCR、連接作用或連接《連式反應(yīng)(LCR)組裝。單個寡核苷酸典型的包含5'或3'突出物用于互補組裝。一旦組裝后，編碼多肽變體的核苷酸序列被插入重組載體并可操作地連接到表達期望核酸所需的控制序列，隨后在期望的轉(zhuǎn)化的宿主細胞中產(chǎn)生本發(fā)明的多肽。在一些實施方案中，期望的核酸被如此產(chǎn)生以至于至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更多的密碼子為在人序列中偏愛的密碼子。參見，例如，下表8。表8:人類中密碼子的使用。分子克隆實驗室手冊。SambrookJ.和RussellD.W.第三版2001，冷泉港出版社。氨基酸在人蛋白中的密碼子以及它們在人蛋頻率(。/。)a白中的使用(。/。)b編碼多肽的核酸分子通常置于載體分子中擴增。使用病毒和非病毒載體，包括質(zhì)粒。質(zhì)粒的選擇依賴于擴增所期望的細胞類型和擴增的目的。某些載體可用于擴增和生成大量期望的DNA序列。重組表達載體可用于實現(xiàn)在細胞中表達編碼多肽的核酸分子，例如生成超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。合適載體的選擇為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。許多這樣的載體可從商業(yè)上購得。表達載體適合在培養(yǎng)基中的細胞中表達。這些載體通常包括調(diào)控序列("控制序列"或"控制區(qū)")，該序列被可操作地連接到期望的多聚核苷酸上，并且為該多聚核苷酸表達所必需。表達載體通常具有位于啟動子序列附近的適宜的限制位點，使得<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>丙氨酸精氨酸酸酸胺組氨酸異亮氨酸亮氨酸絲氨酸蘇氨酸色氨酸酪氨酸纈氨酸酸氨氨酸酰酸氨夂、胱氣氣氨精天半谷谷甘酸酸酸氨氨酸氛硫丙氛賴曱苯脯可插入編碼期望蛋白或其他蛋白的核酸序列?？杀磉_宿主中存在起作用的選擇標記。表達載體可用于生成融合蛋白，其中外源融合肽提供了附加的功能，即增加蛋白合成、穩(wěn)定性、與特定免疫血清的反應(yīng)性、酶標記(如P-半乳糖普酶、焚光素酶等)?？芍苽浒ㄞD(zhuǎn)錄起始區(qū)、啟動子區(qū)(如在真核細胞中起作用的啟動子)、期望的多聚核苷酸和轉(zhuǎn)錄終止區(qū)的表達盒。引入DNA后，包含該構(gòu)建體的細胞可通過可選擇的標記進行選擇，所選細胞被擴增，隨后用于表達。表達盒可被引入至適于真核宿主細胞表達的多種載體中，這些載體例如為質(zhì)粒；HAC;YAC;由動物病毒獲得的載體，例如莫洛尼(氏)小鼠白血病病毒(Moloney，smurineleukemiavirus)、SV40、牛痘病毒、桿狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄酶病毒；或植物病毒，如，花椰菜花葉病毒、煙草花葉病毒等，其中，載體的一般特征為提供了選擇包含表達載體的細胞的能力。載體可提供染色體外維持，尤其是質(zhì)粒或病毒，或被整合到宿主基因組中。當需要染色體外維持時，為質(zhì)粒的復(fù)制提供起始序列，該質(zhì)粒可為低或高拷貝數(shù)。很多種標記可用于選擇，尤其是抗毒素的標記，特別是抗生素。被選定的特定標記是根據(jù)宿主的特性選擇的，其中某些情況下，可釆用與營養(yǎng)缺陷型宿主互補?？蛇\用任何簡〃使方法，如鈣沉淀DNA、電穿孔法、融合、轉(zhuǎn)染、病毒載體感染、生物彈射擊法(biolistic)等，將DNA構(gòu)建體引入宿主細胞中。本發(fā)明進一步關(guān)注在遺傳修飾的宿主細胞中生成超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體，該細胞可能是分離的宿主細胞，包含編碼多肽變體的多聚核苷酸，或，在一些實施方案中，為可表達這些多聚核苷酸的表達載體。適合的宿主細胞有真核細胞，包括與桿狀病毒結(jié)合的昆蟲細月包；酵母纟田胞，如Sacc/wram少cmcerev/w'ae;或高等生物的纟田胞，如脊推動物，包括兩棲動物(如有爪蟾蜍卵母細胞)和哺乳動物，尤其是COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、MA-10細胞等哺乳動物細胞可被用作表達宿主細胞。特別地，宿主細胞為可糖基化蛋白的真核宿主細月包。超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體可從生產(chǎn)宿主細胞中獲得，隨后根據(jù)重組合成的常規(guī)方法分離和純化?？芍苽浔磉_宿主的溶解物，并用如下方法純化溶解物高效液相色譜法、排阻色譜法、凝膠電泳、親和層析或其他純化方法。對大部分情況而言，用到的組合物包含至少20%重量比的期望產(chǎn)物，通常為至少約75%重量比，優(yōu)選至少約95%重量比；對治療目的，通常至少約99.5%重量比(相對于與制備和純化產(chǎn)物的方法相關(guān)的雜質(zhì))。通常，百分比基于總蛋白。聚乙二醇化的I型干擾素受體多肽激動劑如上所述，在一些實施方案中，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑被修飾為具有一個或多個聚乙二醇部分，即，聚乙二醇化。PEG分子被偶聯(lián)到本發(fā)明多肽激動劑的一個或多個氨基酸側(cè)鏈上。在一些實施方案中，本發(fā)明的聚乙二醇化多肽激動劑僅包含在一個氨基酸上的PEG部分。在其他實施方案中，本發(fā)明的聚乙二醇化多肽激動劑包含在兩個或多個氨基酸上的PEG部分，例如，本發(fā)明的聚乙二醇化多肽激動劑包含連接在2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或IO個不同氨基酸殘基上的PEG部分。本發(fā)明的多肽可通過氨基基團、巰基基團、羥基基團或羧基基團直接結(jié)合到PEG上(即，無連接基團)。在一些實施方案中，聚乙二醇化的所述多肽在本發(fā)明多肽的氨基端(N-端)或其附近聚乙二醇化，例如PEG部分在如下的一個或多個氨基酸殘基上偶聯(lián)到本發(fā)明中多肽從氨基酸1至氨基酸4,或從氨基酸5至約10。在其他實施方案中，聚乙二醇化的所述多肽在從約10至約28的一個或多個氨基酸殘基上聚乙二醇化。在其他實施方案中，聚乙二醇化的所述多肽在本發(fā)明多肽的羧基端(C-端)或其附近聚乙二醇化，例如，在從氨基酸156至166、或從氨基酸150至155的一個或多個氨基酸殘基上。在其他實施方案中，聚乙二醇化的所述多肽在一個或多個氨基酸殘基上聚乙二醇化，這些殘基位于從氨基酸100至114的一個或多個殘基。在本發(fā)明蛋白的受體結(jié)合和/或活性位點區(qū)或其附近的氨基酸殘基上的聚乙二醇衍生作用可破壞這些區(qū)域的功能。在本發(fā)明的某些實施方案中，應(yīng)避免聚乙二醇化的氨基酸包括從氨基酸30至氨基酸40的氨基酸殘基；和從氨基酸113至氨基酸149的氨基酸殘基。在一些實施方案中，PEG經(jīng)連接基團偶聯(lián)到本發(fā)明的多肽。所述連接基團為任何生物相容的連接基團，其中"生物相容的"指化合物或基團為無毒的，并且可在體內(nèi)或體外應(yīng)用而不引起損害、不適、疾病或死亡。PEG可被鍵合到連接基團，例如，通過醚鍵、酯鍵、硫醇鍵或酰胺鍵。適合的生物相容的連接基團包括，但不限于酯基團、酰胺基團、酰亞胺基團、氨基曱酸酯基團、羧基基團、羥基基團、碳水化合物、琥珀酰亞胺基團(包括，例如琥珀酰亞胺琥珀酸酯(SS)、琥珀酰亞胺丙酸酯(SPA)、琥珀酰亞胺丁酸酯(SBA)、琥珀酰亞胺羧曱酸酯(SCM)、琥珀酰亞胺琥珀酰胺(SSA)或N-羥基琥珀酰亞胺(NHS))、環(huán)氧化物基團、氧羰基咪唑基團(包括，例如羰基二咪唑(CDI))、硝基苯基基團(包括，例如硝基苯基碳酸酯(NPC)或三氯苯基碳酸酯(TPC))、trysylate基團、醛基團、異氰酸酯基團、乙烯基砜基團、酪氨酸基團、半胱氨酸基團、組氨酸基團或伯胺。生成琥珀酰亞胺丙酸酯(SPA)和琥珀酰亞胺丁酸酯(SBA)活化的PEG的方法的描述見于第5,672,662號美國專利(Harris，etal.)和WO97/03106。將PEG結(jié)合到多肽上的方法為本領(lǐng)域所公知，可采用任何已知的的方法。參見，例如，Parketal,AnticancerRes.,1:373-376(1981);ZaplipskyandLee，PolyethyleneGlycolChemistry:BiotechnicalandBiomedicalApplications(聚乙二醇化學(xué)生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用)，J.M.Harris編輯，紐約Plenum出版社，第21章(1992);第5,985,265號美國專利；第5,672,662號美國專利和WO97/03106。在很多實施方案中，PEG為單曱氧基PEG分子，其與本發(fā)明多肽的伯胺基團反應(yīng)。通過還原性烷基化用單甲氧基PEG修飾多肽的方法為本4頁3或戶斤/>^口。參見，例^口Chamowetal.(1994)CAem.5:133-140。聚乙二醇適合偶聯(lián)到本發(fā)明多肽上的聚乙二醇在室溫下在水中可溶，具有通式R(0-CH2-CH2)nO-R,其中R為氫或保護基團，如烷基或烷醇基基團，其中n為從1至1000的整數(shù)。其中當R為保護基團時，其通常為具有1至8碳。在很多實施方案中，PEG具有至少一個羥基基團，例如，末端羥基基團，其中羥基基團可被修飾以產(chǎn)生可與氨基基團反應(yīng)的功能基團，這類氨基基團例如為賴氨酸殘基的e-氨基基團、多肽N末端的自由氨基基團、或任何其他氨基基團，如天冬酰胺、谷胺酰胺、精氨酸或組氨酸的氨基基團。在其他實施方案中，PEG可被衍生以使得其可與本發(fā)明多肽的自由羧基基團(例如，本發(fā)明中多肽羧基端的自由羧基基團)反應(yīng)。與本發(fā)明中多肽的羧基端的自由羧基基團反應(yīng)的PEG的適合的衍生物包括，單不限于PEG-胺和PEG的肼衍生物(如PEG-NH-NH2)。在其他實施方案中，PEG可被衍生以使得其包含末端硫代羧酸基團，-COSH，它可選擇性的與氨基基團反應(yīng)生成酰胺衍生物。由于硫代酸的反應(yīng)特性，可獲得相對其他基團對特定氨基基團的選擇性。例如，-SH在適合的pH條件下在與N末端氨基基團反應(yīng)中充分顯示了足夠離去基團能力，這樣就使得賴氨酸殘基中的e-氨基基團被質(zhì)子化并保留了非親核性。另一方面，在適合pH條件下的可使一些可及的賴氨酸殘基進行選擇性反應(yīng)。在其他實施方案中，PEG在PEG鏈末端包含具有反應(yīng)性的酯，如N-羥基琥珀酰亞胺酯(succinimidate)。這樣的包含N-羥基琥珀酰亞胺酯的PEG分子在特定的pH條件下(如中性6.5-7.5)可與選擇的氨基基團反應(yīng)。例如，N末端氨基基團在中性pH條件下可被選擇性地修飾。然而，假如試劑的反應(yīng)性是極端的，則可及的賴氨酸的-NH2基團也可反應(yīng)。PEG可被直接或通過銜接物偶聯(lián)到本發(fā)明多肽。在一些實施方案中，銜接物被加到本發(fā)明多肽上形成銜接物修飾的多肽。這些銜接物提供了各種各樣的功能性，例如，反應(yīng)基團如巰基、氨基或羧基，已將PEG試劑偶耳關(guān)到該銜接物修飾的多肽。在一些實施方案中，偶聯(lián)到本發(fā)明多肽上的PEG是線性的。在其他實施方案中，偶聯(lián)到本發(fā)明多肽上的PEG是分枝的。分枝的PEG衍生物如第5,643,575號美國專利所描述的，"星狀-PEG，，和多臂PEG的書亍生物的4苗述^口見于ShearwaterPolymers,Inc.catalog"PolyethyleneGlycolDerivatives(聚乙二醇衍生物1997-1998)，，。通常采用分子量約2kDa至約100kDa的PEG,其中與PEG相關(guān)的術(shù)語"約"是指在聚乙二醇的制備中，一些分子量比標稱分子量重，一些分子量比標稱分子量輕。例如，適合偶聯(lián)到本發(fā)明多肽上的PEG具有分子量從約2kDa至約5kDa，從約5kDa至約10kDa，從約10kDa至約15kDa,從約15kDa至約20kDa，從約20kDa至約25kDa,從約25kDa至約30kDa，從約30kDa至約40kDa,從約40kDa至約50kDa，從約50kDa至約60kDa,從約60kDa至約70kDa，從約70kDa至約80kDa，從約80kDa至約90kDa或從約90kDa至約100kDa。本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的群本發(fā)明提供了組合物，其包含如上所述的合成I型干擾素受體多肽激動劑的群。所述組合物包含本發(fā)明多肽的群，其中該群包含至少兩種不同的本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑(例如，相互之間在氨基酸序列中有至少一個氨基酸不同的多肽激動劑)。通常，給定的本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑為群中合成I型干擾素受體多肽激動劑總?cè)旱募s0.5%至約99.5%，例如，給定的修飾的合成I型干擾素受體多肽激動劑為群中合成I型干擾素受體多肽激動劑總?cè)旱募s0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%、或約99.5%。組合物本發(fā)明提供了組合物，包括藥物組合物，其包含本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化的多肽變體、已知的抗蛋白酶的多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體，即母體蛋白治療劑的多肽變體，其包含至少一個突變的蛋白酶切割位點，該位點替代了母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的天然蛋白酶切割位點；并包含(1)與至少一個未在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的非天然糖基化位點共價連接的糖部分，和/或(2)與至少一個在母體蛋白治療劑中發(fā)現(xiàn)的但未糖基化的天然糖基化位點共價連接的糖部分。組合物包含本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化的多肽變體、已知的抗蛋白酶的多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體；以及一個或多個其它組分，其選4奪部分地基于多肽變體的應(yīng)用。適合的其它組分包括，但不限于鹽、緩沖劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、洗滌劑和蛋白酶抑制劑等。在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物包含本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化的多肽變體、已知的抗蛋白酶的多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和藥物上可接受的賦形劑。很多種藥物上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域所公知，在本文中不必詳細論述。藥物上可接受的賦形劑已在多種出版物中被詳細描述，包4舌，4列i口A.Germaro(2000)"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓藥物科學(xué)與實踐)"第20版，Lippincott、Williams&Wilkins;PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(藥物劑型和給藥體系)(1999)H.C.Ansel等編輯，第7版，Lippincott、Williams&Wilkins;以及HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊)(2000)A.H.Kibbe等編輯，第3版，Amer.PharmaceuticalAssoc。在藥物劑型中，在一些實施方案中，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化的多肽變體、已知的抗蛋白酶的多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體在一些實施方案中以藥物可接受的鹽的形式提供，單獨使用、或與其他藥物活性化合物的適當締合以及聯(lián)合。適合注射的制劑在一些實施方案中，通過將本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑溶解、懸浮或乳化于水溶劑(如鹽水等)或非水溶劑，如植物或其他類似的油、合成的脂肪族酸甘油酯、高級脂肪族酸的酯或丙二醇；以及如果需要，加入常規(guī)的添加劑，如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑，而配制成適于注射的制劑(例如，皮下的、肌內(nèi)的、皮內(nèi)的、經(jīng)皮的或其他的注射途徑)。用于腸內(nèi)遞送的制劑對于口服制劑，本發(fā)明的試劑(例如本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑)被單獨配制，或與適當?shù)奶砑觿┙M合配制成片劑、粉劑、沖服劑或膠嚢，例如，與常規(guī)的添加劑，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；與粘合劑，如晶狀纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或動物膠；與崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉；與潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂，以及如果需要，與稀釋劑、緩沖劑、增濕劑、防腐劑和增香劑組合。而且，本發(fā)明的激動劑可與多種基質(zhì)混和制成栓劑，這些基質(zhì)如乳化基質(zhì)或水溶基質(zhì)。本發(fā)明的激動劑可通過栓劑直腸給藥。栓劑包括載體，如可可油、水溶性有機潤滑劑(carbowax)和聚乙二醇，它們在體內(nèi)溫度下融化，但是在室溫凝固?？商峁┑目诜幕蛑蹦c給藥的單位劑型，如糖漿劑、酏劑和懸浮液，其中每一劑型單位，例如，一茶匙的量、一湯匙的量、片劑或栓劑，包含含有一種或多種活性劑的預(yù)定量的組合物。同樣地，注射或靜脈內(nèi)給藥的單位劑型可將激動劑包含在作為無菌水、生理鹽水或其他藥物可接受的載體的溶液的組合物中。對于腸內(nèi)給藥，本發(fā)明的制劑在一些實施方案中包括腸溶包衣原料。適合的腸溶包衣原料包括羥丙基曱基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚乙烯基鄰苯二曱酸乙酸酯(PVPA)、Eudragit和蟲月交。作為適合的口服制劑的一個非限定性的例子，本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑可與一種或多種藥物賦形劑一起配制，并被包上腸溶包衣，如第6，346，269號美國專利所描述的。例如，包含溶劑、本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑和穩(wěn)定劑的溶液可被涂覆在包含藥物上可接受的賦形劑的核心上，以形成活性劑包被的核心；將次包衣層涂覆到該活性劑包被的核心，其隨后被腸溶包衣層包被。核心通常包括藥物非活性組分，如乳糖、淀粉、甘露醇、羧曱基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、色素、褐藻酸鹽、滑石粉、二氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸酯、微晶纖維素、甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸丙酯、磷酸氪4丐、磷酸三鈉、硫酸釣、環(huán)糊精和蓖麻油。對活性劑適合的溶劑包括水溶劑。適合的穩(wěn)定劑包括-威金屬和,威土金屬、磷酸鹽和有才幾酸鹽以及有機胺。該次包衣層包含一種或多種粘合劑、增塑劑和抗膠粘劑。適合的抗膠粘劑包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鹽、硬脂酰延胡索酸鈉、山崳酸甘油酯、高嶺土和硅膠。適合的粘合劑包括聚乙烯吡咯酮(PVP)、明膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、乙酸乙烯酯(VA)、聚乙烯醇(PVA)、曱基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基曱基纖維素(HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(CAP)、黃原膠、褐藻酸、褐藻酸鹽、EudragitTM、曱基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯與聚乙烯乙酸鄰苯二曱酸酯(PVAP)的共聚物。適合的增塑劑包括甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸丙酯、以及蓖麻油。適合的腸溶包衣原料包括羥丙基曱基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(CAP)、聚乙烯鄰苯二曱酸乙酸酯(PVPA)、EudragitTM和蟲膠。適合的口服制劑還包括與任一下述物質(zhì)一起配制的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑微粒(參見，例如第6,458,398號美國專利)；生物可降解的大單體(參見，例如第6,703,037號美國專利)；生物可降解的水凝膠(參見，例如，GrahamandMcNeill(1989)B/oma/eWa/s5:27-36);生物可降解的粒性載體(參見，例如第5,736,371號美國專利)；生物可吸收的內(nèi)酯聚合物(參見，例如第5,631,015號美國專利)；緩慢釋放的蛋白聚合物(參見，例如第6,699,504號美國專利；PeliasTechnologies,Inc.);聚(丙交酯-共-乙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物(參見，例如第6,630,155號美國專利；AtrixLaboratories,Inc.);組合物，其包含生物相容的聚合物和分散在聚合物內(nèi)的金屬陽離子穩(wěn)定劑的微粒(參見，例如，第6,379,701號美國專利；AlkermesControlledTherapeuticsInc.);以及微球體(見，例如，第6，303，148號美國專利;Octoplus，B.V.)。適合的口服制劑還包括與任一下述物質(zhì)一起配制的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑載體，如Emisphere(EmisphereTechnologies,Inc.);TIMERx,結(jié)合黃原膠和豆角膠的親水基質(zhì)，在葡聚糖存在時，其在水中形成強粘合劑凝膠(Penwest);Geminex(Penwest);Procise(GlaxoSmithKline);SAVIT(MistralPharmaInc.);RingCapTM(AlzaCorp.);Smartrix(SmartrixTechnologies,Inc.);SQZgelTM(MacroMed,Inc.);Geomatrix(SkyePha畫，Inc.);OrosTri-layer(AlzaCorporation傳。適合應(yīng)用的還有如下制劑第6,296,842號美國專利所描述的制劑(AlkermesControlledTherapeutics,Inc.);第6,187,330號美國專利所描述的制劑(Scios，Inc.)等。用于口服遞送的制劑本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化多肽變體、已知的抗蛋白酶多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和適合口服遞送的藥物賦形劑。對于口服制劑，本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化多肽變體、已知的抗蛋白酶多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體被單獨配制，或與適合的添加劑結(jié)合制成片劑、粉劑、沖服劑或膠嚢，例如，與常規(guī)的添加劑，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；與粘合劑，如晶體纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠或動物膠；與崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧曱基纖維素鈉；與潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂，以及如果需要，與稀釋劑、緩沖劑、增濕劑、防腐劑和增香劑一起配制?？商峁┛诜o藥的單位劑型，如糖漿劑、酏劑和懸浮劑，其中每一劑型單位，例如，一茶匙的量、一湯匙的量、片劑，包含含有預(yù)定量的一種或多種活性劑的組合物。對口服遞送，本發(fā)明的制劑在一些實施方案中包括腸溶包衣原料。適合的腸溶包衣原料包括羥丙基曱基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(CAP)、聚乙烯基鄰苯二曱酸乙酸酯(PVPA)、Eudragit和蟲膠。作為適合的口服制劑的一個非限定性的例子，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化多肽變體、已知的抗蛋白酶多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體可與一種或多種藥物賦形劑一起配制，并一皮包上腸溶包衣，如第6,346,269號美國專利所述。例如，包含溶劑、已知的超糖基化的、抗蛋白酶的多肽變體和穩(wěn)定劑的溶液可被涂覆在包含藥物上可接受的賦形劑的核心上，以形成的核心；將次包衣層涂覆到該活性劑包被的核心，它隨后被腸溶包衣層涂覆。核心通常包括藥物非活性組分，如乳糖、淀粉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、色素、褐藻酸鹽、滑石粉、二氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鹽、微晶纖維素、甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸丙酯、磷酸氫4丐、磷酸三鈉、硫酸鈣、環(huán)糊精和蓖麻油。對活性劑適合的溶劑包括水溶劑。適合的穩(wěn)定劑包括石威金屬和堿土金屬、磷酸鹽和有機酸鹽以及有才幾胺。次包衣層層包含一種或多種粘合劑、增塑劑和抗膠粘劑。適合的抗膠粘劑包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鹽、硬脂酰延胡索酸鈉、山崳酸甘油酯、高嶺土和硅膠。適合的粘合劑包括聚乙烯吡咯酮(PVP)、明膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、乙酸乙烯(VA)、聚乙烯醇(PVA)、曱基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基曱基纖維素(HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(CAP)、黃原膠、褐藻酸、褐藻酸鹽、EudragitTM、曱基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯與聚乙烯乙酸鄰苯二曱酸酯(PVAP)的共聚物。適合的增塑劑包括甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸丙酯、以及蓖麻油。適合的腸溶包衣原料包括羥丙基曱基纖維素醋酸琥珀酸酉旨(HPMCAS)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯(CAP)、聚乙烯鄰苯二曱酸乙酸酯(PVPA)、Eudragit和蟲膠。適合的口服制劑還包括與任一下述物質(zhì)一起配制的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化多肽變體、已知的抗蛋白酶多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體微粒(參見，例如第6,458,398號美國專利)；生物可降解的大單體(參見，例如第6,703,037號美國專利)；生物可降解的水凝膠(參見，例如，GrahamandMcNeill(1989)5:27-36);生物可降解的粒性載體(參見，例如第5,736,371號美國專利)；生物可吸收的內(nèi)酯聚合物(參見，例如第5,631,015號美國專利)；緩慢釋放的蛋白聚合物(參見，例如第6,699,504號美國專利；PeliasTechnologies,Inc.);聚(丙交酯-共-乙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物(參見，例如第6,630,155號美國專利；AtrixLaboratories,Inc.);組合物，其包含生物相容的聚合物和分散在聚合物中的金屬陽離子穩(wěn)定劑的微粒(參見，例如，第6，379，701號美國專利；AlkermesControlledTherapeutics,Inc.);以及微球體(見，例如，第6,303,148號美國專利；Octoplus,B.V.)。適合的口服制劑還包括與任一下述物質(zhì)一起配制的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化多肽變體、已知的抗蛋白酶多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體載體，如Emisphere(EmisphereTechnologies,Inc.);TIMERx，結(jié)合黃原膠和豆角膠的親水基質(zhì)，在葡聚糖存在時，其在水中形成強粘合劑凝膠(Penwest);Geminex(Penwest);Procise(GlaxoSmithKline);SAVIT(MistralPha腿Inc.);RingCapTM(AlzaCorp.);Smartrix(SmartrixTechnologies,Inc.);SQZgelTM(MacroMed，Inc.);GeomatrixTM(SkyePharma,Inc.);OrosTri-layer(AlzaCorporation)等。適合應(yīng)用的還有如下制劑第6,296,842號美國專利所描述的制劑(AlkermesControlledTherapeutics,Inc.);第6,187,330號美國專利所描述的制劑(Scios，Inc.)等。包含腸吸收增強劑的制劑也適用于本發(fā)明。適合的腸吸收增強劑包括，但不限于鈣螯合劑(例如，檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸)；表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、膽汁鹽、棕櫚酰肉堿和脂肪酸鈉鹽)；毒素(例如，閉鎖小帶毒素)等。一方面，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、已知的超糖基化多肽變體、已知的抗蛋白酶多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體是口服遞送制劑的第一單位形式。已知的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體為母體蛋白治療劑的變體。在這些實施方案中，第一單位形式包含第一摩爾數(shù)的已知的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。母體蛋白治療劑典型地以第二單位形式以母體蛋白治療劑的第二摩爾數(shù)給藥，其中，第二單位形式為速釋制劑，例如，適于皮下注射的速釋制劑。母體蛋白治療劑以選定的給藥頻率通過皮下推注給藥。當以該選定的給藥頻率通過皮下推注以第二單位形式對患者給藥時，母體蛋白治療劑被證實在治療患者疾病中是有效的。第一單位形式中的第一摩爾數(shù)多于第二單位形式中的第二摩爾數(shù)。然而，當?shù)谝粏挝恍问娇诜o予患者時，第一摩爾數(shù)的已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體在一定時間段內(nèi)由第一單位形式釋放，該時間段不大于選定的第二給藥頻率中母體蛋白治療劑給藥之間的時間間隔。另一方面，本發(fā)明的口服藥物組合物在第一單位形式中包含第一劑量的已知的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在這些實施方案中，母體蛋白治療劑典型地在腸胃外藥物組合物中以母體蛋白的第二劑量給藥，其中，該腸胃外藥物組合物為速釋制劑，例如，適于以選定的給藥頻率推注第二劑量的速釋制劑。當通過皮下推注給予一定量的腸胃外藥物組合物時，由此患者在選定的給藥間隔接受了母體蛋白治療劑的第二劑量，母體蛋白治療劑在治療患者疾病中必須被證實是有效的。當?shù)谝粍┝康囊阎暮铣蒊型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體口服給予患者時，釋放第一劑量中所有的已知的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體所需的時間不大于該選定的給藥間隔中給藥之間的時間。當基于患有該疾病的患者總?cè)后w中的平均患者體重計算第一和第二劑量時，第一劑量中以藥物摩爾數(shù)每公斤患者體重表示的已知的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的量多于第二劑量中以藥物摩爾數(shù)每公斤患者體重表示的母體蛋白治療劑的量。在一些實施方案中，第二劑量為基于重量的劑量，并且第一劑量在摩爾數(shù)上大于以藥物摩爾數(shù)每公斤患者體重表示的第二劑量乘以平均患者體重(例如75公斤)所得的產(chǎn)品。在其他實施方案中，第二劑量根據(jù)患者體重分級(stratified)，即，第二劑量選自根據(jù)患者體重分級的一套兩種或多種劑量(例如，對體重kg的患者為1,000mg的藥物，對體重>75kg的患者為1,200mg的藥物)，并且第一劑量在藥物摩爾數(shù)上大于該套基于患者體重分級的劑量中的最大劑量。在其他實施方案中，第二劑量為固定劑量，第一劑量在藥物摩爾數(shù)上大于第二劑量。在一個非限定性的例子中，本發(fā)明提供了在下述"應(yīng)用IFN-a的治療方法"的治療方法中用于將已知的合成IFN-a受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體口服給藥的任何口服藥物組合物。在其他非限定性的例子中，本發(fā)明提供了在下述"應(yīng)用IFN-)8的治療方法"的治療方法中用于將已知的本發(fā)明的合成IFN-/5受體多肽激動劑、已知的超糖基化多肽變體、已知的抗蛋白酶的多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體口服給藥的任何口服藥物組合物。在其他非限定性的例子中，本發(fā)明提供了在下述"應(yīng)用IFN-7的治療方法"的治療方法中用于將已知的合成IFN-7受體多肽激動劑、超糖基化多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體口服給藥的任何口服藥物組合物。具有肽載體的口服制劑適用于本發(fā)明中的另外的口服制劑包括與如WO03/066859中描述的的口服遞送載體一起配制的已知的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽變體、已知的超糖基化的多肽變體、已知的抗蛋白酶的多肽變體、或已知的超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。例如，適合的口服制劑包括期望的合成I型干擾素受體多肽變體、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體；以及穿透肽(penetratingpeptide)(也稱作"肽載體，，)。穿透肽為幫助物質(zhì)轉(zhuǎn)移穿過生物屏障(例如，襯于胃腸道的上皮層)的任何肽。適合的肽載體包括來自各種蛋白的衍生物，這些蛋白包括，但不限于整合膜蛋白、細菌毒素、非病原菌、病毒蛋白和胞外蛋白等。肽載體的氨基酸序列可與天然存在的肽的氨基酸序列相同，或為這種肽的改變形式(例如，與天然存在的肽相比，包括一個或多個氨基酸置換)。肽載體典型地為約IO個氨基酸至約30個氨基酸長，例如從約10個氨基酸至約15個氨基酸、從約15個氨基酸至約20個氨基酸、從約20個氨基酸至約25個氨基酸、從約25個氨基酸至約30個氨基酸長度。適合的肽載體包括，但不限于如下表9所示的肽1-34中的任何肽(SEQIDNO:1311-1326)。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>適合的肽載體還包括表9所示的肽1-34中任何肽的變體，例如，在約1個氨基酸至約5個氨基酸上不同于肽1-34中任何肽的變體；以及肽1-34中任何肽的片段。與肽1-34中任何肽的氨基酸序列相比，肽1-34中任何肽的變體包括那些具有約1個至約5個保守氨基酸置換和/或非保守氨基酸置換的肽。肽1-34中任何肽的片段包括包含肽1—34中任何肽的約IO個連續(xù)氨基酸至約15個連續(xù)氨基酸的片段、包含肽l-34中任何肽的約15個連續(xù)氨基酸至約20個連續(xù)氨基酸的片段、和包含肽1-34中任何肽的約20個連續(xù)氨基酸至約25個連續(xù)氨基酸的片段。肽載體可以多種方式中的任一種"結(jié)合到"(也稱作"融合到，，、"偶聯(lián)到"、"連接到"或"附著到")期望的合成I型干擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的蛋白上，這些方式包括，例如，通過共價相互作用、離子相互作用、疏水相互作用、氫^:或其他結(jié)合類型(例如，通過范德瓦爾(vanderWaal)相互作用、由于溶劑偏愛(solventpreference)的非特定結(jié)合等)。將肽載體連接到期望蛋白可通過化學(xué)的、生物化學(xué)的、酶的或遺傳的偶聯(lián)方法得到，這些方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。如果肽載體被偶聯(lián)到期望的合成I型干擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的蛋白上，則典型地所期望蛋白的N端被偶聯(lián)到載體肽的羧基端。期望的合成I型干擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的蛋白可通過共價鍵直接或間接的連接到肽載體上。例如，共價鍵可以為肽鍵；或共價鍵可通過同型-或異型-功能性橋接劑得到。橋接劑可以為琥珀酰亞胺基-(N-馬來酰亞胺基曱基)環(huán)己烷-l-羧酸酯(SMCC)-型載體。共價鍵可應(yīng)用肽銜接物獲得。在一些實施方案中，期望的合成I型干擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的蛋白通過銜接物(linker)肽連接到肽載體上，該銜接物肽可以是可切割的。銜接物肽具有多種氨基酸序列的任一種。蛋白可通過間隔肽連接，間隔肽通常具有柔性，盡管并不排除其他化學(xué)聯(lián)接。目前，所關(guān)注的最有用的銜接物序列通常為約6個至約40個氨基酸長的肽，或約6個至約25個氨基酸長的肽。這些銜接物通常通過應(yīng)用合成的、編碼銜接物的寡核苷酸產(chǎn)生，以偶聯(lián)到蛋白。具有柔性度的肽銜接物通常是優(yōu)選的。連接肽可能具有任何氨基酸序列，但應(yīng)注意的是優(yōu)選的銜接物具有產(chǎn)生一般柔性肽的序列。應(yīng)用小的氨基酸，如甘氨酸和丙氨酸，可產(chǎn)生柔性肽。這些序列的產(chǎn)生對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是常規(guī)的。多種不同的銜接物可從市場上獲得，并認為是適用于本發(fā)明。已知富含丙氨酸和脯氨酸殘基的氨基酸序列賦予多結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)構(gòu)以柔性。例如，這樣的序列連接2-氧酸脫氬酶復(fù)合物(如丙酮酸脫氫酶復(fù)合物和2-氧谷氨酸脫氫酶復(fù)合物)的稱作E2組分的結(jié)構(gòu)域。丙氨酸-脯氨酸富集區(qū)也在肌球蛋白輕鏈中被發(fā)現(xiàn)。用于本發(fā)明的示例性銜接物具有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸和曱硫氨酸殘基的組合，如AAAGGM(SEQIDNO:1332)、AAAGGMPPAAAGGM(SEQIDNO:1333)、AAAGGM(SEQIDNO:1334)和PPAAAGGM2(SEQIDNO:1335)。其他示例性銜"接物肽包括IEGR(SEQIDNO:1336，它可4皮因子Xa切割)和GGKGGK(SEQIDNO:1337)。然而，通?？梢圆捎镁哂屑s6個至約40個氨基酸的任何柔性銜接物。銜接物實際上可能為產(chǎn)生柔性肽的任何序列，包括以上舉例類型的丙氨酸-脯氨酸富集序列。在一些實施方案中，期望的合成I型千擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的蛋白通過可被酶切割的銜接物肽連接到肽載體。在一些實施方案中，酶在特定生理條件下被條件性地激活。在其他實施方案中，期望的合成I型干擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的蛋白通過非共價鍵偶聯(lián)到肽載體，其中，通過將疏水部分連接到肽載體，由此疏水部分可使肽載體整合到疏水嚢泡的界面，而在該嚢泡中包含期望的合成I型干擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽。在其他實施方案中，非共價鍵為非共價的、高親和鍵，如生物素-抗生物素蛋白或生物素-鏈霉親合素鍵。肽可以是化學(xué)或酶促合成的，可以是重組生成的，可以是從自然來源或前述組合中分離的。肽可應(yīng)用本領(lǐng)域公知的蛋白純化的標準方法從自然來源中分離，這些標準方法包括，但不限于高效液相色譜法、排阻色譜法、凝膠電泳、親和層析或其他純化技術(shù)?？赡軙玫焦滔嚯暮铣杉夹g(shù)，其中這樣的技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。參見Jones,TheChemicalSynthesisofPeptide(肽的化學(xué)合成)(Clarendon出版社，Oxford)(1949)。通常，在這樣的方法中，肽的產(chǎn)生通過連續(xù)添加活性的單體單位到固相結(jié)合的增長的肽鏈上而進行。成熟的重組DNA才支術(shù)可用于生成肽。示例性的口服制劑包括腸溶包衣的片劑和明膠膠嚢，其包括肽載體、期望的合成I型干擾素受體、超糖基化的、抗蛋白酶的、或超糖基化、抗蛋白酶的蛋白；以及如下物質(zhì)的一種或多種a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)蛋白酶抑制劑，如抑肽酶(Aprotinin)或抑胰肽酶；c)潤滑劑，例如，硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和/或鈣鹽、泊洛沙姆或聚乙二醇；d)粘合劑(例如，對片劑)，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；e)離子型表面活性劑活性試劑，如膽汁鹽；f)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、褐藻酸或褐藻酸鈉鹽、或泡騰合劑；以及g)吸收劑、著色劑、增香劑和甜味劑中的一種或多種。在一些實施方案中，口服制劑進一步包括防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、溶解促進劑、鹽和緩沖劑的中的一種或多種?？诜苿┰谝恍嵤┓桨钢羞M一步包括非離子型去垢劑、離子型去垢劑、蛋白酶抑制劑和還原劑中的一種或多種。非離子型去垢劑可為泊洛沙姆，如普流羅尼F-68(PluronicF-68);離子型去垢劑可為膽汁鹽，如?；侨パ跄懰猁}；蛋白酶抑制劑可為抑肽酶或大豆胰蛋白酶抑制劑；以及還原劑可為N-乙?；?L-半胱氨酸。組合制劑本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑、糖基化的IFN-7和藥物可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN々為共配制(co-formulated)。在一些實施方案中，本發(fā)明糖基化的合成I型千擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN々在包含在單一貯器中的單一液體制劑中共配制，用于藥物遞送裝置使用。在一些實施方案中，本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN-7為適合注射遞送的制劑。在其他實施方案中，本發(fā)明糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN-7為適合口服遞送的制劑。適合口服給藥的制劑包括上面論述的那些。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括單劑量的本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和單劑量的糖基化的IFN-7，足以用于本發(fā)明描述的任何方法，該方法在治療患者時將本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN-7共給藥(co-administration)。在一些方面，本發(fā)明提供了藥物貝i器或其他容器，其包含在液體中共配制的本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN-7，其中，本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN-7各自以適于一次給藥的量存在于該制劑中。劑量在本發(fā)明中有描述。貯器可以多種方式被提供，包括，但不限于藥筒、注射器、連續(xù)遞送裝置的貯器等。在一些實施方案中，包含本發(fā)明的糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑和糖基化的IFN-7的藥物組合物通過混和如下物質(zhì)得到(a)在無菌水溶液中包含本發(fā)明糖基化的合成I型干擾素受體多肽激動劑的藥物組合物；和(b)在無菌水溶液中包含糖基化的IFN-7的藥物組合物。多聚核苷酸、載體和宿主細胞本發(fā)明進一步提供包含編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的核苷酸序列的多聚核苷酸(核酸)、包含所述多聚核苷酸的載體以及包含所述多聚核苷酸或其載體的宿主細胞。所述多聚核苷酸可用于生成所述表達載體和遺傳上^f務(wù)飾的宿主細胞，這些載體和細胞可用于生產(chǎn)本發(fā)明中的多肽激動劑。本發(fā)明提供了編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的核酸組合物。本文中用到的術(shù)語"核酸組合物"指包含具有開放閱讀框的核酸序列的組合物，該開放閱讀框編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑，并且在適當條件下可被表達，以至于在包含該核酸的宿主細胞中合成I型干擾素受體多肽激動劑。該術(shù)語也包含與編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的核酸同源或大體上相似或相同的核酸。因而，本發(fā)明提供了包含編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的核苷酸序列的核酸和與該核酸具有大體上相同的核苷酸序列的核酸(如同源序列)。在很多實施方案中，所述核酸包括編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的核苷酸序列和與編碼本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的核普酸序列至少有約75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、或更多核苷酸序列一致性(尤其是核苷酸序列的本發(fā)明多肽的編碼區(qū)域)的核芬酸序列。在一些實施方案中，所述核酸包含編碼合成I型干擾素受體多肽激動劑的核苷酸序列，該激動劑包含SEQIDNO:9-19中任一個所式的氨基酸序列。在一些實施方案中，所述核酸包含SEQIDNO:24-34中任一個所示的核香酸序列。在一些實施方案中，所述核酸包含編碼合成I型干擾素受體多肽激動劑的核苷酸序列，該激動劑包含SEQIDNO:48-52中任一個所示的氨基酸序列。在一些實施方案中，所述核酸包含編碼合成I型干擾素受體多肽激動劑的核苷酸序列，該激動劑包含SEQIDNO:55-59中任一個所示的氨基酸序列。序列相似性是基于參照序列計算的，參照序列可以是較長序列的子集，如保守基序、編碼區(qū)、側(cè)翼區(qū)等。參照序列通常至少約18nt長，更多情況下至少約30nt長，也可延長至被比較序列的全長。序列分析算法為本領(lǐng)域所公知，如BLAST,其描述見于Atschul"a/.(1990),/.Mo/.215:403-10(使用默認設(shè)置值，即參數(shù)w=4,r=17)。本發(fā)明還提供了與上述核酸在嚴緊條件下雜交的核酸。嚴緊雜交條件的例子為在50°C或更高溫度和0.1xSSC(l5mM氯化鈉/1.5mM檸檬酸鈉)下雜交。嚴緊雜交條件的另一例子為在42匸下在溶液50%曱酰胺、5xSSC(150mMNaCl,15mM檸檬酸三鈉)、50mM石粦酸鈉(pH7.6)、5xDenhardt溶液、10%硫酸葡聚糖和20/ig/ml變性的、剪切的鮭魚精子DNA中孵育過夜，隨后在約65。C下在O.lxSSC中洗滌濾器。嚴緊雜交條件為至少與如上述典型條件一樣嚴緊的雜交條件。其他嚴緊雜交條件為本領(lǐng)域所公知，也可用來鑒定本發(fā)明該特定實施方案的核酸。編碼本發(fā)明的蛋白和多肽的核酸在許多實施方案中為DNA,包括cDNA。本發(fā)明中用到的術(shù)語"合成I型干擾素受體多肽激動劑核酸"指編碼特定所述多肽的開放閱讀框，以及涉及表達調(diào)控的鄰近5'和3'端的非編碼核芬酸序列，如超出編碼區(qū)域約100bp直到約20kb,但可能在任一方向。所述核酸可被引入適合的載體進行染色體外維持或整合到宿主基因組中，對此下文有較為詳細的描述。本發(fā)明的核酸組合物可編碼本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑的全部或部分。來自該DNA序列的雙鏈或單鏈片段可依據(jù)常規(guī)方法通過化學(xué)合成寡核苷酸、通過限制性酶消化、聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)擴增等得到。在一些實施方案中，所述核酸通過化學(xué)合成制備，如使用寡核苷酸合成儀，其中寡核苷酸是基于期望的多肽氨基酸序列設(shè)計的，在很多實施方案中，選擇那些要在其中產(chǎn)生重組多肽的宿主細胞中偏愛的密碼子。例如，編碼期望多肽各部分的幾個小寡核苦酸可由PCR、連接或連接鏈式反應(yīng)(LCR)合成并裝配。單個寡核苦酸典型地包含用于互補裝配5'或3'突出物。一旦裝配后，編碼所述多肽的核苷酸序列被插入重組載體并可操作地連接到表達所述核酸所需的控制序列，隨后在期望的轉(zhuǎn)化的宿主細胞中生成本發(fā)明的多肽。在一些實施方案中，所生成的核酸中至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多的密碼子中為人序列中偏愛的密碼子。例如，參見下文中表8。所述核酸分子通常置于載體中進行擴增。病毒或非病毒載體是常用的，包括質(zhì)粒。質(zhì)粒的選擇依賴于需要擴增細胞的類型及擴增的目的。某些載體可用于擴增和生產(chǎn)大量的期望的DNA序列。本發(fā)明進一步提供了包含所述多聚核苷酸的重組載體("構(gòu)建體，，)。重組載體包括用于擴增本發(fā)明多聚核苷酸的載體以及表達載體。重組載體用于擴增所述多聚核苦酸(克隆載體)。所述重組表達載體用于在細胞中有效表達所述多聚核苦酸，如生成本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑。適合載體的選擇為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。許多這樣的載體可從市場上獲得。表達載體適合在培養(yǎng)基中的細胞中表達。這些栽體通常包括調(diào)控序列("控制序列"或"控制區(qū)")，該序列可操作地連接到所述多聚核苷酸上，并且為有效表達所述多聚核苷酸所必需。盡管如此，還有其他載體適于在整個生物體或人細胞中翻譯和表達。表達載體通常具有位于啟動子序列附近的適宜的限制位點，使得可插入編碼異種蛋白的核酸序列。在表達宿主中可存在有效的選擇標記。表達載體可用于生成融合蛋白，其中外源融合肽提供了附加的功能，即增強蛋白合成、穩(wěn)定性、與特定免疫血清的反應(yīng)性、酶標記，如/5-半乳糖苷酶、熒光素酶等。可制備包括轉(zhuǎn)錄起始區(qū)、啟動子區(qū)(如在真核細胞中起作用的啟動子)、所述多聚核苷酸和轉(zhuǎn)錄終止區(qū)的表達盒。引入DNA后，包含構(gòu)建體的細胞可通過可選擇標記進行選擇，所選細胞被擴增，隨后用于表達。表達盒可被引入各種載體，如質(zhì)粒、BAC、HAC、YAC、噬菌體(如入、Pl、M13等)、動物或植物病毒等，其中，載體的一般特征為提供了選擇包含表達載體的細胞的能力。載體可提供為染色體外維持，尤其是質(zhì)?；虿《?，或被整合到宿主基因組中。當需要染色體外維持時，為質(zhì)粒的復(fù)制提供起始序列，質(zhì)?？蔀榈突蚋呖截悢?shù)?？色@得很多種標記用于選擇，尤其是針對毒素提供保護的標記，特別為抗生素。被選定的特定標記是根據(jù)宿主的特性選擇的，其中某些情況下，可采用與營養(yǎng)缺陷型宿主互補。可運用任一簡便方法，如接合、細菌轉(zhuǎn)化、鈣沉淀DNA、電穿孔法、融合、轉(zhuǎn)染、病毒載體感染、生物彈射擊法等，將DNA構(gòu)建體引入宿主細胞中。哺乳動物細胞宿主體系轉(zhuǎn)化的主要方面已由Axel在1983年8月16日出版的第4,399,216號美國專利中描述。轉(zhuǎn)化酵母可典型地根據(jù)下文中的方法實現(xiàn)VanSolingenetal.，J.Bact.,130:946(1977)和Hsiaoetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),76:3829(1979)。磷酸4丐轉(zhuǎn)染真核宿主細胞的優(yōu)化方法由Wurm和Jordan在第5，484，720和5,593，875號美國專利中描述。然而將DNA引入細胞的其他方法(如核注射、電穿孔法或原生質(zhì)體熔合)也會用到。2本發(fā)明進一步提供了遺傳修飾的宿主細胞，該細胞可能是分離的宿主細胞，其包含所述多聚核苷酸，或在一些實施方案中包含所述的表達載體。適合的宿主細胞包括原核細胞(如CO",及WZ)"7&)和真核細胞，包括與桿狀病毒結(jié)合的昆蟲細胞；酵母細胞(如cewvWae);或高等生物的細胞，如脊推動物，包括兩棲動物(如有爪蟾蜍卵母細胞)和哺乳動物的細胞，尤其是哺乳動物細胞如COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、MA-10細胞等可被用作表達宿主細胞。宿主細胞可被用于擴增所述多聚核芬酸，以生成本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑。在許多實施方案中，宿主細胞為真核宿主細胞。特別是在很多實施方案中，宿主細胞為可以糖基化蛋白的真核宿主細胞。用于生成本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑的哺乳動物宿主細胞可在多種培養(yǎng)基中培養(yǎng)?？少彽玫呐囵B(yǎng)基，如Ham'sF10(Sigma)、最小必需培養(yǎng)基(MEM,Sigma)、RPMI-1640(Sigma)和杜伯科氏改良的伊格爾氏培養(yǎng)基(DMEM)，適合培養(yǎng)宿主細胞。此外，以下文獻中描述的任一種培養(yǎng)基可用作宿主細胞的培養(yǎng)基HamandWallace,Meth.Enz.，58:44(1979);BamesandSato,AnalBiochem.，102:255(1980);第4,767,704、4,657,866和4,927,762號美國專利；或第4,560,655號美國專利；WO90/03430;WO87/00195;第30,985號美國再版專利；或第5,122,469號美國專利，將它們的公開內(nèi)容通過參考并入本文。這些培養(yǎng)基任一種在必要時可添加激素和/或其他生長因子(如胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(如氯化鈉、鈣、鎂和磷酸鹽)、緩沖劑(如HEPES)、核苦(如腺苷和胸腺嘧咬核苦)、抗生素(如GentamicinTM藥物)、孩i量元素(定義為通常以《效摩爾級終濃度存在的無機化合物)和葡萄糖或等效能量源。一些其他必需添加劑也會以合適的濃度添加，該濃度為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。培養(yǎng)條件，如溫度、pH等，為之前用于所選擇的表達宿主細胞的那些條件，是普通技術(shù)人員抗體組合物本發(fā)明還提供了特異地結(jié)合于本發(fā)明中合成I型干擾素受體多肽激動劑的抗體。適合的抗體通過用肽免疫宿主動物得到，該肽包含所述蛋白的全部或部分。適合的宿主動物包括小鼠、大鼠、綿羊、山羊、倉鼠和兔子等。在很多實施方案中，所述抗體可被分離，并且在許多實施方案中所述抗體可被純化。免疫原可包括完全蛋白、或其片段和衍生物。示例性的免疫原包括所述蛋白的全部或部分，這些殘基包含天然目標蛋白中發(fā)現(xiàn)的翻譯后修飾。免疫原可由本領(lǐng)域公知的多種方法制備，如用常規(guī)重組方法表達克隆基因、化學(xué)合成法合成I型干擾素受體多肽激動劑的多肽等。對于制備多克隆抗體，第一步用目標蛋白免疫宿主動物，其中目標蛋白優(yōu)選相當純的形式，包含少于1%的雜質(zhì)。免疫原可包括完全目標蛋白、其片段或衍生物。為增強宿主動物的免疫反應(yīng)，目標蛋白可與佐劑結(jié)合，其中適合的佐劑包括明礬、葡聚糖、硫酸鹽、大聚合陰離子、油和水乳狀液，如弗氏佐劑、弗氏完全佐劑等。目標蛋白也可被偶聯(lián)到合成載體蛋白或合成抗原上。多種宿主可被免疫以生成多克隆抗體。這些宿主包括兔子、豚鼠、嚙齒動物如小鼠、大鼠、綿羊和山羊等。目標蛋白通常以初始劑量皮內(nèi)注入宿主，隨后注入一^f分或更多(通常至少兩份)的追加激發(fā)劑量。免疫之后，收集宿主的血液，隨后/人血細月包中分離血清。生成的抗血清中存在的Ig可用公知方法(如^!妄鹽分級分離、DEAE層析法等)進一步分離。單克隆抗體通過常規(guī)技術(shù)產(chǎn)生。通常，被免疫宿主動物的脾臟和/或淋巴結(jié)提供了漿細胞源。漿細胞通過與骨髓瘤細胞融合生成雜交瘤細胞而無限增殖。運用標準技術(shù)篩選單個雜交瘤細胞的培養(yǎng)基上清，以鑒定那些產(chǎn)生具有期望的特異性的抗體的單個雜交瘤細胞。生產(chǎn)針對人蛋白的單克隆抗體的適合的動物包括小鼠、大鼠和倉鼠等。為了收集針對小鼠蛋白的抗體，適合的動物通常為倉鼠、豚鼠和兔子等?？贵w可通過常規(guī)技術(shù)(如運用結(jié)合在不溶載體上的蛋白的親和層析、蛋白A瓊脂糖凝膠等^人雜交瘤細胞上清或腹水液中純化。抗體可以以單鏈產(chǎn)生，而不是通常的多聚體結(jié)構(gòu)。單鏈抗體的描述見于Josta/.(1994)所o/.C/zem.269:26267-73和其他文獻。編碼重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的DNA序列被連接到編碼至少約4個小的中性氨基酸(包括甘氨酸和/或絲氨酸)的間隔區(qū)。由這些融合體編碼的蛋白使得能組裝保留了原始抗體特異性和親和性的功能可變區(qū)。在某些實施方案中也研究了人源化抗體。人源化抗體的方法是本領(lǐng)域公知的。人源化抗體可以是具有轉(zhuǎn)基因人免疫球蛋白恒定區(qū)基因的動物的產(chǎn)物(例如見國際專利申請WO90/10077和WO90/04036)。作為選擇，目標抗體可通過重組DNA技術(shù)用相應(yīng)的人序列替換CH1、CH2、CH3、鉸鏈區(qū)和/或框架結(jié)構(gòu)域(frameworkdomain)來進行設(shè)計(見WO92/02190)。IgcDNA在嵌合免疫球蛋白基因中的應(yīng)用在本領(lǐng)域是公知的(Liuaa/.(1987)A^/.」ca<i.84:3439以及(1987)/wwmwo/.139:3521)。mRNA可/人產(chǎn)生抗體的雜交瘤細胞或其他細胞中分離，并一皮用來產(chǎn)生cDNA。目標cDNA可應(yīng)用特定的引物通過聚合酶《連式反應(yīng)進行擴增(第4，683，195和4,683,202號美國專利)。作為選擇，生成基因庫并進行篩選來分離目標序列。編碼抗體可變區(qū)的DNA序列凈皮融合到人恒定區(qū)序列。人恒定區(qū)基因序列可在Kabat&fl/.(1991),SequenceofProteinsofImmunologicalInterest(免疫上關(guān)注的蛋白的序列)，N丄H.出版號91-3242。人C區(qū)基因可容易地從已知克隆中得到。同種型的選擇可根據(jù)期望的效應(yīng)子作用(如補體給合或抗體依賴的細胞毒性的活性)進行。典型的同種型為IgGl、IgG3和IgG4?？刹捎萌我蝗溯p鏈恒定區(qū)k或X。嵌合的人源化抗體可通過常規(guī)方法表達?？贵w片段，如Fv、F(ab')2和Fab，可通過裂解完整蛋白(如通過蛋白酶或化學(xué)裂解)而制備。作為選擇，設(shè)計截短的基因。例如，編碼一部分F(ab')2的嵌合基因包括編碼CH1和H鏈鉸鏈區(qū)的DNA序列，接著是翻譯終止密碼子，以產(chǎn)生截短的分子。H和LJ區(qū)的共有序列可被用于設(shè)計作為引物的寡核苷酸，以將有效的限制性位點引入J區(qū)，以便隨后將V區(qū)片段連接到人C區(qū)片段。C區(qū)cDNA可通過定點誘變將限制性位點放在人序列的相似位點。表達載體包括質(zhì)粒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、YACs和EBV衍生的游離基因等。便捷的載體編碼功能完全的人CH或CL免疫球蛋白序列，設(shè)計有合適的限制性位點，以便任何VH或VL序列可容易地插入和表達。在這些載體中，拼接通常發(fā)生在嵌入的J區(qū)剪接供體位點和人C區(qū)之前的剪接受體位點之間，也發(fā)生在人CH外顯子內(nèi)的剪接區(qū)。多腺苷酸化和轉(zhuǎn)錄終止發(fā)生在編碼區(qū)下游的天然染色體位點。合成的嵌合抗體可被連接到任何強啟動子，包括逆轉(zhuǎn)錄病毒LTRs，如SV-40早期啟動子(Okayamada/.(1983)Mo/.Ce〃.3:280)，勞斯肉瘤病毒LTR(Gormanwa/.(1982)/Voc.7V^/.JcW.79:6777)和莫洛尼(氏)小鼠白血病毒LRT(Grosschedla/.(1985)Ce〃41:885)以及天然Ig啟動子等。診斷用途本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑是獨特的研究試劑，可以提供I型干擾素活性模板用于化學(xué)庫篩選，其中專業(yè)人員可用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分析法進行初始、高通量篩選，以發(fā)現(xiàn)抑制類似于本發(fā)明合成I型干擾素受體多肽激動劑的I型干擾素活性模式的一大批I型干擾素活性的試劑。這樣，可容易獲得可能抑制廣譜I型干擾素活性(類似于本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑的活性)的候選試劑，避免了極昂貴的和經(jīng)濟上不能完成的大量的基于大量化學(xué)庫的病毒生長抑制分析或細胞增殖抑制分析。在一個實施方案中，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑用于在激酶受體激活(KIRA)分析法中篩選化學(xué)庫，如WO95/14930(公布于1995年6月1日)中所描述的。KIRA分析法適于應(yīng)用在本發(fā)明中，因為配體在表達受體的宿主細胞表面原位結(jié)合I型干擾素受體復(fù)合物引發(fā)了受體的IFNAR1和IFNAR2組分的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域酪氨酸殘基磷酸化的快速增長(見PlataniasandColamonici,J.Biol.Chem.,269:17761-17764(1994))。酪氨酸磷酸化作用的水平可^皮用于測量信號轉(zhuǎn)導(dǎo)?；贙IRA分析法，庫化合物對本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑引起的酪氨酸磷酸化水平的影響表示了該化合物對一大批I型干擾素的抑制活性，而該I型干擾素由本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑所模擬。適于應(yīng)用在本發(fā)明中的KIRA分析法使用了(a)表達I型干擾素受體(受體的IFNAR1和IFNAR2組分)的宿主細胞；和(b)本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑，其限定了目的抑制劑的特性?？刹捎锰烊槐磉_I型干擾素受體的細胞，如描述在ColamoniciandDomansld,J.Biol.Chem.268:10895-10899(1993)中的人Daudi細胞和U-226人骨髓瘤細胞。此外，可采用被IFNARI和IFNAR2組分轉(zhuǎn)染并包含I型干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所需的細胞內(nèi)信號蛋白的細胞，如在Domanskietal.，J.Biol.Chem.，270:21606-21611(1995)中描述的小鼠L-929細月包。在KIRA分析法中，候選拮抗劑與本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑一起孵育，并使孵育混合物與表達I型干擾素受體的宿主細胞接觸。上述處理過的細胞^皮溶解，細胞溶解物中的IFNAR2蛋白4皮固相抗IFNAR2的抗體捕獲。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過測量存在于捕獲的IFNAR2的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(ICD)的酪氨酸磷酸化的量和任何存在于協(xié)同捕獲的IFNAR1的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化的量來分析。作為選擇，細胞溶解和免疫沉淀反應(yīng)可在變性條件下進行，以避免IFNAR1的協(xié)同捕獲和有可能單獨測量IFNAR2的酪氨酸磷酸化作用，如在Plataniasetal.，J.Biol.Chem.,271:23630-23633(1996)中所描述的。酪氨酸磷酸化的水平可用標記的抗磷酸酪氨酸抗體(其鑒定磷酸化的酪氨酸殘基)進行準確測量。在另一實施方案中，在KIRA分析法中采用共表達IFNAR1的細胞和包含IFNAR2的嵌合構(gòu)建體，其中IFNAR2在其羧基端融合到親和處理多肽。嵌合IFNAR2構(gòu)建體能通過應(yīng)用對親和處理多肽特異的固相捕獲劑(代替抗IFNAR2的抗體)捕獲細胞溶解物的該構(gòu)建體。在優(yōu)選實施方案中，親和處理多肽為單純皰滲病毒(Herpessimplexvims)糖蛋白D(gD)，捕獲劑為抗gD的單克隆抗體，如WO90/14930的實施例2和3中所描述的。在該體系中，本發(fā)明的具有感興趣的I型干擾素活性特征的合成I的酪氨酸磷酸化抑制模式的標準。將由合成I型干擾素受體多肽激動劑標準產(chǎn)生的IFNAR2ICD酪氨酸磷酸化才莫式與庫化合物中存在的標準產(chǎn)生的酪氨酸磷酸化作用模式進行比較，表明抑制酪氨酸磷酸化的模式鑒別候選試劑，該試劑可能抑制一系列I型干擾素活性，該活性類似于所述標準模擬地I型干擾素活性譜。因此，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑提供了一種有效的方法，該方法可快速有效地篩選大量化學(xué)庫化合物，已發(fā)現(xiàn)可能抑制特定的由本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑所顯示出的I型干擾素特定活性譜。另外，本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑可用于對特定細胞或組織中I型干擾素受體表達進行診斷分析。在這些分析中，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑被標記(如下描述)和/或固定在不溶基質(zhì)上，其使得能檢出樣品中的I型干擾素受體。本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑用于任一公知的診斷分析方法中，以檢出I型干擾素受體。例如，可對生物樣品分析I型干擾素受體，其包括從期望的來源獲得樣品，將本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑與樣品混和，使得本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑與混合物中的I型干擾素受體形成激動劑/I型干擾素受體復(fù)合物，然后檢測混合物中的激動劑/I型干擾素受體復(fù)合物。通過本領(lǐng)域公知的適于特定樣品的方法來制備用于分析的生物樣品?？筛鶕?jù)使用的分析法種類來選擇本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑與樣品混和的方法和檢測激動劑/I型干擾素受體復(fù)合物的方法。這些分析法包括竟爭性和夾心分析法以及立體抑制分析法。竟爭性和夾心方法運用相分離步驟作為該方法的組成部分，而立體抑制分析法在單一反應(yīng)混和物中進行。所有I型干擾素受體的分析方法應(yīng)用一種或幾種如下試劑標記的I型千擾素受體類似物、固定的I型干擾素受體類似物、標記的I型干擾素受體多肽激動劑、固定的I型干擾素受體多肽激動劑和立體偶聯(lián)物。標記的試劑也被認為是"示蹤劑"。所用的標記具有任何可檢出的功能，其不干擾I型干擾素受體與本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑的結(jié)合。已知的許多標記用在免疫測定中，這方面的例子包括可被直接檢測出的部分，如熒光染料、化學(xué)發(fā)光的和放射性的標記，以及必須通過反應(yīng)或衍生才可被4全測出的部分，如酶。這些標記的實例包括放射性同位素32P、14C、125I、311和1311、熒光染料如稀土螯合物或熒光素及其衍生物、若丹明及其衍生物、丹酰、傘形酮、熒光素酶如蟲熒光素酶和細菌熒光素酶(第4，737，456號美國專利)、熒光素、2,3-二氫鄰苯二曱酰肼、辣根過氧化物酶(HRP)、堿性磷酸酯酶、/5-半乳糖苷酶、葡糖糖化酶、溶菌酶、糖氧化酶(如葡糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)、雜環(huán)氧化酶(如尿酸酶和黃噪呤氧化酶，這些酶與使用過氧化氬氧化染色前體的酶偶合，如HRP、乳過氧物酶或微過氧化物酶)、生物素/抗生物素蛋白、自旋標記物、噬菌體標記物、穩(wěn)定的自由基等。可用常規(guī)方法將這些標記共價地結(jié)合到蛋白或多肽上。例如，諸如二醛、石灰化二亞胺、二順丁烯二酰亞胺、雙酰亞胺酯、雙偶氮if關(guān)苯胺等的偶合試劑可用于將抗體標記上上述熒光的、化學(xué)發(fā)光的和酶標記物。這方面的例子如第3,940，475(焚光測定)和3,645，090(酶)號美國專利；Hunteretal"Nature,144:945(1962);Davidetal"Biochemistry,13:1014-1021(1974);Painetal.，J.Immunol.Methods,40:219-230(1981);和Nygren，J.Histochem.andCytochem"30:407-412(1982)。本發(fā)明優(yōu)選標記為酶，如辣根過氧化物酶和石威性磷酸酯酶。將這些標記(包括酶)偶聯(lián)到抗體對免疫測定
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說是標準操作過程。這方面的例子見于O'Sullivan等人的文章"MethodsforthePrepartionofEnzyme-antibodyConjugatesforUseinEnzymeImmunoassay(制備用于酶免疫測定的酶-抗體偶聯(lián)物的方法)"，inMethodsinEnzymology,ed.J.J.LangoneandH.VanVunakis，Vol.73(AcademicPress,NewYork,N.Y.,1981),pp.147-166)。某些分析方法需要試劑的固定。固定伴隨著合成I型干擾素受體多肽激動劑與游離在溶液中的I型干擾素受體的分離。這通?？赏ㄟ^在分析步驟之前降低合成I型干擾素受體多肽激動劑或I型干擾素受體類似物的可溶性進行，如通過吸附到水不溶基質(zhì)或表面上(Bennich等，第3,720,760號美國專利)、通過共價偶合(如應(yīng)用戊二醛交聯(lián))，或可在分析步驟之后通過降低合成I型干擾素受體多肽激動劑或I型干擾素受體類似物的可溶性(如通過免疫沉淀反應(yīng))來進^f亍。諸如竟爭性或夾心分析法的其他分析方法，已完善建立并廣泛應(yīng)用于商業(yè)診斷產(chǎn)業(yè)。竟爭性分析法依賴于示蹤劑I型干擾素受體類似物與測試樣品I型干擾素受體對有限的合成I型干擾素受體多肽激動劑結(jié)合位點的竟爭能力。合成I型干擾素受體多肽激動劑通常在竟爭前或竟爭后是不溶的，這樣，結(jié)合在合成I型干擾素受體多肽激動劑上的示蹤劑和I型干擾素受體就可與未結(jié)合的示蹤劑和I型干擾素受體分開。這種分離的進行通過沉淀法(其中結(jié)合配偶體是預(yù)先沉淀的)或通過離心法(其中結(jié)合配偶體在竟爭反應(yīng)后被沉淀出)。測試樣品I型干擾素受體的量反比于結(jié)合示蹤劑的量(通過標記物質(zhì)的量來測定)?？梢灾苽湟阎狪型干擾素受體量的劑量-效應(yīng)曲線并將其與定量測得的測試樣品中I型干擾素受體的量進行比較。當酶被用作測定標記時，這些分析法稱為ELISA系統(tǒng)。另外的竟爭性分析法，"同質(zhì)"分析法，不需要相分離。其中，可制備和應(yīng)用酶與I型干擾素受體的合成物，使得當I型千擾素受體多肽激動劑結(jié)合到I型干擾素受體時，存在的合成I型干擾素受體多肽激動劑修飾酶的活性。這樣的話，I型干擾素受體或其免疫活性片段通過雙功能有機橋被偶聯(lián)到酶，如過氧化物酶。偶聯(lián)物被選擇與合成I型干擾素受體多肽激動劑一起使用，以至于合成I型干擾素受體多肽激動劑的結(jié)合可抑制或加強標記的酶活性。這種方法本身以EMIT的命名#1廣泛應(yīng)用。立體偶聯(lián)物應(yīng)用于同質(zhì)分析的立體位阻方法。這些偶聯(lián)物可通過將小分子量半抗原結(jié)合到小的I型干擾素受體片段上來合成，這樣半抗原的抗體不能與合成I型干擾素受體多肽激動劑同時充分地結(jié)合偶聯(lián)物。在這種分析過程中，測試樣品中的I型干擾素受體結(jié)合合成I型干擾素受體多肽激動劑，從而，使得抗半抗原結(jié)合到偶聯(lián)物上，導(dǎo)致了偶聯(lián)物半抗原的性質(zhì)變化，如當半抗原為熒光團時的熒光變化。夾心分析法特別應(yīng)用于樣品中I型千擾素受體的測定。在順序夾心分析法中，固定的合成I型干擾素受體多肽激動劑用于吸收測試樣品中I型干擾素受體，測試樣品通過洗滌除去，結(jié)合的I型干擾素受體用于吸附標記的抗I型干擾素受體抗體，接著將結(jié)合的材料與殘余的示蹤劑分離。結(jié)合的示蹤劑的量正比于測試樣品中I型干擾素受體。在"同時"夾心分析法中，測試樣品在加入標記的抗I型干擾素受體抗體之前不^皮分離出。前面所述僅僅是I型干擾素受體的典型診斷分析法。本發(fā)明也包括現(xiàn)在或?qū)黹_發(fā)的應(yīng)用合成I型干擾素受體多肽激動劑測定I型干擾素受體的其他方法，包括上述生物分析法。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了治療纖維化病癥的方法。所述方法主要涉及向有需要的個體給予本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的有效組合。在一些實施方案中，所述治療方法進一步包括給予至少一種其它的抗纖維化劑。本發(fā)明進一步提供了治療癌癥的方法。所述方法主要涉及向有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給予至少一種其它的抗癌劑。本發(fā)明還提供了治療病毒感染的方法。所述方法主要涉及向有需要的患者給予有效量的本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給予至少一種其它的抗病毒劑。在一些實施方案中，所述治療方法進一步包括給予副作用控制藥劑，以處理由治療劑引起的副作用。纖維化病癥本發(fā)明提供了治療具有纖維化病癥的個體的纖維化病癥的方法。所述方法主要涉及給予本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II干擾素受體激動劑。所述方法提供了對纖維化疾病的治療，包括那些影響肺部的纖維化疾病，如特發(fā)性肺纖維化、由已知病因引起的肺纖維化；肝纖維化或肝硬化；心臟纖維化和腎臟纖維化。病因可能是由于急性的或慢性的損傷，包括有毒的、代謝的、遺傳的和傳染性的因素。纖維化通常以病理性或過多地積聚膠原'l"生的結(jié)締組織為特征。纖維化病癥包4舌，^旦不限于月交原病、間質(zhì)性肺病(interstitiallungdisease)、人纖維化肺病(如閉塞性細支氣管炎、特發(fā)性肺纖維化、由已知病因引起的肺纖維化、肺病中的腫瘤基質(zhì)、影響肺的全身性硬化、赫-普二氏綜合癥(Hermansky-Pudlaksyndrome)、煤肺塵癥、石綿沉著病、硅肺病、'f曼性肺動脈高血壓癥、艾滋病相關(guān)的肺動脈高血壓癥和肉狀瘤病等)、纖維化脈管病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、曲張靜脈、冠狀梗塞、腦梗塞、心肌纖維化、肌骨骼纖維化、術(shù)后粘連、人腎病(如腎臟綜合癥、阿爾波特綜合癥(Alport，ssyndrome)、HIV相關(guān)的腎病、多嚢腎病、法布里氏病(Fabry'sdisease)、糖尿病性腎病變、慢性血管球性腎炎、與全身性狼瘡相關(guān)的腎炎等)、皮膚瘢痕瘤形成、進行性全身性硬化(PPS)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、肝纖維化、肝硬化、腎纖維化、肺纖維化、嚢性纖維化、慢性移植物抗宿主病、硬皮病(局部和全身)、格雷夫斯氏病(Grave，sopthalmopathy)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼、佩羅尼氏病(Peyronie，sdisease)、陰莖纖維化、用膀胱鏡檢測后的尿道狹窄、手術(shù)后的內(nèi)增生、瘢痕形成、骨髓纖維變性、特發(fā)性腹膜后纖維化、由已知病因引起的腹膜纖維化、藥物誘導(dǎo)的麥角中毒、伴隨良性或惡性腫瘤的纖維化、伴隨微生物感染(如病毒的、細菌的、寄生蟲的、真菌的等)的纖維化、阿耳茨海默氏病、伴隨炎癥性腸病(包括克羅恩病和顯微大腸炎中狹窄形成)的纖維化、由化學(xué)或環(huán)境損害引起的纖維化(如癌癥化學(xué)療法、殺蟲劑、輻射(如癌癥放療)等)等。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，當給予纖維化病癥個體時，與該個體治療前纖維化程度相比或與患者不治療時纖維化的進展速率相比，該劑量可有效減少纖維化或減少纖維化進展速率至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II干擾素受體激動劑為任一組合劑量，當給予纖維化病癥個體時，與個體治療前器官功能的基準水平相比或與個體不治療時器官功能的惡化速率相比，該劑量可有效增加或減少受纖維化影響的器官(如肺、肝、腎等)的至少一種功能的惡化速率至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多。測定給定器官纖維化程度的方法和測定任一給定器官功能的方法為本4頁i或所熟知。特發(fā)性肺纖維化本發(fā)明提供了治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的方法。所述方法主要涉及給予IPF個體有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑。在一些實施方案中，對IPF的診斷通過在外科活;險得到的肺組織上組織病理學(xué)評價中發(fā)現(xiàn)常規(guī)間質(zhì)性肺炎(UIP)來確認。IPF的診斷標準是已知的。Ryuetal.(1998)Mfl_yoC"".尸nc.73:1085-1101。在其他實施方案中，IPF的診斷是通過高分辨率計算機斷層照相(HRCT)得到確診的或診斷為可能的IPF。在通過HRCT的診斷中，注意如下特征的存在(1)出現(xiàn)基部或外周顯著的網(wǎng)狀異常和/或牽拉性細支氣管擴張；(2)出現(xiàn)基部或外周顯著的蜂窩樣；(3)缺乏非典型性特征，如微結(jié)(micro加dule)、支氣管血管外周結(jié)、固結(jié)、分離的(非蜂窩樣)嚢腫、毛玻璃狀弱化(groundglassattenuation)(或，如果存在的化，小于網(wǎng)狀不透光范圍(reticularopacity))和縱隔腺病(或，如果存在的化，其范圍在胸部X射線中不可見)。確診的IPF的診斷可用在出現(xiàn)(l)、(2)和(3)的特征時?？赡艿腎PF的診斷可用在出現(xiàn)(1)和(3)的特征時。在一些實施方案中，"有效量的"本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為組合劑量，與安慰對照或未治療對照相比，該劑量可有效減少疾病進展至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或更多。疾病進展為發(fā)生如下一種或幾種情況(l)預(yù)測的FVC減少10%或更多；(2)A-a梯度增加5mmHg或更多；(3)單呼吸DLco減少15%或更多。疾病進展是否發(fā)生的確定通過在相隔4至14周的兩個連續(xù)時刻測定這些參數(shù)中的一種或幾種，并與基線值相比較。這方面的例子如當未治療或安慰劑治療的個體在一^殳時期表現(xiàn)出減少50。/。FVC時，給予合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑的有效組合的個體在同一時期表現(xiàn)為FVC減少45%、約42%、約40%、約37%、約35%、約32%、約30%或更少。在一些實施方案中，"有效量的"本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與安慰劑治療或未治療對照個體相比，該劑量有效增加無進展存活時間，如從基線(如開始治療前1天至28天的時間點)到死亡或疾病進展的時間增加至少約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、3倍、4倍、5倍或更多。這方面的例子如:在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與安慰劑治療或未治療對照相比，該劑量有效增加無進展存活時間至少約1周、2周、3周、4周、2月、3月、4月、5月、6月、8月、10月、12月、18月、2年、3年或更長。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與未治療個體或安慰劑治療對照個體相比，該劑量有效增加至少一種肺功能參數(shù)，如組合劑量增加至少一種肺功能參數(shù)至少約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、3倍、4倍、5倍或更多。在一些這樣的實施方案中，確定肺功能參數(shù)是否增加通過將基線值與開始治療后的任一時間點的值相比，如開始治療后48周，或比較開始治療后的在兩個時間點，如相隔約4至14周。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與基線相比，該劑量在相隔4至14周的兩個連續(xù)時間點有效增加FVC至少約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、3倍、4倍、5倍或更多。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與基線相比，該劑量導(dǎo)致肺泡的動脈的(A-a)梯度減少至少約5mmHg、7mmHg、10mmHg、12mmHg、15mmHg或更多。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與基線相比，該劑量增加單呼吸DLco至少約15%、20%、30%,40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、3倍、4倍、5倍或更多。CLco是對一氧化碳的肺擴散量，表示為mLCO/mmHg/秒。肺功能參數(shù)包括但不局限于用力肺活量(FVC)、用力呼氣量(FEV小總的肺容量、靜止動脈氧分壓和最大用力動脈氧分壓。肺功能可用任一^^知方法測定，包括但不局限于肺活量測定法。肝纖維化本發(fā)明提供了治療肝纖維化的方法，包括減少臨床肝纖維化、減少肝纖維化發(fā)生的可能性和減小與肝纖維化有關(guān)的參數(shù)。該方法主要涉及給予有需要的個體有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合。在許多實施方案中特別關(guān)注人的治療。肝纖維化是與肝硬化有關(guān)的并發(fā)癥的先兆，如門靜脈高血壓、進行性肝功能不全和肝細胞癌。減少肝纖維化就可以減少這些并發(fā)癥的發(fā)病率。因此，本發(fā)明還提供了減少患者產(chǎn)生與肝硬化有關(guān)的并發(fā)癥的可能性的方法。本發(fā)明的方法主要涉及給予治療有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑。用在此處時，"有效量的"本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，該劑量有效減少肝纖維化或減小肝纖維化的進展速率，和/或該劑量有效減少個體發(fā)生肝纖維化的可能性，和/或該劑量有效減小與肝纖維化有關(guān)的參數(shù)，和/或該劑量可有效減少與肝硬化有關(guān)的病癥。本發(fā)明還提供了治療個體肝纖維化的方法，包括給予個體一定量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑，它們的組合有效預(yù)防或治療個體肝纖維化，如增加存活的可能性、減少死亡的風(fēng)險、改善疾病的負擔(dān)或減慢個體疾病的進展。以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合進行的治療是否對減少肝纖維化有效由多種測定肝纖維化和肝功能的成熟方法中的任一種來確定。肝纖維化是否減少通過分析肝活檢樣品來確定。肝活檢分析法包括兩個主要成分的評估通過"級另'J，，評估的壞死炎癥(necroinflammation),該"級另'J"為對嚴重性和正在進行的疾病活度的測定，和通過"階段，，評估的纖維化損傷和實質(zhì)(parenchymal)或脈管改型，該"階段"反映了長期疾病進展。例如，參見Brunt(2000)//印Wo/.31:241-246和METAVIR(1994)H印^o/ogy20:15-20。基于肝活檢可確定得分。存在許多標準的得分系統(tǒng)，它們提供了對纖維化的程度和嚴重性的定量評定。這些系統(tǒng)包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak得分系統(tǒng)。METAVIR得分系統(tǒng)基于分析肝活檢的多種特征，包括纖維化(門靜脈纖維化、小葉中心纖維化和硬化)、壞死(碎片狀和小葉壞死、嗜酸性回縮和氣球樣變性)、炎癥(門靜脈束炎癥、門靜脈淋巴聚集和門靜脈炎癥分布)、膽管變化和Knodell指數(shù)(為門脈周壞死、小葉壞死、門靜脈炎癥、纖維化和全部疾病活度的得分)。METAVIR系統(tǒng)的每一階段定義如下得分0，沒有纖維化；得分l，門靜脈束星形放大，但沒有隔膜形成；得分2，門靜脈束放大，并有稀少隔膜形成；得分3，許多隔膜，沒有硬化；得分4，硬化。Knodell得分系統(tǒng)，也稱為肝炎活度指數(shù)(HepatitisActivityIndex),基于四種組織學(xué)特征的得分來分類樣品I、門脈周和/或橋接壞死；II、小葉內(nèi)變性和病灶性壞死；III、門靜脈炎癥；和IV、纖維化。在Knodell分級系統(tǒng)中，得分如下得分0，沒有纖維化；得分l，輕微纖維化(纖維性門靜脈擴張)；得分2,中等纖維化；得分3，嚴重纖維化(橋接纖維化)；得分4，硬化。得分越高，肝組織損傷越嚴重。Knodell(1981)//e戸to/.1:431。在Scheuer得分系統(tǒng)中，得分如下得分0，沒有纖維化；得分1，擴大的纖維性門靜脈束；得分2，門脈周或門靜脈之間的隔膜，但結(jié)構(gòu)完整；得分3,具有結(jié)構(gòu)變形的纖維化，但無明顯的硬化；得分4,可能的或確診的硬化。Scheuer(1991)/.i/一o/.13:372。Ishak得分系統(tǒng)在Ishak(1995)丄//印ato/.22:696-699中有描述。階段0，沒有纖維化；階段l，一些門靜脈區(qū)的纖維性擴張，具有或沒有短的纖維性隔膜；階段2,大部分門靜脈區(qū)的纖維性擴張，具有或沒有短的纖維性隔膜；階段3，大部分門靜脈區(qū)的纖維性擴張，具有個別的門靜脈-門靜脈(P-P)橋接；階段4,門靜脈區(qū)的纖維性擴張，具有顯著的靜脈-門靜脈(P-P)橋接和門靜脈-中心(P-C)橋接；階段5，顯著的橋接(P-P和/或P-C),具有個別的節(jié)結(jié)(不完全硬化)；階段6,可能的或確診的硬化?？估w維化治療的效果也可通過應(yīng)用Child-Pugh得分系統(tǒng)進行測定和評估，該系統(tǒng)包括多組分點系統(tǒng)，其基于如下的異常血清膽紅素水平、血清清蛋白水平、凝血酶原時間、腹水的存在和嚴重性以及腦病的存在和嚴重性?；谶@些參數(shù)異常的存在和嚴重性，患者可被置于臨床疾病嚴重性漸增的三種(A、B或C)中的任一種。在一些實施方案中，治療有效的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合為任一組合劑量，基于治療前和治療后的肝活;險，該劑量導(dǎo)致了纖維化階段一個單位或更多單位的變化。在特定的實施方案中，治療有效的組合劑量減少METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak得分系統(tǒng)中肝纖維化至少一個單位。二級的或間接的肝功能指數(shù)也可用于評價本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的療效?；诟卫w維化的特異膠原染色和/或血清標志物，形態(tài)測量的計算機半自動化的肝纖維化定量程度也可作為本發(fā)明治療方法的療效指示來測定。肝功能的二級指數(shù)包括但不局限于血清轉(zhuǎn)氨酶水平、凝血酶原時間、膽紅素、血小板計數(shù)、門靜脈壓、白蛋白水平和Child-Pugh得分評價。在另一實施方案中，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的有效組合為任一組合劑量，與未治療個體或安慰劑治療個體的肝功能指數(shù)相比，該劑量有效增加肝功能指數(shù)至少約10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80。/?；蚋唷１绢I(lǐng)域的技術(shù)人員用標準分析方法可容易地測定這些肝功能指數(shù)，這些方法中許多是市售的，并且常規(guī)用于臨床裝置中。肝纖維化的血清標志物也可作為本發(fā)明治療方法的療效指示來測定。肝纖維化的血清標志物包括但不局限于透明質(zhì)酸鹽、N-端前膠原III肽、IV型膠原質(zhì)的7S結(jié)構(gòu)域、C-端前膠原I肽和層粘連蛋白。肝纖維化的另外的生物標記包括a-2-巨球蛋白、結(jié)合珠蛋白、7球蛋白、脫脂蛋白A(apoliproteinA)和y谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。在另一實施方案中，治療有效的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合為任一組合劑量，與未治療個體或安慰劑治療的個體的標志物水平相比，該劑量有效減少肝纖維化標志物的血清水平至少約10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或更多。本領(lǐng)域的技術(shù)人員用標準分析方法可容易地測定這些肝纖維化的血清標志物，這些方法中許多是市售的，并且常規(guī)用于臨床裝置中。測定血清標志物的方法包括應(yīng)用對給定血清標志物特異性的抗體的基于免疫學(xué)的方法，如酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、》t射性免疫測定等。定量測定功能性的肝儲備(liverreserve)也可用于評價本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的療效。這些包括靛氰綠清除率(ICG)、半乳糖清除量(GEC)、氨基比林呼吸試驗(ABT)、安替比林清除率、單乙基甘氨酸-二曱笨胺(MEG-X)清除率和咖啡〃喊清除率。本發(fā)明所述的"與肝硬化有關(guān)的并發(fā)癥"指代償失調(diào)的肝病的后遺癥，即或者肝纖維化后發(fā)生和作為肝纖維化發(fā)展的結(jié)果，包括但不局限于產(chǎn)生腹水、靜脈曲張破裂出血、門靜脈高血壓、黃疰、進行性肝功能不全、腦病、肝細胞癌、需肝移植的肝衰竭和肝相關(guān)的死亡。在另外的實施方案中，治療有效的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合為任一組合劑量，與未治療個體或安慰劑治療的個體相比，該劑量有效減少與肝硬化相關(guān)的病癥的發(fā)生率(如個體發(fā)生的可能性)至少約10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或更多。用本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和n型干擾素受體激動劑的聯(lián)合治療是否有效減少與肝硬化相關(guān)的病癥的發(fā)生率可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。減少肝纖維化增強肝功能。這樣，本發(fā)明提供了增強肝功能的方法，其主要涉及給予治療有效組合劑量的本發(fā)明的合成i型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和n型干擾素受體激動劑。肝功能包括但不局限于諸如血清蛋白(如白蛋白、凝固因子、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶(如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、5'-核苷酶、7谷氨酰胺酰轉(zhuǎn)肽酶等)的蛋白合成、膽紅素合成、膽固醇合成和膽酸合成；肝代謝功能，包括但不限于碳水化合物代謝、氨基酸和氨代謝、激素代謝和脂質(zhì)代謝；外源藥物解毒；血液動力學(xué)功能，包括內(nèi)臟和門靜脈血液動力學(xué)等。肝功能是否增強可由本領(lǐng)域技術(shù)人員用成熟的肝功能檢驗法容易地確定。這樣，肝功能標志物(如白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等)的合成可用標準的免疫學(xué)和酶學(xué)分析法通過測定血清中這些標志物的水平來評估。內(nèi)臟循環(huán)和門靜脈的血液動力學(xué)可用標準方法通過門靜脈楔形壓和/或阻力來測定。代謝功能通過測定血清中氨的水平來測定。通常由肝分泌的血清蛋白是否處于正常的范圍可用標準的免疫學(xué)和酶學(xué)分析法通過測定這些蛋白的水平來確定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道這些血清蛋白的正常范圍。以下是非限定性的例子。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的正常范圍為每升血清約7-56單位。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的正常范圍為每升血清約5-40單位。膽紅素用標準的分析法來測定。正常的膽紅素水平通常少于約1.2mg/dL。血清白蛋白的水平用標準的分析法來測定。正常的血清白蛋白的水平為約35-55g/L。凝血酶原時間的延長用標準的分析法來測定。正常的凝血酶原時間與對照相比不長出4秒。在另一實施方案中，治療有效的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合為任一組合劑量，該劑量有效增加肝功能至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或更多。例如，治療有效的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合包括任一組合劑量，該劑量有效減少肝功能血清標志物升高水平至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或更多，或減少肝功能血清標志物水平到正常范圍內(nèi)。治療有效的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合還包括任一組合劑量，該劑量有效增加肝功能血清標志物減少水平至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或更多，或增加肝功能血清標志物水平到正常范圍內(nèi)。腎纖維化本發(fā)明提供了治療腎纖維化的方法。該方法主要涉及給予腎纖維化個體有效量的本發(fā)明的合成l型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑。用在此處時，"有效量的"本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和n型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，該劑量有效減少腎纖維化，和/或該劑量可有效減少個體發(fā)生腎纖維化的可能性，和/或該劑量可有效減少與腎纖維化相關(guān)的病癥。在一個實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成i型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和n型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與個體治療前腎纖維化程度相比或與患者不治療時纖維化的進展速率相比，該劑量足以減少腎纖維化，或減少腎纖維化的進展速率至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%。纖維化在腎中是否減少用任一公知方法來確定。例如，對腎活檢樣品進行ECM沉積程度和/或纖維化的組織化學(xué)分析。其他方法在本領(lǐng)域中是公知的。例如，參見Masserolietal.(1998)TnveW.78:511-522和第6,214,542號美國專利。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型千擾素受體激動劑為任一組合劑量，與個體治療前腎功能的基準水平相比，該劑量有效增加腎功能至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑為任一組合劑量，與不治療時腎功能的衰退相比，該劑量可有效減慢腎功能衰退至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%。腎功能用任一公知分析法測定，包括但不局限于血漿肌酐水平(其中正常水平通常為約0.6-1.2mg/dL)、肌酐清除率(其中肌酐清除率的正常范圍對男性為約97-137mL/分鐘，對女性為約88-128mL/分鐘)、腎小球濾過率(計算或從菊粉清除率或從其他方法獲得)、血液尿素氮(其中正常范圍為約7-20mg/dL)以及尿蛋白水平。其它的抗纖維變性試劑任一上述針對纖維化病癥的聯(lián)合治療可被修改為包括一種或多種抗纖維化劑的共給藥。因此，本發(fā)明提供了治療纖維化病癥的方法，成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑。適合的其它抗纖維化劑包括但不局限于SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)、TNF拮抗劑、TGF-/3拮抗劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑等。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量治療為特征)可被修改為包括以一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量治療為特征)可被修改為包括以一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗(infliximab)或阿達木單抗(adalimumab))向患者共給藥，該TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以一定量的TGF-(8拮抗劑(如GLEEVEC)向患者共給藥，該TGF-Z5拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型千擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以一定量的內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者共給藥，該內(nèi)皮素受體拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型千擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型千擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明中的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和TGF-(8拮抗劑(如GLEEVEC)向患者共給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者共給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)和TGF-/3拮抗劑(如GLEEVEC)向患者共給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可^:修改為包括以組合劑量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者共給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的TGF-i3拮抗劑(如GLEEVEC)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者共給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化多的肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可纟皮修改為包括以組合劑量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)、TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)和TGF-0拮抗劑(如GLEEVEC)向患者共給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明中的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型千擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)、TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和n型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)、TGF-/3拮抗劑(如GLEEVEC)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)、TGF-0拮抗劑(如GLEEVEC)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)可被修改為包括以組合劑量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)、TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)、TGF-iS拮抗劑(如GLEEVEC)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(如TRACLEER)向患者給藥，該組合劑量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑和II型干擾素受體激動劑聯(lián)合治療的抗纖維化作用。作為非限定性的例子，有效治療患者纖維化病癥的任一上述治療方法(以本發(fā)明中的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和II型干擾素受體激動劑的組合劑量療法為特征)，具有或沒有一種或幾種其它抗纖維化劑的共給藥，都可被進一步修改為包括以一定量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)向患者共給藥，該N-乙酰半胱氨酸的量在期望的治療期內(nèi)有效增加該聯(lián)合治療的抗纖維化作用。癌癥本發(fā)明提供了治療增生病癥(如癌癥)的方法，該方法主要涉及給予有需要的個體有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。與適合的對照相比，所述方法有效降低腫瘤生長速率至少約5%、10%、20%、25%、50%、75%、85%、90%，直到完全抑制腫瘤生長。這樣，在這些實施方案中，與適合的對照相比，"有效量的"本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的量足以降低腫瘤生長速率至少約5%、10%、20%、25%、50%、75%、85%、90%,直到完全抑制肺瘤生長。在試驗動物系統(tǒng)中，適合的對照可以為沒有用合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的遺傳上相同的動物。在非試驗系統(tǒng)中，適合的對照可以為給予合成I型干擾素受體多肽激動劑之前的肝瘤負荷。其他適合的對照可以為安慰劑對照。腫瘤生長是否被抑制可用任一公知的方法來確定，包括但不局限于如實施例中所述的增生分析、311-胸腺嘧咬吸收分析等。所述方法可用于治療多種癌癥，包括惡性腫瘤、肉瘤、白血病和淋巴瘤?？捎盟龇椒ㄖ委煹膼盒阅[瘤包括但不局限于食管癌、肝細胞癌、基底細胞癌(皮膚癌的一種形式)、鱗狀細胞癌(各種組織)、膀胱癌(包括移行細胞癌(膀胱的惡性腫瘤))、支氣管癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、肺癌(包括肺小細胞癌和非小細胞癌)、腎上腺皮質(zhì)癌、曱狀腺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、髓樣癌、腎細胞癌、原位導(dǎo)管癌或膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm，stumor)、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、骨源性癌、上皮癌和鼻咽癌等?？捎盟龇椒ㄖ委煹娜饬霭ǖ痪窒抻诶w維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨源性肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管成內(nèi)皮細胞瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤(Ewing，ssarcoma)、平滑肌肉瘤、橫紋月幾肉瘤和其他軟組織肉瘤?？捎盟龇椒ㄖ委煹钠渌麑嶓w瘤包括但不局限于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、間膠質(zhì)瘤、腦膜瘤(meningioma)、黑色素瘤、成神經(jīng)細胞瘤和成視網(wǎng)膜細胞瘤?？捎帽痉椒ㄖ委煹陌籽“ǖ痪窒抻赼)慢性骨髓增生綜合征(多能造血干細胞的瘤性病)；b)急性骨髓白血病(多能造血干細胞或限制了譜系潛能的造血細胞的瘤性轉(zhuǎn)化)；c)慢性淋巴細胞白血病(CLL;免疫不成熟的和功能不全的小淋巴細胞的克隆樣增殖)，包括B細月包CLL、T纟田胞CLL、前淋巴細胞白血病和毛細胞白血??；以及d)急性成淋巴細胞白血病(以成淋巴細胞的積聚為特征)?？捎帽痉椒ㄖ委煹牧馨土霭ǖ痪窒抻贐細胞淋巴瘤(如伯基特淋巴瘤)和4可杰金氏淋巴瘤等。聯(lián)合治療在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療癌癥的聯(lián)合療法。因此，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，主要涉及在與至少另一種治療劑的聯(lián)合療法中給予本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，涉及給予本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和另一種治療劑的協(xié)同組合。用在此處時，"協(xié)同組合"的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和另一種的治療劑為組合劑量，相比于累加的治療結(jié)果的改進，該劑量可更有效地治療或預(yù)防性處理癌癥，其中所述累加的治療結(jié)果可從(i)當以同樣劑量作為單一療法給予本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體時的治療或預(yù)防性益處；(ii)當以同樣劑量作為單一療法給予所述另一種治療劑時的治療或預(yù)防性益處的簡單相加組合而預(yù)測或預(yù)計。在一些實施方案中，本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為標準癌癥療法中的輔佐療法來給藥。標準癌癥治療法包括外科手術(shù)(如手術(shù)移除癌癥組織)、輻射療法、骨髓移植、化學(xué)療法治療、生物反應(yīng)^奮飾劑治療和上述療法的某些組合。輻射療法包括但不局限于X射線或7射線，它們可由外部施加源輸送，如電子束，或可由小的植入的放射性源輸送?；瘜W(xué)治療劑為減少癌細胞增殖的非肽(即非蛋白)化合物，包括細胞毒素和細胞生長抑制劑。化學(xué)治療劑的非限定性例子包括烷基化試劑、亞硝基脲、抗代謝物、抗肺瘤抗生素、植物(長春花)生物堿和類固醇激素。減少細胞增殖的試劑為本領(lǐng)域所公知并且廣泛應(yīng)用。這些試劑包括烷基化試劑，如氮芥、亞硝基脲、氮丙啶衍生物、烷基磺酸酯，以及三氮烯類，包括但不限于二氯曱基二乙胺(mechlorethamine)、環(huán)磷酰胺(CytoxanTM)、美法侖(L-丙苯氨酸氮芥)、亞硝脲氮芥(BCNU)、環(huán)己亞硝脲(CCNU)、曱基環(huán)己亞硝脲(曱基-CCNU)、鏈脲霉素、吡葡亞硝脲、尿嘧啶芥、曱川氯、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌。秦、三乙撐蜜胺(triethylenemelamine)、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、達卡巴噪(dacarbazine)和替莫唑胺)?？勾x物劑包括葉酸類似物、嘧啶類似物、噤呤類似物和腺香脫氨酶抑制劑，包括但不限于阿糖胞苦(CYTOSAR-U)、胞嘧"定阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟脫氧尿苷(FudR)、6-硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)、噴司他丁(pentostatin)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氨曱喋呤、10-炔丙基-5，8-雙脫氮葉酸(PDDF,CB3717)、5,8-雙脫氮四氫葉酸(DDATHF)、曱酰四氫葉酸、氟達拉賓磷酸鹽、噴司他丁和吉西4也賓)。適合的天然產(chǎn)物及其衍生物(如長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼脂素)，包括但不限于Ara-C、太平洋紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Taxotere⑧)、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、L-天門冬酰胺酶、硝基。米唑碌u噤呤、布喹那；生物石成，如長春新石咸、長春花堿、去曱長春花堿、去乙酰長春酰胺等；鬼臼毒素，如足葉乙甙、替尼泊甙等、抗生素，如蒽環(huán)類抗生素、柔紅霉素鹽酸鹽(道諾霉素、紅比霉素、鹽酸紅比霉素)、伊達比星(idarubicin)、阿霉素、表柔比星和嗎4M戈書亍生物等；phenoxizonebiscyclopeptides，如》丈線菌素D;,威性糖肽，如博來霉素；蒽醌糖苷，如普卡霉素(光神霉素)；anthracenediones,3口米^6'"E酉昆；azirinopyrroloindolediones，力口絲裂霉素)；大環(huán)免疫抑制劑，如環(huán)孢霉素、FK-506(他克莫司、普樂可復(fù))、雷帕霉素等；等等。其4也抗增生的細月包毒素為navelbene、CPT-ll、阿納司唑、來曲峻、卡培他濱、reloxafme、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和droloxafme。具有抗增生活性的微管作用試劑也適合使用，其包括但不局限于別秋水仙堿(NSC406042)、軟海綿素B(NSC609395)、秋水仙堿(NSC757)、秋水仙堿衍生物(如NSC33410)、dolstatin10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根霉素(NSC332598)、太平洋紫杉醇(Taxol)、Taxol⑧衍生物、多烯紫杉醇(Taxotere⑧)、硫代秋水仙堿(NSC361792)、三苯甲基cysterin、長春花石威硫酸鹽、長春新堿硫S殳鹽、天然和合成的埃坡霉素(epothilone)(包括但不限于埃坡霉素A、埃坡霉素B、多羥基內(nèi)酯類化合物)、雌氮芥、噻氨酯噠唑等。適于使用的激素調(diào)節(jié)劑和類固醇(包括合成類似物)包括，但不限于腎上腺皮質(zhì)類固醇，如強的松、地塞米松等；雌激素和孕激素，如羥孕酮己酸酯、曱孕酮醋酸酯、甲地孕酮醋酸酯、雌二醇、克羅米酚、他莫昔芬等；以及腎上腺皮質(zhì)抑制劑，如氨魯米特；17a-乙炔雌二醇已烯雌酴；乙烯雌酚、睪丸激素、氟羚曱基睪丸素、曱雄烷醇酮丙酸酯、睪內(nèi)酯、曱潑尼龍、曱基-睪丸素、脫氫皮質(zhì)醇、氟羥脫氫皮甾醇、氯三芳乙烯、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、曱羥孕酮醋酸鹽、促性腺激素釋放激素類似物、氟他胺(Drogenil)、托瑞米芬(法樂通)和Zoladex⑧。雌激素刺激增殖與分化，因此，結(jié)合雌激素受體的化合物用于阻斷這些活性。皮質(zhì)類固醇激素可抑制T細胞增殖。其他的化學(xué)治療劑包括金屬絡(luò)合物，如順鈿(cis-DDP、卡波鉑等；脲，如輕基脲；以及肼，如N-曱基肼；表葉毒素；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；曱基千肼；米托蒽醌；甲酰四氫葉酸；呋氟尿嘧啶等。感興趣的其他抗增生劑包括免疫抑制劑，如麥考酚酸、酞胺哌咬酮、desoxyspergualin、azasporine、來氟米特、咪唑立賓、氮雜螺烷(SKF105685));Iressa(ZD1839，4-(3-氯4-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)喹唑啉)等。"紫杉烷，，包括太平洋紫杉醇和任一活性紫杉烷衍生物或前藥。"太平洋紫杉醇，，(在本文中應(yīng)理解為包括類似物、制劑和衍生物，例如，多烯紫杉醇、TAXOLTM、TAXOTERETM(多烯紫杉醇的制劑)、太平洋紫杉醇的10-去乙?；愃莆锖?'N-去苯甲酰-3'N-叔-丁氧羰基類似物)可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)容易地制備(還參見WO94/07882、WO94/07881、WO94/07880、WO94/07876、WO93/23555、WO93/10076;第5，294，637、5,283,253、5，279，949、5,274，137、5,202,448、5,200,534、5，229，529號美國專利和EP590,267),或可通過多種商業(yè)來源來獲得，包括，例如SigmaChemicalCo.,St.Louis,Mo.(來源于7kras6revz/o/z'a的T7402或來源于Toms"朋awe脂、的T-1912)。太平洋紫杉醇應(yīng)理解為不僅指太平洋紫杉醇的一般化學(xué)可用形式，而且指類似物和衍生物(如上述的TaxotereTM多烯紫杉醇)以及太平洋紫杉醇的偶聯(lián)物(如太平洋紫杉醇-PEG、太平洋紫杉醇-葡萄聚糖或太平洋紫杉醇-木糖)術(shù)語"紫杉烷"也包括了多種已知的衍生物，包括親水衍生物和疏水衍生物。紫杉烷衍生物包括，但不限于第WO99/18113號國際專利申請中描述的半乳糖和甘露糖衍生物；WO99/14209中描述的哌"秦和其他衍生物；WO99/09021、WO98/22451和第5,869,680號美國專利描述的紫杉烷衍生物；WO98/28288中描述的6-硫代衍生物；第5,821,263號美國專利描述的亞石黃酰胺衍生物和第5,415,869號美國專利描述的紫杉醇衍生物。它還進一步包括太平洋紫杉醇的前藥，包括但不限于WO98/58927、WO98/13059和第5,824,701號美國專利描述的那些。適用于本發(fā)明方法的生物反應(yīng)修飾劑包括，但不限于(1)酪氨酸激酶(RTK)活性抑制劑；(2)絲氨酸/蘇氨酸激酶活性抑制劑；(3)腫瘤相關(guān)抗原拮抗劑，如特異結(jié)合腫瘤抗原的抗體；(4)凋亡受體激動劑；(5)白介素-2;(6)畫-a;(7)IFN-;(8)集落刺激因子和(9)血管生成抑制劑。一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受至少一種其它抗腫瘤藥物的治療，其中該其它藥物為酪氨酸激酶抑制劑。在一些實施方案中，酪氨酸激酶抑制劑為受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，如I型受體酪氨酸激酶抑制劑(如表皮生長因子受體抑制劑)、II型受體酪氨酸激酶抑制劑(如胰島素受體抑制劑)、III型受體酪氨酸激酶抑制劑(如血小板衍生的生長因子受體抑制劑)、以及IV型受體酪氨酸激酶抑制劑(如成纖維細胞生長因子受體抑制劑)。在其他實施方案中，酪氨酸激酶抑制劑為非受體酪氨酸激酶抑制劑，如src激酶或janus;敫酶4卬制劑。另一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受少一種其它抗腫瘤藥物的治療，其中該其它藥物為與生長因子信號通路有關(guān)的受體酪氨酸激酶抑制劑。在一些實施方案中，該抑制劑為染料木堿(genistein)。在其他實施方案中，該抑制劑為EGFR酪氨酸激酶特異拮抗劑，如IRESSA吉非替尼(ZD18398;Novartis)，TARCEVAerolotinib(OSI-774;Roche;Genentech;OSIPharmaceuticals)或酪氛酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)AG1478(4-(3-氯苯胺)-6,7-二曱氧基喹唑啉)。在其他實施方案中，該抑制劑為描述在公開號2002/0183364Al的美國專利申請中Flk-1/KDR(VEGF-R2)酪氨酸激酶活性的吲哚酮拮抗劑，如第4-5頁表1中公開的Flk-1/KDR(VEGF-R2)酪氨酸激酶活性的吲哚酮拮抗劑。在另外的實施方案中，該抑制劑為Flk-1/KDR(VEGF-R2)、FGF-R1或PDGF-R酪氨酸激酶活性的任何取代的3-[(4，5，6，7-四氫-lH-吲哚-2-基)亞曱基]-l,3-二氫吲哚-2-酮拮抗劑(在Sun，L"etal.,J.Med.Chem.,43(14):2655-2663(2000)中公開)。在其它實施方案中，該抑制劑為Flt-l(VEGF-R1)，F(xiàn)lk-1/KDR(VEGF-R2)，F(xiàn)GF-R1或PDGF-R酪氨酸激酶活性的任何取代的3-[(3-或4-羧乙基吡咯-2-基)次曱基]吲哚-2-酮拮抗劑(在Sun，L.,etal.,J.Med.Chem.,42(25):5120-5130(1999)中公開)。另一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受至少一種其它抗腫瘤藥物治療，其中該其它藥物為與生長因子信號通路有關(guān)的非受體酪氨酸激酶抑制劑。在一些實施方案中，該抑制劑為JAK2酪氨酸激酶活性拮抗劑，如酪氨酸磷酸化抑制劑AG490(2-氰基一3-(3，4-二羥苯基)-N-(苯曱基)-2-丙烯酰胺)。在其他實施方案中，該抑制劑為bcr-abl酪氨酸激酶活性拮抗劑，如GLEEVEC甲磺酸伊馬替尼(STI-571;Novartis)。另一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受至少一種其它抗腫瘤藥物治療，其中該其它藥物為與細胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的一種或幾種激酶的抑制劑。在一些實施方案中，該抑制劑為CDK2激活拮抗劑，如酪氨酸磷酸化抑制劑AG490(2-氰基-3-(3，4-二羥苯基)-N-(苯曱基)-2-丙烯酰胺)。在其他實施方案中，該抑制劑為CDK1/細胞周期蛋白B活性拮抗劑，如alsterpaullone。在另外的實施方案中，該抑制劑為CDK2激酶活性拮抗劑，如靛玉紅-3'-單肟。在另外的實施方案中，該抑制劑為ATP池拮抗劑，如洛美曲索(在公開號2002/0156023A1號美國專利申請中有描述)。另一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受至少一種其它抗腫瘤藥物治療，其中該其它藥物為腫瘤相關(guān)抗原拮抗劑，如抗體拮抗劑。在涉及表達HER2的肺瘤的治療的一些實施方案中，腫瘤相關(guān)抗原拮抗劑為抗HER2的單克隆抗體，如HERCEPTIN曲妥單抗(trastuzumab)。在涉及表達CD20的腫瘤(如B細胞淋巴瘤)的治療的一些實施方案中，腫瘤相關(guān)抗原拮抗劑為抗CD20的單克隆抗體，如RITUXAN丁M利妥昔單抗(rituximab)。另一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受至少一種其它抗腫瘤藥物治療，其中該其它藥物為腫瘤生長因子拮抗劑。在一些實施方案中，該腫瘤生長因子拮抗劑為表皮生長因子(EGF)拮抗劑，如抗EGF的單克隆抗體。在其他實施方案中，該腫瘤生長因子拮抗劑為表皮生長因子受體erbBl(EGFR)拮抗劑，如EGFR激活或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗EGFR的單克隆抗體抑制劑，如ERBITUX西妥昔單抗(cetuximab)。另一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受至少一種其它抗腫瘤藥物治療，其中該其它藥物為Apo-2配體激動劑。在一些實施方案中，該Apo-2配體激動劑為WO97/25428中描述的任4可Apo-2配體多肽。另一方面，本發(fā)明關(guān)注本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體作為輔助劑與任何療法的聯(lián)合，所述療法中癌癥患者接受至少一種其它抗腫瘤藥物治療，其中該其它藥物為抗生血管試劑。在一些實施方案中，該抗生血管試劑為血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑，如抗VEGF的單克隆抗體，如AVASTIN貝伐單抗(bevacizumab)(Genentech))。在其他實施方案中，該抗生血管試劑為VEGF-R1的拮抗劑，如抗VEGF-R1的單克隆抗體。在其他實施方案中，該抗生血管試劑為VEGF-R2的拮抗劑，如抗VEGF-R2的單克隆抗體。在其他實施方案中，該抗生血管試劑為堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)拮抗劑，如抗bFGF的單克隆抗體。在其他實施方案中，該抗生血管試劑為bFGF受體的拮抗劑，如抗bFGF受體的單克隆抗體。在其他實施方案中，該抗生血管試劑為TGF-Z的拮抗劑，如抗TGF-j3的單克隆抗體。在其他實施方案中，該抗生血管試劑為TGF-)3受體的拮抗劑，如抗TGF-i8受體的單克隆抗體。在其他實施方案中，該抗生血管試劑為視黃酸受體(RXR)配體，如公開號2001/0036955Al的美國專利申請或第5,824,685、5,780,676、5,399,586、5,466,861、4,810,804、5,770,378、5，770，383或5,770,382號美國專利描述的任何RXR配體。在另外的實施方案中，該抗生血管試劑為過氧物酶體增殖活化受體(PPAR)7配體，如7>開號2001/0036955Al號美國專利申請中描述的作為非限定性的例子，任何上述治療患者癌癥的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7向患者共給藥，該IFN-7的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型千擾素受體多肽激動劑治療的抗癌作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者癌癥的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可纟皮修改為包括以一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者給藥，該SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗癌作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者癌癥的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特4正)可#^)務(wù)改為包括以一定量的IFN-7和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該IFN々和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗癌作用。作為非限定性的例子，任何上述有效治療患者癌癥的治療方法(以一定量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體與一定量的不同于IFN-7的其它抗癌劑的聯(lián)合療法為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7向患者共給藥，該IFN-7的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑和該其它抗癌劑的聯(lián)合治療的抗癌作用。作為非限定性的例子，任何上述有效治療患者癌癥的治療方法(以一定量的本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和一定量的不同于SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)的其它抗癌劑的聯(lián)合療法為特征)可被修改為包括以一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑和該其它抗癌劑的聯(lián)合治療的抗癌作用。作為非限定性的例子，任何上述有效治療患者癌癥的治療方法(以一定量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體和一定量的不同于IFN々或SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)的其它抗癌劑的聯(lián)合療法為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該IFN-7和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑和該其它抗癌劑的聯(lián)合治療的抗癌作用。病毒感染本發(fā)明提供了治療病毒感染的方法和減少病毒感染患者的病毒負荷、或減少病毒清除時間、或減少臨床結(jié)果中的發(fā)病率或死亡率的方法。本發(fā)明進一步提供了減少患者發(fā)生具有臨床后遺癥的病理病毒感染的風(fēng)險的方法。所述方法主要涉及給予治療有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體以治療病毒感染。在一些實施方案中，所述治療方法是預(yù)防性的。當所述治療方法是預(yù)防性的，該方法減少患者發(fā)生病理性病毒感染的風(fēng)險。有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體為減少患者發(fā)生病理性病毒感染的風(fēng)險或可能性的量。例如，與不用本試劑治療情況下發(fā)生病理性病毒感染的風(fēng)險相比，有效量減少患者發(fā)生病理性感染的風(fēng)險至少約10%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更多。在一些實施方案中，與不用本試劑治療情況下病毒負荷相比，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體為減少病毒負荷至少約10%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更多的量。在一些實施方案中，與不治療情況下病毒清除時間相比，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體為減少病毒清除時間至少約10%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更多的量。在一些實施方案中，與不治療情況下發(fā)病率和死亡率相比，有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體為減少病毒感染發(fā)病率和死亡率至少約10%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更多的量。本治療方法是否有效減少病理性病毒感染的風(fēng)險、減少病毒負荷、減少病毒清除時間、或減少由于病毒感染的發(fā)病率或死亡率可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。病毒負荷通過測定血清中病毒滴度或水平可容易地測定。血清中病毒數(shù)量可用任一公知方法測定，包括，如對分析的病毒應(yīng)用寡核苷酸引物進行定量的聚合酶鏈式反應(yīng)。發(fā)病率是否減少通過測定任何與病毒感染有關(guān)的癥狀來確定，如發(fā)燒、呼吸癥狀(如咳嗽、呼吸容易或困難等)。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了對接觸病毒個體(如與病毒感染個體接觸過的個體)減少病毒負荷、和/或減少病毒清除時間、和/或減少發(fā)病率和死亡率的方法，該方法涉及給予有效量的本發(fā)明的I型干擾素受體多肽激動劑。在這些實施方案中，治療從接觸后約l小時到約14天開始，如/人4妻觸病毒后約1小時至24小時、約24小時至48小時、約48小時至約3天、約3天至約4天、約4天至約7天、約7天至約10天或約10天至約14天開始。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了減少接觸病毒個體(如與病毒感染個體接觸過的個體)發(fā)生具有臨床后遺癥的病理性病毒感染的風(fēng)險的方法，該方法涉及給予有效量的本發(fā)明的合成I型千擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在這些實施方案中，治療從接觸后約1小時至約35天開始，如/人4妄觸病毒后約1小時至24小時、約24小時至48小時、約48小時至約3天、約3天至約4天、約4天至約7天、約7天至約10天、約10天至約14天、約14天至約21天或約21天至約35天開始。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了對已感染或沒有感染病毒但已接觸過病毒的個體減少病毒負荷、和/或減少病毒清除時間、和/或減少發(fā)病率和死亡率的方法，在一些這樣的實施方案中，本方法涉及在4妄觸病毒24小時內(nèi)給予有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了對沒有感染病毒但已接觸過病毒的給體減少病毒負荷、和/或減少病毒清除時間、和/或減少發(fā)病率和死亡率的方法。在一些這樣的實施方案中，所述方法涉及在接觸病毒48小時內(nèi)給予有效量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和I型干擾素受體激動劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了對沒有感染病毒但已接觸過病毒的給體減少病毒負荷、和/或減少病毒清除時間、和/或減少發(fā)病率和死亡率的方法。所述方法涉及在接觸病毒后超過48小時給予本發(fā)明的試劑，如在72小時至約35天，如接觸病毒后72小時、4天、5天、6天、7天，或在接觸病毒后約7天至約10天、約10天至約14天、約14天至約17天、約17天至約21天、約21天至約25天、約25天至約30天、約30天至約35天。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了減少接觸過病毒的個體發(fā)生具有臨床后遺癥的病理性病毒感染的風(fēng)險的方法。在一些這樣的實施方案中，本方法涉及在接觸病毒24小時內(nèi)給予有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了減少接觸過病毒的個體(如與病毒感染個體接觸過的個體)發(fā)生具有臨床后遺癥的病理性病毒感染的風(fēng)險的方法。在一些這樣的實施方案中，本方法涉及在接觸病毒48小時內(nèi)給予有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。肝炎病毒感染本發(fā)明提供了治療肝炎病毒感染的方法。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供了治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法；減少與HCV和肝石更化相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率的方法；以及對HCV感染個體減少病毒負荷、或減少病毒清除時間、或減少臨床結(jié)果中的發(fā)病率或死亡率的方法。所述方法主要涉及給予患者有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。在許多實施方案中，本發(fā)明的治療方法有效減少個體的病毒負荷，并實現(xiàn)持續(xù)的病毒反應(yīng)。任選地，所述方法進一步提供給予患者有效量的核香類似物，如利巴韋林、左旋韋林(levovirin)和viramidine。在許多實施方案中特別關(guān)注人的治療。所述方法是否有效治療HCV感染可通過測定病毒負荷或測定與HCV感染相關(guān)的參數(shù)(包括但不限于肝纖維化、血清轉(zhuǎn)氨酶水平的升高和肝壞死炎癥活性)來確定。肝纖維化的指示物下面進行詳細討論。病毒負荷通過測定血清中的病毒滴度或水平來確定。這些方法包括，但不限于定量聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)和分支DNA(bDNA)測試。測定HCVRNA的病毒負荷(滴度)的定量分析法已經(jīng)被開發(fā)出。許多分析法是可購得的，包括定量反轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)(AmplicorHCVMonitor,RocheMolecularSystems,NewJersey)禾口分支DNA(脫氧才亥糖核酸)信號擴增分析法(QuantiplexTMHCVRNAAssay(bDNA)ChironCorp.,Emeryville,California)。參見，侈寸i口Gretchetal.(1995)」ww./"^r".MW.123:321-329。感興趣的還有核酸測試(NAT)，由Gen-ProbeInc.(SanDiego)禾口ChironCorporation開發(fā),由ChironCorporation以商品名Procleix⑧出售，其中NAT同時測定HIV-1和HCV的存在。這方面的例子如Vargoetal.(2002)r謂咖z》"42:876-885?？偟膩碚f，有效量的本發(fā)明的試劑(如本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體)為有效減少病毒負荷到不能檢出的水平(如少于約5000、1000、500、200基因組拷貝/mL血清的量)。在一些實施方案中，有效量的本發(fā)明的試劑為有效減少病毒負荷至少于100基因組拷貝/mL血清的量。在許多實施方案中，本發(fā)明的方法實現(xiàn)持續(xù)的病毒反應(yīng)，如在停止治療后至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月的時期內(nèi)病毒負荷減少到不能檢出的水平。所述方法是否有效治療HCV感染可通過測定與HCV感染有關(guān)的參數(shù)(如肝纖維化)來確定。測定肝纖維化程度的方法下面詳細討論。在一些實施方案中，肝纖維化的血清標志物水平指示了肝纖維化的程度。作為非限定性的例子，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的水平采用標準分析法測定。一般來說，少于約45國際單位ALT水平被認為正常的。在一些實施方案中，作為所述聯(lián)合治療的一部分給予的治療劑的有效量為有效減少ALT水平到少于約45U/ml血清的量。聯(lián)合療法在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療病毒感染的聯(lián)合療法。因此，本發(fā)明提供了治療病毒感染的方法，主要涉及在與至少另一種治療劑的聯(lián)合療法中給予本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體。適合的其它治療劑包括，但不限于核苷類似物(如利巴韋林和viramidine)、L-核芬(如左旋韋林)、II型干擾素受體激動劑(如IFN-力、TNF拮抗劑、胸腺素-a、SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和金剛烷胺等。與治療HCV感染的聯(lián)合療法有關(guān)的適合的其它治療劑包括，但不限于核芬類似物(如利巴韋林、左旋韋林和viramidine)、II型干擾素受體激動劑(如IFN-力、TNF拮抗劑、NS3抑制劑、NS5B抑制劑、ce-葡糖苷酶抑制劑、胸腺素-ce、SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和金剛烷胺等。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7向患者給藥，該IFN-7的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修該為包括以一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修該為包括以一定量的核香類似物向患者共給藥，該核苷類似物的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修該為包括以一定量的利巴韋林向患者共給藥，該利巴韋林的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修該以一定量的L-核苷(如左旋韋林)向患者共給藥，該L-核苷的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的viramidine向患者共給藥，該viramidine的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)可有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的胸腺素-a向患者共給藥，該胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的NS3抑制劑向患者共給藥，該NS3抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的NS5B抑制劑向患者共給藥，該NS5B抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的a-葡糖香酶抑制劑向患者共給藥，該a-葡糖苷酶的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該IFN-7和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的核苷類似物向患者共給藥，該IFN-7和核苷類似物的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可^皮修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的利巴韋林向患者共給藥，該IFN-7和利巴韋林的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的L-核苷(如左旋韋林)向患者共給藥，該IFN-7和L-核苷的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修飾為包括以一定量的IFN-7和一定量的viramidine向患者共給藥，該IFN-7和viramidine的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該IFN-7和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的胸腺素-a向患者共給藥，該IFNky和胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)可有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可纟皮修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的NS3抑制劑向患者共給藥，該IFN-7和NS3抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可^J務(wù)改為包括以一定量的IFN-7和一定量的NS5B抑制劑向患者共給藥，該IFN-7和NS5B抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的IFN-7和一定量的a-葡糖苷酶抑制劑向患者共給藥，該IFN-7和a-葡糖苷酶抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、viramidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的IFN-7向患者共給藥，該核苷類似物和IFN-7的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、viramidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該核苷類似物和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、viramidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的胸腺素-a向患者共給藥，該可核苷類似物和胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者病毒感染(如HCV感染)的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苦類似物(如比對唑、viramidine或L-核香如左i走韋4木)和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該核苷類似物和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、vimmidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的NS3抑制劑向患者給藥，該核苷類似物和NS3抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、viramidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的NS5B抑制劑向患者共紹^藥，該核苷類似物和NS5B抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、viramidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該核香類似物和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的NS3抑制劑和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該NS3抑制劑和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被々務(wù)改為包括以一定量的NS5B抑制劑和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該NS5B抑制劑和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的a-葡糖苷酶抑制劑和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該ce-葡糖苷酶抑制劑和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該SAPK抑制劑和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被》務(wù)改為包括以一定量的胸腺素-a和一定量的TNF拮抗劑(如依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗)向患者共給藥，該胸腺素-a和TNF拮抗劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、viramidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的胸腺素-ce向患者共給藥，該核苷類似物和胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可4^修改為包括以一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)和一定量的胸腺素-a向患者共給藥，該SAPK抑制劑和胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的NS3抑制劑和一定量的胸腺素-a向患者共給藥，該NS3抑制劑和胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的NS5B抑制劑和一定量的胸腺素-a向患者共給藥，該NS5B抑制劑和胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的a-葡糖苷酶抑制劑和一定量的胸腺素-a向患者共給藥，該a-葡糖苷酶抑制劑和胸腺素-a的量在期望的治療期內(nèi)有效增加合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核苷類似物(如利巴韋林、vimmidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該核苷類似物和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可凈皮修改為包括以一定量的NS3抑制劑和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該NS3抑制劑和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可纟皮f^飾為包括以一定量的NS5B抑制劑和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該NS5B抑制劑和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可^f皮修改為包括以一定量的a-葡糖*酶抑制劑和一定量的SAPK抑制劑(如吡非尼酮或吡非尼酮類似物)向患者共給藥，該ce-葡糖苷酶抑制劑和SAPK抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的核芬類似物(如利巴韋林、viramidine或L-核苷如左旋韋林)和一定量的a-葡糖脊酶抑制劑，該核苷類似物和a-葡糖普酶抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可祐修改為包括以一定量的NS5B抑制劑和一定量的NS3抑制劑向患者共給藥，該NS5B抑制劑和NS3抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑、超糖基化的多肽變體、抗蛋白酶的多肽變體、或超糖基化、抗蛋白酶的多肽變體的治療為特征)可被修改為包括以一定量的a-葡糖苷酶抑制劑和一定量的NS3抑制劑向患者共給藥，該a-葡糖苷酶抑制劑和NS3抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用。作為非限定性的例子，任何上述治療患者HCV感染的治療方法(以有效量的本發(fā)明的合成I型干擾素受體多肽激動劑的治療為特征)可被修改為包括以一定量的NS5B抑制劑和一定量的a-葡糖苷酶抑制劑向患者給藥，該NS5B抑制劑和a-葡糖苷酶抑制劑的量在期望的治療期內(nèi)有效增強合成I型干擾素受體多肽激動劑治療的抗病毒作用?；颊哞b別在某些實施方案中，用于治療HCV患者的藥物療法的特定方案是根據(jù)患者表現(xiàn)的特定疾病參數(shù)來選擇的，這些疾病參數(shù)例如為患者初始病毒負荷、患者中HCV感染的基因型、患者肝組織結(jié)構(gòu)和/或肝硬化階段。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便持續(xù)治療治療失敗患者48周。在其他實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV的方法進行了修改的方法，以便治療非應(yīng)答患者，其中讓患者接受48周的療程。在其他實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便治療復(fù)發(fā)患者，其中讓患者接受48周的療程。在其他實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便治療被HCV基因型1感染的初次接受治療的患者，其中讓患者接受48周的療程。在其他實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便治療被HCV基因型4感染的初次接受治療的患者，其中讓患者接受48周的療程在其他實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便治療被HCV基因型1感染的初次接受治療的患者，其中讓患者接受48周的療程，以及其中患者有高的病毒負荷(HVL)，"HVL，，指HCV病毒負荷超過2x1()6HCV基因組拷貝/mL血清。在其他實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定患有晚期或嚴重階段肝纖維化的患者，如根據(jù)Knodell測定為得分3或4;然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定患有晚期或嚴重階段肝纖維化的患者，如根據(jù)Knodell測定為得分3或4;然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約40周至約50周、或約48周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型1感染并且初始病毒負荷超過兩百萬病毒基因組拷貝/mL患者血清的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型1感染并且初始病毒負荷超過兩百萬病毒基因組拷貝/mL患者血清的患者；(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約40周至約50周、或約48周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便如下步驟(l)確定患者，該患者具有HCV基因型l感染、初始病毒負荷超過兩百萬病毒基因組拷貝/mL患者血清以及沒有肝纖維化或具有早期階段肝纖維化，如根據(jù)Knoddl測定得分1或2;然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了^f'務(wù)改的方法，以便如下步驟(l)確定患者，該患者具有HCV基因型l感染、初始病毒負荷超過兩百萬病毒基因組拷貝/mL患者血清以及沒有肝纖維化或具有早期階段肝纖維化，如根據(jù)Knodell測定得分1或2;然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約40周至約50周、或約48周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了^^改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型1感染并且初始病毒負荷少于或等于兩百萬病毒基因組拷貝/mL患者血清的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約20周至約50周、或約24周至約48周、或約30周至約40周、或多至約20周、或多至約24周、或多至約30周、或多至約36周、或多至約48周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型1感染并且初始病毒負荷少于或等于兩百萬病毒基因組拷貝/mL患者血清的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約20周至約24周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型1感染并且初始病毒負荷少于或等于兩百萬病毒基因組拷貝/mL患者血清的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約24周至約48周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型2或3感染的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型2或3感染的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約20周至約50周、或約24周至約48周、或約30周至約40周、或多至約20周、或多至約24周、或多至約30周、或多至約36周、或多至約48周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型2或3感染的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約20周至約24周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型2或3感染的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療至少約24周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定具有HCV基因型1或4感染的患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約24周至約60周、或約30周至約1年、或約36周至約50周、或約40周至約48周、或至少約24周、或至少約30周、或至少約36周、或至少約40周、或至少約48周、或至少約60周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了<務(wù)改的方法，以便包括如下步驟(l)確定以HCV基因型5、6、7、8和9中的任一種為特征的HCV感染患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療約20周至約50周。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了對任何上述治療HCV感染的方法進行了修改的方法，以便包括如下步驟(l)確定以HCV基因型5、6、7、8和9中的任一種為特征的HCV感染患者；然后(2)給予患者本發(fā)明方法的藥物治療至少約20周并多至約48周。II型干擾素受體激動劑用在此處時，術(shù)語"II型干擾素受體激動劑"包括人II型干擾素受體的任何天然存在或非天然存在的配體，其可結(jié)合該受體并引發(fā)經(jīng)由該受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。II型干擾素受體激動劑包括干擾素，包括天然存在的干擾素、修飾的干擾素、合成干擾素、聚乙二醇化干擾素、包括干擾素和異種蛋白的融合蛋白、重排干擾素(shuffledinterferon));特異于干擾素受體的抗體；非肽化學(xué)激動劑；等等。II型干擾素受體激動劑特定的例子為IFN-7和其變種。雖然本發(fā)明舉例說明了IFN-7多肽的應(yīng)用，但任何II型干擾素受體激動劑都可用于本發(fā)明的方法中。SAPK抑制劑適于應(yīng)用于本發(fā)明治療方法的SAPK抑制劑特別包括吡非尼酮或吡非尼酮類似物，也特別包括7>開號20030149041美國專利中闡述的任何式I化合物。另外的適用于本發(fā)明的SAPK抑制劑包括這樣的試劑，與沒有SAPK抑制劑情況下的SAPK的酶活相比，該試劑抑制SAPK酶活至%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多。應(yīng)用促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多種細胞反應(yīng)中有重要的作用，包括生長、應(yīng)激誘導(dǎo)的基因表達和對環(huán)境變化的代償。MAPKs的SAPK族包括c-JunN端激酶(JNK)和p38激酶。MAPK的p38族包括至少四種成員，命名為p38或p38a、p38]S、p38y和p38S。多種生物的p38a、p38)3和p387的氨基酸序列是已知的。例如人p38a、p38/5和p38y的氨基酸序列在如下的GenBank登記號下找到1)Q16539、NP—620583和NP001306提供了人p38ce多肽的氨基酸序列；2)NP620478、NP—002742和Q15759提供了人p38)3多肽的氨基酸序列；3)NP—002960、P53778和JC5252提供了人p38y多肽的氨基酸序列。在一些實施方案中，適合的SAPK抑制劑為抑制p38a、p38/3和p387的酶活性的試劑。在其他實施方案中，適合的SAPK抑制劑為優(yōu)先抑制p38o;和p38卩的試劑，即該試劑相對于抑制p387來說，為p38a和p38j8的酶活性的較強的抑制劑，如該試劑對p38a和p38|8的IC50低于對p38^的IC50至少約2倍、或約5倍、或約10倍、或更多。在其他實施方案中，適合的SAPK抑制劑為優(yōu)先抑制p38^的試劑，即該試劑相對于抑制p38a和p38/5來說，為p38的酶活性的較強的抑制劑，如該試劑對p387的IC50低于對p38a和p38/3的IC50至少約2倍、或約5倍、或約10倍、或更多。在一些實施方案中，SAPK抑制劑為SAPK(如p38o;、p38/5或p38下)的竟爭性抑制劑。在一些這樣的實施方案中，SAPK抑制劑與腺苷三磷酸(ATP)竟爭結(jié)合p38a、p38|8或p38y的ATP結(jié)合位點。另外，適用于本發(fā)明聯(lián)合治療的應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)抑制劑包括第6，548，520號美國專利公開的任何2-烷基咪唑；第6,489,325號美國專利公開的任何1，4，5-取代的咪唑化合物；第6,569,871號美國專利公開的任何1,4,5-取代的咪唑化合物；第2003/0073832號美國專利申請公開的雜芳基氨基苯酮化合物；第6,288,089號美國專利公開的吡啶基咪唑化合物和第6,432,962號美國專利公開的雜芳基氨基二苯曱酮。適合使用的還有第6,214,854號美國專利公開的化合物。適合應(yīng)用的還有WO99/61426中論述的雜環(huán)化合物。下文詳細描述了特別包括在內(nèi)的吡非尼酮和吡非尼酮類似物。如上文所討論的，特別將公開號20030149041的美國專利中的式I化合物包括在內(nèi)。式I如下N、，X、一,其中，W選自-H、Q-C2o烴、氨基羰基烷基、烷氧基烷基、取代的芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基和取代的雜環(huán)基烷基；!^選自鹵素、d-C2。烴、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基；RS選自-H、烷基和取代的烷基；W選自直接的鍵、烷基、芳基、取代的芳基和雜芳基；R選自-H、?；?、烷基、取代的烷基、烷氧羰基、脒、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、取代的芳氧基、雜芳基亞磺酰氨基、二烷基亞磺酰氨基，式I(20030149041)畫c(o)nrsrA-C(NH)NRsR、-NR8Rr8選自-H和烷基；W選自-H、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、烷基羰基和芳基羰基；W選自直接的鍵、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage228</formula>其中左邊的鍵是與所述環(huán)連接的點，右邊的鍵是與R"連接的點；R"選自-H、面素、烷基、雜環(huán)基、烷基氨基、氨羰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage228</formula>其中R^選自-H、-OH、烷基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；R"選自-H、-OH、-COOH、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、烷氧基、氨羰基、氨羰基烷基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage229</formula>R"選自烷基和芳基；R^選自-H和芳基；R"選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的烷基、芳基取代的烷基和烷氧基取代的烷基；R"選自烷基、芳基、取代的芳基和取代的烷基；R"選自芳基、取代的芳基、雜芳基、羧基、烷氧基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、雜環(huán)基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage229</formula>R"選自烷基和二烷基氨基；R"選自C廣C2o烴、取代的C廣C2o烴和雜芳基；Y選自-H和低級烷基，或者Y和R'連同所連接的N—起可選自雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、和取代的雜芳基；其中X、X'和X2中至少兩個為-N二且其它的選自-C(H"和-N二。在一些實施方案中，特別關(guān)注任意如下SAPK抑制劑化合物、或其藥物可接受的鹽、或其衍生物、或其酯、或其類似物的應(yīng)用該化合物的IUPAC命名為(4_節(jié)基-哌啶-1-基)-(111-卩引咮-5-基)-曱酮。任意如下化合物也適于應(yīng)用(4-芐基-哌啶-1_基)_(6-氯-1H-吲哚-5-基)-曱酮；(4-氯-1H-吲哚-5-基)-[4-(4-氟-千基)-哌啶-1-基]-曱酮；(4_芐基-哌啶-1-基)-(4-曱氧基-1H-吲咮-5-基)-曱酮；(4-芐基-哌啶-l-基Hl-[3-(環(huán)己基曱基-氨基)-2-羥基-丙基]-lH-吲哚-5_基}-甲酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-{1-[2-羥基-3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基]-lH-吲哚-5-基卜曱酮；[l-(3-芐氨基-2-羥基-丙基)-lH-吲哚-5-基]-(4-千基-哌啶-l-基)-曱酮；(4-節(jié)基-哌啶-1-基)-{1-[2-羥基-3-(4-曱氧基-千氨基)-丙基]-1&吲哚-5-基卜曱酮；(4-芐基-哌啶-l-基)-[l-(2-羥基-3-丙氨基-丙基)-lH-吲哚-5-基)-甲酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-[1-(吡啶-4-羰基)-1H-吲咮-5-基}-曱酮；1-[5-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-乙酮；2_[5-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-(4-曱氧基-千基)-乙酰胺；5-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-曱氧基-乙基)-酰胺；5-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-曱氨基-乙基)-酰胺；5-(4-芐基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺；[3-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-5-基]-(4-千基-哌啶-1-基)-曱酮；[3-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-基]-(4-千基-哌啶-1-基)-曱酮；5-(4-芐基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羧酸4-氟-節(jié)酰胺；5-(4-芐基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羧酸[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-乙基]-酰胺；(4-芐基-哌啶-1-基)-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-曱酮；l-[5-(4-芐基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮；5-(4-芐基-哌啶-l-羰基)-6-曱氧基-lH-吲哚-3-羧酸(2-二曱氨基-乙基)-酰胺；5-(4-千基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-羧酸；5-(4-芐基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羧酸(2-二曱氨基-乙基)-酰胺；(lH-苯并咪唑-5-基)-(4-千基-哌啶-l-基)-曱酮；(1&苯并咪唑-5_基)-[4-(4-氟-千基)-哌啶-1-基)-甲酮；(4-芐基-哌啶-l-基)-(3-嗎啉-4-基曱基-lH-吲咮-5-基^曱酮；1_[6-(4-千基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-基]-2,2，2-三氟-乙酮；(4-千基-哌啶-1-基)-[1_(哌啶_4-羰基)-1H-p引哚-6-基]-曱酮；(3-芐基-S-氮雜-二環(huán)[3."]辛-8-基)-(6-甲氧基-lH-吲哚-5-基)-曱酮；(3H-苯并咪唑-5-基)-(3-芐基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-曱酮；[3-(4-氟-千基)-吡咯烷-l-基]-(lH-吲哚-6-基)-甲酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(2,6-二氟-千基)-哌喚-1-基]-甲酮；(1&苯并咪唑-5-基)-[4-(4-曱基硫烷基-千基)-哌嗪-1-基]-曱酮；(1&苯并咪唑-5-基)-[4-(2,3-二氟-芐基)-哌嗪-1-基]-曱酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(3，5-二氟-芐基)-哌嗪-l-基]-曱酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(3-氯-芐基)-哌嗪-l-基]-曱酮；4-[4-(1&苯并咪唑-5-羰基)-派噪-1-基曱基]-苯曱酸曱酯；(111-苯并咪唑-5-基)-[4-(4-曱氧基-千基)-哌嗪-1-基]-甲酮；(lH-苯并咪唑-5-基)-[4-(4-三氟甲氧基-芐基)-哌嗪-1-基]-曱酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(4-曱基-芐基)-哌嗪-l-基]-甲酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(2,4-二氯-苯曱?；?-哌嗪-1-基]-曱酮；(lH-苯并咪唑-5-基)-[4-(3,4-二氯-苯曱酰基)-哌嗪-l-基]-曱酮；反-1-[4-(111-苯并咪唑-5-羰基)-哌。秦-1-基]-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙烯酮；(lH-苯并咪唑-5-基)-[4-(4-氯-苯曱?；?-哌嗪-l-基]-曱酮；(lH-苯并咪唑-5-基)-(4-苯曱?；?哌噪-l-基)-曱酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(2_三氟曱基-苯曱酰基)_哌嗪_l-基]-曱酮；(111-苯并咪唑-5-基)-[4-(4-曱氧基-苯曱?；?-艱溱-1-基]-曱酮；(lH-苯并咪唑-5-基)-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮；(lH-苯并咪唑-5-基H4-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基]-哌嗪-l-基卜曱酮；反-(111-苯并咪唑-5-基)-[4-(3-苯基-烯丙基)-哌嗪-l-基]-曱酮；(lH-苯并咪唑-5-基H4-[雙-(4-氟-苯基)-曱基]-哌嗪-l-基)-曱酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(4-氯-節(jié)基)-哌溱-1-基]-甲酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(2-氯-芐基)-哌,-l-基]-曱酮；(111-苯并咪唑-5-基)-[4-(3,4，5-三曱氧基-千基)-哌喚-l-基]-曱酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-[4-(4-二乙氨基-千基)-哌嗪-l-基]-甲酮；(1H-苯并咪唑-5-基)-(4-聯(lián)苯-4基曱基-哌嗪-1-基)-曱酮；(1&苯并咪唑-5-基)-[4-(4-苯氧基-千基)-哌溱-1-基]-曱酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-(6-曱氧基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-(1-異丙基-111-苯并咪唑-5-基)-曱酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-(3-異丙基-3H-苯并咪唑-5-基)-曱酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-(1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-曱酮；[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-l-基]-(l-異丙基-lH-吲哚-5-基)-曱酮；(1&苯并三唑-5-基)-(4-芐基-哌啶-1-基)-曱酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-(1-異丙基-1H-苯并三唑-5-基)-曱酮；[4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-基]-(1H-吲哚-5-基)-曱酮；[^(3-氯-芐基)-哌啶-l-基]-(lH-吲哚-5-基)-曱酮；[4_(2-氯-芐基)-哌啶-1-基]-(1H-吲哚_5_基)-曱酮；(4_芐基_2_曱基-哌啶-1-基)-(lH-吲哚-;5-基)-曱酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-(4-氯-1H-。引哚-5-基)-曱酮；(4-芐基-哌啶-1-基)_[7-氯-1-(吡啶-3-羰基)-1H-吲咮-6-基]-甲酮；(4-芐基-哌啶-1-基)-(5-氯-1H-吲哚-6-基)-曱酮；(4_千基_哌啶_1_基)_(7_氯_1H-吲咮_6_基)-曱酮；6-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-7-氯-1-(吡啶-3-羰基)-1H-吲哚-3-羧酸(2-二曱氨基-乙基)-酰胺；(4-千基-哌啶-1-基)-(l-吡啶-4-基曱基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；(4_節(jié)基_哌啶_i-基)-[6-曱氧基-1-(吡啶-3-羰基)-1H-吲哚-5-基]-曱酮；[5-(4-千基-哌啶-l-羰基)-吲哚-l-基]-醋酸曱酯；1_[5-(4-千基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-3-異丙氨基-丙-1-酮；1-[5_(4_節(jié)基_哌啶_1_羰基)_吲哚_1_基]_3-哌嗪-1-基-丙-1-酮；3-節(jié)氨基-l-[5-(4-芐基-哌啶-l-羰基)-吲哚-l-基]-丙-l-酮；1_[5-(4-千基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-3-嗎啉-4-基-丙-1-酮；2-[5-(4-節(jié)基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-丙基-乙酰胺；(4-卡基-哌啶-l-基)-[l-(2-二乙氨基-乙基)-6-曱氧基-lH-吲哚-5-基]-曱酮；(4-千基-哌啶-i-基)-[i-(3-二乙氨基-丙基)-lH-吲哚-5-基]-甲酮；(4_千基_哌啶_1_基)_[1_(2_二乙氨基-乙基)-lH-吲哚-5-基]-曱酮；(4-千基-哌啶-l-基)-[6-氯-l-(3-二乙氨基-丙基)-lH-吲哚-5-基]-曱酮；[l-0二乙氨基-乙基)-iH-吲哚巧-基]-w-(i氟-節(jié)基)-哌啶-i-基]-曱酮；(4-芐基-哌啶-l-基)-[l-(3-二乙氨基-丙基)-6-曱氧基-lH-吲哚-5-基]-甲酮；5-(4-千基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羧酸(2-氨基-乙基)-曱基-酰胺；5-(4-千基-哌啶-l-羰基)-lH-吲哚-3-羧酸[2-(3,4-二曱氧基-苯基)-乙基]-酰胺；(4-爺基-哌啶-l-基)-(3-二乙氨基曱基-lH-吲哚-5-基)-曱酮；[4_(4-氟-千基)-哌啶-1-基]-(6-曱氧基-1H-吲哚_5_基)-曱酮；(4一千基_哌啶-1_基)—(i—吡啶4-基-lH-吲咮-5-基)-曱酮；以及4(4-卡基-哌啶-1-基)-(4-氯-2-曱基-lH-巧l咮-5-基)-曱酮，或任何前述化合物的藥物可接受的鹽、或其衍生物、或其酯、或其類似物。在一些實施方案中，特別關(guān)注任意如下SAPK抑制劑化合物、或其藥物可接受的鹽、或其衍生物、或其酯、或其類似物的應(yīng)用該化合物的IUPAC命名為[2-(2-氯-苯基),奎唑啉-4-基]-吡啶-4-基-胺。任意如下化合物也適于應(yīng)用[2-(2,6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-4-基-胺；吡啶-4-基-(2-鄰-甲苯基-喹唑啉-4-基)-胺；[2-(2-溴-苯基)-p查唑啉-4-基]-吡咬-4-基-胺；[2-(2-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-4-基-胺；[2-(2，6-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-4-基-胺；(2-苯基-喹唑啉-4-基]-吡"定-4-基-胺；[2-(4-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-4-基-胺；[2-(4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-4-基-胺；[2-(3-氟-苯基)-會唑啉-4-基]-吡咬-4-基-胺；異丙基-(2-苯基,奎唑啉-4-基)-吡咬-4-基-胺；(4-曱氧基-千基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-吡啶-4-基-胺；(2-苯基-喹唑淋-4-基)-吡啶-4-基曱基-胺；[2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-4-基曱基-胺；(2-苯基-喹唑啉-4-基)-吡啶-3-基-胺；(2-苯基-喹唑啉-4-基)-吡啶-2-基曱基-胺；(2-苯基-喹唑啉-4-基)-吡啶-3-基曱基-胺；(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(2-吡啶_2-基-乙基)-胺；(2-苯基-喹唑啉-4-基)-嘧啶-4-基-胺；(2-苯基-喹唑啉-4-基)-嘧啶-2-基-胺；苯基-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；芐基-[2-(3-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺;3-(2-苯基-喹唑啉-4-基氨基)-苯酚；2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氨基)-苯酚；4-(2-苯基-壹唑啉-4-基氨基)-苯酚；(lH-P引咮-4-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；(4-曱氧基-苯基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；(3-甲氧基-笨基H2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；(2-曱氧基-苯基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；2-[4-(2-苯基-喹唑啉-4-基氨基)-苯基]-乙醇；3-(2-苯基-喹唑啉-4-基氨基)-千腈；(2,5_二氟-千基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；[4-(2-丁基)-苯基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺；N,N-二曱基-N，-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-苯-1,4-二胺；[2-(2-氯-苯基)-6，7-二曱氧基-喹唑啉-4-基]-吡啶-4基-胺；[2-(2-氟-苯基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-吡啶-4基-胺；2-(2-氟-苯基)-N4-吡啶-4-基-喹唑啉-4,6-二胺；2-(2-氟-苯基)-N4-p比啶-4-基-喹唑啉-4,7-二胺；2-p-氟-苯基)-N6-(3-曱氧基-千基)-:NW-吡啶4-基-喹唑啉4》-二胺；2-(2-氟-苯基)-N6-(4-甲氧基-千基)-N4-吡啶-4-基-喹唑啉-4，6-二胺；N6-異丁基-2-(2-氟-苯基)-N4-p比咬-4-基-喹唑啉-4，6-二胺；2-(2-氟-苯基)-N6-(4-曱基硫烷基-千基)-N4-吡啶-4-基-喹唑啉-4,6-二胺；4-(4-吡啶氨基)-2-(4-氯苯基)喹唑啉；2-苯基-4-(2-吡啶氨基)-喹唑啉；以及[2-(2-氟-苯基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-4-基-胺；或任意前述化合物的藥物可接受的鹽、或其衍生物、或其酯、或其類似物。另一適合的SAPK抑制劑是BIRB796(l-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-萘-l-基]-脲)；參見第6,319,921號美國專利。BIRB796具有如下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage236</formula>BIRB796的藥物活性的衍生物、類似物、酯和鹽也適合于應(yīng)用。另一適合的SAPK抑制劑是2(1H)-奮唑啉酮，如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage236</formula>2(1H)-喹唑啉酮的藥物活性衍生物、類似物、酯和鹽也適合于應(yīng)用。VX-745(VertexPharmaceuticalsandKisseiPharmaceuticalCo.)也適合于應(yīng)用。已報道VX-745抑制p38的多個同種型，包括p38-a、p38-Z5和p38-7。吡非尼酮及其類似物吡非尼酮(5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮)及特定的吡非尼酮類似物可用于加強本文所公開的治療HCV感染的方法。吡非尼酮取代基的R1,R2和X的兌明碳環(huán)基(飽和的和不飽和的)、雜環(huán)基(飽和的和不飽和的)、烴基(飽和的和不飽和的)。實例包括苯基、千基、嘧啶基、萘基、p引哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、環(huán)己烯基、丁間二烯基等等。Ri還可包括所述碳環(huán)或雜環(huán)基部分被如下取代基取代卣素、硝基、氨基、羥基、烷氧基、羧基、氰基、硫基、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基及其組合；例如，4-硝基苯基、3-氯苯基、2,5-二硝基苯基、4-曱氧基苯基、5-甲基-吡咯基、2,5-二氯環(huán)己基、胍基-環(huán)己烯基等等。R2:烷基、碳環(huán)基、芳基、雜環(huán)基、羥基、烷氧基、羧基。實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、苯基、4-硝基苯基、噻吩基、羥基、曱氧基、羧基等等。X:可以是在碳環(huán)或雜環(huán)上的任意數(shù)目(l至3)的取代基。該取代基可以相同或不同。取代基可包括氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、卣素、硝基、羧基、羥基、氰基、氨基、硫基、烷基氨基、鹵代芳基等等。所述取代基還可被1-3個選自如下的取代基任選地取代烷基、芳基、硝基、烷氧基、羥基和鹵素基團。實例包括甲基、2，3-二曱基、苯基、對曱苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2,5-二氯苯基、呋喃基、噻吩基等等。具體的實例包括表10中所示的例子表10IAIB<table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table>3-乙基-l-苯基-2-(lH)吡啶酮5-曱基-l-(3'-吡啶基)-2-(lH)吡啶酮5-曱基-l-(3-硝基苯基)-2-(lH)吡啶酮3-(4，-氯苯基)-5-甲基-l-苯基-2-(lH)吡咬酮5-曱基-1-(2'-噻吩基)-2-(1H)吡啶酮5-曱基-l-(2，-噻唑基)-2-(lH)吡啶酮3,6-二曱基-1-苯基-2-(1H)吡啶酮l-(4，-氯苯基)-5-曱基-2-(lH)吡啶酮l-(2，-咪唑基)-5-曱基-2-(lH)吡啶酮1-(4，-硝基苯基)-2-(1H)吡啶酮l-(2'-呋喃基)-5-曱基-2-(lH)吡啶酮1-苯基-3-(4，-氯苯基)-2-(lH)吡啶第3,974,281;3,839,346;4,042,699;4,052,509;5,310,562;5,518,729;5，716，632和6,090，822號美國專利描述了合成吡非尼酮和特定的吡非尼酮類似物以及將它們配制在藥物組合物中方法，它們適用于本發(fā)明所述方法。TNF拮抗劑適用于本文的TNF-a拮抗劑包括降低TNF-a合成水平的試劑、阻斷或抑制TNF-a與TNF-a受體(TNFR)結(jié)合的試劑、以及阻斷或抑制TNFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的試劑。除非另有清楚地說明，本文每次提及的"TNF-a拮抗劑"或"TNF拮抗劑"應(yīng)理解為是指不同于SAPK抑制劑(包括吡非尼酮和吡非尼酮類似物)的TNF-a拮抗劑。本文所用的術(shù)語"TNF受體多肽"和"TNFR多肽"指來源于TNFR(來自任何物種)的能夠結(jié)合TNF的多肽。兩種截然不同的細胞表面TNFR已#皮描述II型TNFR(或p75TNFR或TNFRII)和I型TNFR(或p55TNFR或TNFRI)。成熟的全長的人p75TNFR是具有約75-80千道爾頓(kD)分子量的糖蛋白。成熟的全長的人p55TNFR是具有約55-60千道爾頓(kD)分子量的糖蛋白。示例性的TNFR多肽源于I型TNFR和/或II型TNFR?？扇苄訲NFR包括p75TNFR多肽；p75TNFR與諸如免疫球蛋白Fc部分的異源的融合配偶體的融合物。TNFR多肽可以是完整的TNFR或TNFR的合適片段。第5,605,690號美國專利提供了TNFR多肽的實例，包括適用于本發(fā)明的可溶性TNFR多肽。在許多實施方案中，所述TNFR多肽包括TNFR的胞外結(jié)構(gòu)域。在一些實施方案中，所述TNFR多肽是含有與免疫球蛋白分子恒定區(qū)連接的TNFR胞外結(jié)構(gòu)域的融合多肽。在其它實施方案中，所述TNFR多肽是含有與IgGl分子恒定區(qū)連接的p75TNFR的胞外結(jié)構(gòu)域的融合多肽。在一些實施方案中，當試圖向人給藥時，用于融合蛋白的Ig是人的，如人IgGl。TNFR多肽的單價和多價形式可用于本發(fā)明。TNFR多肽的多價形式具有多于一個的TNF結(jié)合位點。在一些實施方案中，所述TNFR是二伯、或二聚體形式的TNFR。例如，如在第5,605,690號美國專利和在Mohler等人，1993，丄/m/ww"o/.，151:1548-1561中所述的，具有替代免疫球蛋白重鏈或輕鏈的可變區(qū)之一或二者的TNFR胞外結(jié)構(gòu)域的嵌合抗體多肽提供了用于本發(fā)明的TNFR多肽。通常，當這類嵌合的TNFR:抗體多肽是由細胞產(chǎn)生時，其通過免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域之間的二硫鍵形成二價分子。這類的TNFR:抗體多肽稱為TNFR:Fc。在一個實施方案中，本發(fā)明方法涉及給予有效量的可溶性TNFRENBREL⑧依那西普。ENBREL⑧是由與人IgGl的Fc部分連接的人75千道爾頓(p75)TNFR的細胞外配體結(jié)合部分組成的二聚融合蛋白。ENBREL⑧的Fc成分包含CH2域、CH3域和鉸鏈區(qū)，但不含IgGl的CHI域。ENBREL⑧是在中國倉鼠卵巢(CHO)哺乳動物細胞表達系統(tǒng)中產(chǎn)生的。其由934個氨基酸組成并具有約150千道爾頓的表觀分子量。Smith等人(1990)Sc&"ce248:1019-1023;Mohler等人(1993)//mmw"o/.151:1548-1561;第5,395,760號和第5，605，690號美國專利。結(jié)合TNF-Q!的單克隆抗體也適合于應(yīng)用。單克隆抗體包括"人源化的"小鼠單克隆抗體；嵌合抗體；在氨基酸序列中含至少約80%、至少約90%、至少約95%、或100%人氨基酸序列的單克隆抗體等等。例如參見WO90/10077;WO90/04036和WO92/02190。適合的單克隆抗體包括抗體片,爻，如Fv、F(ab，)2和Fab;合成抗體；人工抗體；噬菌體展示抗體等等。適合的單克隆抗體的實例包括英利昔單抗(REMICADE⑧，Centocor)和阿達木單抗(HUMIRATM,Abbott)。REMICADE⑧是包括約25%鼠氨基酸序列和約75%人氨基酸序列的嵌合的單克隆抗TNF-a抗體。REMICADE包含與人IgG1恒定區(qū)融合的小鼠單克隆抗TNF-a抗體的可變區(qū)。Elliott等人(1993)^W力ntoW力eww.36:1681-1690;Elliott等人(1994)Za"c"344:1105-1110;Baert等人(1999)G^/raewfera/ogy116:22-28。HUMIRATM是采用噬菌體展示技術(shù)鑒別的人的全長的IgGl單克隆抗體。Piascik(2003)"附.A亂43:327-328。評價TNF拮抗劑活性的方法是本領(lǐng)域內(nèi)公知的并在本文中舉例說明。例如，可采用基于細胞的竟爭性結(jié)合分析評價TNF拮抗劑活性。在這種分析中，將放射標記的TNF與連續(xù)稀釋的TNF拮抗劑和表達細胞膜結(jié)合的TNFR的細胞混合。將混懸液部分離心以分離游離的和結(jié)合的TNFR,并測定在游離部分和結(jié)合部分中放射性量。在TNF拮抗劑的存在時，通過抑制TNF與細胞結(jié)合，評價TNF拮抗劑活性。作為另一實例，可將對TNF的細胞毒活性易感的細胞用作靶細胞，在生物測定中分析TNF拮抗劑體外消除TNF活性的能力。在這類測定中，用不同量的TNF拮抗劑處理用TNF培養(yǎng)的靶細胞，隨后檢查細胞溶解。拮抗劑活性。TGF-/3拮抗劑適用于本發(fā)明治療方法的TGF-j3拮抗劑包括降低TGF-Z3合成水平的試劑、阻斷或抑制TGF-Z3與TGF-jS受體結(jié)合的試劑以及阻斷或抑制TGF-]8受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的試劑。本文所使用的術(shù)語"TGF-Z拮抗劑"指降低TGF-Z3合成水平的任何試劑、阻斷或抑制TGF-i3與TGF-)8受體結(jié)合的任何試劑以及阻斷或抑制TGF-j8受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何試劑。除非另有清楚地說明，本文每一提及的"TGF-/3拮抗劑，，應(yīng)理解為不同于SAPK抑制劑(包括吡非尼酮和吡非尼酮類似物)的TGF-)3拮抗劑。本文所用的術(shù)語"TGF-/T包括任何TGF-Z3亞型，包括TGF-/31、TGF-)82和TGF-/33。適合的TGF-j3拮抗劑包括但不限于對TGF-(3特異的抗體(包括對特定的TGF-/3亞型特異的抗體；以及與兩種或多種TGF-/3亞型有交叉反應(yīng)的抗體)；針對TGF-/5受體的抗體；可溶性TGF-/3受體；核心蛋白多糖(decorin)和抑制TGF-(3信號的試劑。適合的TGF-iS拮抗劑包括對TGF-iS特異的抗體。對TGF-iS特異的抗體是本領(lǐng)域內(nèi)公知的。參見，例如，第5,783,185、5,772,998、5，674，843、5,571,714、5，462，925和5，426，098號美國專利;WO97/13844;和公開號20030064069和20030091566的美國專利。適合的抗TGF-/3抗體的非限制性實例包括CAT-152(lerdelibumab;TrabioTM;CambridgeAntibodyTechnology),人抗TGF陽/S2單克隆抗體；CAT-192(metelimumab;CambridgeAntibodyTechnology),人抗TGF-/51單克隆抗體；以及GC陽1008(GenzymeCorp.),對TGF-i31、TGF-(32、TGF-/33具有廣泛特異性的人單克隆抗體。適合的TGF-Z3拮抗劑包括可溶性TGF-i8受體?？扇苄訲GF-/5受體通常缺乏天然存在的TGF-Z5受體的大部分或全部的if爭膜部分，因此該蛋白不是膜結(jié)合的，而保留了TGF-jS結(jié)合?？扇苄訲GF-Z5受體包括含有框內(nèi)(in-frame)與異源(非TGF-)8受體)蛋白("融合配偶體")融合的TGF-)S受體一部分的可溶性融合蛋白。融合配偶體的非限制性例子為免疫球蛋白Fc、多組氨酸等等。可溶性TGF-i8受體已在本領(lǐng)域內(nèi)描述。參見，例如，Wang等人(1999)T7orax54:805-812;George等人(1999)外oc.Mz//.OX496:12719-12724;Muraoka等人(2002)丄C"w./wve化109:1551-1559;和Yata等人(2002)//印ato/ogy35:1022-1030。TGF-/3拮抗劑包括GleevecTM。GleevecTM(也稱為STI-571或CGP57148B)化學(xué)名為4-[(4-曱基-l-旅。秦基)曱基]-A44-曱基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]氨基-苯基]苯曱酰胺曱磺酸鹽，通常稱為曱磺酸伊馬替尼并以商標GleevecTM進行銷售。GleevecTM是靶向Bcr-Abl酪氨酸激酶的激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點的2-苯氨基嘧咬(參見，例如，Druker等人(1996)A/a似reMM.2，561和Buchdunger等人(1993)TVoc.>SW.92:2558-2562)。在某些實施方案中，所述試劑為第5，521，184號美國專利中描述的嘧咬衍生物，在此將其公開內(nèi)容引入作為參考。在這些實施方案中，式(I)的N-苯基2-嘧啶-胺衍生物是令人關(guān)注的^巾R9,是氫或低級烷基，X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基-亞氨基、肟基或O-低級烷基-肟基，Y是氧或基團NH，A是0或1，以及RK)是具有至少5個碳原子的脂肪族基、或芳基、芳族-脂肪族基、脂環(huán)基、脂環(huán)族-脂肪族基、雜環(huán)基或雜環(huán)-脂肪族基，以及剩余的基團R4，、R5,、R6，、R7,和Rs，均相互獨立地為氫、未取代的低級烷基、或被如下基團取代的低級烷基游離的或烷基化的氨基、哌溱基、哌啶基、吡咯烷基、或嗎啉基、或低級的烷?；?、三氟曱基、游離的、醚化或酯化的羥基、游離的、烷基化或酰基化的氨基、或游離的或酯化的羧基，以及具有至少一個成鹽基團的這類化合物的鹽。在這些實施方案中l(wèi)-甲基-lH-吡咯基優(yōu)選l-曱基-lH-吡咯-2-基或l-曱基-lH-吡咯-3-基。氨基取代的或氨基-低級烷基取代的苯基Ri(其中在每種情況下該氨基基團是游離的、烷基化或?；?是在任何所需位置上(鄰位、間位或?qū)ξ?取代的苯基，其中烷基化的氨基基團優(yōu)選單或二低級烷基氨基，如，二曱氨基，以及氨基-低級烷基的低級烷基部分優(yōu)選直鏈CrC3烷基，尤其例如曱基或乙基。在五元環(huán)的碳原子處鍵合的1H-P引。朱基為lH-巧l咮-2-基或11^引咮-3-基。在環(huán)碳原子處鍵合的未取代的或低級烷基取代的吡。定基是低級烷基取代的或優(yōu)選未取代的2-吡啶基、或優(yōu)選3-吡啶基或4-吡啶基，例如，3-吡啶基、2-曱基-3-吡啶基、4-曱基-3-吡啶基或4-吡啶基。在氮原子處被氧取代的吡咬基是源于吡啶N-氧化物的基團，即，諸如N-氧化-4-吡啶基的N-氧化-吡咬基。氟取代的低級烷氧基是含有至少一個，但優(yōu)選多個氟取代基的低級烷氧基，尤其為三氟曱氧基或優(yōu)選1，1，2，2-四氟乙氧基。當X是氧代、硫代、亞氨基、N-低級烷基-亞氨基、肟基或O-低級烷基-肟基時，上述順序中基團C-X分別為基團C=0、C=S、C=N-H、C二N-低級烷基、ON-OH或CN-O-低級烷基。X優(yōu)選氧代。k優(yōu)選0，即基團Y不存在。Y，如果存在，優(yōu)選基團NH。在本文范圍內(nèi)的術(shù)語"低級"指具有最多達并包括7個碳原子的基團，優(yōu)選最多達并包括4個碳原子。低級烷基R。R2,、R3,和R9，優(yōu)選曱基或乙基。具有至少5個碳原子的脂肪族基團R,o具有不超過22個碳原子，通常不超過10個碳原子，且是取代的或優(yōu)選未取代的這種脂肪族烴基，即取代的或優(yōu)選未取代的這種炔基、烯基或優(yōu)選烷基基團，如Q-C7烷基，例如正戊基。芳基R，o具有最多達20個碳原子且是未取代或取代的，如對于芳基R,o是未取代或取代的萘基的每一情況，尤其如2-萘基，或優(yōu)選苯基，所述取代基優(yōu)選地選自氰基、未取代的低級烷基或羥基-、氨基-或4-曱基-哌"秦基-取代的低級烷基，尤其例如曱基、三氟曱基、游離的、醚化或酯化的羥基、游離的、烷基化或?；陌被陀坞x的或酯化的羧基。在芳族-脂肪族基團R,o中，芳族部分為如上定義，且脂肪族部分優(yōu)選低級烷基，尤其例如d-C2烷基的，其為取代的或優(yōu)選未取代的，例如千基。脂環(huán)基Ru)具有尤其多達30個碳原子，更尤其多達20個碳原子且最尤其多達IO個碳原子，該脂環(huán)基R,o為單環(huán)或多環(huán)且是取代的或優(yōu)選未取代的，例如環(huán)烷基，尤其如5元或6元環(huán)烷基，如優(yōu)選環(huán)己基。在脂環(huán)族-芳族基團Rh)中，該脂環(huán)族部分為如上定義，且該脂肪族部分優(yōu)選低級烷基，尤其如d-C2烷基，其為取代的或優(yōu)選未取代的。雜環(huán)基R!o尤其含有多達20個碳原子，且優(yōu)選具有5元或6元環(huán)及1-3個優(yōu)選選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)基，尤其例如噻吩基或2-、3-或4-吡咬基或二環(huán)基或三環(huán)基，其中，例如，一個或兩個苯基與所提及的單環(huán)基稠合(annellated)(稠合fbsed)。在雜環(huán)-脂肪族基R1()中，該雜環(huán)部分為如上定義，且該脂肪族部分優(yōu)選低級的烷基，尤其如d-C2烷基，其為取代的或優(yōu)選未取代的。醚化的羥基優(yōu)選低級烷氧基。酯化的羥基優(yōu)選被諸如低級鏈烷酸的有機羧酸或諸如氬卣酸的礦物酸酯化的羥基，例如低級的烷酰氧基或尤其卣素，如碘、淡或尤其氟或氯。烷基化的氨基為例如低級烷基氨基，如曱氨基，或二低級烷基烷基，如二曱氨基。?；陌被鶠槔绲图壨轷；被虮綍貂；被?。酯化的羧基為例如低級烷氧基羰基，如甲氧基羰基。取代的苯基基團可具有多達5個取代基，如氟，但是尤其在相對大的取代基的情況中，該取代的苯基基團通常只被1-3個取代基取代。特別提及的取代的苯基的實例為4-氯-苯基、五氟代苯基、2-羧基-苯基、2-曱氧基-苯基、4-氟苯基、4-氰基-苯基和4-曱基苯基。在通式(I)化合物中成鹽基團為具有堿性或酸性性質(zhì)的基團。具有諸如游離的氨基基團、吡溱基或吡啶基的至少一個堿性基團的化合物可例如與無才幾酸或與適合的有4幾羧酸或磺酸形成酸加合鹽，所述無才幾酸例如鹽酸、硫酸或磷酸，所述有機羧酸或磺酸為例如脂肪族的單羧酸或二羧酸，如三氟醋酸、醋酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸或諸如精氨酸或賴氨酸的氨基酸，芳族羧酸，如苯曱酸、2-苯氧基-苯曱酸、2-乙酰氧基苯曱酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳族-脂肪族羧酸，如扁桃酸或肉桂酸，雜芳香族羧酸，如煙酸或異煙酸、脂肪族磺酸，如曱磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸，或芳族磺酸，如M酸、對曱苯磺酸或萘-2-磺酸。當存在多個堿性基團時，可形成單酸加合鹽或多酸加合鹽。具有酸性基團的式(I)化合物，例如在基團R1()中存在游離的羧基基團，則可形成金屬鹽或銨鹽，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或合適的有機胺或雜環(huán)堿形成的銨鹽，該有機胺為例如叔單胺，如三乙胺或三-(2-羥乙基)胺，該雜環(huán)堿為例如N-乙基哌啶或N,N，-二曱基-哌嗪。具有酸性基團和堿性基團的式(I)化合物可形成內(nèi)鹽。在這些實施方案中，特別關(guān)注嘧啶衍生物，在該衍生物中Rr為3-吡咬基，R2，、R3，、R5，、Re，和Rs，均為氫，R4，為曱基，R7，為式(II)基團，其中R9，為氫，X為氧代，A為0及R!o為4-[(4-曱基-l-哌嗪)曱基]苯基?；瘜W(xué)名為4-[(4-曱基-l-哌嗪)曱基]-A44-曱基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]苯曱酰胺曱磺酸鹽的此化合物的曱磺酸鹽通常稱為曱磺酸伊馬替尼并以商標GleevecTM銷售。內(nèi)皮素受⑩抗劑適用于本發(fā)明的內(nèi)皮素受體拮抗劑包括降低內(nèi)皮素合成水平的試劑，阻斷或抑制內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體結(jié)合的試劑，以及阻斷或抑制內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的試劑。本文所用的術(shù)語"內(nèi)皮素拮抗劑"指降低內(nèi)皮素合成水平的任何試劑，阻斷或抑制內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體結(jié)合的任何試劑，以及阻斷或抑制內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何試劑。在一些實施方案中，內(nèi)皮素受體拮抗劑對內(nèi)皮素A(ETA)受體具有選擇性。在一些實施方案中，內(nèi)皮素受體拮抗劑對內(nèi)皮素B(ETB)受體具有選擇性。在其它實施方案中，內(nèi)皮素受體拮抗劑為ETA和ETB受體兩者的拮抗劑。(atrasentan)(ABT-627;AbbottLaboratories)、VeletriTM(^殺p坐生坦(tezosentan);ActelionPharmaceuticals,Ltd.)、塞j也生i旦(sitaxsentan)(ICOS-TexasBiotechnology)、恩拉生坦(enrasentan)(GlaxoSmithKline),達盧生坦(darusentan)(LUl35252;Myogen)BMS-207940(Bristol-MyersSquibb)、BMS-193884(Bristol-MyersSquibb)、BMS-182874(Bristol-MyersSquibb)、J-104132(BanyuPharmaceutical)、VML588/Ro61-1790(VanguardMedica)、T-0115(TanabeSeiyaku)、TAK-044(Takeda)、BQ-788(BanyuPharmaceutical)、BQ123、YM-598(Yama畫chiPha腿)、PDl45065(Parke-Davis)、A匿127722(AbbottLaboratories)、A-192621(AbbottLaboratories)、A-182086(AbbottLaboratories),TBC371l(ICOS-TexasBiotechnology)、BSF208075(Myogen)、S-0139(Shionogi)、TBC2576(TexasBiotechnology)、TBC3214(TexasBiotechnology)、PDl56707(Parke-Davis)、PDl80988(Parke-Davis)、ABT-546(AbbottLaboratories)、ABT-627(AbbottLaboratories)、SB247083(GlaxoSmithKline)、SB209670(GlaxoSmithKline);以及本領(lǐng)域中討i侖的內(nèi)皮素受體拮抗劑，例如Davenport和Battistini(2002)C7/"/ca/*SWewce103:15-35、Wu-Wong等人(2002)C7/wz.ca/5Wewce103:1075-1115以及Luescher和Barton(2000)Ocw/a//o"102:2434-2440。適合的內(nèi)皮素受體拮抗劑為TRACLEERtm(波生坦(bosentan);由ActelionPharmaceuticals,Ltd.制備)。TRACLEERtm是口服的活性雙內(nèi)皮素受體拮抗劑，阻斷內(nèi)皮素與其兩個受體內(nèi)皮素受體A和內(nèi)皮素受體B的結(jié)合。TRACLEERTM屬于高度取代的嘧啶衍生物類，不具有手性中心。其化學(xué)命名為4-叔丁基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2,2，]-聯(lián)嘧啶-4-基]-苯^黃酰胺一水合物并具有如下結(jié)構(gòu)式在一些實施方案中，TRACLEERTM治療為將其以62.5mg的劑量每曰兩次口服給藥，持續(xù)4周，隨后以125mg的維持劑量每日兩次口服給藥。N-乙酰半胱氨酸(NAC)N-乙酰半胱氨酸(NAC)是含硫氨基酸L-半胱氨酸的穩(wěn)定形式。NAC是清除11202和其它自由基的抗氧化劑。其是谷胱甘肽(主要的抗氧化劑)的前體，為谷胱甘肽的合成提供半胱氨酸底物。NAC作為非處方類的營養(yǎng)補充劑或營養(yǎng)品可商業(yè)獲得。適用于本發(fā)明的NAC產(chǎn)物包括由SourceNaturals(1000mg片劑)、Biochem(750mg片劑)、Twinlab(600mg片劑)、Nutricology/AllergyResearchGroup(500mg片劑)等等生產(chǎn)的NAC營養(yǎng)補充劑產(chǎn)品。這類產(chǎn)品可從健康食品商店和諸如GeneralNutrionCorporation(GNC)的營養(yǎng)補充品零售商中以最j氐成本購買。胸腺素-a胸&,素-o(ZadaxinTM;可/人SciClonePharmaceuticals,Inc.SanMateo,CA得到)是胸腺素o;-l的合成形式，胸腺素a-l為在循環(huán)中天然發(fā)現(xiàn)的激素，由胸腺產(chǎn)生。胸腺素-a增加T細胞和NK細胞的活性。為皮下注射配制的ZadaxinTM是與人胸腺素a-l完全相同的化學(xué)合成的胸腺素a-l的純的無菌凍干制劑。胸腺素a-1是具有如下序列的乙?；亩嚯腁c-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp匿Thr-Ser畫Ser-Glu-lie隱Thr-Thr陽Lys-Asp-Lgu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu_Val一Val-Glu畫Glu畫Ala-Glu-Asn-OH(SEQIDNO:103),并具有3,108道爾頓的分子量。該凍干制劑含有1.6mg合成的胸腺素-a、50mg甘露醇和磷酸鈉緩沖液以調(diào)節(jié)pH至6.8。利巴韋林從ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa，Calif得到的利巴韋林(l-Z3-D-呋喃核糖基-lH-l,2，4-三唑-3-羧酰胺)在默克索引中有描述(第8199號化合物，第十一版)。在第4，211，771號美國專利中描述了它的生產(chǎn)和制劑。本發(fā)明還關(guān)注利巴韋林的衍生物(參見，例如，第6,277,830號美國專利)的應(yīng)用。利巴韋林克以膠嚢或片劑形式口服給藥，或以與IFN-o(或者PEG化形式或者非PEG化形式)相同或不同的》合藥形式及相同或不同的給藥途徑給藥。當然，因為它們是可得到的，因此可考慮兩個藥物的其它給藥形式，如通過鼻腔噴霧、經(jīng)皮膚地、通過栓劑、通過緩釋劑型等等給藥。只要輸送恰當?shù)膭┝?，而不破壞活性成分，可使用任何給藥形式。利巴韋林通常以約400mg至約1200mg每天、約600mg至約1000mg每天或約700mg至約900mg每天的量給藥。在一些實施方案中，利巴韋林在PEG化IFN-a或非PEG化IFN-a治療的全部過程自始至終地給藥。在其它實施方案中，利巴韋林只在第一階段給藥。在其它實施方案中，利巴韋林只在第二階段給藥。左旋韋林左旋韋林是利巴韋林的L-對映異構(gòu)體，并表現(xiàn)出相對于Th2免疫反應(yīng)增強Thl免疫反應(yīng)的性質(zhì)。左旋韋林由ICNPharmaceuticals制造。左旋韋林具有如下結(jié)構(gòu)oHOOHViramidine<formula>formulaseeoriginaldocumentpage250</formula>核苷類似物適用于本發(fā)明療法的核苷類似物包括，但不限于利巴韋林、左旋韋林、viramidine、艾沙托立賓(isatoribine)、第5,559,101號美國專利所>開并由第5,559,101號美國專利中的式I包括的L-呋喃核糖基核苦(例如，l-i8-L-呋喃核糖基尿嘧啶、l-)S-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、l-Z5-L-呋喃核糖基胞嘧啶、9-Z5-L-呋喃核糖基腺嘌呤、9-]8-L-呋喃核糖基次黃噤呤、9-/3-L-呋喃核糖基鳥噤呤、9-)8-L-呋喃核糖基-6-硫代鳥。票呤、2-氨基-o;畫L-ribofliranl[l，，2，:4，5]噪唑啉、02，02-脫水-1-ce-L-呋喃核糖基尿嘧，定、l-a-L-呋喃核糖基尿嘧啶、l-(2，3，5-三-0-苯曱?；?a-呋喃核糖基)-4-硫尿嘧啶、l-a-L-呋喃核糖基胞嗜咬、l-a-L-吹喃核糖基-4-硫尿嘧咬、l-o;-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶、2-氨基-/3丄-呋喃阿拉伯糖基[1，,2，:4,5]噪唑啉、C^,0、脫水-i3-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶、2'-脫氧-(S-L-尿苷、3'5，-二-0-苯曱?；?2，脫氧-4-硫代^-L-尿苷、2，-脫氧-/3丄-胞苦、2'-脫氧-)3-L-4-硫尿香、2'-脫氧-(3-L-胸苷、2'-脫氧-j3-L-5-氟尿苷、2，，3，-二脫氧-/5丄-尿芬、2，-脫氧-j(3-L-5-氟尿苷和2'-脫氧-]8-L-肌苷)；在第6,423,695號美國專利所/>開并由第6,423,695號美國專利中的式I包括的化合物；第2002/0058635號美國專利公開所公開的并由第2002/0058635號美國專利公開的式1包括的化合物；WO01/90121A2(Idenix)中公開的核香類似物；WO02/069903A2(BiocrystPharmaceuticalsInc.)中7^開的核芬類似物；WO02/057287HCVNS3抑制劑適合的HCV非結(jié)構(gòu)蛋白-3(NS3)抑制劑包括，但不限于第6,642,204、,534,523、6,420,380、6,410,531、6,329,417、6，329，379和6，323，180號美國專利(Boehringer-Ingelheim)中公開的三肽；第6,143,715號美國專利(Boehringer-Ingelheim)中公開的化合物；第6,608,027號美國專利(Boehringer-Ingelheim)中公開的大環(huán)化合物；第6,617,309、6，608，067和6,265,380號美國專利(VertexPharmaceuticals)中公開的NS3抑制劑；在第6，624，290號美國專利(Schering)中公開的氮雜肽(azapeptide)化合物；第5，990，276號美國專利(Schering)中公開的化合物；Pause等人(2003)/歷o/.CAem.278:20374-20380中公開的化合物；NS3抑制劑BILN2061(Boehringer匿Ingelheim;Lamarre等人(2002)36:301A;和Lamarre等人(2003年10月26日)胸匿doi:10.1038/nature02099);NS3抑制劑VX-950(VertexPharmaceuticals;Kwong等人(2003年10月24-28日)54thAnn.MeetingAASLD);NS3抑制劑SCH6(Abib等人(2003年10月24-28日)摘要137,ProgramandAbstractsofthe54thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases(AASLD)(美國肝病研究協(xié)會(AASLD)第54屆年會的方案和摘要).2003年IO月24-28日，Boston,MA.);在WO99/07733、WO99/07734、WO00/09558、WO00/09543、WO00/59929或WO02/060926中公開的l壬何NS3蛋白酶抑制劑(例如，在WO02/060926中第224-226頁的表中公開的化合物2，3,5,6，8,10,11，18，19，29,30,31,32，33,37,38,55，59，71,91,103,104，105，112,113，114，115,116，120，122,123,124,125,126和127);發(fā)明者勞倫斯·M·布拉特,司各特·D·塞爾沃特,勁洪申請人:艾麗奧斯生物制藥有限公司