專利名稱：具有煙堿性膽堿能受體活性的氮雜螺烯和氮雜螺烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及摻入了能夠影響煙堿性膽堿能受體的化合物，例如作為特異性煙堿性受體亞型調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及治療各種疾病和病癥，特別是那些與中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙相關(guān)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
煙堿表現(xiàn)出各種藥理作用(Pullan等N.Engl.J.Med.330811-815(1994))，其中的某些是因神經(jīng)遞質(zhì)釋放所致(例如，參見Sjak-shie等Brain Res.624295(1993)，其中提出了煙堿的神經(jīng)保護(hù)作用)。例如，乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺和谷氨酸鹽在給予煙堿時(shí)由神經(jīng)元釋放(Rowell等J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)，(Hall等Biochem.Pharmacol.211829(1972)，(Hery等Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977))，和Toth等NeurochemRes.17265(1992))。確定的報(bào)導(dǎo)和近期額外的研究證實(shí)煙堿給藥可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的谷氨酸鹽、氧化亞氮、GABA、takykinins、細(xì)胞因子和肽類(CNS)(Brioni等Adv.Pharmacol.37153(1997)中綜述)。另外據(jù)報(bào)導(dǎo)煙堿可強(qiáng)化用于治療某些病癥的某些藥物組合物的藥理特性。例如，參見Sanberg等Pharmacol.Biochem.& Behavior 46303(1993)；Harsing等J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。已經(jīng)提出了各種額外的有益藥理作用。例如，參見Decina等Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等Addictive Behaviors 9265(1984)；Onaivi等LifeSci.54(3)193(1994)；Tripathi等J.Pharmacol.Exp.Ther.22191(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536(1994)。
除煙堿自身外，據(jù)認(rèn)為各種煙堿性化合物用于治療廣泛的各種疾病和病癥。例如，參見Williams等Drug News Perspec.7(4)205(1994)；Arneric等CNS Drug Rev.1(1)1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79(1996)；Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791413(1996)；Lippiello等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；PCT WO 94/08992、PCT WO96/31475、PCT WO 96/40682和Bencherif等的美國專利US5,583,140、Dull等的US5,597,919、Smith等的US5,604,231和Cosford等的US5,852,041。
據(jù)報(bào)導(dǎo)煙堿和各種煙堿性化合物用于治療廣泛的各種CNS病癥。例如，參見Kikuchi等的美國專利US5,1871,166、Cignarella的US5,672,601、PCT WO 99/21834和PCT WO 97/40049、英國專利申請(qǐng)GB 2295387和歐洲專利申請(qǐng)EP297,858。CNS病癥為一類神經(jīng)障礙。它們可以為藥物誘發(fā)的；歸因于遺傳素質(zhì)、感染或創(chuàng)傷；或具有未知的病因。CNS病癥包括神經(jīng)性精神病、神經(jīng)性疾病和精神病并且包括神經(jīng)變性疾病、行為失常、認(rèn)知障礙和認(rèn)知情感障礙。它們?yōu)閹追NCNS病癥，其臨床表現(xiàn)歸因于CNS機(jī)能障礙(即因神經(jīng)遞質(zhì)釋放的不適當(dāng)水平、神經(jīng)遞質(zhì)受體的不適當(dāng)特性和/或神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的不適當(dāng)相互作用導(dǎo)致的障礙)。幾種CNS病癥可以歸因于膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素和/或5-羥色胺缺乏。
相對(duì)常見的CNS病癥包括早-老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)；老年性癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；微小-梗死性癡呆；AIDS-相關(guān)癡呆；克-雅??；帕金森綜合征，包括帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意力缺陷障礙、焦慮、誦讀困難、精神分裂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)和圖雷特綜合征。
可以按照不同方式分類疼痛并且其特征在于基因和病因(例如炎性痛、神經(jīng)性疼痛、慢性痛)。最新的疼痛療法由兩類藥物控制，即非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)和阿片類物質(zhì)，這兩類藥物均具有顯著的傾向。已經(jīng)證實(shí)靶向nAChRs的各種化合物可有效治療動(dòng)物模型中的一種或多種類型的疼痛。例如，參見Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Damaj等Neuropharmacology 392785-2791(2000)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；和Bannon等J Pharmacol Exp Ther.285787-794(1998)。有益的是提供通過疼痛緩解作用，而不會(huì)有NSAIDs的胃腸副作用或阿片類物質(zhì)的濫用可能。
例如，某些煙堿性化合物的局限在于它們通過刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體與各種不需要的副作用相關(guān)。需要擁有用于治療疼痛和預(yù)防和/或治療各種疾病或病癥(例如CNS病癥)，包括緩解這些病癥癥狀的化合物、組合物和方法，其中所述的化合物表現(xiàn)出具有有益作用的煙堿性藥理特性(例如在對(duì)CNS起作用時(shí))，而沒有明顯相關(guān)的副作用。進(jìn)一步非常需要提供影響CNS功能，但不會(huì)顯著影響那些具有誘導(dǎo)不需要副作用(例如對(duì)心血管和骨骼肌位置可感覺到的活性)的可能性的受體亞型的化合物、組合物和方法。本發(fā)明提供了這類化合物、組合物和方法。
發(fā)明概述披露了化合物、包括所述化合物的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。所述的化合物為N-芳基氮雜螺烯和氮雜螺烷化合物、這些化合物的前體藥物或代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽。芳基可以為5-或6-元雜環(huán)(雜芳基)。N-芳基氮雜螺烯/烷化合物的實(shí)例包括1-氮雜-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯、1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯和N-甲基-1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯及其藥學(xué)上可接受的鹽。
所述的化合物和組合物可以用于治療和/或預(yù)防廣泛的各種疾病或病癥，特別是那些特征在于煙堿性膽堿能神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙的病癥，包括涉及神經(jīng)遞質(zhì)釋放，諸如多巴胺釋放調(diào)節(jié)的病癥。特征在于正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變的CNS病癥為可以治療和/或預(yù)防的另一種實(shí)例。所述的化合物和組合物還可以緩解疼痛。所述的方法包括對(duì)受試者給予有效量的N-芳基氮雜螺烯/烷化合物或其前體藥物或代謝物以便緩解具體的病癥。
藥物組合物包括有效量的本文所述的化合物。當(dāng)以有效量使用時(shí)，這些化合物可以與受試者的相關(guān)煙堿性受體位點(diǎn)發(fā)生相互作用并且作為治療劑起預(yù)防和/或治療廣泛的各種疾病和病癥的作用，特別是那些特征在于正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變的病癥。這些藥物組合物對(duì)患有這類病癥并且表現(xiàn)出這類病癥的臨床表現(xiàn)出的個(gè)體提供了治療有益性。當(dāng)以有效量使用時(shí)，所述的化合物具有如下潛力(i)表現(xiàn)出煙堿性藥理特性并且影響煙堿性受體位點(diǎn)(例如結(jié)合煙堿性乙酰膽堿受體并且調(diào)節(jié)其功能)；和/或(ii)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌且由此預(yù)防和抑制與那些疾病相關(guān)的癥狀。此外，這些化合物可以(i)改變患者腦中煙堿性膽堿能受體的數(shù)量；(ii)表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用；和(iii)當(dāng)以有效量使用時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生可感覺到的不良副作用(例如諸如血壓和心率明顯增加、對(duì)胃腸道的副作用明顯和對(duì)骨骼肌的顯著作用這類副作用)。認(rèn)為這些藥物組合物在預(yù)防和治療廣泛的各種疾病和病癥中為安全和有效的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的組合物可以用于治療藥癮和/或肥胖。
在下文的詳細(xì)描述實(shí)施例中詳細(xì)解釋了本發(fā)明的上述和其它方面。
發(fā)明詳述披露了化合物、包括所述化合物的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
下列定義用于理解如本文所述的本發(fā)明的界限和邊界范圍。
本文所用的“烷基”意旨直鏈或支鏈烷基，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，諸如甲基、乙基或異丙基；“取代的烷基”意旨進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基，所述的取代基諸如羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、芳基、雜環(huán)、鹵素、氨基、羧基、氨基甲?；?、氰基等；“鏈烯基”意旨直鏈或支鏈烴基，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5并且?guī)в兄辽僖粋€(gè)碳-碳雙鍵；“取代的鏈烯基”意旨進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)如上所述的取代基的鏈烯基；“環(huán)烷基”意旨含飽和或不飽和的非-芳族環(huán)的基團(tuán)，其含有3-8個(gè)碳原子，優(yōu)選3-6個(gè)碳原子；“取代的環(huán)烷基”意旨環(huán)烷基進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)如上所述的取代基的基團(tuán)；“芳基”意旨帶有6-10個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)；“取代的芳基”意旨進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)如上所述的取代基的芳基；“烷基芳基”意旨烷基-取代的芳基；“取代的烷基芳基”意旨進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)如上所述的取代基的烷基芳基；“芳基烷基”意旨芳基-取代的烷基；取代的芳基烷基”意旨進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)如上所述的取代基的芳基烷基；“雜環(huán)基”意旨含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如O、N、S)作為環(huán)結(jié)構(gòu)組成部分的并且在環(huán)上帶有2-7個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)狀基團(tuán)；“取代的雜環(huán)基”意旨進(jìn)一步帶有一個(gè)或多個(gè)如上所述的取代基的雜環(huán)基。
本文所用的“激動(dòng)劑”為刺激其結(jié)合配偶體，一般為受體的物質(zhì)。在特定試驗(yàn)的背景中定義刺激，或刺激在來自本文討論的文獻(xiàn)中顯而易見，所述的討論進(jìn)行了與一種因子或物質(zhì)的比較，所述的因子或物質(zhì)在基本上與本領(lǐng)域技術(shù)人員理解類似的環(huán)境下被接受為特定結(jié)合配偶體的“激動(dòng)劑”或“拮抗劑”?？梢詫⒋碳ざx為由所述激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑與結(jié)合配偶體相互作用而誘導(dǎo)的特定作用或功能的增加并且可以包括別構(gòu)效應(yīng)。
本文所用的“拮抗劑”為抑制其結(jié)合配偶體，一般為受體的物質(zhì)。在特定試驗(yàn)的背景中定義抑制，或抑制在來自本文討論的文獻(xiàn)中顯而易見，所述的討論進(jìn)行了與一種因子或物質(zhì)的比較，所述的因子或物質(zhì)在基本上與本領(lǐng)域技術(shù)人員理解類似的環(huán)境下被接受為特定結(jié)合配偶體的“激動(dòng)劑”或“拮抗劑”?？梢詫⒁种贫x為由所述拮抗劑與結(jié)合配偶體相互作用而誘導(dǎo)的特定作用或功能的降低并且可以包括別構(gòu)效應(yīng)。
本文所用的“部分激動(dòng)劑”為對(duì)其結(jié)合配偶體提供刺激水平的物質(zhì)，所述水平處于完整或完全拮抗劑與由任意對(duì)激動(dòng)劑活性可接受的標(biāo)準(zhǔn)所定義的激動(dòng)劑之間。
本文所用的“部分拮抗劑”為對(duì)其結(jié)合配偶體提供抑制水平的物質(zhì)，所述的水平處于完整或完全拮抗劑與無活性配體之間。
認(rèn)為刺激和由此的抑制實(shí)質(zhì)上是對(duì)定義為激動(dòng)劑、拮抗劑或部分激動(dòng)劑的任意物質(zhì)或物質(zhì)類別的內(nèi)在定義。本文所用的“內(nèi)在活性”或“功效”涉及結(jié)合配偶體復(fù)合物的生物有效性的某些量度。就受體藥理學(xué)而言，應(yīng)定義的內(nèi)在活性或功效的背景取決于結(jié)合配偶體(例如受體/配體)復(fù)合物的背景和對(duì)涉及特定生物結(jié)果的活性的考慮。例如，在某些情況中，內(nèi)在活性可以根據(jù)所涉及的特定第二信使系統(tǒng)的不同而改變。參見Hoyer，D.和Boddeke，H.，Trends Pharmacol Sci.14(7)270-5(1993)。這類上下文中的具體評(píng)價(jià)是否相關(guān)和它們?cè)诒景l(fā)明上下文中的相關(guān)程度如何對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”包括完全和部分活化和抑制。
本文所用的其釋放由本文所述的化合物介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)包括，但不限于乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、去甲腎上腺素和谷氨酸鹽并且本文所述的化合物作為調(diào)節(jié)劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)nAChRs中的一種或多種上起作用。
I.化合物所述化合物為N-芳基或雜芳基氮雜螺烯/烷化合物、這些化合物的前體藥物或代謝物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
所述的化合物可以結(jié)合并且調(diào)節(jié)患者腦中皮質(zhì)、海馬、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和脊髓中的煙堿性乙酰膽堿受體。當(dāng)如此結(jié)合時(shí)，化合物表現(xiàn)出煙堿性藥理學(xué)特性，并且特別調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括多巴胺，其它兒茶酚胺類，諸如去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙酰膽堿、GABA、谷氨酸鹽、神經(jīng)肽類、氧化亞氮、細(xì)胞因子和其它神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)介質(zhì)。所述的化合物對(duì)α4β2受體具有高度親和力。
受體結(jié)合常數(shù)提供了化合物結(jié)合患者某些腦細(xì)胞的半數(shù)相關(guān)受體位點(diǎn)的能力的量度。例如，參見Cheng等Biochem.Pharmacol.223099(1973)。本文所述的化合物的受體結(jié)合常數(shù)一般超過約0.1nM，通常超過約1nM，且經(jīng)常超過約10nM，且通常低于約100μM，通常低于約10μM且經(jīng)常通常低于約5μM。優(yōu)選的化合物一般具有低于約2.5μM的受體結(jié)合常數(shù)，有時(shí)低于約1μM并且可以低于約100nM。
本文所述的化合物可以通過有效活化來自神經(jīng)末梢制備物(即突觸體)的神經(jīng)遞質(zhì)分泌而表現(xiàn)出煙堿功能。照此，這些化合物可以活化相關(guān)神經(jīng)元以便釋放或分泌乙酰膽堿、多巴胺和其它神經(jīng)遞質(zhì)。一般而言，典型化合物以至少三分之一用量活化了多巴胺分泌，一般低于活化肌肉-類煙堿性受體所需量至少約10倍，通常低至少約100倍且有時(shí)低至少約1,000倍。某些化合物引起多巴胺分泌的量與等摩爾量的(S)-(-)-煙堿引起的量相當(dāng)。
優(yōu)選所述的化合物可以通過血腦屏障并且由此進(jìn)入患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Log P值提供了化合物通過擴(kuò)散膜，諸如生物膜，包括血腦屏障的能力的測量值。例如，參見Hansch等J.Med.Chem.111(1968)。本文所述的化合物的典型log P值一般大于約-0.5，通常大于約0且經(jīng)常大于約0.5，并且一般低于約3，通常低于約2，且經(jīng)常低于約1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物具有下式1表示的結(jié)構(gòu)
式1在該式中，R為H或C1-10烷基，Cy為芳基或雜芳基，虛線代表碳-碳單鍵或雙鍵，m＝1、2、3或4，n＝0、1或2，p＝0、1、2或3，q＝0、1、2、3或4，且j＝0、1、2或3非-氫取代基(Z)，條件是當(dāng)m為1時(shí)，n不能為0。對(duì)m、n、p和1值進(jìn)行選擇，使得該氮雜螺烯/烷環(huán)含有6、7、8、9、10或11個(gè)成員，優(yōu)選7、8、9或10個(gè)成員。
在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇m、n、p和q的值并且選擇虛線，使得該氮雜螺烯/烷環(huán)為氮雜螺[3，4]辛烯、氮雜螺[4，4]-壬烯或氮雜螺[4，5]-癸烯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，選擇m、n、p和q的值并且選擇虛線，使得該氮雜螺烯/烷環(huán)為氮雜螺[2，3]己烷、氮雜螺[2，4]庚烷、氮雜螺[3，4]辛烷、氮雜螺[4，4]-壬烷或氮雜螺[4，5]-癸烷。
每個(gè)Z各自代表合適的非-氫取代基種類(例如烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；但優(yōu)選低級(jí)烷基或芳基)。
在式1中，Cy代表合適的5-或6-元雜芳族環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Cy為下式的6元環(huán) X、X′、X″、X和X″″各自獨(dú)立為氮、結(jié)合氧的氮(例如N-氧化物或N-O官能基)或結(jié)合取代基種類的碳。X、X′、X″、X和X″″中不超過三個(gè)為氮或結(jié)合氧的氮，并且優(yōu)選X、X′、X″、X和X″″中僅有一個(gè)或兩個(gè)為氮或結(jié)合氧的氮。此外，非常優(yōu)選X、X′、X″、X和X″″中不超過一個(gè)為結(jié)合氧的氮；且優(yōu)選如果那些種類中之一為結(jié)合氧的氮，那么該種類為X。最優(yōu)選X為氮。在某些優(yōu)選的情況中，X′和X均為氮。一般而言，X、X″和X″″為結(jié)合取代基種類的碳，且典型的為X、X″和X″″上的取代基種類為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X、X′、X″、X和X″″均為結(jié)合取代基種類(氫或非-氫)的碳。就某些其它優(yōu)選的化合物而言，其中X為結(jié)合取代基種類，諸如氫的碳，X和X″均為氮。在某些其它優(yōu)選的化合物中，其中X′為結(jié)合取代基種類，諸如氫的碳，X和X均為氮。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Cy為5-元雜芳族環(huán)，諸如吡咯、呋喃、噻吩、異唑、異噻唑、唑、噻唑、吡唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑和1，2，4-三唑。這類環(huán)的其它實(shí)例描述在Olesen等的美國專利US 6,022,868中，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。描述Cy的一種方式如下 其中Y和Y″獨(dú)立為氮，結(jié)合取代基種類的氮、氧、硫或結(jié)合取代基種類的碳，并且Y′和Y為氮或結(jié)合取代基種類的碳。虛線表示鍵(Y與Y′之間和Y′與Y″之間)可以為單鍵或雙鍵。然而，當(dāng)Y與Y′之間的鍵為單鍵時(shí)，Y′與Y″之間的鍵必須為雙鍵且反之亦然。就Y或Y″為氧或硫的情況而言，Y和Y″中僅有一個(gè)為氧或硫。Y、Y′、Y″和Y中至少一個(gè)必須為氧、硫、氮或結(jié)合取代基種類的氮。優(yōu)選Y、Y′、Y″和Y中不超過一個(gè)為氧、硫、氮或結(jié)合取代基種類的氮。進(jìn)一步優(yōu)選Y、Y′、Y″和Y中至少一個(gè)，但不超過三個(gè)為氮。
與任意的X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y相關(guān)的取代基種類(當(dāng)任意種為結(jié)合取代基種類的碳或結(jié)合取代基種類的氮時(shí))一般具有sigma m值約為-0.3-約0.75，通常約為-0.25-約0.6；并且sigma m值可以各自獨(dú)立為0或不等于0；正如根據(jù)Hansch等Chem.Rev.91165(1991)所測定的。
與任意的X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y相關(guān)的合適的取代基種類的實(shí)例(當(dāng)任意種為結(jié)合取代基種類的碳或結(jié)合取代基種類的氮時(shí))包括氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵素(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″獨(dú)立為氫，低級(jí)烷基(例如直鏈或支鏈烷基，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，諸如甲基、乙基或異丙基)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基(諸如芐基)，且r為1-6的整數(shù)。R′和R″可以合并成環(huán)狀官能基。術(shù)語“取代的”在應(yīng)用于烷基、芳基、環(huán)烷基等時(shí)意旨上述從鹵素開始到-NR′SO2R″結(jié)束的取代基。
Cy基團(tuán)的合適的實(shí)例包括3-吡啶基(未被取代或在5和/或6位上取代有任意上述取代基)、5-嘧啶基(未被取代的或在2位上取代有任意上述取代基)、4和5-異唑基、4和5-異噻唑基、5-唑基、5-噻唑基、5-(1，2，4-二唑基)，2-(1，3，4-二唑基)或3-(1，2，4-三唑基)。
有代表性的芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基和吲哚基。其它有代表性的芳族環(huán)系描述在Gibson等J.Med.Chem.394065(1996)中。含有任意這些芳族基團(tuán)的種類可以被至少一種取代基取代，諸如上述那些與X’等有關(guān)的取代基。有代表性的取代基包括烷基、芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基或氨基取代基。
X、X′、X″、X、X″″、Y、Y′、Y″和Y中的相鄰取代基(當(dāng)取代基存在時(shí))可以合并形成一種或多種飽和或不飽和的、取代的或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，其含有，但不限于醚、縮醛、縮酮、胺、酮、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、氨基甲酸酯或脲官能基。
式1范圍內(nèi)有代表性的化合物包括下列化合物 這些化合物可以以立體異構(gòu)體形式出現(xiàn)，包括這類化合物的單一對(duì)映體和外消旋混合物以及不同程度對(duì)映體過量的混合物。在某些情況中，本發(fā)明的化合物可以作為非對(duì)映體存在，并且將這些非對(duì)映體各自視為屬于本發(fā)明的范圍。
所述的化合物可以為游離堿形式或鹽形式(例如作為藥學(xué)上可接受的鹽)。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸加成的鹽，諸如硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機(jī)酸加成的鹽，諸如乙酸鹽、galactarate、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸形成的鹽，諸如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽，諸如鈉和鉀；堿土金屬鹽，諸如鎂和鈣；銨鹽；有機(jī)堿鹽，諸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺和N，N′-二芐基乙二胺；和與堿性氨基酸形成的鹽，諸如賴氨酸和精氨酸。在某些情況中，鹽可以為水合物或乙醇溶劑合物。這些鹽的化學(xué)計(jì)量根據(jù)成分性質(zhì)的不同而改變。Dull等的美國專利US5,597,919、Dull等的US5,616,716和Ruecroft等的US5,663,356中提供了有代表性的鹽，將這些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
有代表性的化合物包括下列化合物1-(3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(6-羥基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-異唑基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-異噻唑基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(2-吡嗪基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(3-噠嗪基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；
1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(6-羥基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-嘧啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-異唑基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-異噻唑基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(2-吡嗪基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(3-噠嗪基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；2-(3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(6-羥基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-嘧啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-異唑基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-異噻唑基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；
2-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(2-吡嗪基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(3-噠嗪基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷，6-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-異唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；7-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；
7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；8-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；
8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(6-羥基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-嘧啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；
2-(5-異唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-異噻唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(2-吡嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；和2-(3-噠嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷。
下列化合物也為本發(fā)明中有代表性的化合物6-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-異唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；7-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；
7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-異唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；
7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；8-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；2-(3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；
2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-羥基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-嘧啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-異唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-異噻唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-吡嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；和2-(3-噠嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯。
II.制備化合物的方法可以使用一般方法制備式1的化合物，包括使芳基或雜芳基格利雅試劑或有機(jī)鋰化合物與預(yù)形成的氮雜螺烷酮化合物上的羰基反應(yīng)。所得中間體包括在與芳基/雜芳基環(huán)相鄰的位置上的羥基，并且該羥基可以被消除以便形成雙鍵(或就不對(duì)稱化合物而言，可以通過色譜法或其它方式分離兩種不同的區(qū)域異構(gòu)體雙鍵)。如果需要飽和的化合物，那么可以使用公知化學(xué)方法氫化雙鍵。
可以按照各種方法制備氮雜螺烷酮化合物。一種這類方法以如下的方案I中為典型，其中使用1-氮雜螺[4.5]癸-2，8-二酮縮乙二醇(Wardrop和Zhang所述，Org.Lett.3(15)2353-2356(2001)和Kan等Org.Lett.6(16)2729-2731(2004))作為原料。例如，可以使用氫化鋁鋰將酰胺基還原成胺。例如，可以使用氯甲酸乙酯保護(hù)所得胺基，并且可以將酮縮醇水解成酮官能基?？梢允雇c芳基或雜芳基格利雅試劑或有機(jī)鋰化合物反應(yīng)而生成中間體，該中間體包括與芳基或雜芳基環(huán)上相同碳上的羥基。然后可以使這種叔醇脫水而形成烯(例如，通過與酸，諸如濃甲酸的反應(yīng))。然后可以使胺脫保護(hù)。方案I如下所示
方案I
氮雜螺烷類的形成可以通過下列步驟由相應(yīng)的氮雜螺烯類制備氮雜螺烷類例如使用氫和鈀催化劑單純還原氮雜螺烯類化合物上的雙鍵。如果需要，可以通過公知的催化氫化條件形成富含對(duì)映體的化合物(例如，參見″Catalytic enantioselective hydrogenation of alkenes″-StevenFeldgus和Clark R.Landis，Catalysis by Metal Complexes，25107-135(2002)，將這些文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
芳基/雜芳基環(huán)的修飾盡管在方案I中所述的化學(xué)合成中將3-鋰吡啶加成到酮(“氧代”)基上，但是已知其它芳基和雜芳基環(huán)可形成格利雅和/或有機(jī)鋰試劑，其中的任意種可以用于上述化學(xué)合成。實(shí)例包括溴化苯基鎂、5-鋰嘧啶等。例如，可以通過鹵化芳基或雜芳基環(huán)與鎂的適當(dāng)反應(yīng)或通過金屬/鹵素與另一種有機(jī)鋰試劑，諸如正-丁基鋰的交換形成這些環(huán)?？梢杂脤?shí)際上不干擾格利雅和/或有機(jī)鋰試劑形成的任意取代基使芳基或雜芳基環(huán)官能化。實(shí)例包括醚類、硫醚類、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的胺基、被保護(hù)的硫醇類、酮縮醇類、縮醛類、酰胺類、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等。
可以存在反應(yīng)性較低的鹵素，還可以存在更具反應(yīng)性的鹵素以便制備有機(jī)鋰或格利雅試劑，其中更具反應(yīng)性的鹵素形成格利雅/有機(jī)鋰試劑。在偶聯(lián)步驟后，可以保留剩余的鹵素或其用于提供對(duì)化合物的額外修飾。
如果使用被保護(hù)的基團(tuán)(即就羥基、胺、硫醇、酮和醛基而言)，在偶聯(lián)反應(yīng)完全后使所述基團(tuán)脫保護(hù)。對(duì)于上述反應(yīng)性較低的鹵素而言，這些基團(tuán)可以被保留或用于提供對(duì)化合物的額外修飾。
可以由相應(yīng)的氨基化合物通過5-重氮鹽中間體合成在吡啶環(huán)的5位上帶有取代基的許多其它類似物，文獻(xiàn)同上。可以由5-重氮鹽中間體生產(chǎn)的其它5-取代的類似物的實(shí)例包括，但不限于5-羥基、5-烷氧基、5-氟、5-氯、5-碘、5-氰基和5-巰基?？梢允褂蒙鲜鯶wart等文獻(xiàn)中所述的一般技術(shù)合成這些化合物。例如，可以通過使相應(yīng)的5-重氮鹽中間體與水反應(yīng)制備5-羥基取代基。同樣，可以通過使重氮鹽與醇類反應(yīng)制備5-烷氧基取代基?？梢詫⒑线m的5-重氮鹽中間體用于合成氰基或鹵素化合物，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。使用Hoffman等J.Med.Chem.36953(1993)所述的技術(shù)可以獲得5-巰基取代。由此可以通過與氫化鈉和合適的烷基溴反應(yīng)將如此產(chǎn)生的5-巰基轉(zhuǎn)化成5-烷硫基取代基。隨后的氧化將提供砜。可以通過使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)使相應(yīng)的5-氨基化合物與合適的酸酐或?；确磻?yīng)而制備上述化合物的5-酰氨基類似物。
可以將上述化合物的5-羥基-取代的類似物用于通過與合適的酸、?；然蛩狒磻?yīng)制備相應(yīng)的5-烷酰氧基-取代的化合物。同樣，5-羥基化合物為通過缺電子芳族環(huán)上的親核芳香取代獲得的5-芳氧基和5-雜芳氧基前體(例如4-氟芐腈和2，4-二氯嘧啶)。這類化學(xué)合成為有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。還可以通過用烷基鹵和合適的堿烷基化或通過Mitsunobu化學(xué)由5-羥基化合物制備醚衍生物，其中一般使用三烷基-或三芳基膦和偶氮二羧酸二乙基酯。參見Hughes，Org.React.(N.Y.)42335(1992)和Hughes，Org.Prep.Proced.Int.28127(1996)對(duì)典型Mitsunobu條件所述。
可以為合成吡啶環(huán)的2、4和6位上帶有取代基的類似物設(shè)計(jì)與上文制備5-取代的吡啶所述類似的化學(xué)合成。例如，可以將許多2-、4-和6-氨基吡啶基氮雜螺烷類轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的重氮鹽中間體，可以如對(duì)上述5-取代的類似物所述將這些中間體轉(zhuǎn)化成在吡啶環(huán)的2、4和6位上帶有取代基的各種化合物。通過未取代的吡啶基氮雜螺烷類與氨基鈉的Chichibabin反應(yīng)獲得所需的2-、4-和6-氨基吡啶基氮雜螺烷類。類似的反應(yīng)描述在Chemistry of Heterocyclic Compounds，Volume 14，part 3，pp.3-5(Interscience Publishers，1962)和Lahti等J.Med.Chem.422227(1999)中。
在進(jìn)行了所需雜芳基環(huán)官能基操作后，可以使用合適的條件從氮雜雙環(huán)上除去任選的保護(hù)基。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解使用產(chǎn)生特定官能基所需化學(xué)合成進(jìn)行保護(hù)基配對(duì)的必要性。在某些情況中，必需保持特定的官能基，以便用另一種保護(hù)基取代一種保護(hù)基。
將官能基引入吡啶環(huán)的一種方法在于從化合物，諸如3，5-二溴吡啶開始并且通過醇鈉或芳基氧化鈉的作用將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5-烷氧基-3-溴-和5-芳氧基-3-溴吡啶類。使用諸如Comins等J.Org.Chem.5569(1990)和Hertog等Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 741171(1955)所述的那些操作步驟。在N，N-二甲基甲酰胺中使3，5-二溴吡啶與4-甲氧基酚鈉反應(yīng)而得到3-溴-5-(4-甲氧基苯氧基)吡啶。可以將溴基用于形成合適的格利雅或有機(jī)鋰試劑并且用于上述偶聯(lián)化學(xué)合成。
不同環(huán)系的形成易于通過以在環(huán)烷環(huán)上帶有3-7個(gè)碳的氧代-被保護(hù)的烷基環(huán)烷羧酸酯為原料制備氮雜螺化合物。此外，可以制備包括在任意位置上的取代的化合物，只要取代基不會(huì)干擾化學(xué)合成，或被保護(hù)直到這類干擾步驟已完成。
幾種方法可以用于形成氮雜螺環(huán)系，其中環(huán)氮存在于1或2-位上。例如，已知包括酮縮醇基和烷氧羰基的商購環(huán)戊烷環(huán)，并且可以使用公知方法合成其它氮雜螺環(huán)系。實(shí)例包括2-氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯、3-氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯、2-氧代己烷環(huán)羧酸乙酯、3-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯和4-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯，所有這些化合物均為商購的。
就2-氧代原料而言，酮基和酯基為定位的，以便相對(duì)便于脫保護(hù)和隨后的烷基化，并且脫保護(hù)主要在所需位置上發(fā)生(在酮與酯基之間的碳上)，由此可以有利于首先烷基化(例如，用溴乙腈)，且然后將酮保護(hù)為酮縮醇以用于隨后的步驟。如果氧代基團(tuán)存在于非2-位的位置上，那么脫保護(hù)可以發(fā)生在酮或酯基的α位，由此有利于保護(hù)氧代(酮)基團(tuán)，此后進(jìn)行脫保護(hù)/烷基化步驟。
烷基化化學(xué)步驟可以用于引入引入側(cè)鏈，該側(cè)鏈包括適當(dāng)?shù)娜〈?，以便在一系列隨后的步驟中允許環(huán)化而形成氮雜螺環(huán)系。一旦形成環(huán)系，則酮縮醇可以被脫保護(hù)。可以使所得酮與適當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)以便引入芳基/雜芳基環(huán)?？梢酝ㄟ^下列步驟進(jìn)行芳基化a)包括芳基或雜芳基格利雅或有機(jī)鋰試劑和酮的加成反應(yīng)，隨后使所得羥基脫水；或b)通過烯醇三氟甲磺酸酯形成和隨后的芳基或雜芳基環(huán)與烯醇三氟甲磺酸酯的Suzuki偶聯(lián)。
由包括羧酸烷基酯和被保護(hù)的-氧代基團(tuán)的環(huán)戊烷環(huán)形成氮雜螺環(huán)系的有代表性的反應(yīng)方案如下所示。
方案II
方案III在方案II中，首選使在2-位上帶有適當(dāng)被保護(hù)的氧代基團(tuán)的環(huán)戊烷乙酯脫質(zhì)子化并且烷基化，且然后保護(hù)該氧代基團(tuán)(在一個(gè)實(shí)施方案中，作為酮縮醇基)。在方案III中，首選使在3-位上帶有適當(dāng)被保護(hù)的氧代基團(tuán)的環(huán)戊烷乙酯脫保護(hù)，然后使酯基的α位脫質(zhì)子化并且烷基化。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過使用強(qiáng)堿，諸如二異丙基胺基鋰(LDA)和氨基甲基等效的氰基甲基芐胺進(jìn)行烷基化，從而得到β-內(nèi)酰胺(這是Overman在J.Am.Chem.Soc.1071698(1985)和Tet.Lett.251635(1985)中報(bào)導(dǎo)的操作步驟的變型)。隨后可以通過用氫化鋁鋰還原所得中間體而得到含有被保護(hù)的酮官能基的N-芐基-2-氮雜螺[3，4]辛烷。使酮脫保護(hù)，隨后與合適的格利雅或有機(jī)鋰試劑偶聯(lián)并且使所得醇脫水而得到氮雜-被保護(hù)的氮雜螺烯化合物。通過用例如硝酸高鈰銨進(jìn)行氧化裂解除去芐基保護(hù)基而得到所需的2-氮雜螺[3，4]辛烯。還原雙鍵而形成所需的氮雜螺烷。
可以按照眾多方法制備具有2-氮雜螺[4.4]壬烷系統(tǒng)的式1的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以用LDA使環(huán)戊烷羧酸乙酯(還包括適當(dāng)被保護(hù)的酮官能基)脫質(zhì)子化并且通過Michael加成與硝基乙烯反應(yīng)。隨后使用阮內(nèi)鎳還原硝基，隨后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法內(nèi)酰胺化(例如，在合適的溶劑中在有或沒有酸性或堿性催化劑的存在下加熱)而得到含有被保護(hù)的酮官能基的2-氮雜螺[4.4]壬-1-酮。保護(hù)胺(例如，通過與氯甲酸乙酯反應(yīng))，使酮脫保護(hù)，與合適的格利雅或有機(jī)鋰試劑偶聯(lián)，使所得羥基脫水并且使胺脫保護(hù)而得到所需的氮雜螺烯化合物。還原雙鍵得到所需的氮雜螺烷化合物。
或者，可以用LDA使含有被保護(hù)的酮官能基的環(huán)戊烷羧酸乙酯脫質(zhì)子化并且與烷基化試劑，諸如溴或氯乙腈反應(yīng)，然后如Culbertson等J.Med.Chem.332270(1990)所報(bào)導(dǎo)的進(jìn)行腈還原和環(huán)化?；蛘?，在脫質(zhì)子化后，可以使脫質(zhì)子化的中間體與烷基化試劑，諸如烯丙基溴反應(yīng)。然后可以如下列文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的使所得烯烴氧化裂解成醛Genin等J.Org.Chem.582334(1993)；Hinds等J.Med.Chem.341777(1991)；Kim等J.Org.Chem.613138(1996)；EP 0 360390；和美國專利US 5,733,912。然后使用銨鹽或伯脂族或芳族胺，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法使該醛進(jìn)行還原氨化?；蛘?，可以將醛還原成相應(yīng)的醇且然后通過轉(zhuǎn)化成離去基，隨后用合適的胺取代將醇轉(zhuǎn)化成胺?？梢酝ㄟ^用疊氮化物離子取代離去基且隨后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法還原成伯胺來進(jìn)行該過程。還可以使用Mitsunobu條件將醇轉(zhuǎn)化成胺。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，諸如在合適的溶劑中在有或沒有酸性或堿性催化劑存在下加熱將所得中間體環(huán)化成螺內(nèi)酰胺。將該內(nèi)酰胺還原成胺、保護(hù)胺、使酮縮醇脫保護(hù)、與合適的格利雅或有機(jī)鋰試劑偶聯(lián)并且使所得醇脫水而得到所需的氮雜螺烯化合物還原雙鍵將得到所需氮雜螺烷化合物。
可以按照各種教導(dǎo)的變型制備包括2-氮雜螺[4.5]癸烷母核的式1的化合物(Helv.Chim.Acta 601650(1977)；Smith等J.Med.Chem.38(19)3772(1995)；Elliott等Biorg.Med.Chem.Lett.81851(1998))。因此，可以通過Wittig烯化將單-保護(hù)的1，4-環(huán)己烷二酮轉(zhuǎn)化成被保護(hù)的4-氧代環(huán)亞己基乙酸酯。隨后與硝基甲烷的陰離子進(jìn)行Michael加成，隨后用阮內(nèi)鎳還原硝基和自發(fā)環(huán)化，得到被保護(hù)的2-氮雜螺[4.5]癸烷-3，8-二酮。用還原劑，諸如氫化鋁鋰處理該物質(zhì)，保護(hù)所得胺并且除去酮保護(hù)基，得到帶有羰基的2-氮雜螺[4.5]癸-8-酮，其易于與合適的芳基或雜芳基格利雅或有機(jī)鋰試劑偶聯(lián)。在偶聯(lián)反應(yīng)后，可以使所得醇脫水而形成所需的氮雜螺烯化合物?？梢詺浠p鍵形成所需的氮雜螺烷化合物。
額外的環(huán)系諸如上述的化學(xué)合成可以應(yīng)用于具有不同環(huán)大小的氧代環(huán)烷羧酸烷基酯類。環(huán)上酯基的α位脫質(zhì)子化不依賴于環(huán)的大小。上述隨后導(dǎo)致環(huán)化而形成螺-稠合環(huán)的步驟類似地不依賴于包括酯基的環(huán)的大小(相反，這些步驟基于分子內(nèi)環(huán)化而形成螺-稠合環(huán))。使氧代基團(tuán)脫保護(hù)和隨后的偶聯(lián)步驟類似地不依賴于環(huán)的大小。由于形成芳基/雜芳基環(huán)的α雙鍵的驅(qū)動(dòng)力為所得雙鍵與芳基/雜芳基環(huán)共軛時(shí)，含有氧代基團(tuán)的環(huán)的大小類似地也不會(huì)顯著影響化學(xué)合成。最終，所得雙鍵的氫化不受環(huán)大小的影響。因此，使用上述對(duì)環(huán)戊烷環(huán)概括的化學(xué)合成，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于將這一教導(dǎo)應(yīng)用于形成其它典型的環(huán)系。
高通量合成本申請(qǐng)中所述的偶聯(lián)反應(yīng)適合于高通量合成技術(shù)。因此，可以通過在96-孔平板格中，使例如各種鹵代芳烴類與不同的氮雜螺化合物偶聯(lián)產(chǎn)生本發(fā)明的化合物庫。
單一對(duì)映體化合物的制備可以使用各種方法制備單一對(duì)映體化合物。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的一種方法包括使用非對(duì)映體鹽進(jìn)行拆分。本發(fā)明的化合物含有堿性氮原子并且可以與酸反應(yīng)而形成晶體鹽。對(duì)映體純形式的各種酸，羧酸和磺酸為商購的。實(shí)例包括酒石酸、二苯甲酰基-和二-對(duì)-甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。當(dāng)這些或其它單一對(duì)映體酸中的任意一種與外消旋胺堿反應(yīng)時(shí)，得到非對(duì)映體鹽。對(duì)這些鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶且隨后使堿再生，從而對(duì)其進(jìn)行對(duì)映體拆分。
還可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行單一對(duì)映體的選擇性合成。這類方法隨著用于構(gòu)建氮雜螺環(huán)的化學(xué)合成改變而發(fā)生改變。
雙鍵區(qū)域異構(gòu)體的分離此外，在某些情況中，脫水步驟得到了含雙鍵的化合物，其中在包括羥基的碳與兩個(gè)相鄰碳中任一個(gè)之間發(fā)生脫水(其中發(fā)生(occurs)脫質(zhì)子化)。可以使用色譜法或其它公知方式分離這些區(qū)域異構(gòu)體化合物，或如果需要，可以氫化雙鍵而得到相同的氮雜螺烷化合物。
III.藥物組合物可以將本文所述的化合物引入藥物組合物并且用于預(yù)防易感疾病或病癥的受試者的這類疾病或病癥和/或治療患有所述疾病或病癥的受試者。本文所述的藥物組合物包括一種或多種式1的化合物、其前體藥物或代謝物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。任選可以將活性化合物作為外消旋混合物或作為純對(duì)映體使用。
化合物的給藥方式可以改變。優(yōu)選通過口服給予組合物(例如以在溶劑，諸如含水或非-水液體中或在固體載體中的液體形式)。口服給藥用的優(yōu)選組合物包括丸劑、片劑、膠囊、膠囊形片劑、糖漿劑和溶液，包括硬膠囊和定時(shí)釋放膠囊?？梢詫⒔M合物配制成單位劑型或多劑量或亞單位劑量。優(yōu)選的組合物為液體或半固體形式?？梢允褂冒ㄒ后w藥學(xué)上惰性載體，諸如水或其它藥學(xué)上相容性液體或半固體的組合物。這類液體和半固體的應(yīng)用為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知。
還可以通過輸注或注射給予組合物(例如作為在藥學(xué)上可接受的液體或液體混合物中的混懸液或乳劑)?？梢酝ㄟ^靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦室內(nèi)注射組合物。合適的注射用載體為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知并且包括5％葡萄糖溶液、鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水。
還可以使用其它方式，例如直腸給藥給予制劑。用于直腸給藥的制劑，諸如栓劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知。還可以通過吸入(例如經(jīng)鼻部的氣溶膠形式或使用Brooks等的美國專利US4,922,901中所述類型的遞送制品)；局部(例如以洗劑形式)；或透皮(例如使用應(yīng)用商購自Novartis和Alza Corporation的技術(shù)的透皮貼劑)給予化合物。盡管能夠給予顆粒狀化學(xué)物質(zhì)形式的化合物，但是優(yōu)選以藥物組合物或制劑的形式提供各化合物以便有效力的和有效給藥。
給予這類化合物的典型方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。這些制劑的有用性取決于所用的特定組合物和接受治療的特定受試者。這些制劑可以含有液體載體，該載體可以為油、水乳化的或含有適合于給藥方式的某些溶劑。
可以通過間歇方式或以遞增、連續(xù)、恒定或受控速率對(duì)溫血?jiǎng)游?例如哺乳動(dòng)物，諸如小鼠、大鼠、貓、家兔、狗、豬、牛或猴)給予所述的組合物，但有利的是對(duì)人給藥。此外，可以改變給予藥物制劑的天數(shù)和每天的次數(shù)。
優(yōu)選在給藥時(shí)，活性組分與受試者體內(nèi)影響CNS的功能作用的受體位點(diǎn)發(fā)生相互作用。更具體地說，在治療CNS病癥的過程中，優(yōu)選對(duì)給藥進(jìn)行設(shè)計(jì)以便優(yōu)化對(duì)那些相關(guān)受體亞型的作用，所述的受體亞型對(duì)CNS的功能作用起作用，而將對(duì)肌肉型受體亞型的作用減少到最低限度。給予本發(fā)明化合物的其它合適的方法描述在Smith等的美國專利US 5,604,231中。
在某些情況中，本文所述的化合物可以用作含有其它指定用于預(yù)防或治療特定病癥的化合物的藥物組合物的組成部分。除有效量的本文所述的化合物外，藥物組合物還可以包括其它成分，如添加劑或佐劑。用于相關(guān)環(huán)境中的典型藥學(xué)上可接受的成分或佐劑包括抗氧化劑、自由基清除劑、肽類、生長因子、抗生素、制菌劑、免疫抑制劑、抗凝劑、緩沖劑、抗炎藥、解熱藥、定時(shí)釋放粘合劑、麻醉劑、類固醇、維生素、礦物和皮質(zhì)類固醇。這類成分可以提供額外的治療有益性，起影響藥物組合物治療作用的作用或定向于預(yù)防任何可能的副作用，這些副作用可以影響藥物組合物的給藥結(jié)果。
化合物的合適劑量在于有效預(yù)防病癥的癥狀出現(xiàn)或治療患者患有的病癥的某些癥狀的用量。所謂″有效量″、″治療量″或″有效劑量″意旨足以引起所需藥理或治療作用，由此產(chǎn)生對(duì)病癥的有效預(yù)防或治療的用量。
當(dāng)治療CNS病癥時(shí)，化合物的有效量為足以通過受試者血腦屏障，結(jié)合受試者腦中的相關(guān)受體位點(diǎn)并且活化相關(guān)煙堿性受體亞型(例如提供神經(jīng)遞質(zhì)分泌，由此產(chǎn)生對(duì)病癥的有效預(yù)防或治療)的用量。預(yù)防病癥可以表現(xiàn)為延緩該病癥癥狀的發(fā)作。治療病癥可以表現(xiàn)為減少與該病癥相關(guān)的癥狀或改善該病癥癥狀的復(fù)發(fā)。優(yōu)選有效量足以獲得所需結(jié)果，但不足以產(chǎn)生可感覺的副作用。
有效劑量可以根據(jù)諸如患者病情、病癥癥狀的嚴(yán)重程度和給予藥物組合物的方式的不同而改變。就人體患者而言，典型化合物的有效劑量一般需要以足以活化相關(guān)受體以便影響神經(jīng)遞質(zhì)(例如多巴胺)釋放的用量給予化合物，但該用量應(yīng)不足以誘導(dǎo)至任何明顯程度的對(duì)骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的作用?；衔锏挠行┝吭诨颊吲c患者之間當(dāng)然不同，但一般包括從CNS作用或其它所需治療作用發(fā)生開始的用量，但低于觀察到肌肉作用的用量。
當(dāng)以按照本文所述的方法使用有效量的化合物時(shí)，這些化合物可以對(duì)某些相關(guān)煙堿性受體具有選擇性，但不會(huì)顯著活化與不需要的副作用相關(guān)的受體，其使用濃度至少大于那些調(diào)節(jié)相關(guān)受體功能和/或神經(jīng)遞質(zhì)釋放所需的濃度。這意味著有效預(yù)防和/或治療CNS病癥的化合物的特定劑量基本上不會(huì)有效引起某些神經(jīng)節(jié)-型煙堿性受體活化，例如，其使用濃度高于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放所需的那些濃度5倍，優(yōu)選高于其100倍，并且更優(yōu)選高于其1,000倍。本文所述的某些化合物對(duì)那些導(dǎo)致心血管副作用的神經(jīng)節(jié)-型煙堿性受體的這種選擇性因缺乏那些化合物以高于調(diào)節(jié)CNS受體功能所需的濃度活化腎上腺嗜鉻組織的煙堿性功能的能力而得以證實(shí)。
本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用時(shí)，可以對(duì)CNS病癥提供一定程度的預(yù)防作用，改善CNS病癥的癥狀和將CNS病癥的復(fù)發(fā)改善到一定程度。那些化合物的有效量一般低于引起任何可感覺的副作用，例如那些涉及骨骼肌的作用所需的閾濃度?？梢栽谥委熌承〤NS病癥并且避免了某些副作用的治療窗帶中給予化合物。理想的是，本文所述的化合物的有效劑量足以提供對(duì)CNS的所需作用，而不足以(即并非足夠高水平)提供不需要的副作用。優(yōu)選以有效性治療CNS病癥的劑量給予化合物，但是該劑量低于引起某些副作用至任意明顯的程度所需的量1/5并且通常低于其1/10。
最優(yōu)選有效劑量為極低濃度，其中觀察到最大作用發(fā)生，而以低于5mg/kg患者體重的用量給予化合物的副作用最少。通常以低于約1mg/kg患者體重且通常低于約100μg/kg患者體重，但通常約10μg-低于100μg/kg患者體重的用量給予本發(fā)明的化合物。就不會(huì)以低濃度誘導(dǎo)對(duì)肌肉-型煙堿性受體的作用的化合物而言，有效劑量低于5mg/kg患者體重；且通常以50μg-低于5mg/kg患者體重的用量給予這類化合物。上述有效劑量一般代表作為單劑量或作為24-小時(shí)期間內(nèi)給予的一次或多次劑量所給予的用量。此外，有效劑量的給藥使得化合物在患者血漿中的濃度一般不超過500ng/mL且通常不超過100ng/mL。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在給藥時(shí)，活性組分在患者體內(nèi)與控制多巴胺釋放的受體位點(diǎn)發(fā)生相互作用。這些化合物調(diào)節(jié)多巴胺釋放的能力尤其顯著，因?yàn)樽C實(shí)所述的化合物可以用于干擾多巴胺報(bào)答系統(tǒng)(在調(diào)節(jié)為抑制時(shí))，且由此治療由其介導(dǎo)的病癥。這類病癥包括物質(zhì)濫用、煙草濫用和伴隨停藥的體重增加。
在該實(shí)施方案中，本文所述的化合物為治療對(duì)藥物濫用的依賴性和治療進(jìn)食障礙疾患的有用的備選，同時(shí)減少與使用精神性運(yùn)動(dòng)興奮劑相關(guān)的副作用(精神激動(dòng)、不得眠、成癮等)，所述濫用的藥物包括酒精、苯丙胺類、巴比妥酸鹽、苯二氮雜類、咖啡因、大麻素類、可卡因、致幻劑、阿片制劑、苯環(huán)利定和煙草，所述的進(jìn)食障礙疾患諸如在停藥后發(fā)生的肥胖。
所述的化合物還可有利地影響CNS的功能作用，可以對(duì)其作用方式進(jìn)行設(shè)計(jì)以便優(yōu)化對(duì)那些相關(guān)受體亞型的作用，所述的受體亞型對(duì)多巴胺釋放具有作用，同時(shí)將對(duì)肌肉-型受體亞型的作用減少到最低限度。
優(yōu)選給予所述的組合物，使得活性組分與影響或發(fā)生多巴胺產(chǎn)生的區(qū)域發(fā)生相互作用。在某些實(shí)施方案中，化合物可極為有效地影響多巴胺產(chǎn)生和/或以極低濃度影響多巴胺分泌，并且是極為有效的(即它們調(diào)節(jié)多巴胺產(chǎn)生和/或分泌至有效的程度)。
在某些情況中，本文所述的化合物可以用作具有指定預(yù)防或治療藥癮、煙堿成癮和/或肥胖的藥物組合物的組成部分。除有效量的本文所述的化合物外，藥物組合物還可以包括其它成分，如添加劑或佐劑。用于相關(guān)環(huán)境中的典型藥學(xué)上可接受的成分或佐劑包括抗氧化劑、自由基清除劑、肽類、生長因子、抗生素、制菌劑、免疫抑制劑、抗凝劑、緩沖劑、抗炎藥、解熱藥、定時(shí)釋放粘合劑、麻醉劑、類固醇、維生素、礦物和皮質(zhì)類固醇。這類成分可以提供額外的治療有益性，起影響藥物組合物治療作用的作用或定向于預(yù)防任何可能的副作用，這些副作用在藥物組合物給藥后可能顯現(xiàn)。
IV.使用化合物和/或藥物組合物的方法所述的化合物可以用于治療那些已經(jīng)提出其它類型的煙堿性化合物作為治療劑所針對(duì)的疾病和病癥。例如，參見Williams等DrugNews Perspec.7(4)205(1994)；Arneric等CNS Drug Rev.1(1)1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79(1996)；Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791413(1996)；Lippiello等J.Pharmacol.Exp.Ther.2791422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291390(1999)；Chiari等Anesthesiology 911447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 911455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)4169(1997)；Bannon等Science 27977(1998)；PCT WO94/08992、PCT WO 96/31475和Bencherif等的美國專利US 5,583,140、Dull等的US 5,597,919和Smith等的US 5,604,231，將這些文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
所述的化合物還可以用作與控制上述類型疾病和病癥的現(xiàn)存療法聯(lián)用的輔助療法。在這類情況中，優(yōu)選以優(yōu)化對(duì)異常細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用，同時(shí)將對(duì)諸如那些與肌肉和神經(jīng)節(jié)相關(guān)的受體亞型的作用減少到最低限度的方式給予活性組分。可以通過靶向的遞藥和/或通過調(diào)整劑量進(jìn)行這一過程，以便獲得所需作用，但不滿足產(chǎn)生明顯副作用所需的閾劑量。
CNS病癥的治療本文所述的化合物可有效治療廣泛的各種CNS病癥?？梢园凑毡景l(fā)明治療的CNS病癥的實(shí)例包括早-老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)；老年性癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；盧伊體(Lewy Body)癡呆；HIV-癡呆；多發(fā)性腦梗死；帕金森綜合征，包括帕金森病、皮克病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意力缺陷障礙、焦慮、抑郁癥、輕度認(rèn)知缺損、誦讀困難、精神分裂癥和圖雷特綜合征。
可以通過對(duì)患者給予有效提供一定程度預(yù)防CNS病癥發(fā)展(即提供保護(hù)作用)，改善CNS病癥癥狀和改善CNS病癥復(fù)發(fā)的用量的化合物或藥物組合物來治療和/或預(yù)防CNS病癥。該方法包括給予有效量的選自上文所述的通式的化合物。
其它病癥除治療CNS病癥外，所述的藥物組合物可以用于預(yù)防或治療某些其它疾患、疾病和病癥。實(shí)例包括神經(jīng)變性疾病；自身免疫性疾病，諸如狼瘡；與細(xì)胞因子釋放相關(guān)的病癥；抗炎應(yīng)用；以及那些PCT WO98/25619中所列的適應(yīng)征。藥物組合物可以改善與那些疾患、疾病和病癥相關(guān)的許多癥狀。
調(diào)節(jié)(諸如抑制)細(xì)胞因子釋放在治療惡病質(zhì)、炎癥、神經(jīng)變性疾病、病毒感染和瘤形成方面是理想的。惡病質(zhì)通常由感染(例如在AIDS、AIDS相關(guān)綜合征和瘤形成過程中發(fā)生)或癌癥療法繼發(fā)?？梢灾委煹难仔圆“Y包括急性膽管炎、口瘡性口炎、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸病、隱窩炎、病毒性肺炎和關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)。
藥物組合物還可以作為抗感染藥使用(例如用于治療細(xì)菌、真菌和病毒感染以及其它類型的毒素的作用，諸如膿毒病)。
所述的化合物還可以用作止痛藥，以便治療諸如那些屬于癲癇癥狀的驚厥，治療諸如梅毒(syphillis)和克-雅病這類疾病。
還可以適當(dāng)合成所述的化合物并且作為用作診斷探針的藥物組合物使用或用于其中。
本發(fā)明方法中使用的化合物具有結(jié)合和調(diào)節(jié)患者腦中煙堿性膽堿能受體功能的能力(例如，諸如那些調(diào)節(jié)多巴胺釋放的受體)。用于實(shí)施本發(fā)明的典型化合物的受體結(jié)合常數(shù)一般超過約0.1nM，通常超過約1nM，且經(jīng)常超過約10nM。這類典型化合物的受體結(jié)合常數(shù)一般低于約1μM，通常低于約100nM，且經(jīng)常低于約50nM。受體結(jié)合常數(shù)提供了化合物結(jié)合患者某些腦細(xì)胞的半數(shù)相關(guān)受體位點(diǎn)的能力的量度。參見Cheng，等Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
本發(fā)明的化合物在以有效量用于本發(fā)明的方法中時(shí)，缺乏引起人肌肉煙堿性受體活化至任意顯著程度的能力。在這方面，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出難以使同位素銣離子流在表達(dá)肌肉-型煙堿性乙酰膽堿受體的細(xì)胞制品中通過煙堿性受體的能力。因此，這類化合物表現(xiàn)出極高(即大于約100μM)的受體活化常數(shù)或EC50值(即提供活化患者骨骼肌的半數(shù)相關(guān)受體位點(diǎn)所需的化合物濃度的量度)。一般而言，用于實(shí)施本發(fā)明的典型優(yōu)選化合物可將同位素銣離子流活化S(-)煙堿提供的最大值的10％以下，通常5％以下。
當(dāng)以按照本文所述的方法使用有效量的本發(fā)明化合物時(shí)，這些化合物可以對(duì)某些相關(guān)煙堿性受體具有選擇性，但不會(huì)顯著活化與不需要的副作用相關(guān)的受體。這意味著導(dǎo)致預(yù)防和/或治療CNS病癥的化合物的特定劑量基本上不會(huì)有效引起某些神經(jīng)節(jié)-型煙堿性受體活化。本發(fā)明化合物對(duì)那些導(dǎo)致心血管副作用的神經(jīng)節(jié)-型煙堿性受體的這種選擇性因缺乏那些化合物活化腎上腺嗜鉻組織的煙堿性功能的能力而得以證實(shí)。照此，這類化合物難以具有使同位素銣離子流通過來源于腎上腺的細(xì)胞制品中的煙堿性受體的能力。一般而言，用于實(shí)施本發(fā)明的典型優(yōu)選化合物可將同位素銣離子流活化S(-)煙堿提供的最大值的10％以下，通常5％以下。
本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用時(shí)，可以對(duì)CNS病癥提供一定程度的預(yù)防作用，改善CNS病癥的癥狀和將CNS病癥的復(fù)發(fā)改善到一定程度。然而，那些化合物的這類有效量不足以引起任何可感覺到的副作用，正如根據(jù)對(duì)制品的作用減少所證實(shí)的，認(rèn)為這反映出對(duì)心血管系統(tǒng)的作用或?qū)趋兰〉淖饔?。照此，給予本發(fā)明的化合物可以提供一種治療窗帶，其中提供了對(duì)某些CNS病癥的治療并且避免了副作用。即，本發(fā)明化合物的有效劑量足以提供對(duì)CNS的所需作用，而不足以(即并非足夠高水平)提供不需要的副作用。優(yōu)選產(chǎn)生對(duì)CNS病癥治療的本發(fā)明化合物的給藥在給藥低于足以將任何副作用引起至明顯程度的用量的1/3時(shí)發(fā)生，通常在低于1/5且經(jīng)常在低于1/10時(shí)發(fā)生。
成癮的治療所述的化合物可以用于治療藥癮、煙堿成癮和/或肥胖，諸如與停藥相關(guān)的肥胖。這些化合物還可以用作與控制上述類型的疾病和病癥的現(xiàn)存療法聯(lián)用的輔助療法。在這類情況中，優(yōu)選以優(yōu)化對(duì)多巴胺產(chǎn)生和/或分泌的作用，同時(shí)將對(duì)諸如那些與肌肉和神經(jīng)節(jié)相關(guān)的受體亞型的作用減少到最低限度的方式給予活性組分?？梢酝ㄟ^靶向的遞藥和/或通過調(diào)整劑量進(jìn)行這一過程，以便獲得所需作用，但不滿足產(chǎn)生明顯副作用所需的閾劑量。
當(dāng)以按照本文所述的方法使用有效量的本發(fā)明化合物時(shí)，這些化合物可以對(duì)某些相關(guān)煙堿性受體具有選擇性，但不會(huì)顯著活化與不需要的副作用相關(guān)的受體。這意味著抑制多巴胺產(chǎn)生和/或釋放的化合物的特定劑量基本上不會(huì)有效引起某些神經(jīng)節(jié)-型煙堿性受體活化。本發(fā)明化合物對(duì)那些導(dǎo)致心血管副作用的神經(jīng)節(jié)-型煙堿性受體的這種選擇性因缺乏那些化合物活化腎上腺嗜鉻組織的煙堿性功能的能力而得以證實(shí)。
有效抑制多巴胺產(chǎn)生和/或釋放的那些化合物可以用于治療藥癮、煙堿成癮和/或肥胖，諸如與停藥相關(guān)的肥胖，其有效抑制濃度不足以引起任何可感覺到的副作用，正如根據(jù)對(duì)制品的作用減少所證實(shí)的，認(rèn)為這反映出對(duì)心血管系統(tǒng)的作用或?qū)趋兰〉淖饔?。照此，給予所述化合物提供了治療窗帶，其中對(duì)藥癮、煙堿成癮和/或肥胖進(jìn)行治療，并且避免了副作用。即本發(fā)明化合物的有效劑量足以提供對(duì)多巴胺產(chǎn)生和/或分泌的所需作用，但不足以(即并非足夠高水平)提供不需要的副作用。優(yōu)選化合物在給藥時(shí)產(chǎn)生對(duì)藥癮、煙堿成癮和/或肥胖的治療作用，其給藥劑量低于足以產(chǎn)生任何副作用至顯的程度量的1/3，通常低于其1/5并且經(jīng)常低于其1/10。
V.生物試驗(yàn)CNS nAChR上的放射性配體結(jié)合α4β2亞型將體重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時(shí)光照/黑暗周期中并且使其自由飲水和獲取PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉動(dòng)物，然后斷頭處死。摘除大腦并且放置在冰冷平臺(tái)上。取出大腦皮層并且放入20體積(重量∶體積)的冰冷制備緩沖液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mMKH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游離酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4)中；加入溶于甲醇的PMSF至終濃度為100μM，并且通過Polytron勻化該混懸液。在4℃下以18,000xg將勻化物離心20分鐘并且將所得沉淀重新懸浮于20體積的冰冷水中。在冰上溫育60分鐘后，通過在4℃下以18,000xg離心20分鐘收集新沉淀。將最終的沉淀重新懸浮于10個(gè)體積的緩沖液中并且貯存在-20℃下。在本試驗(yàn)的當(dāng)天，融化組織，以18,000xg離心20分鐘，且然后重新懸浮于冰冷PBS(Dulbecco磷酸緩沖鹽水138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至終濃度約為4mg蛋白質(zhì)/ml。通過Lowry等J.Biol.Chem.193265(1951)的方法，使用血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)測定蛋白質(zhì)。
使用Romano等Science 210647(1980)和Marks等Mol.Pharmacol.30427(1986)的方法的變型測定[3H]煙堿結(jié)合。[3H]煙堿(特異性活性＝81.5Ci/mmol)獲自NEN Research Products。使用在4℃下3小時(shí)溫育測定[3H]煙堿結(jié)合。在48-孔微量-滴定平板上進(jìn)行溫育并且在300μL最終溫育體積中含有約400μg蛋白質(zhì)/孔。溫育緩沖液為PBS并且[3H]煙堿的終濃度為5nM。通過在4℃下使用Brandel Tissue Harvester將含有結(jié)合配體的蛋白質(zhì)過濾在玻璃纖維濾膜(GF/B，Brandel)上終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入含有0.33％聚乙烯亞胺的去離子水中以便減少非-特異性結(jié)合。用冰冷緩沖液(3×1ml)將濾膜各自洗滌。通過在選擇的孔中包含10μM非-放射性L-煙堿(Acros Organics)測定非-特異性結(jié)合。
通過在選擇的孔中包括7種不同濃度的測試化合物測定測試化合物對(duì)[3H]煙堿結(jié)合的抑制。一式三份重復(fù)每種濃度。將IC50值估計(jì)為抑制50％特異性[3H]煙堿結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法根據(jù)IC50值計(jì)算以nM表示的抑制常數(shù)(Ki值)。
α7亞型將體重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時(shí)光照/黑暗周期中并且使其自由飲水和獲取PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉動(dòng)物，然后斷頭處死。摘除大腦并且放置在冰冷平臺(tái)上。取出海馬并且放入10個(gè)體積(重量∶體積)的冰冷制備緩沖液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mMKH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游離酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4)中；加入溶于甲醇的PMSF至終濃度為100μM，并且通過Polytron勻化該混懸液。在4℃下以18,000xg將勻化物離心20分鐘并且將所得沉淀重新懸浮于10個(gè)體積的冰冷水中。在冰上溫育60分鐘后，通過在4℃下以18,000xg離心20分鐘收集新沉淀。將最終的沉淀重新懸浮于10個(gè)體積的緩沖液中并且貯存在-20℃下。在本試驗(yàn)的當(dāng)天，融化組織，以18,000xg離心20分鐘，且然后重新懸浮于冰冷PBS(Dulbecco磷酸緩沖鹽水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至終濃度約為2mg蛋白質(zhì)/ml。通過Lowry等J.Biol.Chem.193265(1951)的方法，使用血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測定蛋白質(zhì)。
使用Davies等Neuropharmacol.38679(1999)的方法的變型測定[3H]MLA結(jié)合。[3H]MLA(特異性活性＝25-35Ci/mmol)獲自Tocris。使用在21℃下2小時(shí)溫育測定[3H]MLA結(jié)合。在48-孔微量-滴定平板上進(jìn)行溫育并且在300μL最終溫育體積中含有約200μg蛋白質(zhì)/孔。溫育緩沖液為PBS并且[3H]MLA的終濃度為5nM。通過在室溫下使用Brandel Tissue Harvester將含有結(jié)合配體的蛋白質(zhì)過濾在玻璃纖維濾膜(GF/B，Brandel)上終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入含有0.33％聚乙烯亞胺的去離子水中以便減少非-特異性結(jié)合。應(yīng)冰冷緩沖液(3×1ml)將濾膜各自洗滌。通過在選擇的孔中包含50μM非-放射性MLA測定非-特異性結(jié)合。
通過在選擇的孔中包括7種不同濃度的測試化合物測定測試化合物對(duì)[3H]MLA結(jié)合的抑制。一式三份重復(fù)每種濃度。將IC50值估計(jì)為抑制50％特異性[3H]MLA結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.223099-3108(1973)的方法根據(jù)IC50值計(jì)算以nM表示的抑制常數(shù)(Ki值)。
多巴胺釋放的測定使用獲自大鼠腦的紋狀突觸體，按照Rapier等J.Neurochem.54937(1990)所述的操作步驟測定多巴胺釋放。將體重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時(shí)光照/黑暗周期中并且使其自由飲水和獲取PMI Nutrition International，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉動(dòng)物，然后斷頭處死。迅速摘除大腦并且剖離紋狀體。收集來自2只大鼠各自的紋狀體組織并且使用玻璃/玻璃勻化器在含有5mM HEPES，pH7.4的冰冷0.32M蔗糖(5ml)中勻化。然后以1,000xg將組織離心10分鐘。棄去沉淀并且以12,000xg將上清液離心20分鐘。將所得沉淀重新懸浮于含有單胺氧化酶抑制劑的灌注緩沖液(128mM NaCl，1.2mM KH2PO4，2.4mM KCl，3.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，25mM HEPES，1mM抗壞血酸，0.02mM pargyline HCl和10mM葡萄糖，pH7.4)中并且以25,000xg離心15分鐘。將最終的沉淀重新懸浮于灌注緩沖液(1.4ml)中以便即刻使用。
將突觸體混懸液在37℃下溫育10分鐘以便恢復(fù)代謝活性。以0.1μM的終濃度加入[3H]多巴胺([3H]DA，特異性活性＝28.0Ci/mmol，NEN Research Products)并且將該混懸液在37℃下再溫育10分鐘。將組織(50μl)和灌注緩沖液(100μl)的等分部分加入BrandelSuprafusion System(2500系列，Gaithersburg，MD)的頂部融合(suprafusion)室。將灌注緩沖液(室溫)以3ml/分鐘的速率泵入該室以便洗滌8分鐘。然后將測試化合物(10μM)或煙堿(10μM)施于灌注流中40秒。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中從各室中連續(xù)收集級(jí)分(每次12秒)以便俘獲基礎(chǔ)釋放和激動(dòng)劑-誘導(dǎo)的峰值釋放并且在施用激動(dòng)劑后重新建立基線。將灌注液直接收集入閃爍瓶，向其中加入閃爍液。通過閃爍計(jì)數(shù)對(duì)釋放的[3H]DA進(jìn)行定量。對(duì)每一室而言，將峰值的積分面積對(duì)其基線校準(zhǔn)。
將釋放表示為使用等濃度的L-煙堿獲得的釋放百分比。在每次試驗(yàn)中，使用2-3個(gè)室重復(fù)每種測試化合物；并且取重復(fù)試驗(yàn)的平均值。如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化值(Emax)測定為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還定義了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC50)。
選擇性與周圍nAChRs人肌肉亞型上的相互作用對(duì)來源于環(huán)胎性橫紋肌肉瘤的人克隆系TE671/RD建立肌肉-型nAChR的活化(Stratton等Carcinogen 10899(1989))。這些細(xì)胞表達(dá)與肌肉-型nAChR具有類似的藥理學(xué)(Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251175(1989))、電生理學(xué)(Oswald等Neurosci.Lett.96207(1989))和分子生物學(xué)特性(Luther等J.Neurosci.91082(1989))的受體。
可以按照常規(guī)方案將TE671/RD細(xì)胞維持在增殖生長期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))?？梢栽诤?0％馬血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸鈉、4mM L-谷氨酰胺和50,000單位的青霉素-鏈霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞存在80％融合率時(shí)，將它們?cè)?孔聚苯乙烯平板(Costar)中鋪板。一般在細(xì)胞達(dá)到100％融合率時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物檢測煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在本實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，從孔中緩慢取出生長培養(yǎng)基并且將含有氯化銣86(106μCi/ml)的生長培養(yǎng)基加入到各孔中。將細(xì)胞在37℃下孵育最少3小時(shí)。在負(fù)荷期后，除去過量的86Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)將細(xì)胞洗滌兩次，注意謹(jǐn)慎操作，不要破壞細(xì)胞。接下來使細(xì)胞接觸100μM測試化合物、100μM L-煙堿(Acros Organics)或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出含有釋放的86Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計(jì)數(shù)測定釋放的放射性。
在每次試驗(yàn)中，將每個(gè)點(diǎn)做一式兩份，取平均值。將86Rb+釋放的量與陽性對(duì)照(100μM L-煙堿)和陰性對(duì)照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測定與L-煙堿相比的釋放百分比。
如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化值(Emax)測定為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還定義了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC50)。
大鼠神經(jīng)節(jié)亞型上的相互作用對(duì)來源于大鼠腎上腺髓質(zhì)腫瘤的嗜鉻細(xì)胞瘤克隆系PC12建立大鼠神經(jīng)節(jié)nAChR的活化，所述的嗜鉻細(xì)胞瘤克隆系PC12為神經(jīng)管嵴來源的連續(xù)克隆細(xì)胞系。這些細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)節(jié)類神經(jīng)元煙堿性受體。(參見Whiting等Nature 327515(1987)；Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251175(1989)；Whiting等Mol.Brain Res.1061(1990))。
可以按照常規(guī)方案將大鼠PC12細(xì)胞維持在增殖生長期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。在含有10％馬血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50,000單位的青霉素-鏈霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞存在80％融合率時(shí)，將它們?cè)?孔Nunc平板(Nunclon)中鋪板并且包被0.03％聚-L-賴氨酸(Sigma，溶于100mM硼酸)。一般在細(xì)胞達(dá)到80％融合率時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物檢測煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在本實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，從孔中緩慢取出生長培養(yǎng)基并且將含有氯化銣86(106μCi/ml)的生長培養(yǎng)基加入到各孔中。將細(xì)胞在37℃下孵育最少3小時(shí)。在負(fù)荷期后，除去過量的86Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)將細(xì)胞洗滌兩次，注意謹(jǐn)慎操作，不要破壞細(xì)胞。接下來使細(xì)胞接觸100μM測試化合物、100μM L-煙堿或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出含有釋放的86Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計(jì)數(shù)測定釋放的放射性。
在每次試驗(yàn)中，將每個(gè)點(diǎn)做一式兩份，取平均值。將86Rb+釋放的量與陽性對(duì)照(100μM煙堿)和陰性對(duì)照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測定與L-煙堿相比的釋放百分比。
如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化值(Emax)測定為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還定義了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC50)。
人神經(jīng)節(jié)亞型上的相互作用細(xì)胞系SH-SY5Y為通過最初來源于人外周神經(jīng)母細(xì)胞瘤的親代細(xì)胞系SK-N-SH的連續(xù)亞克隆衍生的連續(xù)品系。SH-SY5Y細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)節(jié)類nAChR(Lukas等Mol.Cell.Neurosci.41(1993))。
可以按照常規(guī)方案將人SH-SY5Y細(xì)胞維持在增殖生長期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.252(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257946(1991))。在含有10％馬血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50,000單位的青霉素-鏈霉素(Irvine Scientific)的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞存在80％融合率時(shí)，將它們?cè)?孔聚苯乙烯平板(Costar)中鋪板。一般在細(xì)胞達(dá)到100％融合率時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
按照Lukas等Anal.Biochem.175212(1988)所述的方法，使用86Rb+流出物檢測煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在本實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，從孔中緩慢取出生長培養(yǎng)基并且將含有氯化銣86(106μCi/ml)的生長培養(yǎng)基加入到各孔中。將細(xì)胞在37℃下孵育最少3小時(shí)。在負(fù)荷期后，除去過量的86Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)將細(xì)胞洗滌兩次，注意謹(jǐn)慎操作，不要破壞細(xì)胞。接下來使細(xì)胞接觸100μM測試化合物、100μM L-煙堿或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出含有釋放的86Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計(jì)數(shù)測定釋放的放射性。
在每次試驗(yàn)中，將每個(gè)點(diǎn)做一式兩份，取平均值。將86Rb+釋放的量與陽性對(duì)照(100μM煙堿)和陰性對(duì)照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測定與L-煙堿相比的釋放百分比。
如果合適，確定測試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化值(Emax)測定為L-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還定義了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC50)。
選擇性可以通過使用已知方法將化合物的結(jié)合與不同受體的結(jié)合進(jìn)行比較來評(píng)價(jià)化合物對(duì)指定受體的選擇性。
合成實(shí)施例提供下列合成實(shí)施例是為了解釋本發(fā)明，但不應(yīng)用來限定本發(fā)明的范圍。在這些實(shí)施例中，除非另作陳述，否則所有的份數(shù)和百分比均按重量計(jì)。反應(yīng)產(chǎn)率以摩爾百分比報(bào)導(dǎo)。使用Merck硅膠60(70-230目)進(jìn)行柱色譜。在重壁玻璃壓力管(185mL容量)中，使用Ace-Thread和獲自Ace Glass Inc.的柱塞閥進(jìn)行壓力反應(yīng)。一般使用高溫硅油浴加熱反應(yīng)混合物并且溫度意旨那些油浴的溫度。在下列實(shí)施例中使用如下的縮寫氯仿，CHCl3；二氯甲烷，CH2Cl2；甲醇，CH3OH；N，N-二甲基甲酰胺，DMF；和乙酸乙酯，EtOAc；四氫呋喃，THF；和三乙胺，Et3N。在這些實(shí)施例中，除非另作陳述，否則所有的分?jǐn)?shù)和百分比均按重量計(jì)。反應(yīng)產(chǎn)率以摩爾百分比報(bào)導(dǎo)。
實(shí)施例11-氮雜-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽的合成按照下列技術(shù)制備1-氮雜-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽如Org.Lett.3(15)2353-2356(2001)中所述制備1-氮雜螺[4.5]癸-2，8-二酮酮縮乙二醇。
1-氮雜螺[4.5]癸-8-酮酮縮乙二醇在氬氣環(huán)境中，將1-氮雜螺[4.5]癸-2，8-二酮酮縮乙二醇(5.00g，23.7mmol)在干THF(100mL)中的溶液加入到氫化鋁鋰(0.90g，23.7mmol)中。將該混合物回流8小時(shí)并且冷卻至0℃，此時(shí)加入足以分解剩余的氫化物并且產(chǎn)生鋁鹽的顆粒沉淀的氫氧化鈉水溶液(5M)。過濾該混合物并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，得到4.50g(96％)無色粘性油狀物。
1-氮雜螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯在氮?dú)猸h(huán)境中，將氯甲酸乙酯(1.90mL，2.16g，19.9mmol)滴加到冷(0℃)的攪拌的1-氮雜螺[4.5]癸-8-酮酮縮乙二醇(3.00g，15.2mmol)、三乙胺(3.20mL，2.32g，23.0mmol)和催化的4-(二甲氨基)吡啶(10mg)在干二氯甲烷(25mL)中的溶液中。除去冰浴并且在環(huán)境溫度下將該反應(yīng)體系攪拌4小時(shí)并且傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中。振搖該混合物并且抽出有機(jī)層。用二氯甲烷(25mL)萃取水層并且干燥合并的二氯甲烷萃取物(Na2SO4)且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物(3.5g)與2％硫酸水溶液(50mL)合并并且在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯(4×20mL)萃取該混合物并且用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液(各10mL)依次洗滌并且干燥(Na2SO4)。將來自干燥萃取物濃縮的殘余物溶于二氯甲烷(100mL)并且與硅膠(5g)一起攪拌1小時(shí)。然后通過過濾除去硅膠并且濃縮濾液，得到2.35g(68.7％)無色粘性油狀物。
1-氮雜-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在-78℃下和氮?dú)猸h(huán)境中，將正-丁基鋰(2.30mL，2.5M/己烷，5.8mmol)滴加到3-溴吡啶(0.91g，5.77mmol)在干THF(5mL)中的溶液中。將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘并且還在-78℃下和氮?dú)猸h(huán)境中經(jīng)套管導(dǎo)入1-氮雜螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯(1.00g，4.44mmol)在干THF(20mL)中的溶液。讓該混合物升溫至環(huán)境溫度，此時(shí)攪拌過夜。然后用飽和氯化銨水溶液(5mL)使該體系猝滅并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取物并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，且對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，使用95∶5氯仿/甲醇作為洗脫劑。濃縮選擇的級(jí)分得到淡棕色粘性油狀物，將其溶于98％甲酸(3mL)并且在100℃下和氮?dú)猸h(huán)境中加熱12小時(shí)。通過反復(fù)與甲苯共沸蒸餾除去甲酸，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)處理殘余物且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。干燥萃取物(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，使用97∶3氯仿/甲醇作為洗脫劑。濃縮所選擇的級(jí)分得到0.50g接近無色的粘性油狀物(～40％)。
1-氮雜-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽將1-氮雜-8-(3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(0.300g，1.05mmol)與12M HCl(5mL)合并，并且將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流過夜。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)并且將殘余物與飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)合并且用氯仿(3×25mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且濃縮。通過使用C18硅膠的高效液相色譜法純化所得棕色粘性液體，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脫，得到120mg(35％)無色粘性油狀物。
實(shí)施例21-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽的合成按照下列技術(shù)制備1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽5-異丙氧基-3-吡啶基硼酸向攪拌的-78℃的2.5M正-丁基鋰(44.0mL，110mmol)在甲苯(120mL)中的溶液中緩慢加入3-溴-5-異丙氧基吡啶(21.6g，100mmol)在甲苯(40mL)中的溶液，同時(shí)將溫度維持在低于-50℃。在添加完成后，將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌30分鐘。加入蒸餾的THF(40mL)并且將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌15分鐘，隨后一次性添加三異丙基硼酸酯(27.7mL，120mmol)。在溫至-15℃后，用1M HCl(260mL)使反應(yīng)猝滅，并且攪拌1小時(shí)。然后用5M NaOH中和該混合物(至pH7)并且用THF(4×100mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)，過濾并且濃縮。將殘余物溶于1∶1 THF/MeOH，過濾，濃縮并且溶于溫乙腈。在冷卻時(shí)，乙腈溶液沉積出淡棕色粉末，通過過濾收集且進(jìn)行真空干燥(8.94g，49％)。
1-氮雜-8-((三氟甲基)磺酰氧基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在-78℃下和氮?dú)猸h(huán)境中，通過將正-丁基鋰(2.13mL，2.5M/己烷，5.33mmol)加入到二異丙基胺(0.74mL，0.54g，5.3mmol)在干THF(5mL)中的混合物中產(chǎn)生二異丙基胺基鋰的溶液。在攪拌20分鐘后，用1-氮雜螺[4.5]癸-8-酮-1-羧酸乙酯(1.00g，4.44mmol)在干THF(5mL)中的溶液逐滴處理二異丙基胺基鋰的溶液。將該混合物短暫溫至-40℃并且返回至-78℃，此時(shí)一次性加入2-(N，N-雙(三氟甲基磺?；?氨基)-5-氯吡啶(3.49g，8.89mmol)。將該混合物緩慢溫至環(huán)境溫度(3小時(shí)期間)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)處理并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用1M HCl(5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)和飽和氯化鈉水溶液(15mL)依次洗滌合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，使用3∶7乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。濃縮所選擇的級(jí)分得到1.10g(76％)粘性油狀物。
1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯在燒瓶中合并1-氮雜-8-((三氟甲基)磺酰氧基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(1.00g，2.80mmol)、5-異丙氧基-3-吡啶基硼酸(1.01g，5.60mmol)、氯化鋰(0.35g，8.2mmol)、飽和碳酸鈉水溶液(10mL)和二甲氧基乙烷(30mL)。可選地對(duì)燒瓶抽真空并且充三次氬氣。然后加入四(三苯膦)鈀(0)(325mg，0.28mmol)，并且將該混合物在100℃下加熱3小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，用水稀釋(10mL)并且用二氯甲烷(4×15mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。使用硅膠柱色譜法純化，使用7∶3乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到750mg(81.6％)粘性油狀物。
1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽將1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯-1-羧酸乙酯(200mg，0.610mmol)、氫氧化鉀(102mg，1.82mmol)、肼水合物(1mL)溶于乙二醇(5mL)并且在100℃下加熱過夜。冷卻該混合物，用水(5mL)稀釋并且用氯仿(5×10mL)萃取。干燥合并的萃取物(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行C18硅膠高效液相色譜純化，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脫，得到108mg(46％)粘性淡棕色油狀物。
實(shí)施例3N-甲基-1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽的合成按照下列技術(shù)制備N-甲基-1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽N-甲基-1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽將1-氮雜-8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)螺[4.5]癸-7-烯三氟乙酸鹽(30mg，0.077mmol)溶于98％甲酸(1mL)和37％甲醛水溶液(0.2mL)的混合物。將該混合物回流3小時(shí)，冷卻并且用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉中和并且用氯仿(5×5mL)萃取。干燥氯仿萃取物(Na2SO4)并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行C18硅膠高效液相色譜純化，使用乙腈/水梯度(0.1％三氟乙酸)洗脫，得到22mg(71％)粘性淡棕色油狀物。
由于本文披露了本發(fā)明的主題，所以能夠根據(jù)它對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多修改、替代和變型，這應(yīng)是顯而易見的。應(yīng)理解可以以非具體描述的方式實(shí)施本發(fā)明。這類修改、替代和變型屬于本申請(qǐng)的范圍。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物 式1及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為H或C1-10烷基，Cy為芳基或雜芳基，m＝1、2、3或4，n＝0、1或2，p＝0、1、2或3，q＝0、1、2、3或4，且j＝0、1、2或3非-氫取代基(Z)，且對(duì)m、n、p和l的值進(jìn)行選擇，以便所述氮雜螺烯/烷環(huán)含有6、7、8、9、10或11個(gè)成員，并且當(dāng)m為1時(shí)，n不為0，Z獨(dú)立地選自由烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基組成的組；虛線代表碳-碳單鍵或雙鍵，Cy為下式的6元環(huán) 其中X、X′、X″、X和X′獨(dú)立為氮、與氧鍵合的氮或與取代基種類鍵合的碳，其中X、X′、X″、X和X′中不超過三個(gè)為氮或與氧鍵合的氮，或Cy為下式的5-元雜芳族環(huán) 其中Y和Y″獨(dú)立為氮、與取代基種類鍵合的氮、氧、硫或與取代基種類鍵合的碳，并且Y′和Y為氮或與取代基種類鍵合的碳，其中“取代基種類”獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵素、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″組成的組，其中R′和R″獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基，且r為1-6的整數(shù)，或R′和R″可以合并成環(huán)狀官能基，其中術(shù)語“取代的”在應(yīng)用于烷基、芳基、環(huán)烷基等時(shí)意旨上述從鹵素開始到-NR′SO2R″結(jié)束的取代基，并且其中虛線表示鍵(Y與Y′之間的和Y′與Y″之間的)可以為單鍵或雙鍵，條件是的當(dāng)Y與Y′之間的鍵為單鍵時(shí)，Y′與Y″之間的鍵必須為雙鍵且反之亦然，其中Y或Y″為氧或硫，Y和Y″中僅有一個(gè)為氧或硫，并且Y、Y′、Y″和Y中至少一個(gè)必須為氧、硫、氮或與取代基種類鍵合的氮，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、X′、X″、X和X′中僅有一個(gè)或兩個(gè)為氮或與氧鍵合的氮。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、X′、X″、X和X′中不超過三個(gè)為與氧鍵合的氮。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為氮或與氧鍵合的氮。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X′和X均為氮。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、X″和X′為與取代基種類鍵合的碳。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中X、X″和X′上的取代基種類為氫。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為與取代基種類鍵合的碳，并且X和X″均為氮，或X′為與取代基種類鍵合的碳，并且X和X均為氮。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中不超過三個(gè)為氧、硫、氮或與取代基種類鍵合的氮。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y、Y′、Y″和Y中的1-3個(gè)為氮。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式之一
12.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療或預(yù)防CNS病癥的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中CNS病癥選自下列疾病組成的組早-老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)；老年性癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；盧伊體癡呆；HIV-癡呆；多發(fā)性腦梗死；帕金森綜合征，包括帕金森病、皮克病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意力缺陷障礙、焦慮、抑郁癥、輕度認(rèn)知缺損、誦讀困難、精神分裂癥和圖雷特綜合征。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中化合物的給藥劑量可有效治療或預(yù)防CNS病癥，但該劑量不會(huì)產(chǎn)生與刺激肌肉或神經(jīng)節(jié)受體相關(guān)的可感覺到量的副作用。
16.一種產(chǎn)生止痛、減輕炎癥、治療潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥和自身免疫病、治療神經(jīng)變性疾病和/和治療驚厥的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種治療細(xì)菌、真菌和/或病毒感染和/或這類感染產(chǎn)生的毒素作用的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療炎癥性腸病、隱窩炎、急性膽管炎、口瘡性口炎、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病、克-雅病、感染繼發(fā)性惡病質(zhì)、遺傳疾病/病癥和/或自身免疫病的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.一種產(chǎn)生止痛的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.一種治療藥癮、煙堿成癮和/或肥胖的方法，包含給予有效量的足以減少多巴胺產(chǎn)生和/或分泌的權(quán)利要求1的化合物。
23.選自下組的化合物1-(3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(6-羥基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-異唑基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-異噻唑基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(2-吡嗪基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(3-噠嗪基)-5-氮雜螺[2.3]己烷；1-(3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-溴-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-氰基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(6-氯-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(6-羥基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-嘧啶基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-異唑基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-異噻唑基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(5-(1，2，4-二唑)基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(2-(1，3，4-二唑)基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(2-吡嗪基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；1-(3-噠嗪基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷；2-(3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(6-羥基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-嘧啶基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-異唑基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-異噻唑基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(2-吡嗪基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；2-(3-噠嗪基)-5-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-異唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；6-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；7-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；7-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬烷；8-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；8-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(6-羥基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-嘧啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-異唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-異噻唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；2-(2-吡嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷；和2-(3-噠嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸烷。
24.選自下組的化合物6-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-異唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；6-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[3.4]辛-5-烯；7-(3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-羥基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-嘧啶基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-異唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-異噻唑基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(2-吡嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-噠嗪基)-2-氮雜螺[4.4]壬-6-烯；7-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；7-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.4]壬-7-烯；8-(3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-苯氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-溴-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-氰基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-氯-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-羥基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-嘧啶基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-異唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-異噻唑基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(5-(1，2，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-(1，3，4-二唑)基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(2-吡嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；8-(3-噠嗪基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-烯；2-(3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-環(huán)戊氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-苯氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-溴-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-氰基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-羥基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-嘧啶基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-異唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-異噻唑基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(5-(1，2，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-(1，3，4-二唑)基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；2-(2-吡嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯；和2-(3-噠嗪基)-7-氮雜螺[4.5]癸-1-烯。
25.藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求23或24的化合物。
全文摘要
披露了化合物，包括所述化合物的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。所述的化合物為N－芳基或雜芳基氮雜螺烯/烷化合物、這些化合物的前體藥物或代謝物或其藥學(xué)上可接受的鹽。芳基可以為苯環(huán)或5或6元雜環(huán)(雜芳基)。所述的化合物和組合物可以用于治療和/或預(yù)防各種疾病或病癥，特別是那些特征在于煙堿性膽堿能神經(jīng)傳遞機(jī)能障礙的病癥，包括涉及神經(jīng)遞質(zhì)釋放，諸如多巴胺釋放調(diào)節(jié)的病癥。特征在于正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變的CNS病癥為可以治療和/或預(yù)防的病癥的另一種實(shí)例。所述的化合物和組合物還可以用于緩解疼痛。這些化合物可以(i)改變患者腦中煙堿性膽堿能受體的數(shù)量；(ii)表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用；和(iii)當(dāng)以有效量使用時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生可感覺到的不良副作用(例如，諸如血壓和心率明顯增加、對(duì)胃腸道的副作用明顯和對(duì)骨骼肌的顯著作用這類副作用)。
文檔編號(hào)A61P25/04GK101044134SQ200580035711
公開日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月20日
發(fā)明者B·S·巴蒂, S·R·布賴寧, P·S·漢蒙德, J·克魯茨克, 肖云德 申請(qǐng)人:塔加西普特公司