專利名稱：咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽、含有上述化合物的藥物組合物及藥物等。更詳細而言，本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)異的降低脂肪組織重量的作用、降血糖作用及降血脂作用的新型咔唑衍生物、其溶劑合物或藥學上允許的鹽等，其作為脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝及非醇性脂肪性肝炎等的預防·治療劑是有用的。
背景技術：
近年，肥胖、糖尿病等生活習慣病逐漸成為問題。因此，開始關注與脂肪細胞分化標記基因的表達誘導相關的轉錄因子。已知過氧物酶體增殖劑應答性受體(Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下也稱為“PPAR”)與脂質代謝、炎癥的調節(jié)、細胞的分化或機能調節(jié)等眾多生理·病理現象相關，因此特別受到關注。
PPAR是屬于配體應答性轉錄因子的類固醇/維生素A受體超家族的核內受體(Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，1，235-241；Cell，(1995)，83，841-850)。從各種動物物中克隆PPAR的cDNA，檢測出多個PPAR的同工型基因。已知哺乳動物有PPARα、PPARγ及PPARδ三種亞型(J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，(1994)，51，157；Gene Expression，(1995)，4，281；Biochem.Biophys.Res.Commun.，(1996)，224，431；Mol.Endocrinol.，(1992)，6，1634)。
已知PPARγ主要在脂肪組織、免疫系統(tǒng)臟器、腎上腺、脾臟、小腸、骨骼肌及肝臟中表達。另一方面，已知PPARα主要在肝臟、心臟、腎臟、腎上腺、骨骼肌、視網膜內表達。另外，已知PPARδ無組織特異性地普遍表達。任一種PPAR均通過與維生素AX受體(RXR)形成穩(wěn)定的雜二聚體結合在靶基因的特異性DNA識別序列(PPRE)上進行控制。
PPARγ在脂肪細胞分化的最初期被誘導表達，在脂肪細胞的分化中，作為主要的調節(jié)(控制)因子發(fā)揮重要的作用。最初作為PPAR的直接配體得到證明的是具有抗II型糖尿病作用的噻唑烷二酮(TZD)類藥物BRL49653。另外，作為PPARγ的內源性配體的候補，已知作為抗II型糖尿病藥的TZD類的吡格列酮、環(huán)格列酮(Lehmann，J.M.，J.(1995)Biol.Chem.270，12953-12956(非專利文獻1))、作為前列腺素代謝物之一的15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2(Cell，(1995)，83，803-812；Cell，(1995)，83，813-819(非專利文獻2))。而且，已知作為胰島素抵抗性改善藥的噻唑烷二酮衍生物增強PPARγ的轉錄活性，與胰島素抵抗性改善作用、血糖值降低作用及抗高脂血作用相關。
另外，PPARγ雜合缺失小鼠的脂肪細胞的肥大化、脂肪的蓄積、胰島素抵抗性的表達被抑制，因此提出PPARγ導致脂肪細胞肥大、脂肪蓄積和胰島素抵抗性的模型(Mol.Cell，(1999)，4，597(非專利文獻3))。另一方面，有報道指出作為PPARγ激動劑的噻唑烷二酮(TZD)衍生物具有脂肪細胞的分化誘導作用，使脂肪細胞的數量、脂肪組織的重量增加(J.Clin.Invest.，(1996)，98，1004-1009(非專利文獻4))。因此，TZD衍生物作為糖尿病治療藥是有用的，但是存在可能促進肥胖的風險。另外，也有報道指出瘦素(leptin)是已知的抗肥胖因子，如果給予TZD衍生物，則瘦素的表達水平降低(J.Biol，Chem.，(1996)，271，9455-9459(非專利文獻5))?；谏鲜霰尘埃诖齈PARγ拮抗劑(拮抗藥)在抑制分化成脂肪細胞的同時提高瘦素的表達水平，從而作為抗肥胖藥發(fā)揮作用。
通過PPARγ受體粘合劑具有PPARγ拮抗劑作用的化合物被WO01/30343號公報、WO 02/060388號公報、WO 03/000685號公報、WO2004/024705號公報等公開。上述化合物具有抗肥胖作用、降低脂肪組織重量的作用、降血糖作用及降血脂作用等。
另一方面，作為咔唑衍生物，WO 01/26653號公報、WO 02/00255號公報、WO 02/00256號公報、WO 02/00257號公報及WO 02/074342號公報(專利文獻1～5)中公開了下述化合物。在上述文獻中，作為磷脂酶A2(sPLA2)抑制劑，公開了下述化合物。
WO 02/079154號公報(專利文獻6)中，作為sPLA2抑制劑公開了下述化合物。
WO 98/18464號公報(專利文獻7)中，作為sPLA2抑制劑公開了下述化合物。
WO 96/03377號公報(專利文獻8)中，作為蕈毒堿受體變構的效應因子公開了下述化合物。
WO 2004/048333號公報(專利文獻9)中，作為PPARγ激動劑(激動藥)公開了下述化合物。
參考文獻專利文獻1 WO 01/26653號公報專利文獻2 WO 02/00255號公報專利文獻3 WO 02/00256號公報專利文獻4 WO 02/00257號公報專利文獻5 WO 02/074342號公報專利文獻6 WO 02/079154號公報專利文獻7 WO 98/18464號公報專利文獻8 WO 96/03377號公報專利文獻9 WO 2004/048333號公報非專利文獻1 Lehmann，J.M.，J.(1995)Biol.Chem.270，12953-12956非專利文獻2 Cell，(1995)，83，803-812；Cell，(1995)，83，813-819非專利文獻3 Mol.Cell，(1999)，4，597非專利文獻4 J.Clin.Invest.，(1996)，98，1004-1009非專利文獻5 J.Biol.Chem.，(1996)，271，9455-9459發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種新型咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，上述咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽具有優(yōu)異的降低脂肪組織重量的作用、降血糖作用及降血脂作用，作為脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver diseaseNAFLD)及非醇性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitisNASH)等的預防·治療劑是有用的。
本發(fā)明的另一個目的為提供作為PPAR調節(jié)劑的新型咔唑衍生物、其溶劑合物或藥學上允許的鹽。本發(fā)明的其他目的在于提供表現出PPARγ抑制作用或部分抑制作用(或部分激動作用)的新型咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽。本發(fā)明的其他目的還在于提供表現出PPARγ抑制作用或部分抑制作用(或部分激動作用)、并且表現出PPARα激動作用的新型咔唑衍生物、其溶劑合物或藥學上允許的鹽。
本發(fā)明的其他目的也在于提供含有新型咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的代謝綜合征等的預防·治療劑。
本發(fā)明的其他目的在于提供含有上述新型化合物的藥物組合物或藥物。
本發(fā)明的其他目的在于提供用于制備上述新型化合物的新型中間體化合物。
本發(fā)明人等鑒于上述情況反復進行深入研究，結果首次合成出具有下述結構的咔唑衍生物及其鹽。而且，本發(fā)明人等發(fā)現下述化合物控制PPAR、對與PPAR相關聯(lián)的疾患具有預防·治療作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽。
式(I)中、環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的5～7元環(huán)芳香族雜環(huán)基；X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞鏈烯基或可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞炔基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C3-C7脂環(huán)式烴基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10亞芳基；R1表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基；R3表示氫原子、羥基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基磺酰基或可以具有選自取代基組A的取代基的C6-C12芳基磺?；?；取代基組A表示其由下述基團組成鹵素；羥基；羧基；氰基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6鏈烯基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷氧基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷硫基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C3-C7脂環(huán)式烴基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C7-C16芳烷基；可以被選自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺?；娜〈鶈稳〈蚨〈陌被柞；?；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；及1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈?～7元環(huán)芳香族雜環(huán)基。
上述新型化合物經下述實施例確認具有優(yōu)異的PPARγ抑制活性、PPARγ部分抑制活性或PPARα激動活性。因此、上述新型化合物對與PPAR相關的疾患等的治療或預防等是有用的。
通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中優(yōu)選下述通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽 [3]上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，其中，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B是由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基，或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷氧基，或1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基組C由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵代烷基組成；R3表示氫原子、羥基、氰基或-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，在通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷硫基；R3表示氫原子、羥基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺?；駽6-C12芳基磺?；?。
上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；R3表示羥基或-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；R3表示-C(＝O)R4(R4表示羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或4-吡啶基；X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；a及b均表示亞甲基；V及Z均表示-O-；W表示苯基或1或2個氫可以被C1-C6烷基取代的C1-C10亞烷基；1，2-亞苯基或1，3-環(huán)己基；R1表示甲基；R2表示甲氧基；R3表示羧基。
上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示苯基；X表示-O-；
Y表示＝N-；a及b均表示亞甲基；V及Z均表示-O-；W表示1或2個氫可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亞烷基；R1表示甲基；R2表示甲氧基；R3表示羧基。
上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示苯基；X表示-O-；Y表示＝N-；a及b均表示亞甲基；V及Z均表示-O-；W表示亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、異丙基亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基或異丙基亞乙基；R1表示甲基；R2表示甲氧基；R3表示羧基。
上述[1]或上述[2]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物環(huán)A表示苯基、X表示＝N-、Y表示-O-、a及b相同或不同，表示亞甲基或亞乙基、V及Z均表示-O-、W表示1或2個氫可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亞烷基、
R1表示甲基、R2表示甲氧基、R3表示羧基。
上述[1]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選通式(I)表示的咔唑衍生物為{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、(±)-2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、2-甲基-2-{9-[4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、2-{9-[3-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}辛酸、5-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、6-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、3-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、(±)-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酸、(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸、(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、(-)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸或(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸。
本發(fā)明的其他方案為含有上述[1]～[11]中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽、和藥學上允許的載體的藥物組合物。該藥物組合物作為主要與PPAR的功能相關的藥物組合物是有用的。該藥物組合物對作為PPARγ的拮抗劑使用等與PPAR相關的疾患等的治療或預防有用。
本發(fā)明的其他方案為含有上述[1]～[11]中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的代謝綜合征的預防劑·治療劑。在本說明書中，“預防劑·治療劑”是指預防劑或治療劑，除此之外，還表示作為預防劑及治療劑發(fā)揮作用的藥劑。預防是指防止或延遲該癥狀出現。在本發(fā)明中，治療是指緩和或治愈該癥狀。
本發(fā)明的其他方案為含有上述[1]～[11]中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的預防劑·治療劑。
本發(fā)明的其他方案為含有上述[1]～[11]中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、脂肪肝或肥胖癥的預防劑·治療劑。
本發(fā)明的其他方案為含有上述[1]～[11]中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、PPAR調節(jié)劑。
本發(fā)明的其他方案為含有上述[1]～[11]中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、PPARγ拮抗劑。
本發(fā)明的其他方案為上述[1]～[11]中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽在制備脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的預防劑·治療劑中的應用。
本發(fā)明的其他方案為下述式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽。該方案涉及通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物的中間體。通式(I”)中T為-OH的化合物是后述式(VI)表示的中間體，特別是在按照后述的B法制備通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物等時可以有效使用。通式(I”)中T為-OP(P為保護基)的化合物為后述式(V)表示的中間體，特別是在按照后述的B法制備通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物等時可以有效使用。通式(I”)中T為-V-W-P’的化合物是后述式(VIII)表示的中間體，特別是在按照后述的C法制備通式(I)或通式(I’)表示的咔唑衍生物等時可以有效使用。
(式(I”)中，環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的5～7元環(huán)芳香族雜環(huán)基；X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞鏈烯基或可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞炔基；Z表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；R1表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4脂肪族?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C7-C11芳香族酰基；V表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
W表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C3-C7脂環(huán)式烴基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10亞芳基；P’表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4脂肪族?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C7-C11芳香族酰基；取代基組A表示其由下述基團組成鹵素；羥基；羧基；氰基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6鏈烯基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6炔基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷氧基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃3-C7脂環(huán)式烴基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃7-C16芳烷基；可以被選自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺?；駽6-C10芳基磺?；娜〈鶈稳〈蚨〈陌被柞；?；
1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃6-C10芳基；及1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈?～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基。)[20]上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，優(yōu)選下述化合物式(I”)中，環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；Z表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基組C是由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵代烷基組成的組；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族?；籚表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成；P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族酰基或C7-C11芳香族?；?。
上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物式(I”)中、環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；Z表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷硫基；
T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族?；籚表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；V表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成；P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族酰基。
上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物式(I”)中環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；Z表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示烯丙基、芐基、甲氧基甲基或叔丁基；V表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；
W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；P’表示C1-C4烷基、烯丙基、芐基或甲氧基甲基。
上述[19]所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽中，更優(yōu)選下述化合物式(I”)中環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；Z表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示烯丙基、芐基、甲氧基甲基或叔丁基；V表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；P’表示C1-C4烷基、烯丙基、芐基或甲氧基甲基。
通過后述的實施例證實本發(fā)明的化合物表現出對PPARγ極其優(yōu)異的抑制作用或部分抑制作用(或部分激動作用)。本發(fā)明的化合物中，也有表現出PPARα激動作用的化合物。因此，本發(fā)明的化合物稱為具有PPAR調節(jié)劑活性的化合物。因此，如果使用本發(fā)明的化合物則可以控制PPAR，所以對與PPAR相關的疾患的預防·治療有效。更具體而言，本發(fā)明的化合物對代謝綜合征的預防·治療有效。含有本發(fā)明化合物作為有效成分的本發(fā)明藥物組合物或藥物具有降低脂肪組織重量的作用、降血糖作用及降血脂作用，作為脂肪肝、脂質代謝異常癥、肥胖癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝、非醇性脂肪性肝炎等各種疾患的治療劑及/或預防劑有用。
本發(fā)明可以提供用于制備本發(fā)明化合物的新型中間體化合物。
具體實施例方式
(1.咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽)以下，說明本發(fā)明的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽(也將其稱為“本發(fā)明的化合物”)。本發(fā)明的咔唑衍生物是下述通式(I)表示的咔唑衍生物。
式(I)中，環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的5～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基；X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞鏈烯基或可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞炔基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
W表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C3-C7脂環(huán)式烴基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10亞芳基；R1表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基；R3表示氫原子、羥基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基磺?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C6-C12芳基磺?；?；取代基組A由下述基團組成鹵素；羥基；羧基；氰基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6鏈烯基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6炔基；
1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷氧基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷硫基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃3-C7脂環(huán)式烴基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃7-C16芳烷基；可以被選自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺?；駽6-C10芳基磺酰基的取代基單取代或二取代的氨基甲?；?；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃6-C10芳基；及1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈?～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基。需要說明的是，式(I)表示的咔唑衍生物優(yōu)選上述(I’)表示的咔唑衍生物。
本說明書中，“Cm-Cn”是指碳原子數為m個～n個中的任一數值。“芳基”是指從芳烴中脫離1個鍵合在環(huán)上的氫原子形成的1價基團。作為C6-C10芳基，可以舉出苯基、茚基、1-萘基及2-萘基等。
“芳香族雜環(huán)基”是指環(huán)中具有1～3個選自氧原子、氮原子及硫原子的雜原子的芳香性雜環(huán)基。作為5～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基，可以舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基或噻二唑基等5元芳香族雜環(huán)基；吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基等6元芳香族雜環(huán)基；或氮雜環(huán)庚烷基等7元芳香族雜環(huán)基。作為芳香族雜環(huán)基，優(yōu)選5元芳香族雜環(huán)基或6元芳香族雜環(huán)基。
“亞烷基”是指直鏈狀或支鏈狀的脂肪烴脫去2個氫原子形成的2價基團。作為C1-C10亞烷基，可以舉出亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、亞丙基、三亞甲基、1-甲基亞乙基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、五亞甲基、1-甲基四亞甲基、2-甲基四亞甲基、3-甲基四亞甲基、4-甲基四亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、3，3-二甲基三亞甲基、六亞甲基、1-甲基五亞甲基、2-甲基五亞甲基、3-甲基五亞甲基、4-甲基五亞甲基、5-甲基五亞甲基、1，1-二甲基四亞甲基、2，2-二甲基四亞甲基、3，3-二甲基四亞甲基、4，4-二甲基四亞甲基、七亞甲基、1-甲基六亞甲基、2-甲基六亞甲基、5-甲基六亞甲基、3-乙基五亞甲基、八亞甲基、2-甲基七亞甲基、5-甲基七亞甲基、2-乙基六亞甲基、2-乙基-3-甲基五亞甲基及3-乙基-2-甲基五亞甲基。作為亞烷基，優(yōu)選C1-C4亞烷基，更優(yōu)選C1-C2亞烷基。
“亞鏈烯基”是指具有雙鍵的直鏈狀或支鏈狀的脂肪烴脫去2個氫原子形成的2價基團。作為C2-C10亞鏈烯基，可以舉出亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基、2-甲基-1-亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、3-甲基-2-亞丁烯基、1-亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基、4-亞戊烯基及1-亞己烯基。
“亞炔基”是指具有三鍵的直鏈狀或支鏈狀的脂肪烴脫去2個氫原子形成的2價基團。作為C2-C10亞炔基，可以舉出亞乙炔基、1-亞丙炔基、2-亞丙炔基、2-甲基-1-亞丙炔基、1-亞丁炔基、2-亞丁炔基、3-亞丁炔基、3-甲基-2-亞丁炔基、1-亞戊炔基、2-亞戊炔基、3-亞戊炔基、4-亞戊炔基及1-亞己炔基。
“脂環(huán)式烴基”是指飽和或不飽和的脂環(huán)式烴基。作為C3-C7脂環(huán)式烴基，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)戊基等環(huán)烷基；或2-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基及3-環(huán)己烯-1-基等環(huán)鏈烯基。
“亞芳基”是指芳烴脫去2個鍵合在環(huán)上的氫原子形成的2價基團。作為構成C6-C10亞芳基的環(huán)，可以舉出苯環(huán)或萘環(huán)。
“烷基”是指直鏈狀或支鏈狀的脂肪烴脫去1個氫原子形成的1價基團。作為C1-C6烷基，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基及異己基。作為C1-C4烷基，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。
“鏈烯基”是指具有雙鍵的直鏈狀或支鏈狀的脂肪烴脫去1個氫原子形成的1價基團。作為C2-C6鏈烯基，可以舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基及1-己烯基。作為C2-C4鏈烯基，可以舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基。
“炔基”是指具有三鍵的直鏈狀或支鏈狀的脂肪烴脫去1個氫原子形成的1價基團。作為C2-C6炔基，可以舉出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基及1-己炔基。作為C2-C4炔基，可以舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基。
“烷氧基”是指直鏈狀或支鏈狀的醇羥基脫去氫原子形成的1價基團。作為C1-C6烷氧基，可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基。作為C1-C4烷氧基，可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
“烷硫基”是指烷氧基的氧被硫取代形成的基團。作為C1-C6烷硫基，可以舉出甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基或2-乙基丁硫基。作為C1-C4烷硫基，可以舉出甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基及叔丁硫基。
“烷基磺?；笔侵竿榛?個氫原子被磺?；〈纬傻?價基團。作為C1-C4烷基磺?；?，可以舉出甲基磺?；?、乙基磺?；⒈酋；惐酋；⒍』酋；?、異丁基磺?；⒅俣』酋；笆宥』酋；?。
“芳基磺酰基”是指芳基的1個氫原子被磺?；〈纬傻?價基團。作為C6-C12芳基磺?；?，可以舉出苯基磺酰基、茚基磺?；?-萘基磺?；?-萘基磺?；?。
作為鹵素，可以舉出氟、氯、溴及碘。
“鹵代烷基”是指烷基的氫原子被1個以上鹵原子取代形成的1價基團。作為C1-C6鹵代烷基，可以舉出三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基及2，2-二溴乙基。
“芳烷基”是指烷基的1個氫原子被芳基取代形成的1價基團。作為C7-C16芳烷基，可以舉出芐基、萘甲基、茚基甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、5-苯基戊基、5-萘基戊基、6-苯基己基及6-萘基己基。
“烷氧基-羰基”是指烷氧基與羰基相連形成的基團。作為C1-C4烷氧基-羰基，可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基及叔丁氧基羰基。
“脂肪族酰基”是指醛的醛基脫去氫原子形成的以(R-CO-)表示的基團。作為C1-C4脂肪族酰基，可以舉出甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；愅轷；?；氯乙酰基、二氯乙?；?、三氯乙?；?、三氟乙?；慃u代烷基羰基；甲氧基乙?；惖图壨檠趸榛驶?；丙烯?；⒈蝉；?、甲基丙烯?；惒伙柡屯榛驶?br> “芳香族?；笆侵阜枷阕迳线B接羰基形成的基團。C7-C11芳香族酰基是指C7-C11芳香族與羰基連接形成的基團。作為C7-C11芳香族?；?，可以舉出苯甲酰基、α-萘甲?；?、β-萘甲?；惙蓟驶?-溴苯甲?；?、4-氯苯甲酰基之類鹵代芳基羰基；2，4，6-三甲基苯甲?；?-甲苯?；惖图壨榛蓟驶?-茴香?；惖图壨檠趸蓟驶?；4-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲?；愊趸蓟驶?；2-(甲氧基羰基)苯甲?；惖图壨檠趸驶蓟驶换?-苯基苯甲?；惙蓟蓟驶?br> 以下說明通式中使用的各取代基。環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的5～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基。取代基組A及取代基組A中優(yōu)選的取代基如下所述。環(huán)A優(yōu)選可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；環(huán)A更優(yōu)選1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；環(huán)A進一步優(yōu)選苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或4-吡啶基。
X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；優(yōu)選＝N-、-O-或-S-；更優(yōu)選-O-。Y表示＝N-、-O-或-S-；優(yōu)選＝N-。X及Y的組合可以舉出(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-，其中，優(yōu)選(i)X表示-O-、Y表示＝N-。
連接基團a及b相同或不同，表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞鏈烯基或可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞炔基；a及b優(yōu)選相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；a及b更優(yōu)選相同或不同，表示C1-C4亞烷基；a及b進一步優(yōu)選亞甲基。
V表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、或-NHC(＝O)-；更優(yōu)選＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；進一步優(yōu)選-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-C(＝O)-；特別優(yōu)選-O-。
Z表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；更優(yōu)選＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；進一步優(yōu)選-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-C(＝O)-；特別優(yōu)選-O-。
W表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C3-C7脂環(huán)式烴基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10亞芳基。W優(yōu)選可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基，取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成。W更優(yōu)選1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；進一步優(yōu)選1或2個氫可以被苯基或C1-C6烷基取代的C1-C10亞烷基；1，2-亞苯基或1，3-環(huán)己基。W進一步優(yōu)選1或2個氫可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亞烷基。W特別優(yōu)選亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、異丙基亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基或異丙基亞乙基。
R1表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基；優(yōu)選、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；更優(yōu)選C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；進一步優(yōu)選甲基。
R2表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基；優(yōu)選氫原子、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基組C是指由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵代烷基組成的組；更優(yōu)選氫原子、1～3個氫原子可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷硫基；進一步優(yōu)選氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；特別優(yōu)選甲氧基。
R3表示氫原子、羥基、氰基、-C(＝O)R4或-C(＝O)NR5R6；優(yōu)選羥基或-C(＝O)R4；更優(yōu)選羧基。上述-C(＝O)R4中，R4表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基；優(yōu)選氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；更優(yōu)選氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；特別優(yōu)選羥基或C1-C4烷氧基。
在上述-C(＝O)NR5R6中，R5及R6相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基磺?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C6-C12芳基磺酰基；優(yōu)選氫原子、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺?；駽6-C12芳基磺?；?；更優(yōu)選氫原子、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
取代基組A由下述基團組成鹵素；羥基；羧基；氰基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6鏈烯基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6炔基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷氧基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷硫基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃3-C7脂環(huán)式烴基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃7-C16芳烷基；C1-C4烷氧基-羰基、可被選自C1-C4烷基、C1-C4烷基磺?；駽6-C10芳基磺?；娜〈鶈稳〈蚨〈陌被柞；?；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C6-C10芳基；及1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈?～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基；優(yōu)選由鹵素；羥基；羧基；氰基；鹵素、羥基、C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C3-C7脂環(huán)式烴基；C7-C16芳烷基；C1-C4烷氧基-羰基、氨基甲酰基；C6-C10芳基；及5～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基組成；更優(yōu)選由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成(取代基組B)；進一步優(yōu)選由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵代烷基組成(取代基組C)。
P表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4脂肪族?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C7-C11芳香族?；?；優(yōu)選可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C4脂肪族?；蚩梢跃哂羞x自取代基組B的取代基的C7-C11芳香族酰基；更優(yōu)選C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族?；?；進一步優(yōu)選烯丙基、芐基、甲氧基甲基或叔丁基。
P’表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4脂肪族?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C7-C11芳香族酰基；可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C4脂肪族?；蚩梢跃哂羞x自取代基組B的取代基的C7-C11芳香族?；?；更優(yōu)選C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族?；?；更優(yōu)選C1-C4烷基、烯丙基、芐基或甲氧基甲基。
“其溶劑合物”是指咔唑衍生物的溶劑合物。作為溶劑合物，可以舉出水合物。另外，本發(fā)明的化合物在大氣中放置，發(fā)生重結晶，吸收水分，帶有吸附水成為水合物。形成上述溶劑合物時，也包括在“其溶劑合物”中。
“其藥學上允許的鹽”中的“鹽”是指咔唑衍生物(I)的鹽。需要說明的是，本說明書中“藥學上允許的”是指對受者無害。本發(fā)明的咔唑衍生物(I)可以按照常規(guī)方法或后述的方法成鹽。作為其鹽，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、氨基葡糖酸鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基-N-苯乙基胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等有機鹽等的胺鹽；氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽或甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低級鏈烷磺酸的鹽；苯磺酸、對甲苯磺酸等芳基磺酸鹽；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的鹽；富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸等羧酸的鹽等有機酸鹽；及鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。其中，優(yōu)選堿金屬鹽，更優(yōu)選鈉鹽。
本發(fā)明的化合物中還包含各種異構體。例如上述通式(I)的咔唑衍生物(I)含有手性碳原子，取代基上有時也存在手性碳原子，因此存在光學異構體。本發(fā)明的化合物中存在R配位、S配位的立體異構體。本發(fā)明的化合物也包括以任意比例包含上述異構體中的一種或全部的化合物。上述立體異構體可以通過使用光學活性的原料化合物合成本發(fā)明的化合物或根據需要使用通常的光學分割法或分離法對合成的本發(fā)明化合物進行光學分割而得到。更具體而言，可以采用后述實施例公開的方法進行光學分割。而且，本發(fā)明的化合物也存在順式及反式等幾何異構體。本發(fā)明的化合物也包括以任意比例包含上述異構體中的一種或全部的化合物。
而且，本發(fā)明的化合物中也包括在生物體內代謝成本發(fā)明化合物的化合物、即所謂的前藥。
(2.本發(fā)明化合物的制備方法)通式(I)表示的本發(fā)明化合物例如可以按照下述A法及B法制備。
(2.1.本發(fā)明化合物的制備方法-A法-)以下說明制備通式(I)表示的本發(fā)明化合物的方法例(A法)。A法是包括下述工序圖所示工序的方法。
上式中，A、V、W、X、Y、Z、a、b、R1、R2及R3表示與上述定義相同的含義。E表示脫離基團。作為E的例子，可以舉出羥基、鹵素、-OSO2R7(R7可以舉出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作為更具體的E，可以舉出氯原子或溴原子。
如上所述，A法是由通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的咔唑衍生物合成化合物(I)的方法。A1工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。A1工序通常在惰性溶劑中進行。A1工序可以在催化劑的存在下進行。A1工序可以在堿的存在下進行。此時，使化合物(II)溶于惰性溶劑，在攪拌下或無攪拌下加入堿，然后在攪拌下或無攪拌下加入化合物(III)即可。
通式(II)表示的化合物例如可以按照WO 01/38325號公報公開的公知制備方法或后述的制備方法等進行制備。另外，通式(III)表示的化合物例如可以按照DE2243574號公報公開的公知制備方法、或后述的制備方法等進行制備。
A1工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類等。上述溶劑可以單獨使用，也可以以適當的比例混合2種以上的溶劑進行使用。上述惰性溶劑中，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類。
作為A1工序中使用的堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰等堿金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有機堿金屬鹽。特別是式中的E為鹵原子時，在上述堿中，優(yōu)選堿金屬的氫氧化物、金屬氫化物或金屬醇鹽。作為堿的量，可以舉出相對于化合物(III)為1～5摩爾當量。
A1工序中的反應溫度只要根據A1工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。A1工序中的反應溫度可以為10℃～50℃。
A1工序中的反應時間只要根據A1工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為0.5小時～2小時。
在A1工序結束后，采用有機合成領域常用的方法從反應混合物中取出本發(fā)明的化合物(I)。例如，目標化合物為不溶性析出物時，過濾反應液后，使用溶劑進行清洗即可得到目標化合物。目標化合物并非不溶性析出物時，使用有機溶劑和水等不相混合的液體進行分離，分離出含有目標化合物的有機層后，用水等清洗，使其干燥(抽濾)即可得到目標化合物。
得到的目標化合物可以根據需要進行分離·提純。作為上述分離·提純方法，只要采用有機合成領域常用的方法即可。作為上述分離·提純方法，可以舉出適當組合重結晶、再沉淀、色譜法及用洗脫劑洗脫等的方法。
需要說明的是，本發(fā)明的化合物(I)也可以通過將末端的羧基與堿金屬等形成鹽等后取出。
另外，本發(fā)明的化合物(I)具有光學異構體時，可以根據公知的方法進行分離·合成。例如可以通過使用光學活性的中間體得到光學活性體。也可以在合成的最終工序等，通過不對稱反應得到光學活性體。而且，也可以采用常規(guī)方法對混合物進行光學分割得到光學活性體。需要說明的是，上述光學活性中間體也可以與上述同樣地通過手性合成、不對稱反應或光學分割而得到。
(2.2.本發(fā)明的化合物的制備方法-B法-)
以下說明制備通式(I)表示的本發(fā)明化合物的與上述方法不同的方法例(B法)。B法是包含下述工序圖所示工序的方法。
上式中，A、W、X、Y、Z、b、R1、R2及R3表示與上述定義相同的含義。作為E的例子，可以舉出羥基、鹵素、-OSO2R7(R7可以舉出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作為更具體的E，可以舉出氯原子或溴原子。P表示保護基。作為P，可以舉出C1-C4脂肪族?；7-C11芳香族?；駽1-C4烷氧基-C1-C4烷基。作為具體的P，可以舉出烯丙基、芐基、甲氧基甲基或叔丁基等。作為更具體的P，可以舉出烯丙基。
如上所述，B法是由通式(II)表示的化合物和通式(IV)表示的咔唑衍生物合成化合物(I)的方法。B法是在通式(I)中的V為O(氧原子)時特別有效的制備方法。
(2.2.1.B1工序)B1工序是由通式(II)表示的化合物和通式(IV)表示的咔唑衍生物得到通式(V)表示的化合物的工序。B1工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。B1工序通常在惰性溶劑中進行。B1工序也可以在堿的存在下進行。上述情況下，使化合物(II)溶于惰性溶劑，在攪拌下或無攪拌下加入堿，然后在攪拌下或無攪拌下加入化合物(IV)即可。
B1工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；或水。上述惰性溶劑可以單獨使用，也可以將2種以上混合使用。上述惰性溶劑中，優(yōu)選酰胺類。
作為B1工序中使用的堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰等堿金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有機堿金屬鹽。上述堿中，優(yōu)選堿金屬的氫氧化物或金屬氫化物。特別是E為鹵原子的情況下，上述堿中，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉。
B1工序的優(yōu)選方案為邊攪拌溶液邊使化合物(II)溶于惰性溶劑，然后邊攪拌邊加入堿，接下來加入化合物(IV)。邊攪拌溶液邊使化合物(II)溶于惰性溶劑時，優(yōu)選在溶液被冰冷卻的狀態(tài)下進行。
B1工序中的反應溫度根據B1工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選-10℃～120℃。B1工序中的反應溫度可以為-10℃～50℃，也可以在冰冷卻下進行。
B1工序中的反應時間根據B1工序中的原料化合物、溶劑及堿等調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為0.5小時～2小時。
在B1工序結束后，按照有機合成領域常用的方法從反應混合物中取出目標化合物(V)。例如，目標化合物為不溶性析出物時，過濾反應液后，使用溶劑進行清洗即可得到目標化合物。目標化合物并非不溶性析出物時，使用有機溶劑和水等不相混合的液體進行分離，分離含有目標化合物的有機層后，用水等清洗，使其干燥(抽濾)即可得到目標化合物。
得到的目標化合物可以根據需要進行分離·提純。作為上述分離·提純方法，只要采用有機合成領域常用的方法即可。作為上述分離·提純方法，可以舉出適當組合重結晶、再沉淀、色譜法及用洗脫劑洗脫等的方法。
(2.2.2.B2工序)B2工序是由通式(V)表示的化合物得到通式(VI)表示的化合物的工序(脫保護基反應的工序)。B2工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。B2工序通常在惰性溶劑中進行。B2工序也可以在催化劑的存在下進行。B2工序也可以在酸的存在下進行。上述情況下，使化合物(V)溶于惰性溶劑，在攪拌下或無攪拌下加入酸即可。需要說明的是，B2工序優(yōu)選通過邊在溶液中加入酸邊進行回流的方式進行。
B2工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；或水。上述惰性溶劑可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。上述惰性溶劑中，優(yōu)選四氫呋喃等醚類或乙醇等醇類。
作為B2工序中使用的催化劑，可以舉出乙酸鈀、三苯基膦、鈀-碳、阮內鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。其中優(yōu)選的催化劑為乙酸鈀或三苯基膦。
作為B2工序中使用的酸，可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等無機酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機酸等布朗斯臺德酸；氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸；或酸性離子交換樹脂。上述酸可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。其中優(yōu)選的酸為甲酸等有機酸。
B2工序中的反應溫度根據B2工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。B2工序中的反應溫度可以為10℃～50℃。
B2工序中的反應時間根據B2工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選0.5小時～10小時。
在B2工序結束后，按照有機合成領域常用的方法從反應混合物中取出目標化合物(VI)。例如目標化合物為不溶性析出物時，過濾反應液后，使用溶劑進行清洗即可得到目標化合物。目標化合物并非不溶性析出物時，使用有機溶劑和水等不相混合的液體進行分離，分離含有目標化合物的有機層后，用水等清洗，使其干燥(抽濾)即可得到目標化合物。
得到的目標化合物可以根據需要進行分離·提純。作為上述分離·提純方法，只要采用有機合成領域常用的方法即可。作為上述分離·提純方法，可以舉出適當組合重結晶、再沉淀、色譜法、及用洗脫劑洗脫等的方法。
(2.2.3.B3工序)B3工序是使通式(VI)表示的咔唑衍生物和通式(VII)表示的化合物發(fā)生縮合反應得到通式(I)表示的化合物的工序。B3工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。B3工序通常在惰性溶劑中進行。B3工序也可以在催化劑的存在下進行。B3工序也可以在堿的存在下進行。上述情況下，使化合物(VI)溶于惰性溶劑，在攪拌下或無攪拌下加入堿，然后在攪拌下或無攪拌下加入化合物(VII)即可。需要說明的是，化合物(VII)的W表示芳烴基時，可以基于“有機快報(Organic Letters)，2003年，5卷，P3799”報道的方法在催化劑存在下進行反應。
B3工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；或水。上述惰性溶劑中，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類或二噁烷等醚類。
作為B3工序中使用的堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰等堿金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDs、LiHMDs等有機堿金屬鹽。上述堿可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。上述堿中，優(yōu)選氫化鈉等金屬氫化物或碳酸鉀等堿金屬鹽。B3工序中的堿量可以舉出相對于化合物(VI)為1～5摩爾當量。
作為B3工序中使用的催化劑，可以舉出銅或鈀等金屬催化劑。其中優(yōu)選銅催化劑，具體而言可以舉出碘化銅、溴化銅、氯化銅、二氯化銅、乙酸銅或硫酸銅等。需要說明的是，工序B3可以在N，N-二甲基氨基甘氨酸等氨基酸共存下進行。使用金屬催化劑和氨基酸是B3工序的優(yōu)選方案。
B3工序中的反應溫度根據B3工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。B3工序中的反應溫度可以為50℃～100℃。
B3工序中的反應時間根據B3工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為0.5小時～2小時。
B3工序結束后，按照有機合成領域常用的方法從反應混合物中取出目標化合物(V)。例如目標化合物為不溶性析出物時，過濾反應液后，使用溶劑進行清洗即可得到目標化合物。目標化合物并非不溶性析出物時，使用有機溶劑和水等不相混合的液體進行分離，分離含有目標化合物的有機層后，用水等清洗，使其干燥(抽濾)即可得到目標化合物。
得到的目標化合物可以根據需要進行分離·提純。作為上述分離·提純方法，只要采用有機合成領域常用的方法即可。作為上述分離·提純方法，可以舉出適當組合重結晶、再沉淀、色譜法及用洗脫劑洗脫等的方法。
(2.3.本發(fā)明化合物的制備方法-C法-)以下說明通式(I)表示的本發(fā)明化合物的與上述方法不同的制備方法例(C法)。C法是在制備通式(I)表示的化合物后改變取代基制備作為目標的通式(I)表示的化合物的方法等改變取代基得到作為目標的化合物的方法。C法在R3為氫原子時可以特別有效地使用。C法是包含下述工序圖表示的工序的方法。
上式中，A、V、W、X、Y、Z、b、R1、R2及R3表示與上述定義相同的含義。E表示脫離基團。作為具體的E，可以舉出鹵素，更具體而言可以舉出氯原子或溴原子。P’表示保護基。作為具體的P’，可以舉出甲基、乙基、丁基、烯丙基、芐基、甲氧基甲基或叔丁基等。
(2.3.1.C1工序)C1工序是由通式(II)表示的化合物和通式(IV’)表示的咔唑衍生物得到通式(VIII)表示的化合物的工序。C1工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。C1工序通常在惰性溶劑中進行。C1工序也可以在堿的存在下進行。上述情況下，使化合物(II)溶于惰性溶劑，在攪拌下或無攪拌下加入堿，然后在攪拌下或無攪拌下加入化合物(IV’)即可。
C1工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；或水。上述惰性溶劑可以單獨使用，也可以將2種以上混合使用。上述惰性溶劑中，優(yōu)選酰胺類。
作為C1工序中使用的堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰等堿金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有機堿金屬鹽。上述堿中，優(yōu)選金屬氫化物。特別是在E為鹵原子的情況下，上述堿中，優(yōu)選氫化鈉。
C1工序的優(yōu)選方案為邊攪拌溶液邊使化合物(II)溶于惰性溶劑，然后邊攪拌溶液邊加入堿，接下來加入化合物(IV’)。邊攪拌溶液邊使化合物(II)溶于惰性溶劑時，優(yōu)選在將溶液冰冷卻的狀態(tài)下進行。
C1工序中的反應溫度根據C1工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。C1工序中的反應溫度可以為-10℃～50℃，也可以在冰冷卻下進行。
C1工序中的反應時間根據C1工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為0.5小時～2小時。
在C1工序結束后，按照有機合成領域常用的方法從反應混合物中取出目標化合物(VIII)。例如，在目標化合物為不溶性析出物時，過濾反應液后，使用溶劑進行清洗即可得到目標化合物。目標化合物并非不溶性析出物時，使用有機溶劑和水等不相混合的液體進行分離，分離含有目標化合物的有機層后，用水等清洗，使其干燥(抽濾)即可得到目標化合物。
得到的目標化合物可以根據需要進行分離·提純。作為上述分離·提純方法，只要采用有機合成領域常用的方法即可。作為上述分離·提純方法，可以舉出適當組合重結晶、再沉淀、色譜法及用洗脫劑洗脫等的方法。
(2.3.2.C2工序)C2工序是將通式(VIII)表示的化合物脫保護得到通式(I)表示的咔唑衍生物的工序。因此，C法在R3為氫原子時可以特別有效地使用。其中，C法并不限定于上述情況。C2工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。C2工序通常在惰性溶劑中進行。C2工序也可以在堿的存在下進行。
C2工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；或水。上述惰性溶劑可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。上述惰性溶劑中，優(yōu)選四氫呋喃等醚類或乙醇等醇類。
作為C2工序中使用的催化劑，可以舉出乙酸鈀、三苯基膦、鈀-碳、阮內鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。其中優(yōu)選的催化劑為乙酸鈀或三苯基膦。
作為C2工序中使用的堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰等堿金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有機堿金屬鹽。上述堿可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。上述堿中，優(yōu)選氫化鈉等金屬氫化物或碳酸鉀等堿金屬鹽。C2工序中的堿量可以舉出相對于化合物(VI)為1～5摩爾當量。
C2工序中的反應溫度根據C2工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。C2工序中的反應溫度可以為10℃～50℃。
C2工序中的反應時間根據C2工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為0.5小時～10小時。
在C2工序結束后，按照有機合成領域常用的方法從反應混合物中取出目標化合物(V)。例如目標化合物為不溶性析出物時，過濾反應液后，使用溶劑進行清洗即可得到目標化合物。目標化合物并非不溶性析出物時，使用有機溶劑和水等不相混合的液體進行分離，分離含有目標化合物的有機層后，用水等清洗，使其干燥(抽濾)即可得到目標化合物。
得到的目標化合物根據需要可以進行分離·提純。作為上述分離·提純方法，只要采用有機合成領域常用的方法即可。作為上述分離·提純方法，可以舉出適當組合重結晶、再沉淀、色譜法及用洗脫劑洗脫等的方法。
(2.4.本發(fā)明化合物的制備方法-D法-)
以下說明通式(I)表示的本發(fā)明化合物的與上述方法不同的制備方法例(D法)。D法是在制備通式(I)表示的化合物后制備其鹽的方法。該方法在使通式(I)表示的化合物溶于惰性溶劑中后，使其與氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物或2-乙基己酸鈉等有機酸鹽等反應制備鹽。作為D法使用的惰性溶劑，可以舉出乙醇、2-丙醇等醇、乙酸乙酯、乙酸異丁基酯等酯或丙酮、甲基異丁基酮等酮。作為使用的氫氧化物的濃度，可以舉出0.1N～10N，可以為0.5N～5N。所使用的氫氧化物或有機酸鹽的添加量相對于化合物(I)例如為1當量～10當量。D法中的反應溫度通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。D法中的反應時間通常為0.1小時～24小時、優(yōu)選0.5小時～2小時。
(2.5.化合物(II)的制備方法)通式(II)表示的化合物例如可以按照WO 01/38325號公報所述的方法或下示方法(E法)進行制備。
上式中，A、W、X、Y、Z、b、R1、R2及R3表示與上述定義相同的含義。作為E或E’的例子，可以舉出羥基、鹵素、-OSO2R7(R7可以舉出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作為更具體的E或E’，可以舉出氯原子或溴原子。
(2.5.1.E1工序)
E1工序是將通式(IX)表示的化合物的末端基團a通過鹵化等得到通式(X)表示的化合物的工序。E1工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。E1工序通常在惰性溶劑中進行。在E1工序中，例如在二氯甲烷、氯仿等溶劑中溶解通式(IX)表示的化合物，在溶液中滴加NaClO、SOCl2(亞硫酰氯)、PCl3或POCl3(磷酰氯)等氯化物制備通式(X)表示的化合物。作為溶劑，可以舉出氯仿，作為滴加的氯化物，可以舉出磷酰氯。
化合物(IX)可以通過購入市售品而得到。特別是化合物(IX)中的五元環(huán)為噁唑環(huán)時，優(yōu)選通過以下的E1’工序制備化合物(IX’)。
E1’工序是由化合物(XIII)和化合物(XIV)得到五元環(huán)為噁唑環(huán)的化合物(IX’)的工序。E1’工序可以在酸中溶解化合物(XIII)和化合物(XIV)，鼓入氯化氫氣體使其飽和，再進行攪拌而實施。根據E1’工序，不僅在A環(huán)為苯環(huán)、萘環(huán)的情況下，例如在呋喃環(huán)、噻吩環(huán)及吡啶環(huán)等各種芳烴環(huán)或芳香族雜環(huán)的情況下，也可以得到化合物(IX’)。
作為E1’工序中使用的酸，可以舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸等無機酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機酸等布朗斯臺德酸；氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易斯酸；或酸性離子交換樹脂。上述酸可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。其中優(yōu)選的酸為乙酸等有機酸。
E1’工序中的反應溫度根據E1’工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～10℃。例如，鼓入氯化氫氣體時的溫度為-10℃～20℃、攪拌時的溫度為20℃～40℃即可。E1’工序中的反應時間根據E1’工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為5小時～10小時。
(2.5.2.E2工序)E2工序是由通式(X)表示的化合物和通式(XI)表示的化合物得到通式(XII)表示的化合物的工序。E2工序可以按照有機合成等領域常用的方法進行。E2工序通常在惰性溶劑中進行。E2工序也可以在堿的存在下進行。上述情況下，使化合物(II)溶于惰性溶劑，在攪拌下或無攪拌下加入堿，然后在攪拌下或無攪拌下加入化合物(IV)即可。
E2工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；或水。上述惰性溶劑中，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類或二噁烷等醚類。
作為E2工序中使用的堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰等堿金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有機堿金屬鹽。上述堿可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。上述堿中，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物、氫化鈉等金屬氫化物或碳酸鉀等堿金屬鹽。E2工序中的堿量可以舉出相對于化合物(X)為1～5摩爾當量。
E2工序中的反應溫度根據E2工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。E2工序中的反應溫度可以為10℃～50℃。
E2工序中的反應時間根據E2工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為0.5小時～10小時。
(2.5.3.E3工序)E3工序是由通式(XII)表示的化合物得到通式(II)表示的化合物的工序(將羥基鹵化的工序)。E3工序可以按照在有機合成等領域常用的方法進行。在E3工序，例如可以通過在二氯甲烷、氯仿等溶劑中溶解通式(IX)表示的化合物，在溶液中滴加NaClO、SOCl2(亞硫酰氯)、PCl3或POCl3(磷酰氯)等氯化物制備通式(X)表示的化合物。作為溶劑，可以舉出二氯甲烷，作為滴加的氯化物，可以舉出亞硫酰氯。
(2.6.化合物(III)及化合物(IV)的制備方法)通式(III)表示的化合物及通式(IV)或通式(IV’)表示的化合物例如可以按照DE2243574號公報所述的方法、或下示方法(F法)制備。
上式中，V、W及R3表示與上述定義相同的含義。作為E的例子，可以舉出羥基、鹵素、-OSO2R7(R7可以舉出甲基、三氟甲基、苯基、甲苯基或硝基苯基。作為更具體的E，可以舉出氯原子或溴原子。
(2.6.1.F1工序)F1工序是由通式(XV)表示的化合物和通式(VII)表示的化合物得到通式(III)表示的化合物的工序。F1工序可以按照在有機合成等領域常用的方法進行。F1工序通常在惰性溶劑中進行。F1工序也可以在堿的存在下進行。上述情況下，使化合物(XV)溶于惰性溶劑，在攪拌下或無攪拌下加入堿，然后在攪拌下或無攪拌下加入化合物(VII)即可。
F1工序中使用的惰性溶劑只要是對上述反應無活性的溶劑即可，沒有特別限定。作為上述惰性溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類；甲苯、二甲苯等芳烴類；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺類；二甲亞砜等亞砜類；或水。上述惰性溶劑可以單獨使用，也可以將2種以上混合使用。上述惰性溶劑中，優(yōu)選酰胺類。
作為F1工序中使用的堿，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈰等堿金屬鹽；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽；或LDA、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS等有機堿金屬鹽。上述堿可以單獨使用、也可以2種以上混合使用。上述堿中，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬的氫氧化物、氫化鈉等金屬氫化物或碳酸鉀等堿金屬鹽。F1工序中的堿量可以舉出相對于化合物(XV)為1～5摩爾當量。
F1工序中的反應溫度根據F1工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為-40℃～150℃、優(yōu)選為-10℃～120℃。E2工序中的反應溫度可以為50℃～100℃。
F1工序中的反應時間根據F1工序中的原料化合物、溶劑及堿等進行調整即可，通常為0.5小時～24小時、優(yōu)選為3小時～10小時。
(3.醫(yī)藥等)本發(fā)明的化合物是新物質，期待各種用途。而且，本發(fā)明的化合物經后述的實施例證實具有優(yōu)異的PPARγ抑制作用或PPARγ部分抑制作用，還具有PPARα活性作用，也作為PPARγ的拮抗劑或部分拮抗劑(部分拮抗劑)發(fā)揮作用，而且作為PPARα的激動劑發(fā)揮作用。本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的降低脂肪組織重量的作用、降血糖作用及降血脂作用。另外，本發(fā)明的化合物對抑制體重增加、胰島素抵抗性、抑制耐糖能降低、抑制胰島素感受性降低等有效。因此、本發(fā)明的化合物作為脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝及非醇性脂肪性肝炎等的預防劑或治療劑有用。本發(fā)明的化合物特別是作為脂肪肝等PPAR參與的疾患的預防劑或治療劑有用。作為PPARγ的拮抗劑或部分拮抗劑發(fā)揮作用的本發(fā)明化合物特別是作為脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病或糖耐量異常的預防劑或治療劑有用。也作為PPARα的激動劑發(fā)揮作為的本發(fā)明化合物特別是作為高脂血癥或高血壓癥的預防劑或治療劑有用。
本發(fā)明的化合物作為以胰島素抵抗性為基礎的一系列病態(tài)組、即“代謝綜合征”的預防劑及治療劑有用?！按x綜合征”是指以胰島素抵抗性為基礎的2型糖尿病、高脂血、高血壓、內臟脂肪型肥胖、脂肪肝等一系列病態(tài)組的合并狀態(tài)，也稱為綜合癥X、胰島素抵抗性癥候群、內臟脂肪癥候群、多危險因素癥候群等。
需要說明的是，一般來說核內受體組存在激動劑、拮抗劑，除此之外存在部分激動劑及部分拮抗劑。上述物質總稱為“調節(jié)劑”。本發(fā)明經后述實施例證實可以得到作為PPARγ的拮抗劑或部分拮抗劑(部分拮抗劑)發(fā)揮作用、而且還作為PPARα的激動劑發(fā)揮作用的物質，因此本發(fā)明也提供PPAR調節(jié)劑、特別是PPARγ調節(jié)劑或PPARα調節(jié)劑。
由于本發(fā)明的化合物具有上述作用，因此可以用于預防或治療脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎。而且，本發(fā)明的化合物可以用于制備脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的預防劑或治療劑。
而且，含有本發(fā)明的化合物和藥學上允許的載體等的藥物組合物(以下也稱為“本發(fā)明的醫(yī)藥組合物”)可用作脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥及非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎等的預防劑或治療劑。
即，在本說明書中，還可以提供本發(fā)明的化合物在藥物組合物的制備中的應用，更詳細說明為也可以提供在用于預防或治療脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪肝炎的藥物組合物中的應用。另外，在本說明書中，也可以提供本發(fā)明的化合物在預防或治療脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎中的應用。
將本發(fā)明的化合物制成上述預防劑或治療劑進行使用時，可以給藥上述化合物，也可以與藥學上允許的載體等混合后進行給藥。上述預防劑或治療劑可以根據公知的方法進行制備。作為使用本發(fā)明化合物的制劑，可以舉出片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等口服給藥制劑；注射劑、栓劑等非口服制劑。上述制劑可以通過口服或非口服途徑給藥。
作為藥學上允許的載體，可以舉出從賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑及矯味矯嗅劑中適當選出的載體。
作為賦形劑，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇之類糖衍生物；玉米淀粉、土豆淀粉、α淀粉、糊精之類淀粉衍生物；結晶纖維素之類纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；支鏈淀粉之類有機賦形劑；及輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂之類硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣之類磷酸鹽；碳酸鈣之類碳酸鹽；硫酸鈣之類硫酸鹽等無機賦形劑。
作為潤滑劑，例如可以舉出硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂之類硬脂酸金屬鹽；滑石；膠態(tài)二氧化硅；蜂膠、鯨蠟之類蠟類；硼酸；己二酸酸；硫酸鈉之類硫酸鹽；二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂之類十二烷基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物之類硅酸類；及上述淀粉衍生物。
作為粘合劑，例如可以舉出羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇及與上述賦形劑相同的化合物。
作為崩解劑，例如可以舉出低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉之類纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮之類被化學修飾的淀粉·纖維素類。
作為穩(wěn)定劑，例如可以舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之類對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐基醇、苯乙醇之類醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚之類酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；及山梨酸。作為矯味矯嗅劑，例如可以舉出甜味料、酸味料及香料等。作為稀釋劑，可以舉出滅菌水、滅菌有機溶劑、水性淀粉等。
本發(fā)明的制劑可以使用本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物按照公知的方法進行制備。片劑例如可以將本發(fā)明的化合物與公知載體混合得到的藥物組合物用壓片機進行壓片而制成。膠囊劑或栓劑例如可以在制成膠囊等形態(tài)的載體中封入本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物進行制備。糖漿劑例如可以將本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物溶解在糖漿等液態(tài)溶劑中進行制備。顆粒劑等粉末劑可以采用公知手段將本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物組合物制成粉末而制成。
本發(fā)明化合物的使用量根據癥狀、年齡、性別、給藥方法等適當調整即可。例如在口服給藥的情況下，只要按照每1次的給藥量下限為0.001mg/kg體重(優(yōu)選0.01mg/kg體重)、上限為500mg/kg體重(優(yōu)選50mg/kg體重)進行給藥即可。靜脈內給藥時，只要按照每1次的給藥量下限為0.005mg/kg體重(優(yōu)選0.05mg/kg體重)、上限為50mg/kg體重(優(yōu)選5mg/kg體重)進行給藥即可。給藥次數例如根據癥狀按照每日1次～數次進行給藥即可。
本發(fā)明化合物的藥理效果(PPARγ抑制活性等)可以使用后述試驗例中記載的藥處試驗方法或基于此的方法進行測定。
以下使用實施例更詳細地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限定于此。
參考例14-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的合成 參考例1(a)4，5-二甲基-2-苯基噁唑N-氧化物的合成 在1L乙酸中混懸苯甲醛500g及雙乙酰一甲氧肟476g，進行冰冷卻。在內溫7℃下緩慢地鼓入氯化氫氣體，使其飽和。在室溫下攪拌一夜。在1.5kg冰中注入反應液，用25％氫氧化鈉水溶液中和。將析出的結晶濾出，依次用水1L、二異丙基醚1L清洗。將得到的物質溶于3L氯仿，濾出不溶物。將濾液用無水硫酸鈉200g干燥，過濾，將濾液減壓濃縮。在殘渣中加入IPE 3L使其結晶化，過濾該結晶，在50℃下減壓干燥1小時，得到標記化合物440g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.22(3H，d)2.36(3H，d)7.41-7.52(3H，m)8.44-8.49(2H，m)參考例1(b)4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的合成 緩慢滴加4，5-二甲基-2-苯基噁唑N-氧化物430g的氯仿(2L)溶液的磷酰氯383g。滴加后，在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，在殘渣中加入乙酸乙酯2L。在冰水2L和25％氫氧化鈉水溶液1.2L的混合溶液中攪拌下加入上述乙酸乙酯溶液。進行分液，將乙酸乙酯層用飽和食鹽水1L清洗。用無水硫酸鈉300g干燥。過濾，將濾液減壓濃縮。在結晶性殘渣中加入乙醇∶己烷＝1∶10(1.1L)，過濾。在40℃下減壓干燥1小時，得到標記化合物321g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.43(3H，s)4.56(2H，s)7.42-7.46(3H，m)7.98-8.02(2H，m)參考例1(c)(4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇的合成 在N，N-二甲基甲酰胺1L中加入4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑311g、香草醇277g及碳酸鉀粉末415g，在90℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，在反應液中攪拌下加入冰水2.5L。將析出的結晶濾出，用水1L、IPE 0.5L清洗。將得到的結晶加熱溶解在異丙醇2L中。趁熱過濾部分不溶物，將濾液攪拌一夜。將析出的結晶濾出，用異丙醇0.5L清洗。將得到的結晶減壓干燥，得到標記化合物325g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.77(1H，d)2.41(3H，s)3.88(3H，s)4.63(2H，d)5.05(2H，s)6.87(1H，dd)6.95(1H，d)7.02(1H，d)7.40-7.47(3H，m)7.98-8.03(2H，m)參考例1(d)4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的合成 將(4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇315g混懸在二氯甲烷1.5L中，冰冷卻下滴加亞硫酰氯。滴加后，在室溫下攪拌1小時。在2N氫氧化鈉水溶液1.8L和冰1.8Kg的混合物中注入反應液，攪拌15分鐘，分液。將有機層用飽和食鹽水1L清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮。在結晶性殘渣中加入乙醇∶己烷＝1∶10(1.65L)，過濾。減壓干燥，得到標記化合物307g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.44(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)4.99(2H，s)6.99(1H，dd)7.07(1H，d)7.11(1H，d)7.48-7.57(3H，m)7.91-7.98(2H，m)參考例24-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑的合成 使用糠醛代替參考例1(a)中使用的苯甲醛，進行與參考例1(a)～1(d)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.41(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)4.97(2H，s)6.71(1H，dd)6.98(1H，dd)6.71(1H，dd)6.98(1H，dd)7.06(1H，d)7.08(1H，d)7.11(1H，dd)7.91(1H，dd)參考例34-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(噻吩-2-基)-5-甲基噁唑的合成 使用2-噻吩甲醛代替參考例1(a)中使用的苯甲醛，進行與參考例1(a)～1(d)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.41(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)4.95(2H，s)6.98(1H，dd)7.07(1H，m)7.08(1H，dd)7.21(1H，dd)7.66(1H，dd)7.77(1H，dd)參考例44-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-甲基噁唑的合成 使用4-吡啶甲醛代替參考例1(a)中使用的苯甲醛，進行與參考例1(a)～1(d)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.45(3H，s)3.89(3H，s)4.57(2H，d)5.07(2H，s)6.92(1H，dd)6.94(1H，d)7.01(1H，d)7.85(2H，dd)8.72(2H，dd)參考例54-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑的合成
使用按Tetrahedron Letters(2004年、45卷、P69)記載的方法得到的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑代替參考例1(c)中使用的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與參考例1(c)～1(d)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.50(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)5.13(2H，s)6.99(1H，dd)7.06(1H，d)7.14(1H，d)7.45-7.52(3H，m)7.85-7.91(2H，m)參考例65-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑的合成 使用市售的5-(溴甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑代替參考例1(c)中使用的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與參考例1(c)～1(d)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.50(3H，s)3.76(3H，s)4.72(2H，d)5.13(2H，s)6.99(1H，dd)7.06(1H，d)7.14(1H，d)7.45-7.52(3H，m)7.85-7.91(2H，m)參考例74-((4-(氯甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑的合成 使用4-羥基芐基醇代替參考例1(c)中使用的香草醇，進行與參考例1(c)～1(d)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.45(3H，s)4.73(2H，d)5.02(2H，s)7.05(2H，d)7.39(2H，d)7.50-7.56(3H，m)7.92-7.97(2H，m)參考例84-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑的合成 使用糠醛代替參考例1(a)中使用的苯甲醛，使用3-羥基-4-甲氧基芐基醇代替參考例1(c)中使用的香草醇，進行與參考例1(a)～1(d)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(3H，s)3.76(3H，s)4.71(2H，d)4.96(2H，s)6.71(1H，dd)6.98(1H，dd)6.71(1H，dd)6.96(1H，dd)7.02(1H，dd)7.11(1H，d)7.18(1H，d)7.91(1H，dd)參考例94-(烯丙氧基)-9H-咔唑的合成 在4-羥基咔唑121.9g的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中加入碳酸鉀138g。攪拌下加入烯丙基溴88.6g，在80℃下攪拌5小時。將反應液放冷，加入水3.5L，用乙酸乙酯1L萃取2次。合并有機層，用飽和食鹽水1L清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣通入NH硅膠色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到標記化合物129g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.79(2H，d)5.35(1H，dd)5.56(1H，dd)6.18-6.28(1H，m)6.66(1H，d)7.01(1H，d)7.21-7.26(1H，m)7.30(1H，dd)7.34-7.41(2H，m)7.97(1H，br)8.35(1H，d)參考例10
(R)-2-溴丁酸乙酯的合成 參考例10(a)(R)-2-溴丁酸的合成 在室溫下將D-2-氨基丁酸25g、KBr 105g溶于1.25M硫酸水溶液(588mL)中。冷卻至內溫約-5℃，在內溫約-5℃～-3℃的條件下用1小時滴加亞硝酸鈉25.7g的水溶液。在內溫約-5℃的條件下攪拌1.5小時。將反應液用乙酸乙酯萃取，用水清洗3次，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將油狀的殘渣減壓蒸餾，得到無色油狀的標記化合物17.6g。bp100℃(9Torr)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.07(3H，t)2.04(1H，dq)2.13(1H，dq)4.20(1H，t)參考例10(b)(R)-2-溴丁酸乙酯的合成 室溫下在(R)-2-溴丁酸7.0g的乙醇(70mL)溶液中加入硫酸0.45mL，回流3小時。將反應液冷卻至室溫，浸入冰水(140mL)中。用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，得到無色油狀的標記化合物7.47g。光學純度96％ee(HPLC)柱CHIRALCEL OB-H 0.46×25cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液正己烷∶2-丙醇＝90∶10流速0.5mL/min
溫度35℃檢測UV 230nm1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.03(3H，t)1.30(3H，t)2.02(1H，dq)2.11(1H，dq)4.16(1H，dd)4.24(2H，dq)參考例11(S)-2-溴丁酸乙酯的合成 使用L-2-氨基丁酸代替參考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，進行與參考例10(a)～10(b)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(3H，t)1.83(1H，d)4.23(1H，dq)4.35(2H，q參考例12(R)-2-溴丙酸乙酯的合成 使用市售的(R)-2-溴丙酸代替參考例10(b)中使用的(R)-2-溴丁酸，進行與參考例10(b)相同的操作，得到標記化合物。
參考例13(S)-2-溴丙酸乙酯的合成 使用市售的(S)-2-溴丙酸代替參考例10(b)中使用的(R)-2-溴丁酸，進行與參考例10(b)相同的操作，得到標記化合物。
參考例14(R)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯的合成
使用D-纈氨酸代替參考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，進行與參考例10(a)～10(b)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.04(3H，d)1.11(3H，d)1.30(3H，t)2.24(1H，q)4.06-4.14(1H，m)4.24(2H，m)參考例15(S)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯的合成 使用L-纈氨酸代替參考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，進行與參考例10(a)～10(b)相同的操作，得到標記化合物。
參考例16(R)-2-溴-戊酸乙酯的合成 使用D-正纈氨酸代替參考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，進行與參考例10(a)～10(b)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.95(3H，t)1.30(3H，t)1.33-1.54(2H，m)1.93-2.10(2H，m)4.16-4.27(1H，m)4.24(3H，m)參考例17(S)-2-溴-戊酸乙酯的合成 使用L-正纈氨酸代替參考例10(a)中使用的D-2-氨基丁酸，進行與參考例10(a)～10(b)相同的操作，得到標記化合物。
參考例182-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸的合成 在4-羥基咔唑1g及2-溴-2-甲基丙酸乙酯4.72g的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸鉀4.35g，在90℃下攪拌4小時。將反應液放冷至室溫后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮。將其通入NH硅膠色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯。在得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸乙酯的乙醇30mL溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液，在70℃下攪拌1小時。將反應液放冷至室溫后，加入1N鹽酸使其為酸性，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮。用二異丙基醚使其結晶化，過濾。用正己烷清洗，減壓干燥，得到標記化合物的黃色結晶1.18g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71(6H，s)6.45(1H，d)7.06(1H，d)7.15(1H，ddd)7.23(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.45(1H，d)8.20(1H，d)11.24(1H，s)13.10(1H，s)參考例192-(9H-咔唑-4-基氧基)丙酸的合成 使用2-溴丙酸乙酯代替參考例11中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例11相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.69(3H，d)5.03(1H，q)6.52(1H，d)7.07(1H，d)，7.15(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.45(1H，d)8.21(1H，d)11.25(1H，s)13.08(1H，br)參考例202-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸的合成 使用2-溴丁酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(3H，t)2.05-2.13(1H，m)4.89(1H，t)6.50(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.21(1H，d)11.27(1H，s)13.03(1H，br)參考例212-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酸的合成 使用α-溴苯基乙酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.08(1H，s)6.63(1H，d)7.08(1H，d)7.17(1H，ddd)7.24(1H，dd)7.33-7.43(2H，m)7.44-7.51(3H，m)7.71(2H，d)8.31(1H，d)11.29(1H，s)13.28(1H，br)參考例222-(9H-咔唑-4-基氧基)異戊酸的合成
使用2-溴異戊酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(3H，d)1.21(3H，d)2.15-2.45(1H，m)4.74(1H，d)6.48(1H，d)7.07(1H，d)，7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.47(1H，d)8.21(1H，d)11.28(1H，s)13.06(1H，br)參考例232-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸的合成 使用2-溴戊酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99(3H，t)1.57-1.68(2H，m)1.95-2.13(2H，m)4.92(1H，dd)6.50(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.03(1H，br)參考例244-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸的合成 使用4-溴丁酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.10-2.19(2H，m)2.55(2H，t)4.22(2H，t)6.68(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.29(1H，dd)7.34(1H，ddd)7.45(1H，d)8.14(1H，d)11.25(1H，s)12.19(1H，br)參考例252-(9H-咔唑-基氧基)己酸的合成 使用2-溴己酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(3H，t)1.35-1.47(2H，m)1.53-1.63(2H，m)2.00-2.13(2H，m)4.91(1H，dd)6.50(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，ddd)7.26(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.05(1H，br)參考例262-(9H-咔唑-4-基氧基)庚酸的合成 使用2-溴庚酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88(3H，t)1.20-1.43(4H，m)1.55-1.66(2H，m)1.97-2.13(2H，m)4.91(1H，dd)6.49(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.06(1H，br)參考例272-(9H-咔唑-4-基氧基)辛酸的合成
使用2-溴辛酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.86(3H，t)1.20-1.35(4H，m)1.35-1.44(2H，m)1.55-1.64(2H，m)1.97-2.13(2H，m)4.91(1H，dd)6.49(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.35(1H，ddd)7.46(1H，d)8.19(1H，d)11.27(1H，s)13.05(1H，br)參考例285-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸的合成 使用5-溴戊酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77-1.87(2H，m)1.88-1.98(2H，m)2.37(2H，t)4.20(2H，t)6.68(1H，d)7.06(1H，d)7.14(1H，ddd)7.27(1H，dd)7.33(1H，ddd)7.44(1H，d)8.14(1H，d)11.23(1H，s)12.09(1H，br)參考例296-(9H-咔唑-4-基氧基)己酸的合成 使用6-溴己酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.54-1.70(4H，m)1.87-1.97(2H，m)2.28(2H，t)4.19(2H，t)6.68(1H，d)7.06(1H，d)7.15(1H，ddd)7.25(1H，dd)7.31(1H，ddd)7.47(1H，d)8.14(1H，d)11.23(1H，s)12.03(1H，br)參考例303-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸的合成 使用3-氯新戊酸乙酯及碘化鉀代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.49(6H，s)4.24(1H，s)6.64(1H，d)7.03(1H，d)，7.21(1H，ddd)7.31(1H，dd)7.34-7.38(2H，m)8.04(1H，br)8.26(1H，d)(未觀測到羧酸的質子)參考例314-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酸的合成 使用4-氯-2-甲基丁酸乙酯代替參考例18中使用的2-溴-2-甲基丙酸乙酯，進行與參考例18相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22(3H，m)1.91-2.02(1H，m)2.19-2.29(1H，m)2.69-2.79(1H，m)4.18-4.29(2H，m)6.69(1H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，ddd)7.29(1H，dd)7.34(1H，ddd)7.45(1H，d)8.14(1H，d)11.24(1H，s)12.25(1H，br)實施例12-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸的合成
實施例1(a)2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸乙酯的合成 在2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙酸乙酯107mg的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氫化鈉(60％)18mg，在室溫下攪拌20分鐘。接下來加入4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑144mg，在室溫下攪拌1小時。將反應液注入水中，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣用甲醇使其結晶化，過濾、進行甲醇清洗。減壓干燥，得到標記化合物的白色結晶107mg。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.27(3H，t)2.37(3H，s)3.67(3H，s)4.25(2H，q)4.87(2H，s)5.05(2H，s)5.57(2H，s)6.64(1H，d)6.69(1H，d)6.94(1H，d)7.02(1H，s)7.20-7.45(4H，m)7.45-7.55(3H，m)7.64(1H，d)7.88-8.97(2H，m)8.34(1H，d)實施例1(b)2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸的合成 在2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸乙酯107mg的四氫呋喃∶甲醇＝1∶1(10mL)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液1mL，在室溫下攪拌1小時。將反應液用水稀釋，用1N鹽酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣的結晶用乙酸乙酯-二異丙基醚過濾，減壓干燥，得到標記化合物的微黃色結晶74mg。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例22-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸的合成 使用參考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替實施例1(a)中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例1(a)～1(b)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例32-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成 在2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸924mg的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入氫化鈉(60％)302mg，在室溫下攪拌20分鐘。接下來加入4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑1.31g，在室溫下攪拌1小時。將反應液浸入水中，用1N鹽酸使pH3，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣通入硅膠色譜(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到標記化合物的微黃色粉末1.88g。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例4(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸的合成 使用參考例19中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)丙酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例5(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸的合成 使用參考例20中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例6
(±)-2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成 使用參考例21中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，使用參考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例72-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}2-甲基-丙酸的合成 使用參考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例8
2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成 使用參考例3中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(噻吩-2-基)-5-甲基噁唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例92-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成 使用參考例4中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-甲基噁唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例10(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸的合成 使用參考例22中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)異戊酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例11(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸的合成 使用參考例23中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例124-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸的合成 使用參考例24中得到的4-(9H-咔唑-4-基氧基)丁酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例132-甲基-2-{9-[4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸的合成 使用參考例7中得到的4-((4-(氯甲基)苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例142-{9-[3-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成 使用參考例8中得到的4-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例152-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成
使用參考例5中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噻唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作、得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例162-{9-[3-甲氧基-4-((4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸的合成 使用參考例6中得到的5-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例17(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸的合成 使用參考例25中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)己酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例18(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸的合成 使用參考例26中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)庚酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例19(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}辛酸的合成 使用參考例27中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)辛酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例205-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸的合成
使用參考例28中得到的5-(9H-咔唑-4-基氧基)戊酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例216-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸的合成 使用參考例29中得到的6-(9H-咔唑-4-基氧基)己酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例223-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成 使用參考例30中得到的3-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例233-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成 使用參考例30中得到的62-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸、使用參考例2中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(呋喃-2-基)-5-甲基噁唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例243-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成 使用參考例30中得到的62-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸、使用參考例3中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(噻吩-2-基)-5-甲基噁唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例253-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(吡啶-4-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸的合成 使用參考例30中得到的62-(9H-咔唑-4-基氧基)-2，2-二甲基丙酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸、使用參考例4中得到的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-甲基噁唑代替實施例3中使用的4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例26(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成 使用參考例21中得到的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例27(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的合成 使用參考例31中得到的4-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酸代替實施例3中使用的2-(9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丙酸，進行與實施例3相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例282-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸鈉的合成 將2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸1.88g混懸在2-丙醇30mL中，在70℃下使其溶解。加入1N氫氧化鈉水溶液3.3mL攪拌0.5小時。將反應液放冷，將析出的結晶濾出，用2-丙醇清洗，減壓干燥，得到標記化合物的白色結晶1.66g。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例29-37與實施例28相同地得到表中的化合物。
實施例38(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸鈉的合成 實施例38(a)9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基芐基}-4-(烯丙氧基)-9H-咔唑的合成 冰冷卻下在4-(烯丙氧基)-9H-咔唑35g的N，N-二甲基甲酰胺(170mL)溶液中加入氫化鈉(60％)6.05g，在室溫下攪拌1小時。接下來加入4-((4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑49.4g，攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1的混合液(340mL)稀釋，浸入冰水(680mL)中攪拌1小時。將析出的結晶濾出，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1的混合液清洗。減壓干燥，得到標記化合物的微黃色結晶55.4g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.35(3H，s)3.69(3H，s)4.82(2H，ddd)4.97(2H，s)5.37(1H，ddt)5.43(2H，s)5.58(1H，ddt)6.26(1H，ddt)6.63(1H，dd)6.69(1H，d)6.71(1H，d)6.90(1H，d)7.00(1H，d)7.22-7.44(7H，m)7.97-8.00(2H，m)8.40(1H，d)實施例38(b)9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基芐基}-9H-咔唑-4-醇的合成 將9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基芐基}-4-(烯丙氧基)-9H-咔唑10g混懸在四氫呋喃-乙醇＝4∶1的混合溶液(70mL)中，加入三苯基膦986mg、乙酸鈀84mg、甲酸2.1mL，回流5小時。將反應液放冷后，減壓濃縮，在殘渣中加入乙醇10mL使其結晶化。將析出的結晶濾出，用乙醇清洗，減壓干燥，得到標記化合物的微黃色結晶8.96g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.37(3H，s)3.67(3H，s)4.87(2H，s)5.51(2H，s)6.55(1H，dd)6.62(1H，d)6.94(1H，d)7.02(1H，d)7.07(1H，d)7.16(1H，dd)7.21(1H，dd)7.36(1H，ddd)7.47-7.54(3H，m)7.58(1H，d)7.88-7.94(2H，m)8.19(1H，d)10.12(1H，s)實施例38(c)(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸乙酯的合成 冰冷卻下在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基芐基}-9H-咔唑-4-醇500mg的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入氫化鈉(60％)41mg，在室溫下攪拌1小時。接下來在-5℃下滴加(R)-2-溴丁酸乙酯239mg，攪拌30分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣經NH硅膠色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)提純，得到標記化合物650mg。光學純度95％ee(HPLC)。
柱CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液正己烷∶2-丙醇＝90∶10流速0.7mL/min溫度35℃檢測UV230nm[α]D28+14.1°(c 1.01，CHCl3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.14(3H，t)1.19(3H，t)2.10(2H，q)2.37(s，3H)3.68(s，3H)4.19(2H，q)4.87(s，2H)5.06(1H，t)5.56(s，2H)6.54(1H，dd)6.56(1H，d)6.94(1H，d)7.04(1H，d)7.23(1H，dd)7.28(1H，d)7.32(1H，dd)7.42(1H，ddd)7.47-7.54(3H，m)7.65(1H，d)7.88-7.94(2H，m)8.27(1H，d)實施例38(d)(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸的合成 使(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸乙酯440mg混懸在乙醇(4.4mL)中，加入5N氫氧化鈉水溶液175μl，在室溫下攪拌4小時。將反應液用水稀釋，用1N鹽酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，得到標記化合物的白色固體420mg。光學純度95％ee(HPLC)。
柱CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝90∶10)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm[α]D27+9.36°(c 1.10，CHCl3)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(3H，t)2.05-2.14(2H，m)2.39(s，3H)3.68(s，3H)4.87(s，2H)4.93(1H，t)5.59(s，2H)6.54(1H，dd)6.57(1H，d)6.94(1H，d)7.04(1H，d)7.20-7.28(2H，m)7.33(1H，dd)7.41(1H，dd)7.48-7.54(3H，m)7.65(1H，d)7.89-7.94(2H，m)8.26(1H，d)13.08(brd，1H)實施例38(e)(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸鈉的合成 將(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸420mg混懸在乙酸乙酯4.2mL中，加入2-乙基己酸鈉125mg，回流1小時。放冷后，將析出的結晶濾出，用乙酸乙酯清洗，減壓干燥，得到標記化合物的白色結晶437mg。光學純度96％ee(HPLC)。
柱CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝90∶10)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm[α]D28+14.3°(c 1.00，EtOH)1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例39(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸鈉的合成 使用參考例12中得到的(R)-2-溴丙酸乙酯代替實施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，進行與實施例38(c)～(e)相同的操作，得到標記化合物。光學純度99％ee(HPLC)。
柱CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝80∶10)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例40(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸鈉的合成 使用參考例14中得到的(R)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯代替實施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，進行與實施例38(c)～(e)相同的操作，得到標記化合物。
光學純度94％ee(HPLC)。
柱CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝80∶10)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例41(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸鈉的合成 使用參考例16中得到的(R)-2-溴-戊酸乙酯代替實施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，進行與實施例38(c)～(e)相同的操作，得到標記化合物。
光學純度97％ee(HPLC)。
柱CHIRALCEL OD-H 0.46×25cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝80∶10)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例42(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸鈉的合成
使用參考例11中得到的(S)-2-溴-丁酸乙酯代替實施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，進行與實施例38(c)～(e)相同的操作，得到標記化合物。
光學純度＞99％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例43(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸鈉的合成 使用參考例13中得到的(S)-2-溴-丙酸乙酯代替實施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，進行與實施例38(c)～(e)相同的操作，得到標記化合物。
光學純度98％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例44(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸鈉的合成
使用參考例15中得到的(S)-2-溴-3-甲基丁酸乙酯代替實施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，進行與實施例38(c)～(e)相同的操作，得到標記化合物。
光學純度98％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例45(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸鈉的合成 使用參考例17中得到的(S)-2-溴-戊酸乙酯代替實施例38(c)中使用的(R)-2-溴丁酸乙酯，進行與實施例38(c)～(e)相同的操作，得到標記化合物。
光學純度97％ee(HPLC)。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例464-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸鈉的合成
實施例46(a)4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯的合成 在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基芐基}-9H-咔唑-4-醇98mg的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-溴甲基苯甲酸甲酯47mg及碳酸鉀(粉末)27mg，在90℃下攪拌1小時。將反應液放冷后，加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣用少量的乙醇使其結晶化，用正己烷過濾，使其減壓干燥，得到標記化合物的白色結晶110mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.33(3H，s)3.67(3H，s)3.87(3H，s)4.87(2H，s)5.49(2H，s)5.57(2H，s)6.54(1H，dd)6.86(1H，d)6.94(1H，d)7.04(1H，d)7.20(1H，dd)7.29(1H，d)7.37(1H，dd)7.40(1H，ddd)7.48-7.53(3H，m)7.65(1H，d)7.75(2H，d)7.88-7.93(2Hm)8.05(2H，d)8.16(1H，d)實施例46(b)4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸鈉的合成
在4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸乙酯110mg的四氫呋喃∶甲醇＝1∶1(20mL)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液1mL，在70℃下攪拌1小時。將反應液放冷，加入水。將析出的結晶濾出，用2-丙醇清洗。減壓干燥，得到標記化合物的白色結晶107mg。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例472-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸鈉的合成 實施例47(a)2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸的合成
在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基芐基}-9H-咔唑-4-醇5.74g的1，4-二噁烷(50mL)混懸液中加入2-溴苯甲酸3.53g、碘化銅2.23g、N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽1.63g及碳酸鈰15.2g，回流一夜。在反應液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水清洗。用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣用硅膠色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)提純，得到標記化合物的白色結晶1.4g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.38(3H，s)3.69(3H，s)4.88(2H，s)5.62(2H，s)6.57(1H，d)6.61(1H，dd)6.97(2H，d)7.07(1H，d)7.15(1H，dd)7.26(1H，ddd)7.37-7.54(7H，m)7.69(1H，d)7.88-7.93(3H，m)8.09(1H，d)12.91(1H，s)實施例47(b)2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸鈉的含成 在2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸395mg的2-丙醇混懸中加入5N氫氧化鈉水溶液260μl，加熱溶解。趁熱過濾不溶物，將濾液減壓濃縮。將殘渣用乙醇使其結晶化，用正己烷過濾，減壓干燥，得到標記化合物的白色結晶395mg。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例483-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸鈉的合成
使用3-溴苯甲酸代替實施例47(a)中使用的2-溴苯甲酸，進行與實施例47(a)～47(b)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例494-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸鈉的合成 使用4-溴苯甲酸代替實施例47(a)中使用的2-溴苯甲酸，進行與實施例47(a)～47(b)相同的操作，得到標記化合物。
1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例50(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸鈉的合成 實施例50(a)(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成 在9-{4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]-3-甲氧基芐基}-9H-咔唑-4-醇10.0g的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混懸液中加入α-溴苯基乙酸乙酯5.26g及碳酸鉀(粉末)4.23g，在60℃下攪拌2小時。將反應液放冷后，加入水、乙醇，將析出的結晶濾出，得到(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸乙酯(未干燥)24g。將其溶于乙醇-四氫呋喃的混合液中，加入5N氫氧化鈉水溶液4.1mL，在60℃下攪拌1小時。將反應液放冷后，用1N鹽酸使pH3，將析出的結晶過濾，用乙酸乙酯清洗，減壓干燥，得到標記化合物的白色結晶10.6g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.37(3H，s)3.67(3H，s)4.86(2H，d)5.56(2H，s)6.11(1H，s)6.54(1H，dd)6.70(1H，d)6.94(1H，d)7.03(1H，d)7.20-7.35(3H，m)7.39-7.55(7H，m)7.65(1H，d)7.70-7.75(2H，m)7.88-7.97(2H，d)8.37(1H，d)13.30(1H，br)實施例50(b)3-(2-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙?；?-4-(S)-芐基噁唑烷-2-酮的合成
在2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸10.6g的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入草酰氯2.3mL，接下來加入5滴N，N-二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，得到{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酰氯。
在-50℃在(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮3.92g的四氫呋喃(30mL)溶液中滴加2.44M的正丁基鋰四氫呋喃溶液9.1mL。在-50℃下攪拌1小時。接下來在-50℃下滴加之前得到的(±)-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酰氯的四氫呋喃(30mL)溶液。滴加后，緩慢升溫，攪拌一夜。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將得到的非對映異構體混合物通入中壓硅膠色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)，分別得到2種標記化合物A 1.52g(先流出的成分)及化合物B 1.2g(后流出的成分)的微褐色粉末。
化合物A1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.35(3H，s)3.03(2H，d)3.66(3H，s)4.28(1H，dd)4.36(1H，dd)4.67-4.73(1H，m)4.86(2H，s)5.58(2H，s)6.57(1H，dd)6.74(1H，d)6.93(1H，d)7.04(1H，d)7.17-7.32(7H，m)7.34(1H，d)7.39-7.54(8H，m)7.67(1H，d)7.70-7.74(2H，m)7.87-7.93(2H，m)8.27(1H，d)化合物B
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.36(3H，s)2.76-2.87(2H，m)3.67(3H，s)4.20(1H，dd)4.47(1H，dd)4.81-4.88(3H，m)5.56(2H，s)6.54(1H，dd)6.67-6.74(3H，m)6.94(1H，d)7.01-7.08(3H，m)7.15(1H，dd)7.20-7.36(4H，m)7.39-7.46(1H，m)7.48-7.60(6H，m)7.65(1H，m)7.79-7.84(2H，m)7.88-7.94(2H，m)8.37(1H，d)實施例50(c)(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成 冰冷卻下將實施例51(b)中得到的化合物A(3-(2-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙?；?-4-(S)-芐基噁唑烷-2-酮)1.52g的四氫呋喃∶水＝4∶1(50mL)溶液中加入30％雙氧水880mg，接下來滴加1M氫氧化鋰水溶液1.94mL。在室溫下攪拌1小時后，在反應液中加入1M亞硫酸鈉水溶液。然后用1N鹽酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣通入硅膠色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)，得到(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的微褐色粉末980mg。
實施例50(d)(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸鈉的合成 在(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸980mg的2-丙醇(30mL)溶液中加入0.5N氫氧化鈉水溶液(3.1mL)。減壓蒸餾除去2-丙醇，將殘渣用少量的2-丙醇過濾，得到標記化合物的微褐色粉末850mg。光學純度＞99％ee(HPLC)柱CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm[α]D27+31.8°(c 1.02，MeOH)1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例51(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸鈉的合成 實施例51(a)
(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的合成 使用實施例51(b)中得到的化合物B(3-(2-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-苯基乙?；?-4(S)-芐基噁唑烷-2-酮)1.2g，進行與實施例50(c)相同的操作，得到(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸的微褐色粉末750mg。
實施例51(b)(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸鈉的合成 使用(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸750mg，進行與實施例50(d)相同的操作，得到標記化合物的微褐色粉末750mg。光學純度98％ee(HPLC)
柱CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm[α]D27-35.1°(c 1.03，MeOH)1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例52(-)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸鈉的合成 實施例52(a)(S)-3-(4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲氧基丁?；?-4-芐基噁唑烷-2-酮的合成 在實施例27中得到的(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸10.0g的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入草酰氯2.2mL，接下來加入5滴N，N-二甲基甲酰胺，在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，得到(±)-氯化4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酰。
在-50℃下向(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮3.59g的四氫呋喃(50mL)溶液中滴加2.44M的正丁基鋰四氫呋喃溶液9.1mL。在-50℃下攪拌1小時。接下來在-50℃下滴加之前得到的(±)-氯化4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲基丁酰的四氫呋喃(50m)溶液。滴加后，緩慢升溫，攪拌一夜。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，得到非對映異構體混合物的結晶。用乙酸乙酯-正己烷過濾結晶，得到單一的非對映異構體(less polar)的標記化合物(化合物A)3.19g。將濾液減壓濃縮，將濃縮得到的殘渣通入中壓硅膠色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1)，得到另一非對映異構體(polar)的標記化合物(化合物B)的粉末3.3g。
實施例52(b)光學活性4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的合成 在-5℃向實施例52(a)中得到的(S)-3-(4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲氧基丁?；?-4-芐基噁唑烷-2-酮(化合物B)3.00g的四氫呋喃∶水＝4∶1(75mL)溶液中加入30％雙氧水1.81g，接下來滴加1M氫氧化鋰水溶液6.4mL。滴加后，攪拌30分鐘，在反應液中加入1M亞硫酸鈉水溶液。接下來用1N鹽酸使pH3，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鈉干燥。過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣用乙酸乙酯使其結晶化，用二異丙基醚過濾，得到光學活性4-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的白色結晶2.1g。
實施例52(c)(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸鈉的合成 在室溫下向實施例52(b)中得到的4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸1.5g的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入2-乙基己酸鈉(479mg)。在室溫下攪拌30分鐘后，過濾析出物，用乙醇清洗，減壓干燥，得到標記化合物的白色粉末1.49g。光學純度＞99％ee(HPLC)柱CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min溫度40℃檢測UV230nm[α]D25-16.2°(c 0.45，MeOH)1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
實施例53(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸鈉的合成 實施例53(a)光學活性4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的合成 使用實施例52(a)中得到的(S)-3-(4-(9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-4-基氧基)-2-甲氧基丁?；?-4-芐基噁唑烷-2-酮(化合物A)2.95g，進行與實施例52(b)相同的操作，得到光學活性4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸的白色結晶1.6g。
實施例53(b)(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸鈉的合成 使用實施例53(a)中得到的4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸1.5g，進行與實施例52(c)相同的操作，得到標記化合物的白色粉末1.36g。光學純度98％ee(HPLC)柱CHIRALPAK AD-H 0.46×15cm(Daicel化學工業(yè))洗脫液(正己烷∶2-丙醇＝80∶20)+0.1％三氟乙酸流速0.8mL/min涯孟度40℃檢測UV230nm[α]D23+12.9°(c 0.41，MeOH)1H-NMR及MS光譜數據如表1所示。
表1.實施例化合物的結構與物理學性質數據











以下說明本發(fā)明化合物的藥理活性的評價方法及本發(fā)明化合物的藥理效果。
試驗例1利用人PPARγ拮抗劑及激動劑測定的化合物評價在參考例5a中得到的細胞中瞬時性表達人PPARγ及RXRα，將導入了報告質粒的CV-1細胞(96孔板)用PBS(100μL/well)清洗1次后，按100μL/well添加含有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基中添加了終濃度為10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM的待檢化合物及作為刺激劑的終濃度為1μM的吡格列酮(作為其中之一例給出吡格列酮，只要是PPARγ激動劑即可，不限定于此)，在37℃的5％CO2恒溫箱內培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，用PBS(100μL/well)清洗1次，按60μL/well添加1×Passive Lysis Buffer(Promega公司制造)。在室溫下培養(yǎng)30分鐘，攪拌后，使用Dual-Luciferase Reporter Assay System(Promega公司制造)，使用1420 ARVO Multilabel Counter(Wallac公司制造)，測定螢火蟲和水母熒光酶(Renilla Luciferase)活性。在僅使用前述刺激劑(100nM、1μM、10μM)的情況下、僅使用前述待檢化合物的情況下、或不使用任一種物質的情況下(無添加)分別進行與上述相同的實驗，測定螢火蟲及水母熒光酶活性。將螢火蟲熒光酶活性值除以水母熒光酶活性值校正的值作為比活性算出，用于評價。
待檢化合物的人PPARγ2拮抗劑活性使用以僅添加1μM刺激劑時的比活性為0％、不添加待檢化合物及刺激劑時的比活性為100％的百分率(抑制率)進行評價。再將顯示50％抑制率的待檢化合物的濃度作為IC50值算出。結果示于表2。待檢化合物的人PPARγ2激動劑活性使用以無添加時的比活性為0％、僅添加10μM刺激劑時的比活性為100％的百分率(活性率)，評價僅使用待檢化合物時的比活性。
表2.人PPARγ拮抗劑活性

由表2可知，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的PPARγ拮抗劑活性。
試驗例2利用人PPARα拮抗劑及激動劑檢定的化合物評價在參考例6a中得到的細胞內瞬時性表達人PPARα及RXRα，將導入了報告質粒的CV-1細胞(96孔板)用PBS(100μL/well)清洗1次后，按100μL/well添加含有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基中添加了終濃度為10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM的待檢化合物及作為刺激劑的終濃度為100nM的GW7647(作為其中之一例給出GW7647，只要是PPARα激動劑即可，不限定于此)，在37℃的5％CO2恒溫箱內培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，用PBS(100μL/well)清洗1次，按60μL/well添加1×Passive Lysis Buffer(Promega公司制造)。在室溫下培養(yǎng)30分鐘，攪拌后，使用Dual-Luciferase Reporter Assay System(Promega公司制造)，使用1420 ARVO Multilabel Counter(Wallac公司制造)，測定螢火蟲和水母熒光酶活性。在僅使用前述刺激劑(10nM、100nM、1μM)的情況下、僅使用前述待檢化合物的情況下、或不使用任一種物質的情況下(無添加)分別進行與上述相同的實驗，測定螢火蟲及水母熒光酶活性。將螢火蟲熒光酶活性值除以水母熒光酶活性值校正的值作為比活性算出，用于評價。
待檢化合物的人PPARα拮抗劑活性使用以僅添加100nM刺激劑時的比活性為0％、不添加待檢化合物及刺激劑時的比活性為100％的百分率(抑制率)進行評價。
待檢化合物的人PPARα激動劑活性使用以無添加時的比活性為0％、僅添加1μM刺激劑時的比活性為100％的百分率(活性率)，評價僅使用待檢化合物時的比活性。結果示于表3。
表3，人PPARα的激動劑活性

由表3可在本發(fā)明化合物中至少有幾個具有PPARα激動劑作用。
參考例1a(人PPARγ基因的克隆)人PPARγ基因的克隆以人胃cDNA文庫(寶酒造制)為模板，通過使用基于人PPARγ2基因序列(Genbank accession No.U79012)設計的引物組的PCR法進行。
hPPARg2-F15’-TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGCTGT-3’(序列號1)
hPPARg2-R15’-GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG-3’(序列號2)。
PCR反應使用TaKaRa LA Taq polymerase(寶酒造制)。首先，混合10×LA PCR Buffer 10μl、1.5mM MgCl2溶液10μl、2.5mM dNTP溶液16μl、作為模板的人胃cDNA文庫1μl、10μM引物溶液各5μl、TaKaRa LA Taqpolymerase 1μl、滅菌蒸餾水52μl制成反應液。
將放入了上述反應液的管置于iCyclerTM溫度循環(huán)器(BIO-RAD公司制造)中后，在95℃下處理2分鐘。再將95℃下20秒、68℃下2分鐘的循環(huán)重復35次后，最后在72℃下處理5分鐘。
將通過PCR反應得到的PCR產物通過TA克隆連接在pGEM-Tvector(Promega公司制造)上，得到質粒pGEMT-hPPARg2。將得到的質粒pGEMT-hPPARg2用SphI切斷，將其平滑化，再用SalI切斷，將得到的含有人PPARγ基因的片段1.6kb插入pCI-neo vector(Promega公司制造)的SalI-SmaI部位，得到質粒pCI-hPPARg2。
參考例2a(人PPARα基因的克隆)人PPARα基因的克隆以人肝臟cDNA文庫(寶酒造制)為模板，通過使用基于人PPARα基因序列(Genbank accession No.S74349)設計的引物組的PCR法進行。
hPPARa-F15’-TTG CTA GCC GTG CTT CCT GCT TCA TAGAT-3’(序列號3)hPPARa-R15’-TTG TCG ACT CCT GGA AAA GGT GTG GCTGATG-3’(序列號4)。
PCR反應使用TaKaRa LA Taq polymerase(寶酒造制)。首先，混合10×LA PCR Buffer 10μl、1.5mM MgCl2溶液10μl、2.5mM dNTP溶液16μl、作為模板的人肝臟cDNA文庫1μl、10μM引物溶液各5μl、TaKaRa LA Taqpolymerase 1μl、滅菌蒸餾水52μl制成反應液。
將放入了上述反應液的管置于iCyclerTM溫度循環(huán)器(BIO-RAD公司制造)中后，在95℃下處理2分鐘。再將95℃下20秒、68℃下2分鐘的循環(huán)重復35次后，最后在72℃下處理5分鐘。
對通過PCR反應得到的PCR產物實施瓊脂糖膠(1％)電泳，使用PCRpurification system(Promega公司制造)從凝膠中回收含有人PPARα基因的1.6kb的DNA片段。然后，將DNA片段用2種限制性內切酶NheI及SalI處理，插入到pCI-neo vector(Promega公司制造)的NheI-SalI部位，得到質粒pCI-hPPARa。
參考例3a(人RXRα基因的克隆)人RXRα基因的克隆以人肝臟cDNA文庫(寶酒造制)為模板，通過使用基于人RXRα基因序列(Genbank accession No.NM 002957)設計的引物組的PCR法進行。
hRXRa-F15’-ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C-3’(序列號5)hRXRa-R15’-GTT CTA GAG CAG GCC TAA GTC ATT TGG T-3’(序列號6)。
PCR反應使用TaKaRa LA Taq polymerase(寶酒造制)。首先，混合10×LA PCR Buffer 10μl、1.5mM MgCl2溶液10μl、2.5mM dNTP溶液16μl、作為模板的人肝臟cDNA文庫1μl、10μM引物溶液各5μl、TakaRa LA Taqpolymerase 1μl、滅菌蒸餾水52μl制成反應液。
將放入了上述反應液的管置于iCyclerTM溫度循環(huán)器(BIO-RAD公司制造)中后，在95℃下處理2分鐘。再將95℃下20秒、68℃下2分鐘的循環(huán)重復35次后，最后在72℃下處理5分鐘。
對通過PCR反應得到的PCR產物實施瓊脂糖膠(1％)電泳，使用PCRpurification system(Promega公司制造)從凝膠中回收含有人RXRα基因的1.4kb的DNA片段。然后，將DNA片段用2種限制性內切酶EcoRI及XbaI處理，插入到pCI-neo vector(Promega公司制造)的EcoRI-XbaI部位，得到質粒pCI-hRXRa。
參考例4a(報告質粒的制備)
含有大鼠Acyl-CoA oxidase的PPAR應答性元件(PPRE)的DNA片段是使用以下的合成DNA制作的。
PPRE-F15’-TCG ACA GGG GAC CAG GAC AAA GGT CACGTT CGG GAG-3’(序列號7)PPRE-R15’-TCG ACT CCC GAA CGT GAC CTT TGT CCTGGT CCC CTG-3’(序列號8)首先，克隆PPRE-F1、PPRE-R1后，插入到質粒pUC18(寶酒造制)的SalI部位。通過確定插入片段的堿序列，選擇PPRE任意連接3個的質粒pUC-PPRE3。
然后，將pRL-TK vector(Promega公司制造)用限制性內切酶BglII及HindIII切斷，進行瓊脂糖膠(1％)電泳，使用PCR purification system(Promega公司制造)從凝膠中回收含有單純皰疹病毒胸苷激酶(HSVTK)啟動子的760bp的DNA片段。將該DNA片段插入到質粒pGL3-Basicvector(Promega公司制造)的BglII-HindIII部位，制作質粒pGL3-TK。
將得到的質粒pGL3-TK用NheI切斷，將其平滑化，再用BglII切斷，得到的片段5.6kb和質粒pUC-PPRE3用HindIII切斷，將其平滑化，再用BamHI切斷，連接得到的片段120bp，制備報告質粒pGL3-PPRE3-TK。
參考例5a(將人PPARγ、RXRα表達用質粒及報告質粒導入CV-1細胞和瞬時性表達細胞的獲得)使用含有10％胎牛血清(大日本制藥制造)的DMEM培養(yǎng)基(Invitrogen公司制造)，通過0.5g/L胰島素-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸)(Invitrogen公司制造)處理而剝離由225T-Flask(Corning Costar公司制造)繁殖的CV-1細胞后，將其按2×105cells/mL混懸到含有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中。然后，在2×104cells/0.1mL/well的條件下將細胞接種在96孔板內，在37℃的5％CO2恒溫箱內培養(yǎng)一夜后，使用Lipofectamine試劑(Invitrogen公司制造)，基于附帶的手冊，將上述參考例1a、參考例3a、參考例4a中得到的質粒導入細胞。
即，將混合有參考例1a中得到的人PPARγ表達質粒(pCI-hPPARg2)430ng/mL、參考例3a中得到的人RXRα表達質粒(pCI-hRXRa)430ng/mL、參考例4a中得到的報告質粒(pGL3-PPRE3-TK)140ng/mL、phRL-TK vector(Promega公司制造)10ng/mL、Lipofectamine 2μL/mL的MEM培養(yǎng)基(Invitrogen公司制造)按100μL/well添加到用PBS(100μL/well)清洗1次、并培養(yǎng)一夜后的96孔板中。然后，在37℃的5％CO2恒溫箱內培養(yǎng)5小時，瞬時性表達人PPARγ及RXRα，得到導入了報告質粒的CV-1細胞。
參考例6a(將人PPARα、RXRα表達用質粒及報告質粒引入CV-1細胞和瞬時性表達細胞的取得)使用含有10％胎牛血清(大日本制藥制)的DMEM培養(yǎng)基(Invitrogen公司制造)，通過0.5g/L胰島素-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸)(Invitrogen公司制造)處理剝離由225T-Flask(Corning Costar公司制造)繁殖的CV-1細胞后，將其按2×105cells/mL混懸到含有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中。然后，在2×104cells/0.1mL/well的條件下將細胞接種在96孔板內，在37℃的5％CO2恒溫箱內培養(yǎng)一夜后，使用Lipofectamine試劑(Invitrogen公司制造)，基于附帶的手冊，將上述參考例2a、參考例3a、參考例4a中得到的質粒導入細胞。
即，將混合有參考例2a中得到的人PPARα表達質粒(pCI-hPPARa)430ng/mL、參考例3a中得到的人RXRα表達質粒(pCI-hRXRa)430ng/mL、參考例4a中得到的報告質粒(pGL3-PPRE3-TK)140ng/mL、phRL-TK vector(Promega公司制造)10ng/mL、Lipofectamine 2μL/mL的MEM培養(yǎng)基(Invitrogen公司制造)按100μL/well添加到用PBS(100μL/well)清洗1次、并培養(yǎng)一夜后的96孔板中。然后，在37℃的5％CO2恒溫箱內培養(yǎng)5小時，瞬時性表達人PPARα及RXRα，得到導入了報告質粒的CV-1細胞。
制劑例1將實施例1的化合物20g、乳糖315g、玉米淀粉125g及結晶纖維素25g均勻混合，加入7.5％羥丙基纖維素水溶液200ml，用擠壓造粒機，使用直徑0.5mm的篩網制成顆粒，用轉動造粒機制成球狀后，干燥制成顆粒劑。
制劑例2使用下述組成的涂膜液1.9kg由流動造粒機涂布在上述制劑例1中制備的顆粒上，制成腸溶性顆粒劑。涂布液組成為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯5.0％、硬脂酸0.25％、二氯甲烷50.0％及乙醇44.75％。
制劑例3將實施例1的化合物20g、乳糖100g、玉米淀粉36g、結晶纖維素30g、羧甲基纖維素鈣10g及硬脂酸鎂4g均勻混合，用單沖壓片機以直徑7.5mm的杵制成1片200mg的片劑。
制劑例4將下述組成的包衣液按每片10mg的包被量噴覆在上述制劑例3中制備的片劑上，制成腸溶性膜包衣片。包衣液組成為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯8.0％、Myvacet(Eastman Chemical Products Inc.制品)0.4％、二氯甲烷50.0％、白蜂蠟0.1％及異丙醇41.5％。
制劑例5將實施例1的化合物200g、吐溫80 20g及甘油三中鏈脂肪酸酯1780g混合，使其完全溶解后，使用由明膠100份、濃甘油30份、對羥基苯甲酸乙酯0.4份及對羥基苯甲酸丙酯0.2份構成的軟膠囊用被膜液，采用旋轉法制成每1個膠囊含有200mg藥液的軟膠囊。
制劑例6將實施例1的化合物100mg、乙酸鈉2mg、乙酸(用于調整pH5.8)適量、余下為蒸餾水(總計10ml/瓶)，按上述處方等通過常規(guī)方法制成注射劑。產業(yè)上的可利用性本發(fā)明的化合物具有上述作用，因此可以用于預防或治療脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常或高血壓癥。而且，本發(fā)明的化合物可以用于制備脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異?；蚋哐獕喊Y的預防劑或治療劑。
序列表<110>澤里新藥工業(yè)株式會社<120>咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽<130>PCT05-0077<150>JP 2004-316872<151>2004-10-29<160>8<170>Patent In version 3.3<210>1<211>30<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>1ttctcgaggc aaacccctat tccatgctgt<210>2<211>21<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物
<400>2gaaatgttgg cagtggctca g<210>3<211>29<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>3ttgctagccg tgcttcctgc ttcatagat<210>4<211>31<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>4ttgtcgactc ctggaaaagg tgtggctgat g<210>5<211>28<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物
<400>5acgaattcag ttagtcgcag acatggac<210>6<211>28<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>6gttctagagc aggcctaagt catttggt<210>7<211>36<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物<400>7tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag<210>8<211>36<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>引物
<400>8tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg
權利要求
1.下述通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽， 式(I)中、環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的5～7元環(huán)芳香族雜環(huán)基；X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞鏈烯基或可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞炔基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C3-C7脂環(huán)式烴基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10亞芳基；R1表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基；R3表示氫原子、羥基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基磺?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C6-C12芳基磺?；?；取代基組A表示鹵素；羥基；羧基；氰基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C2-C6鏈烯基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6炔基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷氧基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷硫基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃3-C7脂環(huán)式烴基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃7-C16芳烷基；可以被選自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺?；駽6-C10芳基磺?；娜〈鶈稳〈蚨〈陌被柞；?；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃6-C10芳基；及1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈?～7元環(huán)芳香族雜環(huán)基。
2.權利要求1所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，是下述通式(I’)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽， 其中，通式(I’)中的A、X、Y、a、b、V、Z、W、R1、R2以及R3與權利要求1中的相同。
3.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中，環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基組C由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵代烷基組成；R3表示氫原子、羥基、氰基或-C(＝O)R4，R4表示氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基。
4.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中，環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷硫基；R3表示氫原子、羥基、氰基、-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基)或-C(＝O)NR5R6(R5及R6相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺?；駽6-C12芳基磺?；?。
5.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；R3表示羥基或-C(＝O)R4(R4表示氫原子、羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基)。
6.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；V及Z相同或不同，表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；R3表示-C(＝O)R4，R4表示羥基、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基。
7.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中環(huán)A表示苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或4-吡啶基；X及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；a及b均表示亞甲基；V及Z均表示-O-；W表示苯基或1或2個氫可以被C1-C6烷基取代的C1-C10亞烷基；1，2-亞苯基或1，3-環(huán)己基；R1表示甲基；R2表示甲氧基；R3表示羧基。
8.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中環(huán)A表示苯基；X表示-O-；Y表示＝N-；a及b均表示亞甲基；V及Z均表示-O-；W表示1或2個氫可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亞烷基；R1表示甲基；R2表示甲氧基；R3表示羧基。
9.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中環(huán)A表示苯基；X表示-O-；Y表示＝N-；a及b均表示亞甲基；V及Z均表示-O-；W表示亞甲基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、乙基亞甲基、異丙基亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基或異丙基亞乙基；R1表示甲基；R2表示甲氧基；R3表示羧基。
10.如權利要求1或2所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)或通式(I’)中環(huán)A表示苯基、X表示＝N-、Y表示-O-、a及b相同或不同，表示亞甲基或亞乙基、V及Z均表示-O-、W表示1或2個氫可以被C1-C4烷基取代的C1-C4亞烷基、R1表示甲基、R2表示甲氧基、R3表示羧基。
11.如權利要求1所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，通式(I)表示的咔唑衍生物為{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}乙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、(±)-2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、2-{9-[4-((2-(呋喃-2-基-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、2-甲基-2-{9-[4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、2-{9-[3-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-4-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丙酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}庚酸、(±)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}辛酸、5-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、6-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}己酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、3-{9-[4-((2-(呋喃-2-基)-5-甲基-噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-吡啶-4-基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2，2-二甲基-丙酸、(±)-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯基乙酸、(±)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸、(S)-(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、(S)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丁酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}丙酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-3-甲基-丁酸、(R)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}戊酸、4-((9-(4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基芐基)-9H-咔唑-5-基氧基)甲基)苯甲酸、2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、3-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}苯甲酸、(+)-2-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、(-)-2-{9-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-苯基乙酸、(-)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸或(+)-4-{9-[3-甲氧基-4-((5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)甲氧基)-芐基]-9H-咔唑-4-基氧基}-2-甲基-丁酸。
12.含有權利要求1～11中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽、和藥學上允許的載體的藥物組合物。
13.含有權利要求1～11中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的代謝綜合征的預防劑·治療劑。
14.含有權利要求1～11中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的預防劑·治療劑。
15.含有權利要求1～11中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、脂肪肝或肥胖癥的預防劑·治療劑。
16.含有權利要求1～11中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、PPAR調節(jié)劑。
17.含有權利要求1～11中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽作為有效成分的、PPARγ拮抗劑。
18.權利要求1～11中的任一項所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽在制備脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎的預防劑·治療劑中的應用。
19.下述式(I”)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽， 式(I”)中，環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10芳基或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的5～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基；X表示＝N-、＝CH-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞鏈烯基或可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4亞炔基；Z表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；R1表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C4炔基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷氧基或可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷硫基；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4脂肪族?；蚩梢跃哂羞x自取代基組A的取代基的C7-C11芳香族酰基；V表示亞甲基、＝N-、-NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞鏈烯基、可以具有選自取代基組A的取代基的C2-C10亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C3-C7脂環(huán)式烴基、可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的C6-C10亞芳基；P’表示可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4烷基、可以具有選自取代基組A的取代基的C1-C4脂肪族酰基或可以具有選自取代基組A的取代基的C7-C11芳香族?；蝗〈MA表示鹵素；羥基；羧基；氰基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6鏈烯基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃2-C6炔基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃1-C6烷氧基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的C1-C6烷硫基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃3-C7脂環(huán)式烴基；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃7-C16芳烷基；可以被選自C1-C4烷氧基-羰基、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基或C6-C10芳基磺?；娜〈鶈稳〈蚨〈陌被柞；?；1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲?；〈腃6-C10芳基；及1～3個氫原子可以被鹵素、羥基、羧基或氨基甲酰基取代的5～7元環(huán)的芳香族雜環(huán)基。
20.如權利要求19所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，式(I”)中環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；Z表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被選自取代基組C的取代基取代的C1-C4烷硫基；取代基組C由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4鹵代烷基組成；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族?；?；V表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成；P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族酰基。
21.如權利要求19所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，式(I”)中環(huán)A表示可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{苯基、茚基、1-萘基或2-萘基}或可以具有1～3個選自取代基組A的取代基的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜環(huán)庚烷基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的C1-C4亞烷基；Z表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基或1～3個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷基、1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷氧基或1～3個氫可以被{C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基}取代的C1-C4烷硫基；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族?；籚表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；V表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示可以具有選自取代基組B的取代基的C1-C10亞烷基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞鏈烯基、可以具有選自取代基組B的取代基的C2-C6亞炔基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烷基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C3-C7亞環(huán)烯基、可以具有1～3個選自取代基組B的取代基的C5-C10亞芳基；取代基組B由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷基及C6-C10芳基組成；P’表示C1-C4烷基、C1-C4脂肪族?；駽7-C11芳香族?；?。
22.如權利要求19所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，式(I”)中環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；X表示＝N-、-O-或-S-；Y表示＝N-、-O-或-S-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；Z表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示烯丙基、芐基、甲氧基甲基或叔丁基；V表示亞甲基、-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；P’表示C1-C4烷基、烯丙基、芐基或甲氧基甲基。
23.如權利要求19所述的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽，式(I”)中環(huán)A表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{苯基、1-萘基或2-萘基}或、1或2個氫可以被{鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基}取代的{呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基或吡啶基}；x及Y表示(i)X表示-O-、Y表示＝N-，(ii)X表示＝N-、Y表示-O-或-S-，或(iii)X表示-S-、Y表示＝N-；a及b相同或不同，表示C1-C4亞烷基；Z表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；R1表示C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2表示氫原子、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基；T表示-OH、-OP或-V-W-P’；P表示烯丙基、芐基、甲氧基甲基或叔丁基；V表示-NH-、-O-、-S-或-S(＝O)-；W表示1或2個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C1-C10亞烷基、C2-C6亞鏈烯基或C2-C6亞炔基}、1～3個氫可以被{鹵素、C1-C6烷基或苯基}取代的{C3-C7亞環(huán)烷基、C3-C7亞環(huán)烯基或C6-C10亞芳基}；P’表示C1-C4烷基、烯丙基、芐基或甲氧基甲基。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)異的降低脂肪組織重量的作用、降血糖作用及降血脂作用的新型咔唑衍生物、其溶劑合物或藥學上允許的鹽等，其作為脂肪肝、肥胖癥、脂質代謝異常癥、內臟脂肪癥、糖尿病、高脂血癥、糖耐量異常、高血壓癥、非醇性脂肪肝或非醇性脂肪性肝炎等的預防·治療劑是有用的。上述課題通過下述通式(I)表示的咔唑衍生物、其溶劑合物或其藥學上允許的鹽得到解決。式(I)中，環(huán)A表示苯基等；X表示－O－等；Y表示＝N－等；a及b均表示亞甲基等；V及Z均表示－O－等；W表示1或2個氫可以被苯基或C
文檔編號A61K31/422GK101048402SQ200580037048
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月28日 優(yōu)先權日2004年10月29日
發(fā)明者村田正和, 絲數義彥, 中尾龍 申請人:澤里新藥工業(yè)株式會社