專(zhuān)利名稱(chēng)：用作治療阿爾茨海默氏病的β－分泌酶抑制劑的2－氨基吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)用作β-分泌酶抑制劑的新的2-氨基吡啶化合物，并涉及其中與β-分泌酶有關(guān)的疾病，諸如阿爾茨海默氏病的治療。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病以在腦中細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形式的淀粉樣物質(zhì)異常沉積為特征。淀粉樣物質(zhì)聚集的速率為在腦中的形成、聚集和從腦中排出速率的組合。一般為人們所接受的看法是，淀粉樣物質(zhì)斑塊主要成分為4kD淀粉樣蛋白(βA4，也被稱(chēng)為Aβ、β-蛋白質(zhì)和βAP)，其為更大規(guī)模的前體蛋白的蛋白水解產(chǎn)物。淀粉樣前體蛋白(APP或AβPP)具有受體樣結(jié)構(gòu)，包括大的胞外結(jié)構(gòu)域(ectodomain)、跨膜區(qū)(membrane spanning region)和胞漿短尾(shortcytoplasmic tail)。Aβ結(jié)構(gòu)域包含APP的細(xì)胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域的部分，因而其釋放意味著兩種獨(dú)特的蛋白水解事件產(chǎn)生其N(xiāo)H2-和COOH-末端的存在。至少存在兩種分泌機(jī)制，將APP從膜釋放并且產(chǎn)生可溶性的、截短的COOH形式的APP(APPs)。將從膜釋放APP及其片段的蛋白酶命名為“分泌酶”。通過(guò)公認(rèn)的α-分泌酶，在Aβ蛋白質(zhì)內(nèi)裂解釋放α-APPs而不釋放完整的Aβ，將大多數(shù)的APPs釋放出來(lái)。通過(guò)β-分泌酶(“β-分泌酶”)，在靠近APP的NH2-末端裂解并且產(chǎn)生含全部Aβ結(jié)構(gòu)域的COOH-末端片段(CTFs)，將小部分的APPs釋放出來(lái)。
因而，β-分泌酶或β-位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白-裂解酶(“BACE”)的活性導(dǎo)致APP異常裂解、產(chǎn)生Aβ和為阿爾茨海默氏病特征的β淀粉樣物質(zhì)斑塊在腦中聚集(參見(jiàn)R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年五月3日期，pp.16278-16284；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。因此，能夠抑制β-分泌酶或BACE的治療劑可被用于治療阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明化合物通過(guò)抑制β-分泌酶或BACE的活性而被用于治療阿爾茨海默氏病，因而預(yù)防不溶性的Aβ的形成并且抑制Aβ的產(chǎn)生。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及用作β-分泌酶抑制劑的2-氨基吡啶化合物，以及在治療其中涉及β-分泌酶的疾病，諸如阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物，以及這些化合物和組合物在治療其中涉及β-分泌酶的疾病中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1選自
(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6鏈烯基，(3)-C0-6烷基-C3-8碳環(huán)基，其中所述碳環(huán)基團(tuán)的1-3個(gè)環(huán)碳原子被選自O(shè)、S和N的1-3個(gè)環(huán)雜原子任選置換，(4) 和(5)雜芳基，選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，其中(a)所述R1烷基、鏈烯基和環(huán)烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代，和(b)所述R1雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、羥基或氰基取代，以及其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e選自(a)氫，(b)鹵素，(c)氰基，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素或NH2取代，(e)-OR7a，(f)-C(＝O)-NR7aR7b，(g)-NH-C(＝O)-R7a，(h)-N-R7aR7b，
(i)-S(＝O)p-R8a，(j)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d連接在一起形成基團(tuán)-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-；R2選自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6鏈烯基，(3)-C1-6烷基-C3-8碳環(huán)基，其中所述碳環(huán)基團(tuán)的1-3個(gè)環(huán)碳原子被選自O(shè)、S和N的1-3個(gè)環(huán)雜原子任選置換，(4) (5)-(CH2)r-雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，其中所述R2烷基、鏈烯基、碳環(huán)基和雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6鏈烯基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C6-10芳基，(f)羥基，(g)氰基，或(h)-C(＝O)-R7a；和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e選自(i)氫，
(ii)鹵素，(iii)氰基，(iv)羥基，(v)-C0-6烷基-C3-8環(huán)烷基(vi)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基取代，(vii)-C2-6鏈烯基，(viii)-O-R7a，(ix)-C(＝O)-R7a(x)-NO2，(xi)C6-10芳基，其中所述芳基可為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(A)鹵素，(B)氰基，(C)-C1-6烷基，(D)-C1-6烷氧基，(E)-C(＝O)-O-R7a，(F)-C(＝O)-R7a，(G)-NR7aR7b，(H)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(I)-NR7a-C(＝O)-R7b，(J)-NO2；(x)雜芳基，選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，其中所述雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代，或R2c和R2d連接在一起形成基團(tuán)-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和Q1為-C1-4烷基，R3、R4和R5獨(dú)立選自(1)氫(2)-(Q2)n-R9(3)雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基，任選具有(i)-C(＝O)-環(huán)原子，(ii)1-3個(gè)選自S、N和O的環(huán)雜原子，和(iii)單個(gè)碳-碳雙鍵，(6)鹵素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9選自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8環(huán)烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10環(huán)烯基，和(f)-C3-10環(huán)炔基，Q2選自O(shè)、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，
其中所述R9烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、碳環(huán)基、芳基和雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6鏈烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)雜芳基，(q)-C3-8環(huán)烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、鏈烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)Q2基團(tuán)間隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8環(huán)烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；
條件是當(dāng)R7a和R7b連接于同一N原子時(shí)，則R7a和R7b可與它們相連的N原子形成4-5個(gè)碳的烴鏈，從而形成含有單個(gè)N原子的碳環(huán)；其中所述R7a-R7f烷基、環(huán)烷基或芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、氰基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基團(tuán)，任選具有(i)-C(＝O)-環(huán)原子，(ii)1-3個(gè)選自S、N和O的環(huán)雜原子，和(iii)單個(gè)碳-碳雙鍵；R8a和R8b獨(dú)立選自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代；m為0或1；n為0或1；p為0、1或2；r為0、1、2或3。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R3為氫。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為 和m優(yōu)選為0。在此實(shí)施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1e優(yōu)選選自(a)氫，(b)鹵素，
(c)-OR8a其中R8a為C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
在另一組優(yōu)選的此實(shí)施方案中，R1a、R1d和R1e為氫，而R1b和R1c獨(dú)立選自(a)氫，(b)鹵素，(c)-OR8a，其中R8a為C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自 其中Q1優(yōu)選為CH2。在備選的實(shí)施方案中，Q1為支鏈C3或C4烷基。R2a、R2b、R2c、R2d和R2e優(yōu)選選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，(3)-O-R7a，其中R7a為C1-6烷基，(4)-NO2，(5)C2-6鏈烯基，(6)C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基。
在另一優(yōu)選的此實(shí)施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各為氫。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4、R5和R6獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C6-10芳基，和(4)鹵素。
在一組優(yōu)選的此實(shí)施方案中，R4、R5和R6各為氫。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R4、R5和R6如上所定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括選自下面實(shí)施例化合物中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有指定碳原子數(shù)量的、飽和直鏈或支鏈烴基(如，C1-10烷基意為具有1-10個(gè)碳原子的烷基)。本發(fā)明中應(yīng)用的優(yōu)選的烷基為具有1-6個(gè)碳原子的C1-6烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基等。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有指定碳原子數(shù)量的-O-烷基，其中烷基如上定義(如，C1-6烷氧基意為具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基)。典型的優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基和戊氧基。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有單個(gè)碳-碳雙鍵和指定碳原子數(shù)量的直鏈或支鏈烴基(如，C2-10鏈烯基意為具有2-10個(gè)碳原子的鏈烯基)。本發(fā)明中應(yīng)用的優(yōu)選鏈烯基為具有2-6個(gè)碳原子的C2-6鏈烯基。典型的鏈烯基包括乙烯基和丙烯基。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有指定碳原子數(shù)量的飽和的環(huán)烴基(如，C3-6環(huán)烷基意為具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基)。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有單個(gè)碳-碳雙鍵和指定碳原子數(shù)量的環(huán)烴基(如，C3-8環(huán)烯基意為具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基)。典型的環(huán)烯基包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有單個(gè)碳-碳三鍵和指定碳原子數(shù)量的環(huán)烴基(如，C3-8環(huán)炔基意為具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)炔基)。典型的環(huán)炔基包括環(huán)丙炔基、環(huán)丁炔基、環(huán)戊炔基等。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”指飽和的或不飽和的環(huán)烴基，并且包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。如在此所用的，術(shù)語(yǔ)碳環(huán)也指具有(i)-(C＝O)-環(huán)原子，(ii)1-3個(gè)選自S、N和O的環(huán)雜原子，或(iii)單個(gè)碳-碳雙鍵的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的雜環(huán)包括具有3-8個(gè)環(huán)原子，包括1-3個(gè)雜原子的環(huán)。典型的雜環(huán)包括嗎啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基和哌嗪基。
當(dāng)在此定義的雜環(huán)碳環(huán)被取代時(shí)，取代基可連接于雜環(huán)基的環(huán)碳原子，或連接于具有允許取代的化合價(jià)的環(huán)雜原子上。優(yōu)選地，取代基連接于環(huán)碳原子上。類(lèi)似地，當(dāng)雜環(huán)碳環(huán)被定義為在此的取代基時(shí)，連接點(diǎn)可為雜環(huán)基的環(huán)碳原子，或?yàn)榫哂性试S連接的化合價(jià)的環(huán)雜原子(即，氮、氧或硫)。優(yōu)選連接點(diǎn)為環(huán)碳原子。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“芳基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有指定碳原子數(shù)量的芳族基團(tuán)的或環(huán)狀基團(tuán)(如，C6-10芳基意為具有6-10個(gè)環(huán)原子的芳基)。本發(fā)明中應(yīng)用的優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，就其本身或作為另一個(gè)取代基的部分而言，意為具有至少一個(gè)環(huán)雜原子(O、N或S)的芳環(huán)基。本發(fā)明中應(yīng)用的典型雜芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基。
當(dāng)在此定義的雜芳基被取代時(shí)，取代基可連接于雜芳基的環(huán)碳原子，或連接于具有允許取代的化合價(jià)的環(huán)雜原子(即，氮、氧或硫)上。優(yōu)選取代基連接于環(huán)碳原子。類(lèi)似地，當(dāng)雜芳基被定義為在此的取代基時(shí)，連接點(diǎn)可為雜芳基的環(huán)碳原子，或連接于具有允許連接的化合價(jià)的環(huán)雜原子(即，氮、氧或硫)。優(yōu)選連接于環(huán)碳原子。
本發(fā)明的某些化合物至少具有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。根據(jù)分子上的不同取代基的性質(zhì)，可存在另外的不對(duì)稱(chēng)中心。具有不對(duì)稱(chēng)中心的化合物產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體(光學(xué)異構(gòu)體)、非對(duì)映異構(gòu)體(構(gòu)型異構(gòu)體)或者兩者，并且意欲將混合物中的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及作為純的或部分純的化合物均包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明有意包含這些化合物的所有此類(lèi)異構(gòu)體形式。
如本領(lǐng)域已知，通過(guò)對(duì)在本文公開(kāi)的方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷?，可?shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體富集的化合物的獨(dú)立合成，或者它們的層析分離。通過(guò)對(duì)結(jié)晶產(chǎn)物或衍生的結(jié)晶中間體的x-線(xiàn)晶體學(xué)，如果需要，用含已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱(chēng)中心的試劑，可測(cè)定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。
如果想要，可分離本化合物的外消旋混合物，這樣就分離出單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體。可用本領(lǐng)域熟悉的方法進(jìn)行分離，所述方法有例如使化合物的外消旋混合物與對(duì)映異構(gòu)體純化合物偶合，以形成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，接著通過(guò)用標(biāo)準(zhǔn)的方法，諸如分級(jí)結(jié)晶或?qū)游龇ǚ蛛x單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體。偶合反應(yīng)常常使用對(duì)映異構(gòu)體純的酸或堿形成鹽。然后通過(guò)附加的手性殘余物的裂解，可將非對(duì)映異構(gòu)體衍生物轉(zhuǎn)化成純對(duì)映異構(gòu)體。還可采用手性固定相，用層析法，直接分離化合物的外消旋混合物，這些方法為本領(lǐng)域所熟悉。
作為選擇，使用通過(guò)本領(lǐng)域所熟悉的方法得到的光學(xué)純的起始原料或已知構(gòu)型的試劑，通過(guò)立體有擇合成，可得到本化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體。
依據(jù)以下方法通用A-D方法和具體實(shí)施例1-4的方法，可制備本發(fā)明中要求的化合物。
通用方法A 方法A，示于上面，從適當(dāng)取代的乙炔i的氫化甲錫烷基化(hydrostannylation)開(kāi)始并提供可與鹵代氨基吡啶衍生物(X代表鹵素)偶合的乙烯基錫烷ii，得到乙烯基吡啶iii?？墒闺p鍵還原并用已知的方法去除保護(hù)基團(tuán)。用親電子的鹵化源(halogenating source)諸如NBS可使氨基吡啶鹵化以提供位向異構(gòu)的(regioisomeric)鹵化物v-a和v-b。在催化性鈀源存在下，使這些鹵化物偶合至適當(dāng)官能化的有機(jī)金屬試劑，得到產(chǎn)物vi-a和vi-b。
通用方法B 通用方法B，示于上面，概括了制備化合物的類(lèi)似方案，其中R2選自如上所述的段落(4)基團(tuán)。當(dāng)Q為CH2時(shí)，方法B中基團(tuán)R2’代表段落(4)R2基團(tuán)的苯基部分。當(dāng)Q為支鏈C1-4烷基時(shí)，可采用類(lèi)似的方法。
方法B始于Pd催化的保護(hù)的溴代吡啶衍生物與末端乙炔的偶合，以提供可用氫化三丁基錫和鈀(II)源氫化甲錫烷基化的中間體vii。所得的乙烯基錫烷vii在適當(dāng)催化劑的存在下，可偶合至芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯上，以得到中間體ix。采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ筰x的雙鍵氫化和去除保護(hù)基團(tuán)。
通用方法C
方法C，如同方法B，描寫(xiě)其中R2選自如上所述的段落(4)基團(tuán)的化合物的合成。方法C包括用n-BuLi使2-氯代吡啶金屬化和隨后用可產(chǎn)生相應(yīng)的酮xi的試劑，諸如N，N-二甲基苯甲酰胺衍生物猝滅6-鋰衍生物(lithioderivative)。采用標(biāo)準(zhǔn)的Wittig反應(yīng)方案對(duì)xi的烯化作用可直接提供xiii或通過(guò)兩個(gè)步驟鹵代烯化/偶合方案得到xiii。然后采用鈀催化的胺化反應(yīng)，可使氯代吡啶xiii轉(zhuǎn)化為其氨基衍生物。然后通過(guò)催化氫化使雙鍵還原，可形成化合物xv。
通用方法D
方法D，描寫(xiě)如上，使用鈀催化的使適當(dāng)官能化的氯代吡啶衍生物與取代芐基Grignard試劑或芐基鋅試劑的偶合。用堿諸如n-BuLi、LDA或KOtBu，可使中間體xvi烷基化，得到xvii。然后采用鈀催化的胺化反應(yīng)，可使氯代吡啶轉(zhuǎn)化為其氨基衍生物。
術(shù)語(yǔ)“充分純的”意為分離的物質(zhì)，經(jīng)本領(lǐng)域已知的分析技術(shù)分析，純度至少90％，優(yōu)選純度95％，尤其更優(yōu)選純度99％。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的堿或酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。依據(jù)存在于化合物的游離堿形式中的酸官能團(tuán)的數(shù)量不同，本發(fā)明化合物可以是單、雙或三鹽。游離堿和衍生于無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽，亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選的為銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可以多于一種晶體結(jié)構(gòu)存在，并且也可以水合物形式存在。衍生于藥學(xué)上可接受的無(wú)毒有機(jī)堿的鹽包括伯、仲和叔胺鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂，諸如精氨酸、三甲銨乙內(nèi)酯、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙-二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明、異丙基胺、賴(lài)氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌啉、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí)，可由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備鹽。這樣的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸。
本發(fā)明涉及本文公開(kāi)的化合物作為β-分泌酶活性或β-位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白-裂解酶(“BACE”)活性的抑制劑，在需要此種抑制作用的病人或患者諸如哺乳動(dòng)物中的應(yīng)用，包含給予有效量的本化合物。術(shù)語(yǔ)“β-分泌酶”、“β-位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白-裂解酶”和“BACE”在本說(shuō)明書(shū)中交互使用。除了可依據(jù)本發(fā)明的方法治療人之外，還治療多種其它動(dòng)物。
本發(fā)明還涉及制備在人或動(dòng)物中抑制β-分泌酶活性的藥物或組合物的方法，方法包括使本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑混合。
本發(fā)明化合物具有治療、改善、控制阿爾茨海默氏病或降低其風(fēng)險(xiǎn)的用途。例如，本化合物可用于預(yù)防阿爾茨海默氏型癡呆，以及阿爾茨海默氏型癡呆的早期、中期或晚期的治療。本化合物也可用于治療、改善、控制淀粉樣前體蛋白(也稱(chēng)為APP)的異常裂解介導(dǎo)的疾病和可通過(guò)抑制β-分泌酶治療或預(yù)防的其它病癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)。這樣的病癥包括輕度的認(rèn)知損傷、第21對(duì)染色體三體變異(Trisomy 21)(唐氏綜合征)、淀粉樣蛋白腦血管病、退行性癡呆、伴有Dutch-型(HCHWA-D)淀粉樣變性的遺傳性腦出血、科羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布氏(Creutzfeld-Jakob)病、普恩蛋白(朊蛋白，prion)紊亂、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上眼神經(jīng)麻痹癥、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、唐氏綜合征(Downsyndrome)、胰腺炎、包涵體肌炎(inclusion body myositis)、其它外周淀粉樣變性、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化。
接受給予本發(fā)明化合物的患者或病人，一般是想要抑制β-分泌酶活性的人(男性或女性)，但是也可包括需要抑制β-分泌酶活性或治療上述疾病的其它哺乳動(dòng)物，諸如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、羊、兔子、猴、黑猩猩或其它猿類(lèi)或靈長(zhǎng)類(lèi)。
在用本發(fā)明化合物治療的疾病或病癥中，本發(fā)明化合物可與一種或多種其它藥物合并使用，藥物在一起的聯(lián)合比單獨(dú)使用任一藥物更安全或更有效。另外，可將本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，所述藥物可治療、預(yù)防、控制、改善本發(fā)明化合物的副作用或毒性或降低其副作用或毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。可與本發(fā)明化合物同時(shí)或序貫地通過(guò)其常用的途徑和用量給予這樣的其它藥物。因此，本發(fā)明藥用組合物包括那些含一個(gè)或多個(gè)其它活性成分加上本發(fā)明化合物的組合物。所述聯(lián)合可作為單位劑型聯(lián)合產(chǎn)物的部分給予，或作為藥劑盒給予或其中一個(gè)或多個(gè)另外的藥物是作為部分治療方案的獨(dú)立劑型給予的治療方案。
為或者單位劑量或者藥劑盒形式的本發(fā)明化合物與其它藥物的聯(lián)合的實(shí)例，包括與以下藥物的聯(lián)合抗-阿爾茨海默氏病藥，例如，其它的β-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶抑制劑；tau蛋白磷酸化抑制劑；Aβ寡聚體形成阻滯劑；p25/CDK5抑制劑；NK1/NK3受體拮抗劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID′s包括布洛芬；維生素E；抗-淀粉樣蛋白抗體，包括抗-淀粉樣蛋白人單克隆抗體；COX-2抑制劑；抗-炎化合物，諸如(R)-氟比洛芬(flurbiprofen)；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反相激動(dòng)劑；抗生素諸如強(qiáng)力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，諸如美金剛胺(memantine)和neramexane；NR2B拮抗劑；雄激素受體調(diào)節(jié)劑；乙酰膽堿酯酶抑制劑諸如加蘭他敏、利伐斯的明、多奈哌齊(donepezil)和他克林(tacrine)；mGluR5調(diào)節(jié)劑；生長(zhǎng)激素促分泌素諸如伊布莫侖、甲磺酸伊布莫侖和卡普瑞林；組胺H3拮抗劑；AMPA激動(dòng)劑；PDE IV抑制劑；GABAA反相激動(dòng)劑；GABAAα5受體配體；GABAB受體配體；鉀通道阻滯劑；神經(jīng)元煙堿型(受體)激動(dòng)劑；P-450抑制劑，諸如利托那韋(ritonavir)；或者作用于受體或酶的、或者增強(qiáng)本發(fā)明化合物的作用、安全性、便利性或者減低不所需的副作用或毒性的其它藥物。前述所列的聯(lián)合僅是說(shuō)明性的，并不意味著受到任何限制。
如在此所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意指包括含預(yù)定量或預(yù)定比例的特定成分的產(chǎn)物，和直接或間接由特定量的特定成分組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。與藥用組合物相關(guān)的術(shù)語(yǔ)，意指包括包含一個(gè)或多個(gè)活性成分的產(chǎn)物和任選的包含惰性成分的載體，以及直接或間接由任何兩個(gè)或更多個(gè)成分組合、絡(luò)合或聚合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物，或由一個(gè)或多個(gè)成分締合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物，或由一個(gè)或多個(gè)成分的其它類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的任何產(chǎn)物?？傊?，通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)粉化的固體載體或以上兩者均勻和密切地混合，然后，如果需要，將產(chǎn)物制成所需的劑型，制備藥用組合物。在藥用組合物中，活性目標(biāo)化合物包含在足以對(duì)疾病的過(guò)程或病癥產(chǎn)生所需作用的量中。因此，本發(fā)明藥用組合物包括使本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合的任何組合物。
依據(jù)任何本領(lǐng)域已知的制備藥用組合物的方法，可制備打算口服使用的藥用組合物，并且這樣的組合物可含一個(gè)或多個(gè)選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供美觀和可口藥用制劑。片劑可含與適合制備片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，例如，淀粉、明膠或阿拉伯樹(shù)膠，和潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不包衣，或者可用已知的技術(shù)對(duì)其進(jìn)行包衣，以延緩在胃腸道的崩解和吸收并因此提供在比較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)持續(xù)的作用。
口服使用的藥用組合物可以硬明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或如為軟明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油性介質(zhì)，例如，花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
其它的藥用組合物包括水性混懸劑，其含的活性物質(zhì)與適合制備水性混懸劑的賦形劑混合。另外，通過(guò)將活性成分懸浮于植物油，例如，落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者于礦物油諸如液體石蠟中，可配制油性混懸劑。油性混懸劑還可含多種賦形劑。本發(fā)明藥用組合物也可以水包油乳劑的形式呈現(xiàn)，其也可含賦形劑諸如甜味劑和矯味劑。
藥用組合物可以滅菌注射水性或油性懸浮劑的形式呈現(xiàn)，其可依據(jù)已知技術(shù)配制，或可以以栓劑形式用于直腸給藥。
可采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的吸入裝置，通過(guò)吸入，或通過(guò)透皮貼片給予本發(fā)明化合物。
“藥學(xué)上可接受的”，其意指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相容并且不對(duì)其接受者有害。
術(shù)語(yǔ)化合物的“給予”或“給藥”，應(yīng)該理解意為以有效治療的形式和有用治療量將本發(fā)明化合物導(dǎo)入體內(nèi)的形式提供給需要治療的個(gè)體，所述形式包括，但不限于口服劑型，諸如片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑等；可注射劑型，諸如IV、IM或IP等；透皮劑型，包括乳膏劑、凝膠劑、粉劑或貼片劑；頰含劑型；吸入粉劑、噴霧劑、混懸劑等；和直腸用栓劑。
術(shù)語(yǔ)“有效量”或“有效治療量”指將引起被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)生探求的、引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的所述化合物的量。
如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“治療”或“處理”指本發(fā)明化合物的任何給予并包括(1)抑制正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物疾病(即，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，或(2)改善正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動(dòng)物的疾病(即，使病理和/或癥狀好轉(zhuǎn))。術(shù)語(yǔ)“控制”包括預(yù)防、治療、根除、改善正在控制的病癥或減輕其嚴(yán)重性。
含本發(fā)明化合物的組合物可方便地以單位劑型呈現(xiàn)并且可通過(guò)制藥領(lǐng)域任何熟悉的方法制備。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”用來(lái)指其中所有活性和非活性成分混合于適合的系統(tǒng)中的單一劑量，這樣，患者或?qū)⑺幬锝o予患者的人可打開(kāi)其中含有全部劑量的單一容器或包裝，并且不必使來(lái)自二個(gè)或更多個(gè)容器或包裝的任何成分混合在一起。單位劑型的典型實(shí)例為用于口服給藥的片劑或膠囊劑，用于注射的單劑量小瓶或用于直腸給藥的栓劑。此處所列舉的單位劑型并不意味著有任何形式的限制，僅表現(xiàn)單位劑型的典型實(shí)例。
含本發(fā)明化合物的組合物可便利地作為藥劑盒存在，籍此，二種或更多種成分(其可為活性或非活性成分、載體、稀釋劑等)可以與供由患者或?qū)⑺幬锝o予患者的人配制實(shí)際劑型的說(shuō)明書(shū)一起提供。這樣的藥劑盒可提供其中含有所有必需原料和成分，或它們可含用于使用或配制必須由患者或?qū)⑺幬锝o予患者的人獨(dú)立獲得的原料和成分的說(shuō)明書(shū)。
當(dāng)治療、改善、控制阿爾茨海默氏病或?yàn)楸景l(fā)明化合物適應(yīng)癥的其它疾病或降低所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，在給予每kg動(dòng)物體重約0.1mg至約100mg的每天劑量，優(yōu)選給予每天單次劑量或每天2-6次的分開(kāi)劑量，或以持續(xù)釋放形式的本發(fā)明化合物時(shí)，一般獲得滿(mǎn)意的結(jié)果。每天總劑量為約每kg體重約1.0mg至約2000mg，優(yōu)選約0.1mg至約20mg。在70kg成人中，每天總劑量將一般為約7mg至約1,400mg。該劑量方案可經(jīng)過(guò)調(diào)整以提供最佳治療反應(yīng)?？砂疵刻?-4次，優(yōu)選每天一次或兩次的給藥方案給予本化合物。
用于給藥的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體劑量，包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg?？梢砸院s0.5mg-1000mg活性成分；更優(yōu)選含約0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分的制劑提供本發(fā)明的藥用組合物。用于治療的具體藥用組合物可包含約1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg的活性成分。
然而，應(yīng)該理解，對(duì)于任何具體病人的具體劑量水平和給藥頻率可不同，并且將依賴(lài)于多種因素，包括所用具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)長(zhǎng)、年齡、體重、全身健康狀況、性別、飲食、給藥的方式和次數(shù)、排泄速率、聯(lián)合用藥情況、具體病癥的嚴(yán)重程度和接受治療的對(duì)象。
根據(jù)本發(fā)明的作為β-分泌酶活性抑制劑的化合物的應(yīng)用可經(jīng)本領(lǐng)域已知的方法學(xué)得到驗(yàn)證。如下測(cè)定酶的抑制。
ECL分析使用生物素化的BACE底物進(jìn)行同類(lèi)終點(diǎn)(homogeneous end point)電化學(xué)發(fā)光(ECL)分析。底物的Km大于100μM并且由于底物的溶解性的限制而不能被測(cè)定。具體反應(yīng)物含約0.1nM酶、0.25μM的底物和緩沖液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1mg/mlBSA、0.2％CHAPS、15mM EDTA和1mM去鐵胺)，總反應(yīng)體積為100μl。反應(yīng)進(jìn)行30min，然后經(jīng)加入25μL的1M Tris-HCl，pH 8.0停止。通過(guò)加入特異性識(shí)別產(chǎn)物的C-末端殘基的ruthenylated抗體，分析所得的酶的產(chǎn)物。將鏈霉親合素包被的磁珠加入溶液中，對(duì)樣本進(jìn)行M-384(Igen Inc.，Gaithersburg，MD)分析。在這些情況下，少于10％的底物用BACE 1進(jìn)行。用于這些研究中的酶是產(chǎn)生于桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中的可溶性(跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)擴(kuò)增排斥(cytoplasmicextension excluded))人蛋白。為了檢測(cè)化合物的抑制效能，抑制劑在DMSO(用三倍系列稀釋制備從100μM開(kāi)始的12個(gè)濃度的抑制劑)中的溶液包含在反應(yīng)混合物(最終DMSO濃度為10％)中。所有實(shí)驗(yàn)采用上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件在室溫中進(jìn)行。為測(cè)定化合物的IC50，應(yīng)用四參數(shù)方程式擬合曲線(xiàn)。再現(xiàn)性離解常數(shù)的誤差通常少于兩倍。
HPLC分析使用由BACE 1裂解而釋放連接于香豆素的N-末端片段的底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)進(jìn)行同類(lèi)終點(diǎn)HPLC分析。底物的Km大于100μM并且由于底物的溶解性的限制而不能被測(cè)定。具體反應(yīng)物含約2nM酶、1.0μM的底物和緩沖液(50mMNaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA、0.2％CHAPS、15mM EDTA和1mM去鐵胺)，總反應(yīng)體積為100μl。反應(yīng)進(jìn)行30min，然后經(jīng)加入25μL的1M Tris-HCl，pH 8.0停止。將所得的反應(yīng)混合物加載到HPLC上，并用5min線(xiàn)性梯度將產(chǎn)物從底物中分離。在這些情況下，少于10％的底物用BACE 1進(jìn)行。用于這些研究中的酶是產(chǎn)生于桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中的可溶性(跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)擴(kuò)增排斥)人蛋白。為了檢測(cè)化合物的抑制效能，抑制劑的在DMSO(制備12個(gè)抑制劑的濃度并且濃度范圍根據(jù)由ECL預(yù)測(cè)的效能而定)中的溶液包含在反應(yīng)混合物(最終DMSO濃度為10％)中。所有實(shí)驗(yàn)采用上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件在室溫中進(jìn)行。為了測(cè)定化合物的IC50，應(yīng)用四參數(shù)方程式擬合曲線(xiàn)。再現(xiàn)性離解常數(shù)的誤差通常少于兩倍。
以下實(shí)施例的化合物在上述分析中具有抑制β-分泌酶的活性，通常IC50約從1nM至100μM。這樣的結(jié)果表示化合物的內(nèi)在活性用作β-分泌酶活性的抑制劑。
在本文的流程和實(shí)施例中，敘述了用于制備本發(fā)明化合物的幾種方法。依據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或本文敘述的方法可制得起始原料。提供下列實(shí)施例以使本發(fā)明可得到更全面的理解。這些實(shí)施例僅為說(shuō)明性的，決不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1舉例說(shuō)明了依據(jù)方法A的合成；實(shí)施例2舉例說(shuō)明了依據(jù)方法B的合成；實(shí)施例3舉例說(shuō)明了依據(jù)方法C的合成；以及實(shí)施例4舉例說(shuō)明了依據(jù)方法D的合成。
下列縮寫(xiě)用于本文全文中Me甲基Et乙基Bu丁基Ar芳基Ph苯基Ac乙酰基PG保護(hù)基團(tuán)DMFN，N’-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMSO二甲亞砜EDTA乙二胺四乙酸BSA牛血清白蛋白CHAPS3-[3-(膽酰胺基(chloamido)丙基)二甲氨基]-2-羥基-1-丙磺酸鹽
TEA三乙基胺NBSN-溴代琥珀酰亞胺TBAF氟化四丁基銨TFA三氟乙酸n-BuLi正-丁基鋰LDA二異丙基氨化鋰KOtBu叔丁醇鉀LiHMDS雙(三甲基硅烷基)氨化鋰rt室溫STP標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力HPLC高效液相層析LCMS液相層析質(zhì)譜實(shí)施例16-(1，2-二苯基乙基)-5-苯基吡啶-2-胺 步驟A.于室溫下，向含1.78g(10.0mmol)的二苯基乙炔和0.071g(11.0mmol)的二氯代雙(三苯基膦)鈀(II)于15mL的THF中的溶液中，逐滴加入2.95mL的氫化三丁基錫。將該深棕色混合物攪拌90min，然后濃縮，經(jīng)層析(己烷)得到所需的無(wú)色油樣乙烯基錫烷。1HNMR(CDCl3)δ7.27-6.95(m，10H)，6.65(s，1H)，1.51(m，6H)，1.25(m，6H)，0.95(m，6H)，0.84(m，9H)。
步驟B.向得自步驟A的脫氣乙烯基錫烷(350mg，0.747mmol)和128mg(0.498mmol)的6-溴-2-新戊?；被拎?對(duì)照)于4mLDMF的溶液中，加入5.0mg(0.020mmol)二氯代雙(乙腈)鈀(II)。將所得的反應(yīng)混合物加熱超過(guò)18h，然后冷卻并濃縮。深色殘余物經(jīng)層析(4∶1己烷/EtOAc)，得到所需的白色固體樣石蠟。LCMS(M+1)＝357.20。
步驟C.于STP下，用1.0g的10％披鈀碳使含1.0g(2.81mmol)得自步驟B的烯烴于50mL的1∶1甲醇/THF的溶液氫化。5h后經(jīng)過(guò)濾去除催化劑且濾液蒸發(fā)至油，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可使用。LCMS(M+1)＝359.21。將該油再溶解于30mL的THF和30mL的3N HCl中并于70℃加熱超過(guò)50h。使反應(yīng)混合物冷卻，真空去除THF。加入固體NaOH顆粒(pH＝10)并用二氯甲烷(3×30mL)提取所得的混合物。合并有機(jī)物，經(jīng)MgSO4干燥，經(jīng)層析(1∶2 EtOAc/Hex)得到所需的白色固體樣氨基吡啶。LCMS(M+H)＝275.24。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.03(m，10H)，6.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.26(d，J＝6.8Hz，1H)，4.61(bs，2H)，4.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.55(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.25(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
步驟D.用110mg(0.62mmol)的NBS處理得自步驟C的氨基吡啶(170mg，0.62mmol)于4mL的DMF中的溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌30min。用50mL乙醚稀釋反應(yīng)混合物并用水(7×10mL)和鹽水先后洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)得到油，經(jīng)柱層析(2∶1Hex/EtOAc)純化，得到5-溴代衍生物。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.08(m，11H)，6.18(d，J＝7.2Hz，1H)，4.69(t，J＝8.0Hz，1H)，4.41(bs，2H)，3.61(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.32(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
步驟E.使含得自步驟D的90.0mg(0.255mmol)的溴化物和140mg(0.382mmol)的苯基三丁基錫于2mL的DMF溶液脫氣，并用18.0mg(0.025mmol)二氯代雙(三苯基膦)鈀(II)處理。于100℃，將所得反應(yīng)混合物加熱18h，然后使其冷卻并用20mL乙醚稀釋。用水(7×10mL)和鹽水先后洗滌有機(jī)混合物。經(jīng)柱層析(1∶1己烷/EtOAc)并用過(guò)量的HCl的乙醚溶液(1M)處理澄清的部分，得到所需白色固體樣氨基吡啶鹽酸鹽。LRMS(M+H)＝351.20。1H NMR(CD3OD)δ7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.18(m，11H)，6.97(m，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.69(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.30(bt，J＝1.5Hz，1H)。
實(shí)施例26-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶-2-胺 步驟A.于氮?dú)夥障拢?-溴-2-新戊?；被拎?1.0g，3.89mmol)于正-丙基胺的溶液中加入苯基乙炔(0.427mL，3.89mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(90.0mg，0.078mmol)。在60℃加熱17h后，使反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。使粗物質(zhì)經(jīng)層析，用9∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc洗脫，得到980mg所需的炔。LCMS(M+H)＝279。
步驟B.將得自步驟A的炔(0.47g，1.69mmol)和二氯代雙(三苯基膦)鈀(II)(12mg，0.017mmol)溶解于無(wú)水THF(5mL)中，隨后逐滴加入氫化三-正-丁基錫(0.501mL，1.86mmol)。于室溫下將反應(yīng)攪拌16h，濃縮，并將反應(yīng)物加載于硅膠柱上。用己烷至9∶1己烷/EtOAc梯度洗提，得到兩個(gè)位向異構(gòu)的(regioisomeric)錫烷的1∶1混合物。發(fā)現(xiàn)較少極性的異構(gòu)體為所需的化合物。LCMS(M+H)＝571.33。1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.15，1H)，7.92(s，1H)，7.45(t，1H)，7.15(m，3H)，7.06(m，2H)，6.82(s，1H)，6.66(d，J＝7.51，1H)，1.49(m，6H)，1.31(m，16H)，0.97(m，5H)，0.87(m，9H)。
步驟C.向脫氣的得自步驟B的錫烷(108mg，0.19mmol)、4-溴代鄰二甲氧基苯(41mg，0.19mmol)和1.0mL的DMF溶液中加入13.3mg(0.019mmol)的二氯代雙(三苯基膦)鈀(II)(10％)。于95℃加熱16小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻并將其直接加載于向硅膠柱(7∶3己烷/EtOAc至EtOAc)上，得到所需中間體。LCMS(M+H)＝417.17。
步驟D.將得自步驟C的烯烴(50.0mg，0.12mmol)和50mg的10％披鈀碳溶解于1∶1 EtOAc/MeOH(20mL)中，并于氫氣氛下攪拌2天。將反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，用甲醇漂洗，蒸發(fā)，得到所需的無(wú)色油樣化合物。LCMS(M+H)＝419.20。
步驟E.于80℃經(jīng)2天，將得自步驟D的氨基吡啶在1∶1 THF/3N HCl中去保護(hù)。用NaOH顆粒使反應(yīng)混合物呈堿性，并濃縮。經(jīng)反相層析，得到所需的白色固體樣化合物TFA鹽。LCMS(M+H)＝335.18。1H NMR(CD3OD)δ7.84(m，1H)，7.16(m，5H)，6.96(m，1H)，6.89(m，1H)，6.80(m，3H)，4.32(m，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，1H)，3.35(m，1H)。
實(shí)施例36-[1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶-2-胺 步驟A.于氮?dú)夥障?，?-二甲基氨基乙醇(25.6mL，254mmol)的己烷(240ml)溶液冷卻至0℃，并且逐滴加入n-BuLi(2.5M，509mmol)。于0℃下，攪拌該溶液30min，然后冷卻至-78℃，逐滴加入2-氯代吡啶(9.63g，84.9mmol)的己烷(150ml)溶液。于-78℃下攪拌1h后，逐滴加入4-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(15.2g，84.9)的THF(150mL)溶液，并使該溶液緩慢溫?zé)嶂?℃1h。于0℃，用水(500ml)使該混合物水解。用乙醚和CH2Cl2先后提取水層。有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥和經(jīng)硅膠柱(9∶1己烷/EtOAc)純化，得到所需的酮。1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，2H)，3.89(s，3H)。LRMS(M+H)＝248.1。
步驟B.于-78℃下，向攪拌的(溴代甲基)三苯基膦(6.34g，14.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入叔丁醇鉀(1.0M于THF中，17.4mmol)。在-78℃下攪拌混合物1h后，加入(6-氯代吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(2.88g，11.6mmol)的THF(5mL)溶液。將所得的混合物攪拌至rt超過(guò)2h。用水猝滅反應(yīng)并用乙醚(2×50mL)提取。合并有機(jī)物，經(jīng)Na2SO4干燥，并經(jīng)硅膠柱(9∶1己烷/EtOAc)純化，得到1.4∶1比例的E和Z異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3)δ7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，6.80(s，1H)，3.80(s，3H)。LRMS(M+H)＝325.9。
步驟C.向脫氣的得自步驟B的溴乙烯(22mg，0.068mmol)和三丁基苯基錫(25mg，0.068mmol)的DMF(2mL)溶液中加入二氯代雙(三苯基膦)鈀(II)(2.0mg，0.003mmol)。于氬氣氛、85℃下，將溶液攪拌過(guò)夜。使溶液冷卻，過(guò)濾，經(jīng)反相HPLC純化，得到烯烴。1H NMR(CDCl3)δ7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10-7.18(m，4H)，7.06(s，1H)，6.95-6.98(m，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，3.81(s，3H)。LRMS(M+H)＝322.0。
步驟D.向充滿(mǎn)氬氣的小瓶中裝填得自步驟C的氯代吡啶(47mg，0.146mmol)、Pd2(dba)3(7.0mg，0.007mmol)、2-(二-環(huán)己基)膦基聯(lián)苯(6.0mg，0.018mmol)和LiHMDS(1.0M于THF中，0.175mmol)，并且于65℃攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)冷卻至rt，用1N HCl猝滅，并攪拌5分鐘，隨后用1N NaOH中和。用CH2Cl2(3×15mL)提取該混合物，合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，經(jīng)反相HPLC純化，得到所需的氨基吡啶TFA鹽。1H NMR(CDCl3)δ7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.27(m，5H)，7.16(s，1H)，7.04-7.08(m，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.67(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，2.08(br s，2H)，3.83(s，3H)。LRMS(M+H)＝303.1。
步驟E.將得自步驟D的氨基吡啶(21.0mg，0.069mmol)溶于甲醇(15mL)中，并用10％Pd/C(10mg)處理。在氫氣氣囊下，使生成的反應(yīng)物氫化2h。溶液經(jīng)C鹽過(guò)濾，濃縮，經(jīng)反相HPLC純化，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.28(m，7H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，4.54(t，J＝8.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.40-3.45(dd，J＝7.8Hz，1H)，3.28-3.34(dd，J＝8.4Hz，1H)，1.66(br s，2H)。LRMS(M+H)＝305.2。
實(shí)施例46-{1-苯基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-乙基}吡啶-2-胺 步驟A向脫氣的2，6-二氯吡啶(3.65g，25mmol)于THF(50mL)的溶液中加入氯化4-甲氧基芐基鋅(50mL的0.5M THF溶液，25mmol)。加入Pd(PPh3)4(1.0g，0.87mmol)，并使溶液加熱至50℃12h。使溶液冷卻并吸附于硅膠(30g)上。經(jīng)硅膠層析(9∶1 Hex/EtOAc)純化，得到澄清油樣芐基吡啶。LCMS[M+H]＝234.2。1H NMR(CDCl3)δ7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.79(s，3H)。
步驟B向0℃的二異丙基胺(0.14g，1.35mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.84mL的1.6M己烷溶液，1.35mmol)。將溶液于0℃下攪拌20min，然后冷卻至-78℃，之后，加入得自步驟A的芐基吡啶(0.3g，1.3mmol)的THF(5mL)溶液。將此深紅色溶液于-78℃下攪拌1h。使α’-溴-α，α，α-三氟-對(duì)-二甲苯(0.31g，1.29mmol)于THF(5mL)中并將溶液于-78℃下攪拌30min。加入飽和的NaHCO3溶液(5mL)猝滅反應(yīng)，用EtOAc(3×20mL)提取，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC純化，得到烷基化的氯代吡啶。LCMS[M+H]＝392.1。1H NME(CDCl3))δ7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1，2H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(t，J＝7.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.67(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.31(dd，J＝14，7.9Hz，1H)。
步驟C將LiHMDS(0.15mL的1.0M THF溶液，0.15mmol)加至得自步驟B的烷基化的氯代吡啶(50.0mg，0.12mmol)，Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)和2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯(6mg，0.014mmol)中。將反應(yīng)容器密封和加熱至65℃計(jì)12h。使反應(yīng)冷卻和加入TBAF(0.36mL的1.0M THF溶液)。將該混合物攪拌5min，然后用H2O(10mL)稀釋。用EtOAc(3×15mL)提取該溶液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾和真空下蒸發(fā)。經(jīng)反相HPLC純化，得到所需的氨基吡啶。LCMS(M+H)＝373.1。1H NMR(CDCl3)δ7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49(t，J＝8.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.51(dd，J＝14，7.5Hz，1H)，3.32(dd，J＝14，9.5Hz，1H)。
以類(lèi)似于之上描述的實(shí)施例中的方式，使用如上所述的方法A-D，制備以下實(shí)施例的化合物。



盡管在上表中描述的某些化合物以其酸的形式為代表，本發(fā)明意欲包含上述化合物的鹽和游離堿形式。
盡管本發(fā)明用其某些具體的實(shí)施方案加以描述和說(shuō)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，可對(duì)方法和方案進(jìn)行不同的修改、變化、修飾、取代、刪減或增加，并不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明意欲由下列的權(quán)利要求的范圍進(jìn)行界定，并且盡可能合理地寬泛地解釋這樣的權(quán)利要求。
(按照條約第19條的修改)1.一種式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e選自(1)氫，(2)鹵素，(3)氰基，(4)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素或NH2取代，(5)-OR7a，(6)-C(＝O)-NR7aR7b，(7)-NH-C(＝O)-R7a，(8)-N-R7aR7b，(9)-S(＝O)p-R8a，(10)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d連接在一起形成基團(tuán)-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-R2a、R2b、R2c、R2d和R2e選自
(1)氫，(2)鹵素，(3)氰基，(4)羥基，(5)-C0-6烷基-C3-8環(huán)烷基(6)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基取代，(7)-C2-6鏈烯基，(8)-O-R7a，(9)-C(＝O)-R7a(10)-NO2，(11)C6-10芳基，其中所述芳基可為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C(＝O)-O-R7a，(f)-C(＝O)-R7a，(g)-NR7aR7b，(h)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(i)-NR7a-C(＝O)-R7b，(j)-NO2；(k)雜芳基，選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，
其中所述雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代，或R2c和R2d連接在一起形成基團(tuán)-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和R3、R4和R5獨(dú)立選自(1)氫(2)-(Q2)n-R9(3)雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基，任選具有(i)-C(＝O)-環(huán)原子，(ii)1-3個(gè)選自S、N和O的環(huán)雜原子，和(iii)單個(gè)碳-碳雙鍵，(6)鹵素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9選自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8環(huán)烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10環(huán)烯基，和(f)-C3-10環(huán)炔基，和Q2選自O(shè)、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，
其中所述R9烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、碳環(huán)基、芳基和雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6鏈烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)雜芳基，(q)-C3-8環(huán)烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、鏈烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)Q2基團(tuán)間隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8環(huán)烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；
條件是當(dāng)R7a和R7b連接于同一N原子時(shí)，則R7a和R7b可與它們相連的N原子形成4-5個(gè)碳的烴鏈，從而形成含有單個(gè)N原子的碳環(huán)；其中所述R7a-R7f烷基、環(huán)烷基或芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、氰基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基團(tuán)，任選具有(i)-C(＝O)-環(huán)原子，(ii)1-3個(gè)選自S、N和O的環(huán)雜原子，和(iii)單個(gè)碳-碳雙鍵；R8a和R8b獨(dú)立選自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代；n為0或1；p為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e選自(a)氫，(b)鹵素，(c)-OR8a其中R8a為C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1a、R1d和R1e為氫，以及R1b和R1c獨(dú)立選自(a)氫，(b)鹵素，(c)-OR8a其中R8a為C1-6烷基，和
(d)-CH2OH。
5.權(quán)利要求1-4的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，(3)-O-R7a，其中R7a為C1-6烷基，(4)-NO2，(5)-C2-6鏈烯基，(6)-C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各為氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4、R5和R6獨(dú)立選自(1)氫(2)C1-10烷基(3)C6-10芳基，和(4)鹵素。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4、R5和R6各為氫。
9.一種選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽


10.包含有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
11.用于在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制β-分泌酶活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種在有需要的患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種在有需要的患者中改善或控制阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1選自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6鏈烯基，(3)-C0-6烷基-C3-8碳環(huán)基，其中所述碳環(huán)基團(tuán)的1-3個(gè)環(huán)碳原子被選自O(shè)、S和N的1-3個(gè)環(huán)雜原子任選置換， (5)雜芳基，選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，其中(a)所述R1烷基、鏈烯基和環(huán)烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代，和(b)所述R1雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、苯基、羥基或氰基取代，以及其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e選自(a)氫，(b)鹵素，(c)氰基，(d)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素或NH2取代，(e)-OR7a，(f)-C(＝O)-NR7aR7b，(g)-NH-C(＝O)-R7a，(h)-N-R7aR7b，(i)-S(＝O)p-R8a，(j)-NR7a-S(＝O)p-R8a，或R1c和R1d連接在一起形成基團(tuán)-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-R2選自(1)-C1-6烷基，(2)-C2-6鏈烯基，(3)-C1-6烷基-C3-8碳環(huán)基，其中所述碳環(huán)基團(tuán)的1-3個(gè)環(huán)碳原子被選自O(shè)、S和N的1-3個(gè)環(huán)雜原子任選置換， (5)-(CH2)r-雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，其中所述R2烷基、鏈烯基、碳環(huán)基和雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6鏈烯基，(d)-C1-6烷氧基，(e)-C6-10芳基，(f)羥基，(g)氰基，或(h)-C(＝O)-R7a；和R2a、R2b、R2c、R2d和R2e選自(i)氫，(ii)鹵素，(iii)氰基，(iv)羥基，(v)-C0-6烷基-C3-8環(huán)烷基(vi)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素或羥基取代，(vii)-C2-6鏈烯基，(viii)-O-R7a，(ix)-C(＝O)-R7a(x)-NO2，(xi)C6-10芳基，其中所述芳基可為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(A)鹵素，(B)氰基，(C)-C1-6烷基，(D)-C1-6烷氧基，(E)-C(＝O)-O-R7a，(F)-C(＝O)-R7a，(G)-NR7aR7b，(H)-NR7a-S(＝O)p-R8a，(I)-NR7a-C(＝O)-R7b，(J)-NO2；(x)雜芳基，選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，其中所述雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代，或R2c和R2d連接在一起形成基團(tuán)-CR7aR7bCR7cR7dCR7eR7f-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-，和Q1為-C1-4烷基，R3、R4和R5獨(dú)立選自(1)氫(2)-(Q2)n-R9(3)雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和異喹啉基，(4)-C6-10芳基(5)具有3-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基，任選具有(i)-C(＝O)-環(huán)原子，(ii)1-3個(gè)選自S、N和O的環(huán)雜原子，和(iii)單個(gè)碳-碳雙鍵，(6)鹵素，(7)氰基，(8)-N3，(9)-NO2，(10)-OR7a其中R9選自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-C3-8環(huán)烷基，(c)-C2-10鏈烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-C3-10環(huán)烯基，和(f)-C3-10環(huán)炔基，和Q2選自O(shè)、S、NR7a、-(C＝O)-O-、-NR7a-S(＝O)p--S(＝O)p、-C(＝O)-NR7a、-NR7a-C(＝O)-，其中所述R9烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、碳環(huán)基、芳基和雜芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)氰基，(c)-C1-6烷基，(d)-C2-6鏈烯基，(e)-C2-6炔基，(f)-OR7a(g)-C(＝O)-O-R7a，(h)-C(＝O)-R7a，(i)-C(＝O)-NR7aR7b，(j)-NR7aR7b，(k)-NR7a-S(＝O)p-R7b，(l)-NR7a-C(＝O)-R7b，(m)-NO2，(n)-CH2-C6-10芳基，(o)-C6-10芳基，(p)雜芳基，(q)-C3-8環(huán)烷基(r)-C(＝O)-N-SO2R7a，和所述R9烷基、鏈烯基和炔基任選被一個(gè)或多個(gè)Q2基團(tuán)間隔，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，(3)-C3-8環(huán)烷基，(4)-C6-10芳基，和(5)-CH2-C6-10芳基；條件是當(dāng)R7a和R7b連接于同一N原子時(shí)，則R7a和R7b可與它們相連的N原子形成4-5個(gè)碳的烴鏈，從而形成含有單個(gè)N原子的碳環(huán)；其中所述R7a-R7f烷基、環(huán)烷基或芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基、氰基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)基團(tuán)，任選具有(i)-C(＝O)-環(huán)原子，(ii)1-3個(gè)選自S、N和O的環(huán)雜原子，和(iii)單個(gè)碳-碳雙鍵；R8a和R8b獨(dú)立選自(1)-C1-6烷基，(2)-C6-10芳基，和(3)-CH2-C6-10芳基；其中所述R8a和R8b烷基或芳基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、羥基或氰基取代；m為0或1；n為0或1；p為0、1或2；r為0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
4.權(quán)利要求3的化合物，其中m為0。
5.權(quán)利要求3或4的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e選自(a)氫，(b)鹵素，(c)-OR8a其中R8a為C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
6.權(quán)利要求2或3的化合物，其中R1a、R1d和R1e為氫，以及R1b和R1c獨(dú)立選自(a)氫，(b)鹵素，(c)-OR8a其中R8a為C1-6烷基，和(d)-CH2OH。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Q1為CH2。
9.權(quán)利要求6或7的化合物，其中R2a、R2b、R2o、R2d和R2e選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，(3)-O-R7a，其中R7a為C1-6烷基，(4)-NO2，(5)-C2-6鏈烯基，(6)-C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求6或7的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各為氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4、R5和R6獨(dú)立選自(1)氫(2)C1-10烷基(3)C6-10芳基，和(4)鹵素。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R4、R5和R6各為氫。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為式(II)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體 其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R4、R5和R6如在權(quán)利要求1中定義。
14.一種選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
15.包含有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
16.用于在有需要的哺乳動(dòng)物中抑制β-分泌酶活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種在有需要的患者中治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種在有需要的患者中改善或控制阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給予患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及為β－分泌酶抑制劑的2－氨基吡啶化合物，以及其在治療其中涉及β－分泌酶的疾病，諸如阿爾茨海默氏病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物以及這些化合物和組合物在治療其中涉及β－分泌酶的這樣的疾病的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101052618SQ200580037683
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者C·A·科伯恩, M·K·霍洛維, S·J·施塔赫爾 申請(qǐng)人:默克公司