專利名稱：用于制備含有丁氨苯丙酮的藥學(xué)組合物的方法和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大致關(guān)于多種藥學(xué)組合物，例如呈固體劑型或口服劑型的藥物配方。更明確而言，本發(fā)明是關(guān)于多種長效持續(xù)劑型的組合物以及該等組合物中的載劑與活性成分，例如，做為含有一藥物與載劑物質(zhì)的口服控制釋放配方的延長釋放藥物組合物。
背景技術(shù)：
目前令藥物以預(yù)定速度進(jìn)行釋放而使藥物濃度能在一較長期間中維持想要的有效治療濃度的研究頗受關(guān)注。多種已知的固體藥劑配方需要每日口服三至四次。
因此，需要一種服用次數(shù)較少的口服配方，例如一天服用一次。此外，非所要求的藥物釋放速率還會(huì)造成其他問題，例如攝入速釋型配方藥劑后，血漿或血流中的藥物濃度會(huì)立刻升高而造成多種副作用。
丁氨苯丙酮(bupropion，或稱安非他酮)通常做為抗憂郁劑來使用，且多以諸如丁氨苯丙酮鹽酸鹽等鹽類衍生物的形式來配制藥劑。例如，威博雋(Wellbutrin)便是市售丁氨苯丙酮藥物的一種。然而，曾有資料顯示速釋劑型的丁氨苯丙酮鹽酸鹽可能引發(fā)諸如痙攣、高血壓與嚴(yán)重過敏反應(yīng)等某些嚴(yán)重副作用。目前需要制備出一種新的持續(xù)釋放劑型，以降低副作用的問題。
目前存在有多種制備持續(xù)獲控制釋放藥物劑型的方法，例如制備成錠劑或膠囊形式的各種延長釋放配方。舉例而言，制造延遲釋放或持續(xù)釋放配方的方法包括使一錠劑涂有一層能延緩釋放的涂層，或是使每個(gè)顆粒都涂上此種涂層后將該些具有涂層的顆粒壓制成一錠劑。在美國專利案5,358,970與5,427,798號(hào)中，敘述著多種有關(guān)將包含在一基質(zhì)中的丁氨苯丙酮鹽酸鹽制備成持續(xù)釋放劑型固體的技術(shù)。然而，丁氨苯丙酮鹽酸鹽并不穩(wěn)定，且于上述兩篇專利案中敘述使用穩(wěn)定劑來穩(wěn)定該藥物的方法并不非常適合。
另一種方法是使用一種含有丁氨苯丙酮鹽酸鹽的核心以及一種具有能形成水不溶性/水滲透性薄膜的聚合體、致孔劑(pore-forming agent)與其他賦形劑的混合物涂層來制備控制釋放錠劑配方，詳細(xì)內(nèi)容參閱美國專利案4,687,660與歐洲專利案EP-A-0171457中的敘述。然而，該致孔劑會(huì)使該核心的涂層不均勻，并使該錠劑的釋放速率不穩(wěn)定。在美國專利案6,096,341與6,143,327號(hào)中敘述的其他控制釋放錠劑的范例則使用一核心與一第一涂層來制備出一延遲釋放錠劑，該第一涂層包含了一種能形成水不溶性/水滲透性薄膜的聚合體、一增塑劑(plasticizer)與一水溶性聚合物。隨后，在該延遲釋放錠劑上涂覆一第二涂層或一速釋涂層。
因此，目前需要一種改良的控制釋放配方以及制備這種控制釋放配方的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明大致提供一種制成核心顆粒狀且含有諸如丁氨苯丙酮及其衍生物等治療活性藥物的藥學(xué)組合物。該藥學(xué)組合物可能在該核心外表包覆一涂層。該涂層可包含一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物以及一表面活性劑。
在一方案中是提供一種具有一藥學(xué)混合物核心與一涂層的延長釋放型藥學(xué)組合物。該藥學(xué)混合物可包含丁氨苯丙酮，例如約10毫克(mg)至500毫克的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，如約含150毫克至300毫克丁氨苯丙酮鹽酸鹽。該涂層可包含一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物，例如該藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物約占該涂層重量的5％至99％。該藥學(xué)可接受涂布混合物還可包含一表面活性劑，例如該表面活性劑約占該涂層重量的0.01％至30％。
舉例而言，一藥學(xué)組合物可包含在該組合物重量中約占5％至95％重量百分比的丁氨苯丙酮或其鹽類(例如鹽酸鹽衍生物)。該藥學(xué)組合物還可包含一種在該組合物重量中約占0.01％至50％重量百分比的藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物，以及一種在該組合物重量中約占0.001％至30％重量百分比的表面活性劑。
本發(fā)明另一方案更提供一種制備一藥學(xué)組合物的方法。該方法包括形成一含有一藥學(xué)混合物的核心；以及，使該核心涂覆以一層藥學(xué)可接受涂布混合物的涂層。該藥學(xué)可接受涂布混合物包含一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物以及一表面活性劑。
此外，提供一種施用一藥學(xué)組合物的方法。該方法包括對一哺乳動(dòng)物施用一種有效劑量的含丁氨苯丙酮的藥學(xué)組合物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的藥學(xué)組合物包含一治療活性藥物(成分)、一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物與一表面活性劑劑。該藥學(xué)組合物大體上制備成諸如錠劑、膠囊與藥包等口服劑型或固體劑形，任何治療上可接受的藥劑形式。
該治療活性藥物的含量可根據(jù)治療劑量來調(diào)整，且在該藥學(xué)組合物中約占5％至95％重量百分比，且以約30％至90％重量百分比為佳。該治療活性藥物的范例包括丁氨苯丙酮及其鹽類或衍生物，例如濃度約為45％至85％重量百分比的丁氨苯丙酮鹽酸鹽(bupropion hydrochloride)。舉例而言，本發(fā)明的藥學(xué)組合物中的丁氨苯丙酮鹽酸鹽可約為10毫克至500毫克。本發(fā)明中亦可使用其他具有治療活性的藥物。
該治療活性藥物可制備成粉狀、微粒、顆粒、珠粒、小塊狀與其他藥學(xué)可接受的尺寸。該治療活性藥物更可加以微小化，使其顆粒尺寸小于20微米(microns)為佳。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供用于該治療活性藥物的延長釋放配方。例如，本發(fā)明藥學(xué)組合包含適合用于該治療活性藥物的控制釋放配方、延長釋放配方或釋放時(shí)間控制配方(timed release dosage formulation)。如文中所述的延長釋放配方可為該些需要治療的哺乳動(dòng)物在一段時(shí)間周期內(nèi)，提供持續(xù)且不間斷的治療活性藥物的治療濃度，例如在四小時(shí)或四小時(shí)以上、六小時(shí)或六小時(shí)以上、十二小時(shí)或十二小時(shí)以上的時(shí)間中提供持續(xù)且不間斷的治療活性藥物濃度。此類延長釋放、控制釋放或定時(shí)釋放劑型配方是使用一藥學(xué)混合物核心以及一涂層。該藥學(xué)混合物中含有該治療活性藥物，例如丁氨苯丙酮鹽酸鹽，且該涂層中含有一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物及一表面活性劑。
含有該治療活性藥物的核心通常包含一治療活性藥物與一種其濃度約占該藥學(xué)組合物重量的0.01％至80％的藥學(xué)可接受聚合物。該藥學(xué)可接受聚合物可幫助該治療活性藥物的膨潤或膠化作用。該藥學(xué)組合物核心中的藥學(xué)可接受聚合物可以是一水溶性聚合物或一膠化聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose(HPC；Klucel))、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose(HPMC；Methocel))、硝化纖維素(nitrocellulose)、羥丙基乙基纖維素(hydroxypropyl ethylcellulose)、羥丙基丁基纖維素(hydroxypropyl butylcellulose)、羥丙基戊基纖維素(hydroxypropylpentylcellulose)、甲基纖維素(methyl cellulose)、乙基纖維素(Ethocel)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、各種烷基纖維素與羥烷基纖維素(various alkylcelluloses and hydroxyalkyl celluloses)、各種纖維素醚類(various celluloseethers)、醋酸纖維素(cellulose acetate)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、羧甲基纖維素鈣(calciumcarboxymethyl cellulose)等等。
舉例示范，欲包含在該核心中的藥學(xué)可接受高分子可為聚乙烯吡咯烷酮，例如具有約55cps或更高黏度的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一線性的單一聚合物(monopolymer)，或是具有至少80％，較佳為90％的由1-乙烯-2-吡咯烷酮單體(1-vinyl-2-pyrrolidone monomers)所形成的重復(fù)單元的共聚物。該聚合體以95％可以是任何可與之進(jìn)行聚合反應(yīng)的單體，例如，諸如烯烴類或丙烯酸酯(鹽)類等中性單體(neutral monomers)。聚乙烯吡咯烷酮的其他同義名稱包括普威隆(povidone的音譯)、聚維酮(polyvidone的音譯)、1-乙烯-2-吡咯烷酮(1-vinyl-2-pyrolidinone)以及1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-ethenyl-2-pyrolionone，其CAS登記編號(hào)9003-39-8)。有許多公司販?zhǔn)劬垡蚁┻量┩橥酆喜牧?，包括ISP Technologies公司的商標(biāo)為PLASDONETMK-29/32的商品以及BASF Aktiengesellschaf公司的商標(biāo)為KOLLIDONTM的美國藥典級聚乙烯吡咯烷酮商品，例如KOLLIDONTMK-30或K-90(BASF Corporation，NV Division，3000 Continental，Mount Olive，N.J.07628-1234，USA)。需明白的是，本發(fā)明并不限定于任何特定的聚乙烯吡咯烷酮，任何具有可接受純度的聚乙烯吡咯烷酮均等物皆可用于本發(fā)明中，且以醫(yī)藥級的純度為佳。舉例而言，普威隆在總重量中的含量約介于0.001％至80％重量百分比，例如其在該藥學(xué)組合物重量中約占0.02％至50％。
該藥學(xué)混合物的核心更可包含多種藥學(xué)可接受賦形劑、填充劑、結(jié)合劑、混合劑等，例如含水或不含水的乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、硅酸(silicic acid)、微晶纖維素(microcrystalline celluloses)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcelluloses)、淀粉甘醇酸鈉(sodium starchglycolate)及其衍生物或混合物。例如，可在核心中加入濃度約為0.01％至50％的該藥學(xué)組合物重量的的微晶纖維素(avicel)，例如，加入約0.05％至40％重量百分比的微晶纖維素。本發(fā)明的核心更可包含潤滑劑、均質(zhì)劑、抗黏結(jié)劑、助流劑、濕潤劑、染料、顏料、不黏結(jié)劑、分散劑、涂布材料及其混合物等欲與該藥學(xué)混合物核心結(jié)合的各種成分。潤滑劑的范例包括但不局限于滑石粉(talc)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)、聚乙二醇(polyethylene glycols，PEG)、惰性硅玻璃材料(inert silicon glass materials)、膠狀二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、高碳數(shù)只防酸及其堿金族與堿土族金屬鹽。此外，諸如稀釋劑、潤滑劑、染料等各種賦形劑是揭露于1995年版的Remington′s Pharmaceutical Sciences文獻(xiàn)中，并可用來使本發(fā)明藥學(xué)組合物達(dá)到最佳化。
該些潤滑劑、抗黏結(jié)劑與其他賦形劑的含量通常約占該藥學(xué)組合物重量的0.005％至50％，例如約0.005％至約30％。可混入該藥學(xué)組合物核心中的賦形劑包括硬酯酸鎂、商品名為cab-O-sil的硅粉、微晶纖維素(avicel)、單硬脂酸甘油酯以及滑石粉，且其在該藥學(xué)組合物重量中的最終濃度約為1.0％至20％重量百分比。
該藥學(xué)混合物核心可制成微粒狀、顆粒狀、珠狀、圓球狀、丸狀(pellets)、膜衣珠(coated beads)、膜衣丸(coated pellets)、膜衣顆粒(coated particles)與其他藥學(xué)可接受的形狀與大小?？赏ㄟ^各種造粒與其他方法來達(dá)成上述動(dòng)作，例如可使用濕式或干式造粒法。濕式造粒法是將需要的成分與多種傳統(tǒng)已知的溶劑加以混合，以形成微粒?；蛘?，可使用干式造粒法來制備該藥學(xué)組合物。隨后，將該藥學(xué)組合物核心混合物制備成諸如錠劑或其他固體劑型中，并施加一層選擇性的外表涂層。對于制造壓制錠而言，可使用傳統(tǒng)打錠機(jī)將本發(fā)明的各種成分的混合物顆粒壓擠成錠。
本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施例提供一種涂層，且該涂層位于含有該治療活性成分的核心的外表。該涂層包含一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物與一表面活性劑。該藥學(xué)組合物的涂層中的藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物含量通常約占該涂層重量的0.01％至99％，例如約占該涂層重量的5％至99％。舉例而言，該藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物在該藥學(xué)組合物中的濃度約介于0.001％至50％重量百分比，例如，約為該藥學(xué)組合物重量的0.01％至10％。
該藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物包括但不局限于水不溶性聚合物、水溶性親水性聚合物(water-soluble hydrophilic polymers)、麥芽糖糊精(maltodextrin)、天然樹膠(natural gums)、阿拉伯膠(arabic gum)、瓜爾豆膠(guar gum)、黃原膠(xanthan gum，俗稱三仙膠)、特拉卡甘膠(tragacanth gum)、瓊酯膠(agar，俗稱洋菜)、結(jié)蘭膠(gellan gum)、刺梧桐膠(kayara gum)、海藻酸(alginic acids)、果膠(pectins)、糊化淀粉(pre-gelatinized starch)、葡聚糖(dextrin)、麥芽糖糊精(maltodextrin)以及上述聚合物的混煉物或組合物?？捎糜诒景l(fā)明中的代表性水不溶聚合物包括聚丙烯酸(polyacrylates)、諸如乙基纖維素(ethylcellulose)等纖維素衍生物、諸如商品名為Kollicoat SR30D(購自BASF Corporation，Mount Olive，New Jersey)的聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸酯系的中性共聚物(neutral copolymers based on ethyl acrylate andmethylmethacrylate)、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯共聚物(copolymers of acrylateand methacrylates)及其他類似物等。水溶性聚合物的范例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素(HPC；Klucel)、羥丙基甲基纖維素(HPMC；Methocel)、硝化纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素(Ethocel)、羥乙基纖維素、各種烷基纖維素與羥烷基纖維素、各種纖維素醚類、醋酸纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、醋酸乙烯酯/丁烯酸共聚物(vinyl acetate/crotonic acid copolymers)、聚甲基丙烯酸羥烷酯(poly-hydroxyalkyl methacrylate)、甲基丙烯酸羥甲酯(hydroxymethylmethacrylate)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymers)、聚甲基丙烯酸(polymethacrylic acid)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)、順丁烯二酸酐/甲基乙烯醚共聚物(maleic anhydride/methyl vinyl ether copolymers)、聚乙烯醇(poly vinyl alcohol)、聚丙烯酸鈉與鈣(sodium and calcium polyacrylic acid)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、酸性羧基聚合物(acidic carboxy polymers)、羧基聚甲叉(carboxypolymethylene，或稱羧基聚亞甲基)、羧乙烯基聚合物(carboxyvinylpolymers)、聚環(huán)氧乙烷-聚氧丙烷共聚物(polyoxyethylene polyoxypropylenecopolymer)、聚甲基乙烯醚-共-順丁烯二酸酐(polymethylvinylether co-maleicanhydride)、羧甲基酰胺(carboxymethylamide)、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物(potassium methacrylate divinylbenzene co-polymer)、羥乙烯甘油酯(polyoxyethyleneglycols)、聚環(huán)氧乙烷(polyethylene oxide)及其衍生物、鹽類與混合物。
對于控制釋放或持續(xù)釋放配方特別有用的藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物是該些具有低水滲透性而能延遲該治療活性藥劑的釋放速度的聚合物，使得藥物或治療活性成分不論處于胃中的低pH值環(huán)境下，或處于腸胃道中的環(huán)境下，皆能緩慢且穩(wěn)定地釋出來。該pH非依賴性聚合物可制成顆粒、粉末、水性分散液與其他多種形式。例如，諸如EudragitRS或RS30D、NE、RL或RL30D等具有四級銨基的丙烯酸與甲基丙烯酸共聚物(Rhm Amrica，LLC)均適用于制備丁氨苯丙酮的延長釋放劑型。
該藥學(xué)組合物的涂層更包含多種表面活性劑、乳化劑、分散劑、消泡劑及其混合物。任何適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受或醫(yī)學(xué)可接受表面活性劑、乳化劑、分散劑(dispersing agent)、分散劑(dispersant)與消泡劑均可用于本發(fā)明中，且表面活性劑可為任何離子性、陰離子性或非離子性表面活性劑。例如，諸如十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、Tween 80(可購自于Fisher Scientific International公司)、Tween 20、Tween 100與其他表面活性劑的使用濃度不超過總重量的50％，例如約為總重量的0.01％至10％。舉例而言，在該藥學(xué)組合物的涂層中的一表面活性劑使用量在該涂層重量中約占0.001％至50％，例如約占該涂層重量的0.1％至30％。且不需引用任何理論即可了解該藥學(xué)組合物中的表面活性劑能提高該藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物的引流作用(channeling process)，以達(dá)到想要的藥物釋放模式。
該涂層可更包含多種如上所述的藥學(xué)可接受賦形劑、填充劑、結(jié)合劑、混合劑，且該些賦形劑揭露于文獻(xiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，1995年版本中。并發(fā)現(xiàn)到，不僅可借著于該涂層中納入適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受pH非依賴性聚合物與表面活性劑來控制該治療活性藥物的釋放速度，亦可借著含有賦形劑的該涂層的厚度來控制治療活性藥物的釋放速度。
在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種由本發(fā)明的藥學(xué)組合物所制備而成的丁氨苯丙酮鹽酸鹽的延長釋放型配方，例如控制釋放型或延長釋放型配方。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種借著制備出一核心并使該核心涂覆一層涂層以制造一延長釋放配方的方法。隨后，使該具有涂層的核心包含于諸如錠劑等固體劑型中。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物可具有一額外的第二涂層，該涂層含有一藥學(xué)可接受涂布混合物。該第二涂層中的該藥學(xué)可接受涂布混合物包含但不局限于一腸溶性聚合物(enteric polymers)、一鹽類、一快速崩散型涂布材料、一色素、一塑化劑、一水溶性聚合物、一水不溶性聚合物、一染料、一顏料、多種其他崩散劑(disintegrant)與上述物質(zhì)的組合物。常用的快速崩散型涂布材料是名為OPADRY的商品，其可購自Colorcon，Inc公司。
腸溶性聚合物的范例包括甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitTMS與EudragitTML，其可購自Rhm America，LLC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、醋酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose acetate)、丁二酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose succinate)、羧甲基乙基纖維素(carboxymethylethylcellulose)、乙?；彵蕉姿崂w維素(celluloseacetophthalate)。一般而言，腸溶性聚合物可快速地崩散或溶解于pH5或更高pH值的條件下。
任何一種常用的藥學(xué)可接受鹽類均可用在該第二涂層中，例如氯化鈉、氯化鎂與其他類似鹽類。此外，塑化劑的范例包括聚乙二醇、丙二醇(propyleneglycol，PEG)與其他類似物。再者，水溶性聚合物與水或與諸如胃中成分等水性介質(zhì)接觸后通常具有高膨潤性(swelling)。水溶性聚合物的范例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷等等。該地案涂層更可包含多種藥學(xué)可接受賦形劑、填充劑、結(jié)合劑、混合劑等，其可參閱文獻(xiàn)Remington′sPharmaceutical Sciences，1995年版本。
通常，包覆著已有涂層的錠劑的第二涂層量約占藥學(xué)組合物總重量的0.001％至5％，例如約為該藥學(xué)組合物總重量的0.01％至2％。并發(fā)現(xiàn)到，不僅可借著以第一涂層包裹該含有丁氨苯丙酮的核心來控制該治療活性藥物的釋放速度，亦可借著該第二涂層的厚度來控制之。
在一方案中，根據(jù)本發(fā)明所制備而成的藥學(xué)組合物劑型能表現(xiàn)出可作為控制釋放、持續(xù)釋放或延長釋放配方的預(yù)期釋放模式。此處，“釋放(release)”一詞可廣義地定義為一化合物在體內(nèi)或體外環(huán)境中的吸收或溶解效果。通常是通過量測一時(shí)間周期內(nèi)的治療活性藥物的血漿濃度來測得該體內(nèi)吸收度。該治療活性藥物的體外釋放模式則可于美國藥典第二類裝置(USP type 2 apparatus)中，于37℃下在900毫升的磷酸鹽緩沖液(pH5)內(nèi)以50rpm的轉(zhuǎn)速測定而得。此處亦可使用其他的緩沖液，例如醋酸緩沖液(pH5)。任一種標(biāo)準(zhǔn)美國藥典測試裝置與條件均可使用。例如，可使用美國藥典第一類裝置于模擬腸液緩沖液(SIP)或模擬胃液緩沖液(SGF，低pH值，約pH1.5)中，以約75rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行釋放測試。
本發(fā)明另一方案中，本發(fā)明多個(gè)實(shí)施例可在模擬腸液緩沖液(SIF)的條件下，提供在最初2小時(shí)內(nèi)至多釋放約40％的治療活性藥物的釋放模式，且較佳者是展現(xiàn)出在最初2小時(shí)內(nèi)釋放出約5％至40％的治療活性藥物的釋放模式。該藥學(xué)組合物更提供于4小時(shí)內(nèi)釋放出約10％至75％的治療活性藥物、于6小時(shí)內(nèi)釋放出約30％至90％的治療活性藥物的釋放模式，并以6小時(shí)內(nèi)釋放出約40％至80％的治療活性藥物的釋放模式為佳。在12小時(shí)中，該藥學(xué)組合物所提供的治療活性藥物釋放量不低于約50％，較佳者為不低于約75％。
此外，在模擬胃液緩沖液(SGF)的條件下，本發(fā)明多個(gè)實(shí)施例提供在最初2小時(shí)內(nèi)至多釋放20％的治療活性藥物的釋放模式，且較佳者是展現(xiàn)出在最初2小時(shí)內(nèi)釋放出約2％至20％的治療活性藥物的釋放模式。該藥學(xué)組合物更提供于4小時(shí)內(nèi)釋放出約10％至65％的治療活性藥物、于6小時(shí)內(nèi)釋放出約30％至75％的治療活性藥物的釋放模式，并以6小時(shí)內(nèi)釋放出約30％至75％的治療活性藥物的釋放模式為佳。在12小時(shí)中，該藥學(xué)組合物所提供的治療活性藥物釋放量不低于約50％，較佳者為不低于約75％。
另一實(shí)施例中提供一種施用一延長釋放型藥學(xué)組合物的方法。該方法包括對一哺乳動(dòng)物施用一有效劑量的含有一治療活性藥物的本發(fā)明藥學(xué)組合物。例如，用于治療諸如重憂郁癥等憂郁癥及煙癮時(shí)，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例所制備而成的延長釋放型丁氨苯丙酮鹽酸鹽錠劑的有效劑量約為每日150毫克。并且，可以每日約150毫克的初始劑量持續(xù)施用數(shù)天。某些情形下，亦可使用每日約300毫克的較高劑量。
范例此處是描述及制備多種示范性的控制釋放劑型配方。此處調(diào)配并測試多種藥學(xué)組合物，該些藥學(xué)組合物中含有一治療活性藥劑，其濃度約占總重量的40％至80％；一pH非依賴性藥學(xué)可接受聚合物，其濃度約占總重量的0.1％至5％；以及一表面活性劑，其濃度約占總重量的0.1％至4.9％。通常，諸如丁氨苯丙酮鹽酸鹽等配制成延長釋放錠劑的丁氨苯丙酮口服配方是于體外進(jìn)行試驗(yàn)，以測定該些錠劑的釋放模式(release profile)，并在某些情況下，會(huì)于健康人體中進(jìn)行活體測試以與一對照(參考)配方作比較。此處所使用的對照配方是商品名為WellbutrinXL錠劑的藥品(GlaxoSmithKline)。
實(shí)施例1實(shí)施例1是制備含150毫克與300毫克的丁氨苯丙酮鹽酸鹽的延長釋放錠劑。錠劑中分別包含約150毫克或300毫克的丁氨苯丙酮鹽酸鹽、約0.1％至5％重量百分比的普威隆(Povidone，美國藥典級規(guī)格)、約0.01％至2％重量百分比的微晶纖維素(Avicel)、約0.01％至2％重量百分比的單硬脂酸甘油酯、約0.001％至1％重量百分比的滑石粉(talc)、約0.001％至1％重量百分比的硬脂酸鎂、約0.01％至2％重量百分比的EudragitRS、約0.001％至1％重量百分比的十二烷基硫酸鈉、約0.01％至2％重量百分比的EudragitL、約0.001％至0.1％重量百分比的氯化鈉、以及可選擇性地包含一抗黏結(jié)劑與一色素。
造粒首先，取適量的普威隆溶解于水中。將丁氨苯丙酮鹽酸鹽與微晶纖維素置于直立式造粒機(jī)中且預(yù)先攪拌約10至20分鐘。于第二次攪拌過程中，將普威隆溶液噴灑在該攪拌物上。并可能需要額外的水或攪拌時(shí)間來達(dá)到均勻一致的造粒效果。隨后，將該些顆粒置于40℃的環(huán)境下(或于105℃下進(jìn)行干燥減重10分鐘)直到該些顆粒的水分含量低于1.5％。完成干燥后，即刻研磨該些顆粒，并于V型混合器中混以單硬脂酸甘油酯、商品名cab-O-sil的硅粉、滑石粉與硬脂酸鎂。
制錠以直徑為11/32英寸的標(biāo)準(zhǔn)打錠機(jī)(standard concave punch)將所得到的顆?；旌衔飰褐瞥慑V劑核心，并使該些錠劑核心的平均硬度介于7制13Kp之間。隨后以一涂布混合液來包裹該些錠劑核心，以做為第一涂層。
第一涂層首先將Eudragit RSTM溶解于水與乙醇的混合液中，接著加入十二烷基硫酸鈉，以制備出該第一涂層的涂布混合液。隨后，在47℃下，于一涂布盤(O’Harra)中將該涂布混合液或分散液噴涂于該錠劑核心上。
第二涂層或彩衣(color coating)使用平盤式涂布機(jī)將EudragitL plus腸衣再次涂覆于該已具有涂層的錠劑上，且該腸衣中可選擇性地含有氯化鈉、抗黏結(jié)劑與色素。通常，所得到的理論膜衣程度(theoretical coating level)接近1％。
釋放測試根據(jù)美國藥典第二類裝置所述的程序，將所得到的錠劑與對照組錠劑一同置于約900毫升(ml)且酸堿值為5(pH5)的醋酸緩沖液中，以75rpm的轉(zhuǎn)速攪拌以進(jìn)行釋放測試，并得到以下釋放模式。該等結(jié)果顯示出根據(jù)實(shí)施例1的方法與配方所制備出的丁氨苯丙酮的延長釋放效果。

實(shí)施例2使用上述相同方法來制備含300毫克丁氨苯丙酮鹽酸鹽的延長釋放劑型錠劑。
釋放測試根據(jù)美國藥典第二類裝置所敘述的程序，將所得到的錠劑與對照組錠劑一同在約900毫升且酸堿值為1.5(pH1.5)的酸性緩沖液中，以75rpm的轉(zhuǎn)速攪拌以進(jìn)行釋放測試，并得到以下釋放模式。該等結(jié)果顯示出根據(jù)實(shí)施例2的方法與配方所制備出來的丁氨苯丙酮的延長釋放效果。

上述內(nèi)容是有關(guān)于本發(fā)明多個(gè)實(shí)施例的描述。然而，可在不偏離本發(fā)明基本范圍下設(shè)計(jì)出其他或更進(jìn)一步實(shí)施例，且本發(fā)明范圍是由后附申請專利范圍所界定。
權(quán)利要求
1.一種藥學(xué)組合物，其包括一含有丁氨苯丙酮(bupropion)的核心；以及一涂層，其包含一藥學(xué)可接受的pH非依賴性聚合物與一表面活性劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述丁氨苯丙酮包含約10毫克至約500毫克的丁氨苯丙酮鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物在該涂層重量中約占5％至99％的重量百分比。
4.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物是選自于由下列聚合物所構(gòu)成的群組中聚丙烯酸酯(polyacrylate)、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯共聚物(copolymer of acrylate andmethacrylate)、甲基丙烯酸酯聚合物(methacrylate polymer)、具銨基的甲基丙烯酸酯與丙烯酸酯的共聚物(copolymer of acrylate and methacrylate withammonium group)、順丁烯二酸酐與甲基乙烯醚共聚物(copolymer of maleicanhydride and methyl vinyl ether)、羥丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methylcellulose)、羥丙基乙基纖維素(hydroxy propyl ethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxy propyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxy ethyl cellulose)、甲基纖維素(methyl cellulose)、甲基丙烯酸羥甲酯(hydroxymethyl methacrylate)、聚環(huán)氧乙烷(polyethylene oxide)、麥芽糖糊精(maltodextrin)、天然樹膠(natural gum)、黃原膠(xanthan gum)及上述物質(zhì)的衍生物與組合物。
5.如權(quán)利要求5所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物是一選自于由EudragitRS、EudragitRL及其衍生物與組合物所構(gòu)成的群組中的聚合物。
6.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述表面活性劑在該涂層重量中約占0.01％至30％的重量百分比。
7.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述表面活性劑是選自于由離子型表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑及上述表面活性劑的組合物所構(gòu)成的群組中。
8.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該表面活性劑是十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)。
9.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，該組合物還包括一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，所述賦形劑是選自于由填充劑(filler)、摻雜劑(extender)、結(jié)合劑(binder)、混合劑(blending agent)、乳化劑、分散劑、消泡劑(defoamer)、潤滑劑(lubricant)、不沾黏劑(nonstick agent)、均質(zhì)劑(blender)、助流劑(glidant)、抗黏結(jié)劑(anti-sticking agent)、色素(colorant)、稀釋劑(diluent)、染料(dyes)、顏料(pigment)、分散劑(dispersant)、濕潤劑(wetting agent)以及上述賦形劑的衍生物與組合物所構(gòu)成的群組中。
10.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述核心還包含一水溶性膠化聚合物(gelling polymer)。
11.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)組合物包含一丁氨苯丙酮鹽，其含量約5％至95％重量百分比；一pH非依賴性聚丙烯酸酯聚合物，其含量約0.01％至50％重量百分比；以及一表面活性劑，其含量約0.001％至30％重量百分比。
12.如權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，該組合物還包含一第二涂層，該第二涂層含有一腸溶性聚合物。
13.如權(quán)利要求13所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述腸溶性聚合物是一選自于由下列物質(zhì)所構(gòu)成的群組中的聚合物鄰苯二甲酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲基醚(cellulose phthalatehydroxy propyl methyl ether)、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate)、醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(hydroxy propyl methyl celluloseacetate succinate)、偏苯三甲酸醋酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)、蟲膠(shellac)、聚丙烯酸聚合物、Eudragit L、Eudragit S以及上述物質(zhì)的衍生物與組合物。
14.如權(quán)利要求13所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，所述第二涂層還包含一鹽類。
15.一種延長釋放型藥學(xué)組合物，其包括一含有丁氨苯丙酮的藥學(xué)混合物的核心；以及一涂層，該涂層包含一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物；以及一表面活性劑。
16.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述丁氨苯丙酮包含約10毫克至500毫克的丁氨苯丙酮鹽酸鹽。
17.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，該藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物在該涂層重量中約占5％至99％的重量百分比。
18.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物是選自于由下列聚合物所構(gòu)成的群組中聚丙烯酸酯、丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯共聚物、甲基纖維素、甲基丙烯酸酯聚合物、具銨基的丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯共聚物、順丁烯二酸酐與甲基乙烯醚共聚物、甲基丙烯酸羥甲酯、聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、麥芽糖糊精、天然樹膠、黃原膠及上述物質(zhì)的衍生物與組合物。
19.如權(quán)利要求19所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物是選自于由EudragitRS、EudragitRL及其衍生物與組合物所構(gòu)成的群組中的一聚合物。
20.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述表面活性劑在該涂層重量中約占0.01％至30％的重量百分比。
21.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述表面活性劑是選自于由離子型表面活性劑、陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑及其組合物所構(gòu)成的群組中。
22.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。
23.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，該組合物還包含一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑，該等賦形劑是選自于由填充劑、色素、摻雜劑、結(jié)合劑、混合劑、乳化劑、分散劑、消泡劑、潤滑劑、不沾黏劑、均質(zhì)劑、助流劑、抗黏結(jié)劑、稀釋劑、染料、顏料、分散劑、濕潤劑以及上述賦形劑的衍生物與組合物所構(gòu)成的群組中。
24.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)混合物還包括一水溶性膠化聚合物。
25.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述藥學(xué)組合物包括一丁氨苯丙酮鹽，其含量約5％至95％重量百分比；一pH非依賴性聚丙烯酸酯聚合物，其含量約0.01％至50％重量百分比；以及一表面活性劑，其含量約0.001％至30％重量百分比。
26.如權(quán)利要求16所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，該組合物還包含一第二涂層，并且該第二涂層含有一腸溶性聚合物。
27.如權(quán)利要求27所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，所述腸溶性聚合物是一種選自于由下列物質(zhì)所構(gòu)成的群組中的聚合物鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲基醚、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、醋酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、偏苯三甲酸醋酸纖維素、蟲膠、聚丙烯酸酯聚合物、Eudragit L、Eudragit S以及上述物質(zhì)的衍生物與組合物。
28.如權(quán)利要求26所述的延長釋放型藥學(xué)組合物，其特征在于，該第二涂層還包含一鹽類。
29.一種制備一藥學(xué)組合物的方法，該方法包括形成一藥學(xué)組合物核心，且該藥學(xué)組合物包含丁氨苯丙酮；以及使該核心涂覆一涂層，該涂層包含一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物；以及一表面活性劑。
30.如權(quán)利要求30所述的方法，該方法還包括將該藥學(xué)組合物擠壓成選自于下列群組中的劑型，該群組是由口服劑型、固體劑型及其組合所構(gòu)成。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述核心是通過混合該藥學(xué)混合物并將該混合物擠壓成錠所形成的。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述核心還包含一水溶性膠化聚合物。
33.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述核心是通過一選自于由干造粒技術(shù)與濕造粒技術(shù)所構(gòu)成的群組中的技術(shù)所形成。
34.一種施用一含丁氨苯丙酮的藥學(xué)組合物的方法，該方法包括對一哺乳動(dòng)物施用一有效劑量的所述藥學(xué)組合物，且所述藥學(xué)組合物包含一含有丁氨苯丙酮的混合物的核心；以及一含有一藥學(xué)可接受pH非依賴性聚合物及一表面活性劑的涂層。
全文摘要
本發(fā)明的實(shí)施例大體上提供多種藥學(xué)藥劑組合物、制備諸如延長釋放型組合物等口服藥劑組合物的方法，以及治療憂郁癥或煙癮的方法。本發(fā)明一方案中提供一種包含一核心與一涂層的藥學(xué)配方，該核心中含有丁氨苯丙酮(bupropion，或稱安非他酮)及其鹽類衍生物。該涂層可包含在該涂層重量中約占5％至99％重量百分比的藥學(xué)可接受的pH值非依賴性聚合物。該涂層可更包含在該涂層重量中約占0.001％至30％重量百分比的表面活性劑。本發(fā)明另一方案是提供制備與施用一種諸如錠劑等口服劑型的藥學(xué)組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K9/24GK101052382SQ200580037819
公開日2007年10月10日 申請日期2005年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月8日
發(fā)明者周三郎, 黃大偉, 達(dá)米安·伽西 申請人:美商·拜爾奇股份有限公司