專利名稱：一種他克莫司注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種他克莫司(Tacrolimus)注射液，該注射液含有作為活性組分的他克莫司、作為表面活性劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯和非水溶劑。
背景技術(shù)：
本發(fā)明所述他克莫司(Tacrolimus)為化合物17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0.4.9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮的國際非專利藥名(以下稱作他克莫司)。
具有免疫抑制和抗微生物活性的他克莫司用于治療和/或預(yù)防以下疾病和情況由器官或組織移植產(chǎn)生的排斥反應(yīng)；由骨髓移植產(chǎn)生的移植物抗宿主反應(yīng)；自身免疫疾??；和由致病微生物引起的感染。
他克莫司易溶于有機(jī)溶劑(例如，甲醇、乙醇或丙酮)，而幾乎不溶于水。
常規(guī)的他克莫司制劑主要制備成固體形式如膠囊，但是由于該藥物具有不溶解性，因此，可以通過許多途徑增加藥物的溶出度如通過研碎藥物顆粒；不僅通過添加表面活性劑，還通過制備成微乳劑或固態(tài)分散體的劑型增加藥物溶解度。
日本特開昭62-277321公開了一種固態(tài)分散體組合物，該組合物含有他克莫司和作為載體的水溶性聚合物。
美國專利US 6346537公開了一種藥用組合物，該藥用組合物含有他克莫司；表面活性劑；和固相載體如水溶性聚合物、糖和輕質(zhì)無水硅酸。該發(fā)明中所述的組合物為固態(tài)分散體，他克莫司和表面活性劑被分散到固相載體中，隨后去除有機(jī)溶劑。
雖然具有多種途徑，但由于生物藥效率低，許多他克莫司的藥用制劑口服給藥很難有效。這歸因于藥物的低溶出度和/或胃腸道的低吸收率。因此在短期內(nèi)無法達(dá)到想要的血藥濃度。此外，口服制劑不易對兒童、虛弱或無意識的患者實(shí)施給藥。
因此，需要他克莫司制劑能夠靜脈內(nèi)傳遞有效成分以迅速起效，其還需具有高生物藥效率，并且適用于不能接受口服給藥的患者。
韓國專利No.0177158公開了一種溶液制劑，該溶液制劑含有他克莫司或其藥學(xué)上可接受的鹽、包括氫化蓖麻油聚氧乙烯醚的藥學(xué)上可接受的表面活性劑和藥學(xué)上可接受的非水溶劑。
韓國專利No.0206722公開了一種溶液組合物，該組合物含有他克莫司或其藥學(xué)上可接受的鹽；選自由蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚所組成的組中的藥學(xué)上可接受的乳化劑；和選自由大豆油和芝麻油所組成的液體碳?xì)浠衔锏慕M中的藥學(xué)上可接受的油。
韓國特開No.2001-0006070公開了一種藥用組合物，該藥用組合物含有水不溶性藥物和兩種或兩種以上的表面活性劑，其特征在于，至少一種表面活性劑能夠溶解其它水不溶性表面活性劑和水不溶性藥物。
然而，現(xiàn)有溶液組合物存在一些問題，該藥物在長期貯存的過程中會產(chǎn)生沉淀，并且隨著藥物含量的降低，其藥學(xué)穩(wěn)定性將會下降。因此，傳統(tǒng)的溶液組合物不適于用作人體注射用制劑。
所述表面活性劑是一種能夠降低溶液中表面張力的潤濕劑。所述表面活性劑含有具有親水頭部和疏水尾部的線性分子。目前市場上已有很多天然的或合成的表面活性劑(例如，得自動物或植物的天然表面活性劑以及合成的表面活性劑——陽離子、陰離子或非離子表面活性劑)。
然而，由于每種表面活性劑具有不同的物理值(physical value)，如親水親油平衡(HLB)和臨界膠束濃度(CMC)，在應(yīng)用領(lǐng)域中具有不同特點(diǎn)，因此認(rèn)為選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┮灾苽浞€(wěn)定的他克莫司注射液十分困難。
包括溶液制劑的常規(guī)技術(shù)將它們的應(yīng)用范圍限制在包括氫化蓖麻油聚氧乙烯醚的一些表面活性劑中。
為了克服常規(guī)注射液的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究以發(fā)現(xiàn)一些具有更低毒性和更良好穩(wěn)定性的表面活性劑。
因此，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)明了一種他克莫司注射用制劑，其特征在于，通過使用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯來解決現(xiàn)有技術(shù)面臨的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種他克莫司注射液，該他克莫司注射液能夠靜脈內(nèi)給藥給人類患者，經(jīng)生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋時(shí)不產(chǎn)生藥物沉淀。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種他克莫司注射液，該注射液雖然含有水不溶性的他克莫司作為活性組分，但其在長期貯存過程中沒有藥物含量的降低，能具有最佳的穩(wěn)定性。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種注射用制劑，該制劑含有作為活性組分的他克莫司、作為表面活性劑的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯和非水溶劑。
由于用于對人類患者的靜脈內(nèi)給藥，因此他克莫司必須安全且低毒。并且，他克莫司必須具有藥學(xué)穩(wěn)定性，長期貯存藥物的含量不降低或藥物不沉淀，或者用生理鹽水、葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋時(shí)不沉淀。
因此，本發(fā)明的特征在于所述他克莫司注射液中含有聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯，以最小化不希望有的性質(zhì)。
下面將對本發(fā)明進(jìn)行更加詳細(xì)的描述。
制備本發(fā)明所述他克莫司注射液，使他克莫司和聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯溶解在非水溶劑中。
如果他克莫司只溶在非水溶劑中，可能發(fā)生長期儲存過程中藥物的沉淀、藥物的含量的減小，以及在使用鹽水或葡萄糖進(jìn)行稀釋時(shí)藥物的沉淀。
因此，本發(fā)明的特征在于，在他克莫司注射液中還添加聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯。
聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯是一種具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和低毒特性的非離子表面活性劑，這種表面活性劑能夠良好的溶于水、乙醇和2-丙醇中。此外，聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯可以用作注射制劑的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明所述含有聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的他克莫司注射液的優(yōu)點(diǎn)在于(1)在長期儲存過程中藥物不發(fā)生沉淀；(2)藥物的含量不減少確保更好穩(wěn)定性；(3)在給藥前使用生理鹽水或葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋時(shí)，藥物不會發(fā)生沉淀。
優(yōu)選情況下，聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯與他克莫司的重量份的比為20-100∶1。
制備本發(fā)明所述他克莫司注射液，使他克莫司和聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯溶解在適當(dāng)?shù)姆撬軇┲小?br> 本發(fā)明中可以使用任何種類的藥學(xué)上可接受的非水溶劑，但所述非水溶劑經(jīng)生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后應(yīng)當(dāng)能夠用于靜脈注射。所述非水溶劑優(yōu)選為無水乙醇。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用臨床上可接受劑量的非水溶劑溶解他克莫司和聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯。
優(yōu)選情況下，本發(fā)明所述的他克莫司注射液，以經(jīng)生理鹽水和葡萄糖溶液稀釋后的形式靜脈內(nèi)給藥施用于人類患者。如有必要，所述他克莫司注射液可以含有藥學(xué)上可接受的添加劑。
作為本發(fā)明所述的注射液，他克莫司不發(fā)生沉淀，并且在長期儲存過程中藥物的含量不會顯著的降低。
當(dāng)用生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋時(shí)，本發(fā)明所述的注射液不產(chǎn)生沉淀，并且能以更低的毒性安全地給藥給人類患者。
本發(fā)明所述他克莫司注射液在長期貯存過程中藥學(xué)上穩(wěn)定；并且經(jīng)生理鹽水和葡萄糖溶液稀釋后可以通過靜脈內(nèi)給藥施用于人類患者，而不產(chǎn)生藥物沉淀。
本發(fā)明所述的他克莫司注射液，能夠顯著地消除在長期貯存過程中藥物含量的降低。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)通過結(jié)合以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述。但是并不應(yīng)理解為這些實(shí)施例用于限制本發(fā)明權(quán)利要求所詳細(xì)定義的范圍。
對比例1使用氫化蓖麻油聚氧乙烯醚的他克莫司注射液在1ml無水乙醇中溶解5mg的他克莫司和200mg的氫化蓖麻油聚氧乙烯醚60(HCO-60)，隨后用0.2μm的過濾器進(jìn)行過濾，制成可用于注射的形式。
實(shí)施例1使用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的他克莫司注射液在1ml無水乙醇中溶解5mg的他克莫司和100mg的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS 15，BASF公司)，隨后用0.2μm的過濾器進(jìn)行過濾，制成可用于注射的形式。
實(shí)施例2使用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的他克莫司注射液在1ml無水乙醇中溶解5mg的他克莫司和200mg的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS 15，BASF公司)，隨后用0.2μm的過濾器進(jìn)行過濾，制成可用于注射的形式。
實(shí)施例3使用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的他克莫司注射液在1ml無水乙醇中溶解5mg的他克莫司，300mg的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS 15，BASF公司)，隨后用0.2μm的過濾器進(jìn)行過濾，制成可用于注射的形式。
實(shí)施例4使用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的他克莫司注射液在1ml無水乙醇中溶解5mg的他克莫司和400mg的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS 15，BASF公司)，隨后用0.2μm的過濾器進(jìn)行過濾，制成可用于注射的形式。
實(shí)施例5使用聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯的他克莫司注射液在1ml無水乙醇中溶解5mg的他克莫司和500mg的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS 15，BASF公司)，隨后用0.2μm的過濾器進(jìn)行過濾，制成可用于注射的形式。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1將對比例1和實(shí)施例1-5制備得到的他克莫司注射液放置在室溫下，以判斷其結(jié)晶化程度，結(jié)果如表1所示。
表1他克莫司注射液的結(jié)晶

從表1可以看出對比例1和實(shí)施例1-5制備得到的他克莫司注射液在室溫下放置超過7天后，并沒有觀察到沉淀。
此外，用生理鹽水溶液將各他克莫司注射液100倍稀釋的測試中，可以看出對比例1和實(shí)施例3-5制備得到的他克莫司注射液在室溫下放置超過7天后，沒有發(fā)生變化。另一方面，實(shí)施例1-2制備得到的他克莫司注射液在室溫下放置5天后，可以觀察到少量的白色沉淀。
因此，可以觀察到本發(fā)明提供的他克莫司注射液在長期貯存的條件和/或經(jīng)生理鹽水溶液稀釋的過程中，未觀察到沉淀，具有更好的穩(wěn)定性。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2通過高效液相色譜(HPLC)分析對比例1和實(shí)施例1-5制備得到的他克莫司注射液的藥物濃度(％)，結(jié)果如表2所示。
表2他克莫司注射液的藥物濃度

從表2可以看出實(shí)施例3得到的他克莫司注射液，在各檢測條件下的藥物濃度都高于對比例1得到的他克莫司注射液。
因此，本發(fā)明提供的他克莫司注射液與常規(guī)的產(chǎn)品相比更加穩(wěn)定，在長期貯存的過程中不產(chǎn)生藥物濃度的急劇減少。
權(quán)利要求
1.一種注射制品，該注射制品含有他克莫司、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯和無水乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射制品，其中，所述聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯與他克莫司的重量份的比為20-100∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種他克莫司注射液，該注射液含有作為活性組分的他克莫司、作為表面活性劑的聚乙二醇15－羥基硬脂酸酯和非水溶劑。
文檔編號A61K9/08GK101056616SQ200580038459
公開日2007年10月17日 申請日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月12日
發(fā)明者李相俊, 申凞鐘, 李奭圭, 尹志訓(xùn) 申請人:株式會社鐘根堂