專利名稱：用于治療血管中的缺陷的組合物、系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及一種醫(yī)學(xué)治療方法，更具體地，涉及可用于治療動脈瘤和血管結(jié)構(gòu)中的其它缺陷的方法、組合物和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
許多基于導(dǎo)管進(jìn)行的血管腔內(nèi)介入過程已經(jīng)變得很普遍。例如，血管成形和支架術(shù)(angioplasty and stenting)可用于治療心臟、外周和神經(jīng)血管疾病。支架移植術(shù)可用于治療胸腹動脈瘤。而且，在血管腔內(nèi)進(jìn)行栓塞已經(jīng)用于控制血管出血、用于阻塞血液供應(yīng)給腫瘤并用于阻塞血管動脈瘤，特別是顱內(nèi)動脈瘤。典型地，在用于治療腦動脈瘤的栓塞過程中，鉑金線圈用于阻塞貫穿身體的血管結(jié)構(gòu)，包括血管動脈瘤。
當(dāng)血管壁上變薄或者脆弱區(qū)域擴(kuò)張時(shí)，產(chǎn)生血管動脈瘤，最終由于上述血管動脈瘤破裂的可能性而引起健康風(fēng)險(xiǎn)。雖然動脈瘤可以出現(xiàn)在任何血管中，但是大部分出現(xiàn)在大動脈和腦動脈中。動脈瘤形成的病源學(xué)還未被完全了解，但人們認(rèn)為其形成受血流動力學(xué)、動脈粥樣硬化血管惡化、血管創(chuàng)傷、感染、吸煙、高血壓和其它引起血管惡化的病因的影響。假如不進(jìn)行治療，動脈瘤可能會導(dǎo)致血管逐漸膨脹、血栓形成，從而導(dǎo)致中風(fēng)或其它血管阻塞、血管破裂、休克，最終導(dǎo)致死亡。
在血管腔內(nèi)阻塞血管動脈瘤的過程中，已經(jīng)采用了數(shù)種不同的治療形式。例如，Dormandy Jr等的U.S.專利4,819,637(該文獻(xiàn)通過引用全文插入此處)中描述了一種血管栓塞系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用一種通過血管腔內(nèi)導(dǎo)管被輸送到動脈瘤出現(xiàn)場所的可分離氣球。該氣球被加載在導(dǎo)管末端進(jìn)入動脈瘤，并采用凝固液體(通常為可聚合樹脂或凝膠)在動脈瘤內(nèi)進(jìn)行膨脹，從而阻塞動脈瘤。然后，通過在導(dǎo)管上進(jìn)行輕輕牽引，使氣球與導(dǎo)管分離。雖然諸如Dormandy Jr等描述的氣球型栓塞裝置可以為許多類型的動脈瘤提供有效的阻塞，但是在已經(jīng)設(shè)置了凝固液體后，該裝置很難取回或移動。而且，存在氣球在膨脹過程中破裂和過早與導(dǎo)管分離的風(fēng)險(xiǎn)。
近年來，可分離的鉑金線圈已經(jīng)廣泛用于治療腦血管結(jié)構(gòu)，例如，動脈瘤、瘺管、動靜脈畸形和脈管。鉑金線圈促使血液郁積，并且在血管結(jié)構(gòu)中形成血栓。在一些結(jié)構(gòu)中，鉑金線圈實(shí)現(xiàn)了患者所期望的結(jié)果。例如，在具有小頸的小動脈瘤中，鉑金線圈非常有效。然而，在大的、寬頸或紡錠狀動脈瘤中，鉑金線圈的結(jié)果往往不是最佳的。具體地，例如在Guglielmi等的U.S.專利5,122,136中公開的一些裝置具有例如螺旋型或其它類似形狀的次級構(gòu)型，上述文獻(xiàn)通過引用全文插入此處。當(dāng)這些裝置在動脈瘤內(nèi)部展開時(shí)，其形成三維非最低能態(tài)構(gòu)型；然而，它們具有在一定時(shí)間內(nèi)回復(fù)到最低能態(tài)構(gòu)型的趨勢。反過來，這導(dǎo)致由于“硬幣堆積”(即，返回次級螺旋構(gòu)型)引起的緊縮狀態(tài)，從而使動脈瘤重新形成。
在Greene等的U.S.專利6,602,261中已經(jīng)描述了進(jìn)一步的開發(fā)，上述文獻(xiàn)通過引用插入此處。Greene等描述了一種栓塞裝置，該裝置包括一個(gè)或更多個(gè)沿細(xì)絲狀載體的長度以不可釋放態(tài)加載的、可膨脹的、親水性栓塞元件。
另一種途徑是，將液體聚合物栓塞劑直接注入待阻塞的血管場所內(nèi)。用在直接注射技術(shù)中的一種類型的液體聚合物是一種快速聚合液體，例如，氰基丙烯酸酯樹脂，特別是氰基丙烯酸異丁酯，該聚合液體以液體狀被輸送到目標(biāo)場所，然后被原位聚合?；蛘?，可以使用一種會從載體溶液沉淀在目標(biāo)場所處的液體聚合物。這種栓塞劑的實(shí)例是，與三氧化鉍混合并溶于二甲基亞砜(DMSO)的醋酸纖維素聚合物。另一種是溶于DMSO的乙烯-乙烯基醇。當(dāng)與血液接觸時(shí)，DMSO擴(kuò)散開來，聚合物沉淀出來并快速固化成與動脈瘤形狀相符的栓塞塊。Pasztor等的U.S.專利4,551,132、Leshchiner等的U.S.專利4,795,741、Ito等的U.S.專利5,525,334和Greff等的U.S.專利5,580,568中公開了用在這種“直接注射”方法中的材料的其它實(shí)例。此處所引用的每篇文獻(xiàn)通過引用，全文插入此處。
盡管這些栓塞材料在性能上具有進(jìn)步，但是仍需要更有效的治療血管結(jié)構(gòu)中的缺陷的方法，其中，該方法可以使用導(dǎo)管(例如，微型導(dǎo)管)容易地完成，減少了栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，并且允許形成符合生理學(xué)愈合響應(yīng)的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供了上述方法和用于進(jìn)行上述方法的系統(tǒng)或工具包，所述方法和系統(tǒng)可用于各種應(yīng)用中，所述應(yīng)用包括，但不限于，醫(yī)學(xué)植入應(yīng)用，其中，材料用作動脈瘤、瘺管、動靜脈畸形、血管阻塞和其它血管結(jié)構(gòu)，或與其結(jié)合使用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了用于治療血管結(jié)構(gòu)中的缺陷的新型方法和系統(tǒng)，所述缺陷例如是，但不限于，動脈瘤(例如，腦動脈瘤)、動靜脈畸形、血管結(jié)構(gòu)壁上的切口、破口、穿孔或其它開孔或可以使用本發(fā)明的方法和系統(tǒng)進(jìn)行治療的其它血管缺陷。
在本發(fā)明寬泛的方面，提供了一種用于治療人類患者或牲畜患者病癥(例如，為了治療血管結(jié)構(gòu)中的缺陷)的方法，其中，該方法一般地包括如下步驟將交聯(lián)劑引入患者體內(nèi)的目標(biāo)位置處；使交聯(lián)劑與血液組合并與血液反應(yīng)，以形成基本上是固體的塊。因此，提供了通過如下過程治療人類患者或牲畜患者的各種疾病、病癥、畸形或失調(diào)癥的方法將交聯(lián)劑引入(例如，注射、滴入、輸注或以其它方式引入，例如通過套管、導(dǎo)管、微型導(dǎo)管、針或其它引入裝置)血管結(jié)構(gòu)中；使交聯(lián)劑與血液在血管結(jié)構(gòu)中反應(yīng)。在本發(fā)明的這些方法中，血液與交聯(lián)劑之間的反應(yīng)導(dǎo)致在血管結(jié)構(gòu)中(例如，在血管結(jié)構(gòu)中的的缺陷中)形成基本上是固體的塊。所述基本上是固體的塊可以被描述為，可通過生理學(xué)愈合過程愈合并重塑成穩(wěn)定纖維狀結(jié)締組織的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)本發(fā)明的方法可以替代傳統(tǒng)的血管腔內(nèi)治療方法，例如被用作作為治療或控制血管出血、阻塞血液供應(yīng)給腫瘤、阻塞血管動脈瘤(例如，但不限于，顱內(nèi)動脈瘤)手段的血管栓塞。
可用在本發(fā)明方法中的交聯(lián)劑可以包括如下交聯(lián)劑，該交聯(lián)劑包括一種其中化合物的每個(gè)分子具有至少兩個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)，更優(yōu)選，具有至少三個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)的化合物，官能團(tuán)的個(gè)數(shù)取決于本發(fā)明的具體醫(yī)學(xué)應(yīng)用。上述化合物的分子結(jié)構(gòu)可以包括一個(gè)核部分(例如，分子骨架)和多個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，核部分可以是可水溶的、具有至少兩個(gè)適于衍生形成官能團(tuán)或連接官能團(tuán)的化學(xué)基團(tuán)。化合物的核部分可以包括一個(gè)直鏈的或支化的、手性的或非手性的、環(huán)狀的或非環(huán)狀的小分子，可以選自季戊四醇、二(季戊四醇)、次氮基乙酸、丙三醇、乙二醇、三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、多元酸、庚二酸、辛二酸、十六烷二酸、多官能芳族化合物、間苯三酚、1，2，4-苯三醇和焦棓酚。各個(gè)官能團(tuán)可以獨(dú)立地選自親電基團(tuán)、酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、乙烯基砜、N-乙基馬來酰亞胺、碘乙酰胺、鄰吡啶基二硫化物、醛、磺酰氯、芳基鹵化物、環(huán)氧化物、活性酯、羰基二咪唑、硝基苯基碳酸酯、三氟乙基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和異氰酸酯。
小分子被偶聯(lián)到至少一個(gè)支化的或非支化的聚合物上，并仍是可水溶的。上述聚合物可選自聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(丙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)-共聚-聚(環(huán)氧丙烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、右旋糖苷、聚(乙基噁唑啉)、聚糖、蛋白質(zhì)、糖胺多糖(glycosaminoglycans)和碳水化合物。
交聯(lián)劑可以包括至少一種選自如下的化合物乙氧基化的三羥甲基丙烷琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化的季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、4-臂聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、4-臂聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基琥珀酸酯和乙氧基化的間苯三酚琥珀酰亞胺基琥珀酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的一些方法，交聯(lián)劑皮下引入傷口中、腫瘤中或供應(yīng)血液到腫瘤的血管中、器官中、異常血管或血管結(jié)構(gòu)中、位于組織或解剖結(jié)構(gòu)之間或之中的間隔中或手術(shù)所產(chǎn)生的帶狀物或間隔中。以這種方式，本發(fā)明的方法可用于治療動脈瘤、瘺管、動靜脈畸形、血管阻塞或其它病癥。
在本發(fā)明的更具體方面中，提供了一種用于治療例如動脈瘤的血管缺陷的方法，其中，所述血管缺陷具有內(nèi)腔和開孔，所述開孔延伸穿過所述血管結(jié)構(gòu)的壁并進(jìn)入內(nèi)腔(inner cavity)。在這種血管缺陷中，至少一些流過血管結(jié)構(gòu)腔(lumen)的血液可以通過開孔進(jìn)入內(nèi)腔。根據(jù)本發(fā)明的方法可以包括如下步驟將內(nèi)腔基本密封，以將一定量的血液基本上截留在其中。更具體地，該密封步驟可以包括將諸如可膨脹構(gòu)件的阻塞構(gòu)件(例如，氣球)定位在鄰近開孔處，以基本上密封缺陷，從而將一定量的血液截留在內(nèi)腔內(nèi)。更具體地，定位阻塞構(gòu)件的步驟例如包括將可膨脹阻塞構(gòu)件穿過血管結(jié)構(gòu)腔推進(jìn)到鄰近缺陷的位置處，同時(shí)該可膨脹阻塞構(gòu)件處于基本上未膨脹構(gòu)型；此后，使可膨脹構(gòu)件膨脹，使其基本上密封缺陷，從而將一定量的血液截流在缺陷內(nèi)。
本發(fā)明還包括將交聯(lián)劑例如通過經(jīng)由開孔插入缺陷內(nèi)腔中的導(dǎo)管引入基本上被截留的一定量的血液中，并使交聯(lián)劑反應(yīng)，從而在內(nèi)腔中形成基本上是固體的塊。然后，在交聯(lián)劑已經(jīng)被引入后(例如，在基本上是固體的塊已經(jīng)在內(nèi)腔中形成后)，可以將阻塞構(gòu)件從血管結(jié)構(gòu)中取出。
根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方式，血管缺陷可以包括在血管結(jié)構(gòu)壁上的切口、破口、穿孔或其它開孔。
阻塞構(gòu)件可以與用于引入交聯(lián)劑的導(dǎo)管形成一個(gè)整體，或可以附接到其上?？商鎿Q地，阻塞構(gòu)件是一個(gè)與用于引入交聯(lián)劑的導(dǎo)管彼此分離的組件。
可選地，用在本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中的交聯(lián)劑可以與可視增強(qiáng)劑(visualization enhancing agent)組合。例如，可以使交聯(lián)劑是輻射無法穿過的，從而在射線成像中可視。交聯(lián)劑可以與輻射無法穿過的顆粒(例如，鉭、金、鉑、鋇和其它重金屬等)組合，以使輻射無法穿過全部交聯(lián)劑。
或者或另外，可以使交聯(lián)劑具有允許其通過磁共振進(jìn)行成像的磁性。例如，交聯(lián)劑可以與釓顆粒和含釓化合物組合。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，交聯(lián)劑與有效量的溶劑(例如，鹽水、經(jīng)磷酸鹽緩沖的鹽水和二甲基亞砜的其中之一)、表面活性劑(例如，N-月桂酰肌氨酸、硫酸月桂酯和Triton X-100的其中之一)組合，并且/或者可以與有效增強(qiáng)和/或調(diào)節(jié)缺陷內(nèi)或附近的生物學(xué)響應(yīng)的生物活性物質(zhì)組合，上述生物活性物質(zhì)例如，但不限于，選自如下的物質(zhì)治療劑、藥品、前藥、醫(yī)藥品、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、經(jīng)遺傳改性的細(xì)胞、包括基因和載體的基因治療制劑、生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、骨形成蛋白、抑制素、生長分化因子、活化素、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織活化肽、成骨因子和上述生長因子的片段、類似物、衍生物、自體移植細(xì)胞或組織、同種異體移植細(xì)胞或組織、異種移植細(xì)胞或組織、天然存在的細(xì)胞或組織、經(jīng)遺傳改性的細(xì)胞或組織、分化的細(xì)胞、未分化的細(xì)胞、干細(xì)胞、促進(jìn)纖維狀結(jié)締組織形成或向內(nèi)生長的細(xì)胞、促進(jìn)纖維性結(jié)締組織形成或向內(nèi)生長的物質(zhì)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，交聯(lián)劑分散于或溶于溶劑中，并進(jìn)一步與至少一種如下物質(zhì)組合i)可視增強(qiáng)劑，ii)表面活性劑和iii)生物活性物質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面提供了一種多官能交聯(lián)劑和其制備方法，以及其用途。
本發(fā)明還描述了用于阻塞血管或血管場所的方法，并形成本發(fā)明的發(fā)明。在某個(gè)實(shí)施方式中，例如液體交聯(lián)劑的流體交聯(lián)劑在氣球?qū)Ч芎突旌暇€圈的協(xié)助下被輸注。在另一實(shí)施方式中，阻斷流動裝置在血管場所內(nèi)或在鄰近上述場所的血管(例如，鄰近動脈瘤的載瘤血管)內(nèi)展開后，進(jìn)行輸注。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于治療血管缺陷的工具包，例如，該工具包包括導(dǎo)管，該導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)適于引入具有缺陷的血管結(jié)構(gòu)中；和一定量交聯(lián)劑，該交聯(lián)劑有效發(fā)生反應(yīng)并在缺陷內(nèi)形成基本上是固體的塊。該工具包還可以包括具有適當(dāng)尺寸和結(jié)構(gòu)的阻塞構(gòu)件，該構(gòu)件用于基本上密封上述缺陷，以將一定量的血液基本上截留在上述缺陷內(nèi)。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，參照如下附圖并閱讀在本文中所闡述的對示例性實(shí)施方式進(jìn)行的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它方面將變得很明顯。


圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的方法，用于將一定量的血液截留在血管缺陷中的阻塞部件，和用于將交聯(lián)劑輸送到被截留血液中的微型導(dǎo)管。
圖2示出了類似于圖1的示意圖，其中，微型導(dǎo)管被用于將混合線圈引入缺陷中，以增強(qiáng)交聯(lián)劑與被截留血液的混合作用。
圖3示出了類似于圖1的示意圖，其中，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，基本上是固體的塊已經(jīng)在缺陷中形成，所述固體塊是交聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)的結(jié)果。
圖4示出了圖1中所示血管的另一示意圖，其中，導(dǎo)管和阻塞構(gòu)件現(xiàn)已從血管中取出，缺陷中留下基本上是固體的塊。
圖5示出了用于治療具有缺陷的血管的本發(fā)明的另一實(shí)施方式。
具體實(shí)施例方式
提供以下詳細(xì)的描述和實(shí)例，僅僅為了有限地舉例說明本發(fā)明的示例性實(shí)施方式，而并非為了窮舉本發(fā)明所有可能的實(shí)施方式。
本發(fā)明提供用于治療人類患者或牲畜患者的方法，其中，該方法一般地包括如下步驟將交聯(lián)劑引入人類患者或牲畜患者的目標(biāo)區(qū)域處；使交聯(lián)劑與血液在目標(biāo)區(qū)域中結(jié)合并與反應(yīng)，從而原位形成基本上是固體的塊。該基本上是固體的塊提供了一種可以被肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast)和愈合過程中的其它組分滲透、重塑和/或降解的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。
交聯(lián)劑通常包括一種下述化合物，其中，該化合物的每個(gè)分子包括一個(gè)核部分和多個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。典型地，核部分包括一種可水溶并具有至少兩個(gè)適于衍生的化學(xué)基團(tuán)的化合物?；衔锏暮瞬糠质且粋€(gè)直鏈的或支化的、手性的或非手性的、環(huán)狀的或非環(huán)狀的小分子。
例如，交聯(lián)劑包括一種下述核分子，該核分子是無毒的、生物惰性的、可水溶的并具有至少兩個(gè)，更優(yōu)選具有至少三個(gè)適于衍生的化學(xué)基團(tuán)。合適的小分子核實(shí)例包括季戊四醇、二(季戊四醇)、次氮基乙酸、丙三醇、乙二醇、三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、多元酸(即，庚二酸、辛二酸、十六烷二酸)和多官能芳族化合物(即，間苯三酚、1，2，4-苯三醇和焦棓酚)。優(yōu)選的小分子核是三羥甲基丙烷、丙三醇和間苯三酚。
偶聯(lián)可水溶聚合物可以增強(qiáng)小分子核的水溶性。合適的聚合物實(shí)例包括，聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(丙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)-共聚-聚(環(huán)氧丙烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、右旋糖苷、聚(乙基噁唑啉)、聚糖、蛋白質(zhì)、糖胺多糖和碳水化合物。聚合物包括聚(乙二醇)和聚(丙二醇)。
另外，可以對核進(jìn)行改性(例如化學(xué)改性)，以使交聯(lián)劑例如通過熒光透視法或磁共振成像可視。在熒光透視下可視的適當(dāng)試劑實(shí)例包括碘化分子和某些重金屬(包括，鉭和鋇)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，交聯(lián)劑與碘化的芳族核分子(例如，碘化間苯三酚)組合，以允許熒光透射成像。在磁共振成像下可視的適當(dāng)試劑實(shí)例包括釓化合物。
交聯(lián)劑可以具有至少兩個(gè)，在某些情況下，具有至少三個(gè)與存在于血液中的親核基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)的親電基團(tuán)。親電基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基砜、N-乙基馬來酰亞胺、碘乙酰胺、鄰吡啶基二硫化物、醛、磺酰氯、芳基鹵化物、環(huán)氧化物、活性酯、羰基二咪唑、硝基苯基碳酸酯、三氟乙基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和異氰酸酯。優(yōu)選的親電基團(tuán)是活性酯，更優(yōu)選的是，N-羥基琥珀酰亞胺酯。
交聯(lián)劑優(yōu)選以能夠通過例如微型導(dǎo)管的導(dǎo)管引入體內(nèi)的形式提供。因此，在本發(fā)明的其中交聯(lián)劑組分以固體材料形式使用的實(shí)施方式中，可以通過如下方式使交聯(lián)劑形成溶液將交聯(lián)劑與合適的溶劑組合。例如，對于可水溶交聯(lián)劑，0.9％的鹽水是合適的溶劑。對于可有機(jī)溶解的交聯(lián)劑，適當(dāng)?shù)娜軇┦嵌谆鶃嗧俊?br> 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，交聯(lián)劑與一種或更多種例如生物活性試劑的活性試劑組合，上述生物活性試劑包括醫(yī)藥品、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、經(jīng)遺傳改性的細(xì)胞和基因治療載體。上述試劑中的一種或更多種可以、可能混入交聯(lián)劑溶液中，從而調(diào)節(jié)或增強(qiáng)生物響應(yīng)?；钚栽噭┑姆窍拗菩詫?shí)例包括，轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、骨形成蛋白、抑制素、生長分化因子、活化素、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織活化肽、成骨因子和上述生長因子的片段、類似物、衍生物。
另外，在本發(fā)明的其中交聯(lián)劑是水性溶液的一些實(shí)施方式中，可以將細(xì)胞輸送到血管結(jié)構(gòu)中。就性質(zhì)而言，這些細(xì)胞可以是自體移植的、同種異體移植的或異種移植的。這些細(xì)胞可以是天然存在的或它們可以是經(jīng)遺傳改性的。分化的細(xì)胞或未分化的細(xì)胞(即，干細(xì)胞)可以混入交聯(lián)劑中。為了根據(jù)本發(fā)明治療血管結(jié)構(gòu)，可以選擇上述細(xì)胞，以促進(jìn)纖維性結(jié)締組織的形成。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，交聯(lián)劑可以與如下試劑組合，該試劑可以有效控制基本上是固體的塊原位形成的速率，例如延長或縮短交聯(lián)時(shí)間和/或增強(qiáng)或減小基本上是固體的塊的強(qiáng)度。例如，表面活性劑可以添加到交聯(lián)劑中。示例性的表面活性劑包括N-月桂酰肌氨酸、硫酸月桂酯和Triton X-100。
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，已經(jīng)開發(fā)了各種雙組分液體試劑(具體為由聚(乙二醇)組成的那些試劑)，該試劑發(fā)生反應(yīng)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并可以用于治療血管結(jié)構(gòu)。Grasel等的兩篇U.S.專利5,104,909和5,296,518公開了利用異氰酸酯和胺官能團(tuán)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。Weissleder等的U.S.專利5,514,379描述了利用具有多個(gè)親核部分和親電部分的聚合物前驅(qū)體，形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)。Tucker的U.S.專利5,426,148公開了在乙酰乙酸(acetoacetylate)和胺官能團(tuán)之間形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。Rhee等的U.S.專利5,162,430公開了一種與采用親電基團(tuán)衍生的聚(乙二醇)溶液混合的膠原質(zhì)的懸浮液，上述混合物形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。Rhee等的U.S.專利5,874,500公開了一種與采用親核基團(tuán)衍生的聚(乙二醇)分子的溶液混合的采用親電基團(tuán)衍生的聚(乙二醇)分子的溶液，上述混合物形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。Barrow等的U.S.專利5,583,114和Cruise等的U.S.專利6,458,147公開了一種與采用親核基團(tuán)衍生的聚(乙二醇)分子的溶液混合的白蛋白的溶液，上述混合物發(fā)生反應(yīng)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。Pathak等的U.S.專利6,566,406公開了一種小分子溶液和一種聚(乙二醇)溶液，溶液中的一種是親核性的，另一種是親電性的，上述兩種溶液發(fā)生反應(yīng)，形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。本文中所引用的各篇文獻(xiàn)通過引用全文插入此處。
本發(fā)明的方法包括例如通過導(dǎo)管或微型導(dǎo)管將交聯(lián)劑輸送或引入到目標(biāo)場所(例如被治療的血管結(jié)構(gòu)中的缺陷)的步驟。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，將交聯(lián)劑溶液在氣球?qū)Ч艿膮f(xié)助下通過微型導(dǎo)管在血管腔內(nèi)輸送到血管結(jié)構(gòu)中?？蛇x地，可以將交聯(lián)劑有意識地與包含在血管缺陷中的血液混合。上述混合可以通過如下方式來實(shí)施將物體(例如，阻塞線圈、線等)在引入交聯(lián)劑的過程中和/或以后，反復(fù)推入并拉出血管缺陷。可替換地，可以使用任何其它適當(dāng)類型的混合。例如，可以將線、導(dǎo)管或其它構(gòu)件插入血管缺陷中，并引起振動(例如，通過機(jī)械振動、超聲等)，從而使交聯(lián)劑與血液混合。
本發(fā)明還提供了一種用于治療具有缺陷的血管結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)或工具包。圖1示出了具有缺陷6的血管2和根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)或工具包10。工具包10通常包括導(dǎo)管20，例如，微型導(dǎo)管，該導(dǎo)管20的結(jié)構(gòu)適于引入被治療血管2或其它血管結(jié)構(gòu)中；和一定量的交聯(lián)劑，該交聯(lián)劑有效地發(fā)生反應(yīng)，并形成了基本上是固體的塊，從而治療血管2中的缺陷6。工具包10可以還包括具有適當(dāng)尺寸和結(jié)構(gòu)的阻塞構(gòu)件30，該阻塞構(gòu)件30用于基本上密封缺陷6，以將一定量的血液基本上截留在缺陷6中。
圖1還示出了根據(jù)本發(fā)明的方法。如圖所示，阻塞構(gòu)件30包括例如氣球?qū)Ч?4，該氣球?qū)Ч鼙环胖迷谘?0內(nèi)最接近缺陷6處。在該示意圖中，血管2可以是血液在其中流動的腦動脈，其中，血管2包括一個(gè)具有薄弱部分的血管壁4，該薄弱部分膨脹，形成損傷或動脈瘤6。氣球?qū)Ч?4包括一個(gè)連接到導(dǎo)管軟管38上的柔軟的、可膨脹部件36，導(dǎo)管軟管38可有效地使可膨脹部件36在血管2中充氣或膨脹。在這個(gè)過程中，氣球?qū)Ч?4經(jīng)由皮膚被插入脈管系統(tǒng)中，并推進(jìn)到動脈瘤6的所在地?？梢灶A(yù)先確定可膨脹構(gòu)件36和導(dǎo)管軟管38的特定尺寸和形狀，以完全適合其中形成動脈瘤的目標(biāo)動脈或血管。使可膨脹構(gòu)件36膨脹，以將其放置在血管內(nèi)壁最接近動脈瘤6處，從而，基本上隔離動脈瘤6并將一定量的血液截留在其中。
如圖所示，微型導(dǎo)管20被放置在血管20中，使得微型導(dǎo)管20的末端42最接近動脈瘤6。更具體地，末端42在動脈瘤6內(nèi)腔的開孔附近或其中延伸。可膨脹構(gòu)件36在血管2中已經(jīng)膨脹了，以將微型導(dǎo)管保持或確保在血管2中適當(dāng)?shù)奈恢谩?br> 可以例如通過微型導(dǎo)管20將熒光劑引入適當(dāng)場所中，以確認(rèn)微型導(dǎo)管20的定位，并確認(rèn)血管結(jié)構(gòu)是否被隔離。如果需要的話，可以將血塊從動脈瘤6中除去或取出，以防對薄弱的血管壁造成任何附加壓力。然后，將諸如在本文中它處詳細(xì)描述的適當(dāng)量的合適交聯(lián)劑通過微型導(dǎo)管20引入動脈瘤6的內(nèi)腔中。請注意，可以使輸注到動脈瘤中的交聯(lián)劑的量與在先前討論的步驟中已經(jīng)從動脈瘤中取出的血塊的量基本上相等，從而保持其中的壓力基本上相等。
轉(zhuǎn)到圖2，可以將交聯(lián)劑混入基本上被截留在損害6中的血液中。這個(gè)過程可以例如通過混合機(jī)構(gòu)(例如，線圈40)來完成，該線圈40例如通過微型導(dǎo)管20的末端至少穿入內(nèi)腔一次?？捎糜谏鲜瞿康牡纳虡I(yè)化的線圈實(shí)例包括，但不必局限于，MicroPlex線圈系統(tǒng)(Micro Vention，Inc.，Aliso Veijo，CA)、HelipaqTM線圈系統(tǒng)(Micrus，Inc.，Sunnyvale，CA)和Guglielmi線圈系統(tǒng)(Boston Scientific，Natick，MA)。如圖3所示，交聯(lián)劑與血液中的一種或更多種組分反應(yīng)，以在缺陷6中形成基本上是固體的塊48。在本發(fā)明一些應(yīng)用中?？梢栽试S這些基本上是固體的塊48在約三分鐘到約20分鐘的時(shí)間段內(nèi)形成。在形成塊體48后，可以使可膨脹構(gòu)件36縮小，然后如圖4所示，將微型導(dǎo)管20和阻塞構(gòu)件30從所述場所除去或取出。
盡管阻塞構(gòu)件30和導(dǎo)管20在圖1-4中示為獨(dú)立部件，但本發(fā)明的其它實(shí)施方式也可以利用與導(dǎo)管形成一個(gè)整體或被附接到導(dǎo)管上的阻塞構(gòu)件。圖5示出了根據(jù)本發(fā)明用于治療血管2的缺陷6的另一種工具包110，其中，該工具包110包括一定量的交聯(lián)劑；用于將交聯(lián)劑引入缺陷6中的導(dǎo)管120；和與所述導(dǎo)管120形成一個(gè)整體、用于隔離并將血液截留在缺陷6中的阻塞構(gòu)件130。
即使交聯(lián)劑溶液的一部分或全部進(jìn)入缺陷外部的脈管系統(tǒng)中，由于交聯(lián)劑的性質(zhì)和相對緩慢的反應(yīng)動力學(xué)，不令人希望的栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)也很低。在可能形成任何固體栓塞以前，脈管系統(tǒng)中的流動血液稀釋了交聯(lián)劑。
所得的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)在結(jié)構(gòu)上與通過自然方式形成的血栓類似。纖維蛋白原在凝血酶的催化下轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，從而天然地形成血栓。血纖維蛋白溶酶原在tPA的催化下轉(zhuǎn)化成血纖維蛋白溶酶，從而出現(xiàn)纖維蛋白溶解?；旧鲜枪腆w的塊通過交聯(lián)劑與血液發(fā)生交聯(lián)而形成，并且不容易經(jīng)由天然的纖維蛋白溶解機(jī)制降解。
通過本發(fā)明的方法和系統(tǒng)形成的基本上是固體的塊，類似于天然血栓但不像其它的液體栓塞試劑，它直接提供了一種可以被肌成纖維細(xì)胞和愈合過程中的其它組分滲透、重塑并降解的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。這個(gè)愈合過程使本質(zhì)上由非細(xì)胞合成的血栓轉(zhuǎn)化成纖維結(jié)締組織，這通過膠原細(xì)胞外基質(zhì)中的肌成纖維細(xì)胞來標(biāo)記。愈合過程中的巨噬細(xì)胞和其它組分吞噬了降解的合成血栓。
以下是如上所述形成基本上是固體的塊的交聯(lián)劑相關(guān)的一些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的實(shí)施例。然而，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，除了本文中所闡明的具體實(shí)例以外，該交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)材料也可以具有許多其它醫(yī)學(xué)或非醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
實(shí)施例1交聯(lián)劑樣品三羥甲基丙烷20/3的制備將乙氧基化的三羥甲基丙烷20/3(20g，Aldrich)溶于二甲苯中。將水通過共沸蒸餾從體系中除去。加入琥珀酸酐(8.1g，Aldrich)和吡啶(100mL，Aldrich)。使該反應(yīng)在回流下進(jìn)行整夜。蒸餾除去吡啶和一部分二甲苯。將乙氧基化的三羥甲基丙烷琥珀酸酯通過冷卻從二甲苯中析出，并利用分液漏斗進(jìn)行收集。將乙氧基化的三羥甲基丙烷琥珀酸酯再次溶于50mL二氯甲烷中，并在-20℃下儲存整夜，以使過量的琥珀酸酐重結(jié)晶。將晶體濾出，并加入二氯甲烷，使體積為200mL。依次加入N-羥基琥珀酰亞胺(7.8g，Aldrich)和二異丙基碳二亞胺(10.5mL，Aldrich)。使該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約4小時(shí)。利用真空過濾除去尿素。將乙氧基化的三羥甲基丙烷琥珀酰亞胺基琥珀酸酯通過在過量己烷中沉淀，進(jìn)行回收，并利用分液漏斗收集。殘余的有機(jī)溶劑利用真空烘箱除去。
實(shí)施例2測定交聯(lián)時(shí)間合成根據(jù)實(shí)施例1的交聯(lián)劑以及各種其它交聯(lián)劑，并對它們進(jìn)行評估，以在實(shí)驗(yàn)室中測定交聯(lián)時(shí)間。被評估的交聯(lián)劑包括；乙氧基化三羥甲基丙烷20/3琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(TMP-SS)、乙氧基化季戊四醇15/4琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(PE-SS)、4-臂聚(乙二醇)2k琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(PEG 2k-SS)、4-臂聚(乙二醇)10k琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(PEG10k-SS)和乙氧基化間苯三酚30/3琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(ePG-SS)。
將各個(gè)交聯(lián)劑以希望濃度溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。將各種交聯(lián)劑溶液(100微升)與350微升采用EDTA處理的豬血混合。測定交聯(lián)時(shí)間(即，溶液基本固化所需的時(shí)間)，并將交聯(lián)時(shí)間的結(jié)果列于如下表1中。
表1


以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，被測定的TMP-SS、PEG 2k-SS和PEG 10k-SS適于用在根據(jù)本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中作為交聯(lián)劑。
實(shí)施例3交聯(lián)塊的壓縮強(qiáng)度在這個(gè)實(shí)施例中，合成各種交聯(lián)劑，并對它們進(jìn)行評估，以在實(shí)驗(yàn)室中測定壓縮強(qiáng)度。這些交聯(lián)劑包括；乙氧基化三羥甲基丙烷20/3琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(TMP-SS)、乙氧基化季戊四醇15/4琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(PE-SS)、4-臂聚(乙二醇)2k琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(PEG 2k-SS)、4-臂聚(乙二醇)10k琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(PEG 10k-SS)和乙氧基化間苯三酚30/3琥珀酰亞胺基琥珀酸酯(ePG-SS)。
例如，根據(jù)上述實(shí)施例2，將各個(gè)交聯(lián)劑以希望濃度溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒏鞣N交聯(lián)劑溶液(1mL)與3.5mL采用EDTA處理的豬血混合。將混合物放置在3-cc的注射器(Becton Dickinson)中，并使其在約37℃下固化約30分鐘。利用剃須刀片將Luer裝置與注射器切斷，并將交聯(lián)塊從注射器中排出，并放置在充滿0.9％鹽水的15cc離心管中。將塊體在室溫下儲存整夜。在溫育后，將塊體切成長約8.5mm的切片，并加載在Instron 5543壓縮組件上的兩個(gè)壓盤之間。Instron以15mm/min的速率壓縮合成血栓，直到失效為止。收集應(yīng)力和應(yīng)變數(shù)據(jù)，并列在表2中。
表2


以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PEG 2k-SS、PEG 10k-SS和ePG-SS適于在根據(jù)本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中作為形成基本上是固體的塊的交聯(lián)劑。
實(shí)施例4交聯(lián)塊體的耐久性在模擬側(cè)壁動脈瘤流動動力學(xué)的流動模型中，測試經(jīng)交聯(lián)基本上是固體的塊的耐久性。通過將TSAT(50mg，Pierce)加入1mL二甲基亞砜中制備溶液形式的交聯(lián)劑。將100微升交聯(lián)劑溶液加入350微升采用EDTA處理的豬血中，并進(jìn)行混合。將交聯(lián)劑溶液注入6mm的側(cè)壁、聚硅氧烷動脈瘤中，并允許其交聯(lián)20分鐘。將動脈瘤放置在流動模型中，將經(jīng)磷酸鹽緩沖的鹽水在37℃的溫度和120/80mmHg的壓力下，以300mL/min的流速泵送通過動脈瘤的載瘤動脈。在這種情況下超過16個(gè)小時(shí)，則認(rèn)為該塊體穩(wěn)定。
接著，在模擬二叉動脈瘤(bifurcation aneurysm)流動動力學(xué)的流動模型中，測試基本上是固體的塊的耐久性。如上所述，通過將TSAT(50mg，Pierce)加入1mL二甲基亞砜中制備交聯(lián)劑溶液。此后，將100微升交聯(lián)劑溶液加入350微升采用EDTA處理的豬血中，并進(jìn)行混合。將交聯(lián)劑注入5mm的二叉、聚硅氧烷動脈瘤中，并允許其交聯(lián)20分鐘。將動脈瘤放置在流動模型中，將經(jīng)磷酸鹽緩沖的鹽水在37℃的溫度和120/80mmHg的壓力下，以300mL/min的流速泵送通過動脈瘤的載瘤動脈。在這種情況下超過2個(gè)小時(shí)，則認(rèn)為合成的塊體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例5在實(shí)驗(yàn)性動脈瘤中交聯(lián)塊的形成根據(jù)Cloft等在Radiology，213223-228(1999)中所描述的方法，通過隔離并用彈性蛋白酶消化右頸總動脈，在兔子中形成實(shí)驗(yàn)性動脈瘤。該動脈瘤在根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行治療以前，允許其生長約6周。
治療時(shí)，測量動脈瘤為約3mm×約8mm。穿過骨鞘，將微型導(dǎo)管(Rebar Microcatheter，Micro Therapeutics，Inc.，Irvine，CA)定位在動脈瘤內(nèi)。將三通栓連接到Rebar的中心。沿著微型導(dǎo)管長度的方向，將轉(zhuǎn)動止血閥連接到三通上。將一通栓連接到轉(zhuǎn)動止血閥的側(cè)面出口上。利用鹽水，從上述裝置置換出空氣。將混合線圈放置在轉(zhuǎn)動止血閥上最接近三通栓處。將4mm×10mm的氣球?qū)Ч?例如，HyperGlide，MicroTherapeutics，Inc.，Irvine，CA)定位在動脈瘤的頸部。
將微型導(dǎo)管依次采用肝素化的鹽水(數(shù)微升)和甲基吡咯烷酮(0.35mL)進(jìn)行沖洗。交聯(lián)劑溶液是190mg/mL在甲基吡咯烷酮中的乙氧基化的季戊四醇15/4琥珀酰亞胺基戊二酸酯。微型導(dǎo)管中充滿交聯(lián)劑溶液。使氣球膨脹，以密封動脈瘤頸。將交聯(lián)劑溶液與混合線圈一起引入動脈瘤囊中。將混合線圈在動脈瘤囊中展開、取出、展開并取出，以將交聯(lián)溶液和血液原位混合。五分鐘后，使氣球縮小。
數(shù)字減影血管造影術(shù)表明，動脈瘤囊?guī)缀醣煌耆?即，95％)阻塞了。治療后兩周進(jìn)行的隨后的造影術(shù)表明，動脈瘤囊接近完全阻塞。組織學(xué)評價(jià)表明，無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的血液凝塊充滿了動脈瘤囊。幾乎沒有炎癥。
本文中僅通過某些實(shí)施例和實(shí)施方式描述了本發(fā)明。但并沒有盡力窮舉出本發(fā)明所有可能的實(shí)施例和實(shí)施方式。實(shí)際上，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，可以對上述實(shí)施例和實(shí)施方式進(jìn)行各種添加、刪除、修正和其它變化，而并未脫離以上權(quán)利要求書中所陳述的本發(fā)明的精神和范圍。據(jù)稱，上述所有的添加、刪除、修正和其它變化包括在以上權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療血管結(jié)構(gòu)中的缺陷的方法，所述血管結(jié)構(gòu)具有腔和壁，所述方法包括如下步驟A)將交聯(lián)劑引入所述缺陷內(nèi)，使得所述交聯(lián)劑與所述缺陷內(nèi)的血液組合；B)使所述交聯(lián)劑與血液反應(yīng)，以在所述缺陷內(nèi)形成基本上是固體的塊。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟A包括i)將導(dǎo)管插入所述缺陷內(nèi)；和ii)將所述交聯(lián)劑通過所述導(dǎo)管引入，并引入到所述缺陷內(nèi)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟A包括i)將導(dǎo)管插入所述缺陷內(nèi)，ii)基本上密封所述缺陷，以將一定量的血液基本上截留在所述缺陷內(nèi)；和iii)將所述交聯(lián)劑通過所述導(dǎo)管引入，并引入到所述缺陷內(nèi)，使得所述交聯(lián)劑與基本上被截留在所述缺陷中的血液組合。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，基本上密封所述缺陷，以將一定量的血液截留在所述缺陷內(nèi)的步驟包括將阻塞構(gòu)件定位在鄰近所述缺陷處，以基本上密封所述缺陷，從而將一定量的血液截留在所述缺陷內(nèi)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，還包括，在所述交聯(lián)劑已經(jīng)被引入所述缺陷內(nèi)后，取出所述阻塞構(gòu)件的步驟。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，還包括，在所述交聯(lián)劑已經(jīng)被引入所述缺陷內(nèi)后，取出所述導(dǎo)管的步驟。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管缺陷包括動脈瘤。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管缺陷包括腦動脈瘤
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑與所述血液中的蛋白質(zhì)反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述缺陷包括動靜脈畸形。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述缺陷包括在所述血管結(jié)構(gòu)的壁上的切口、破口、穿孔或其它開孔。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述血管缺陷具有內(nèi)腔和開孔，所述開孔延伸穿過所述血管結(jié)構(gòu)的壁，使得至少一些流過所述血管結(jié)構(gòu)的腔的血液可以通過所述開孔進(jìn)入所述缺陷的內(nèi)腔。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，步驟B包括i)基本上阻塞所述開孔，使得一定量的血液基本上被截留在所述缺陷的內(nèi)腔內(nèi)；和此后，ii)將所述交聯(lián)劑引入所述缺陷內(nèi)，使得所述交聯(lián)劑與已經(jīng)基本上被截留在所述缺陷內(nèi)的血液組合。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，步驟B包括i)將導(dǎo)管通過所述開孔插入，并插入所述缺陷的內(nèi)腔內(nèi)；ii)基本上阻塞所述開孔，使得一定量的血液基本上被截留在所述缺陷的內(nèi)腔內(nèi)，并且所述導(dǎo)管被保持為插入所述缺陷的內(nèi)腔內(nèi)；和iii)將所述交聯(lián)劑通過所述導(dǎo)管引入，并引入到所述缺陷內(nèi)，使得所述交聯(lián)劑與已經(jīng)基本上被截留在所述缺陷內(nèi)的血液組合。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，基本上阻塞所述開孔的步驟包括將阻塞構(gòu)件定位在鄰近所述開孔處，以基本上密封所述開孔，從而將一定量的血液截留在所述缺陷的內(nèi)腔內(nèi)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括在所述交聯(lián)劑已經(jīng)被引入所述缺陷內(nèi)后，取出所述阻塞構(gòu)件的步驟。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括在所述交聯(lián)劑已經(jīng)被引入所述缺陷內(nèi)后，取出所述導(dǎo)管的步驟。
18.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，定位阻塞構(gòu)件的步驟包括將可膨脹阻塞構(gòu)件通過所述血管結(jié)構(gòu)的腔推進(jìn)到鄰近所述缺陷的位置處，同時(shí)所述可膨脹阻塞構(gòu)件處于基本上未膨脹的構(gòu)型；并且此后，使所述可膨脹構(gòu)件膨脹，使其基本上密封所述缺陷，從而將一定量的血液截留在所述缺陷內(nèi)。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，定位阻塞構(gòu)件的步驟包括將可膨脹阻塞構(gòu)件通過所述血管結(jié)構(gòu)的腔推進(jìn)到鄰近所述開孔的位置處，同時(shí)所述可膨脹阻塞構(gòu)件處于基本上未膨脹的構(gòu)型；并且此后，使所述可膨脹構(gòu)件膨脹，使其基本上阻塞所述開孔，從而將一定量的血液基本上截留在所述缺陷內(nèi)。
20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述阻塞構(gòu)件與所述導(dǎo)管形成一個(gè)整體或被附接到所述導(dǎo)管上。
21.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述阻塞構(gòu)件與所述導(dǎo)管分離。
22.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，所述阻塞構(gòu)件包括氣球。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑包括一種化合物，所述化合物的每個(gè)分子具有至少兩個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述化合物的每個(gè)分子具有至少三個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑包括一種化合物，所述化合物的每個(gè)分子包括一個(gè)核部分和多個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述核部分包括一種可水溶的、具有至少兩個(gè)適于衍生的化學(xué)基團(tuán)的化合物。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述化合物的核部分是直鏈的或支化的、手性的或非手性的、環(huán)狀的或非環(huán)狀的小分子。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述核部分選自季戊四醇、二(季戊四醇)、次氮基乙酸、丙三醇、乙二醇、三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、多元酸、庚二酸、辛二酸、十六烷二酸、多官能芳族化合物、間苯三酚、1，2，4-苯三醇和焦桔酚；并且每個(gè)官能團(tuán)獨(dú)立地選自親電基團(tuán)、酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、乙烯基砜、N-乙基馬來酰亞胺、碘乙酰胺、鄰吡啶基二硫化物、醛、磺酰氯、芳基鹵化物、環(huán)氧化物、活性酯、羰基二咪唑、硝基苯基碳酸酯、三氟乙基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和異氰酸酯。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述小分子偶聯(lián)到至少一個(gè)支化的或未支化的聚合物上。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述聚合物是可水溶的。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述聚合物選自聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(丙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)-共聚-聚(環(huán)氧丙烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、右旋糖苷、聚(乙基噁唑啉)、聚糖、蛋白質(zhì)、糖胺多糖和碳水化合物。
32.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑包括至少一種選自如下的化合物乙氧基化的三羥甲基丙烷琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化的季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、4-臂聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基琥珀酸酯和乙氧基化的間苯三酚琥珀酰亞胺基琥珀酸酯。
33.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑是輻射透不過的。
34.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑具有允許其通過磁共振進(jìn)行成像的磁性。
35.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑與溶劑組合。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述溶劑包括鹽水溶液。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述溶劑包括二甲基亞砜。
38.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑與可視增強(qiáng)劑組合。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述可視增強(qiáng)劑包括輻射透不過材料。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述輻射透不過材料選自鉭、鋇和其它重金屬。
41.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述可視增強(qiáng)劑包括一種材料，所述材料具有允許其通過磁共振成像進(jìn)行成像的磁性。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中，具有允許其通過磁共振成像進(jìn)行成像的磁性的材料選自釓和含釓化合物。
43.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑與表面活性劑組合。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述表面活性劑選自N-月桂酰肌氨酸、硫酸月桂酯和Triton X-100。
45.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑與生物活性物質(zhì)組合，所述生物活性物質(zhì)有效增強(qiáng)和/或調(diào)節(jié)所述缺陷內(nèi)或附近的生物響應(yīng)。
46.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述生物活性物質(zhì)選自治療劑、藥品、前藥、醫(yī)藥品、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、經(jīng)遺傳改性的細(xì)胞、包括基因和載體的基因治療制劑、生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、骨形成蛋白、抑制素、生長分化因子、活化素、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織活化肽、成骨因子和上述生長因子的片段、類似物、衍生物、自體移植細(xì)胞或組織、同種異體移植細(xì)胞或組織、異種移植細(xì)胞或組織、天然存在的細(xì)胞或組織、經(jīng)遺傳改性的細(xì)胞或組織、分化的細(xì)胞、未分化的細(xì)胞、干細(xì)胞、促進(jìn)纖維性結(jié)締組織形成或向內(nèi)生長的細(xì)胞、促進(jìn)纖維性結(jié)締組織形成或向內(nèi)生長的物質(zhì)。
47.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述交聯(lián)劑分散在或溶于溶劑中，并進(jìn)一步與i)可視增強(qiáng)劑、ii)表面活性劑和iii)生物活性物質(zhì)中的至少之一組合。
48.一種用于治療血管缺陷的工具包，所述工具包包括導(dǎo)管，所述導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)適于引入具有缺陷血管結(jié)構(gòu)中；和一定量交聯(lián)劑，所述交聯(lián)劑與血液有效反應(yīng)，以在所述缺陷內(nèi)形成基本上是固體的塊。
49.如權(quán)利要求48所述的工具包，還包括具有適當(dāng)尺寸和結(jié)構(gòu)的阻塞構(gòu)件，所述阻塞構(gòu)件用于基本上密封所述缺陷，以將一定量的血液基本上截留在所述缺陷內(nèi)。
50.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)適于引入腦動脈。
51.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)適于引入大動脈。
52.如權(quán)利要求49所述的工具包，其中，所述阻塞構(gòu)件包括可膨脹阻塞構(gòu)件。
53.如權(quán)利要求49所述的工具包，其中，所述阻塞構(gòu)件與所述導(dǎo)管形成一個(gè)整體或被附接到所述導(dǎo)管上。
54.如權(quán)利要求49所述的工具包，其中，所述阻塞構(gòu)件與所述導(dǎo)管分離。
55.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述阻塞構(gòu)件包括氣球。
56.如權(quán)利要求48所述的工具包，還包括用于原位混合所述交聯(lián)劑與血液的混合機(jī)構(gòu)。
57.如權(quán)利要求56所述的工具包，其中，所述混合機(jī)構(gòu)包括混合線圈，所述混合線圈具有穿過所述導(dǎo)管展開的結(jié)構(gòu)。
58.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述交聯(lián)劑包括一種化合物，所述化合物的每個(gè)分子具有至少兩個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。
59.如權(quán)利要求58所述的工具包，其中，所述化合物的每個(gè)分子具有至少三個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。
60.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述交聯(lián)劑包括一種化合物，所述化合物的每個(gè)分子包括一個(gè)核部分和多個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。
61.如權(quán)利要求58所述的工具包，其中，所述核部分包括一種可水溶的、具有至少兩個(gè)適于衍生的化學(xué)基團(tuán)的化合物。
62.如權(quán)利要求58所述的工具包，其中，所述化合物的核部分是直鏈的或支化的、手性的或非手性的、環(huán)狀的或非環(huán)狀的小分子。
63.如權(quán)利要求58所述的工具包，其中，所述核部分選自季戊四醇、二(季戊四醇)、次氮基乙酸、丙三醇、乙二醇、三羥甲基丙烷、二(三羥甲基丙烷)、多元酸、庚二酸、辛二酸、十六烷二酸、多官能芳族化合物、間苯三酚、1，2，4-苯三醇和焦桔酚；并且每個(gè)官能團(tuán)獨(dú)立地選自親電基團(tuán)、酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、乙烯基砜、N-乙基馬來酰亞胺、碘乙酰胺、鄰吡啶基二硫化物、醛、磺酰氯、芳基鹵化物、環(huán)氧化物、活性酯、羰基二咪唑、硝基苯基碳酸酯、三氟乙基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和異氰酸酯。
64.如權(quán)利要求62所述的工具包，其中，所述小分子偶聯(lián)到至少一個(gè)支化的或未支化的聚合物上。
65.如權(quán)利要求64所述的工具包，其中，所述聚合物是可水溶的。
66.如權(quán)利要求65所述的工具包，其中，所述聚合物選自聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(丙二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)-共聚-聚(環(huán)氧丙烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(氨基酸)、右旋糖苷、聚(乙基噁唑啉)、聚糖、蛋白質(zhì)、糖胺多糖和碳水化合物。
67.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述交聯(lián)劑包括至少一種選自如下的化合物乙氧基化的三羥甲基丙烷琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、乙氧基化的季戊四醇琥珀酰亞胺基琥珀酸酯、4-臂聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基琥珀酸酯和乙氧基化的間苯三酚琥珀酰亞胺基琥珀酸酯。
68.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述交聯(lián)劑是輻射透不過的。
69.如權(quán)利要求48所述的工具包，其中，所述交聯(lián)劑具有允許其通過磁共振進(jìn)行成像的磁性。
70.如權(quán)利要求48所述的工具包，還包括與所述交聯(lián)劑組合的溶劑。
71.如權(quán)利要求70所述的工具包，其中，所述溶劑包括鹽水溶液。
72.如權(quán)利要求70所述的工具包，其中，所述溶劑包括二甲基亞砜。
73.如權(quán)利要求48所述的工具包，還包括與所述交聯(lián)劑組合的可視增強(qiáng)劑。
74.如權(quán)利要求73所述的工具包，其中，所述可視增強(qiáng)劑包括輻射透不過材料。
75.如權(quán)利要求74所述的工具包，其中，所述輻射透不過材料選自鉭、鋇和其它重金屬。
76.如權(quán)利要求73所述的工具包，其中，所述可視增強(qiáng)劑包括一種材料，所述材料具有允許其通過磁共振成像進(jìn)行成像的磁性。
77.如權(quán)利要求76所述的工具包，其中，所述具有允許其通過磁共振成像進(jìn)行成像的磁性的材料選自釓和含釓化合物。
78.如權(quán)利要求48所述的工具包，還包括與所述交聯(lián)劑組合的表面活性劑。
79.如權(quán)利要求78所述的工具包，其中，所述表面活性劑選自N-月桂酰肌氨酸、硫酸月桂酯和Triton X-100。
80.如權(quán)利要求48所述的工具包，還包括有效增強(qiáng)和/或調(diào)節(jié)所述缺陷內(nèi)或附近的生物響應(yīng)的生物活性物質(zhì)，所述生物活性物質(zhì)與所述交聯(lián)劑組合。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述生物活性物質(zhì)選自治療劑、藥品、前藥、醫(yī)藥品、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、經(jīng)遺傳改性的細(xì)胞、包括基因和載體的基因治療制劑、生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、骨形成蛋白、抑制素、生長分化因子、活化素、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、結(jié)締組織活化肽、成骨因子和上述生長因子的片段、類似物、衍生物、自體移植細(xì)胞或組織、同種異體移植細(xì)胞或組織、異種移植細(xì)胞或組織、天然存在的細(xì)胞或組織、經(jīng)遺傳改性的細(xì)胞或組織、分化的細(xì)胞、未分化的細(xì)胞、干細(xì)胞、促進(jìn)纖維性結(jié)締組織形成或向內(nèi)生長的細(xì)胞、促進(jìn)纖維性結(jié)締組織形成或向內(nèi)生長的物質(zhì)。
82.一種制造制品，所述制品包括在血管缺陷內(nèi)原位形成的基本上是固體的塊，其由血液與交聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)得到。
83.如權(quán)利要求82所述的制品，其中，所述基本上是固體的塊在人體或動物體的血管缺陷內(nèi)原位形成。
84.如權(quán)利要求83所述的制品，其中，所述血管缺陷是動脈瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療具有缺陷的血管結(jié)構(gòu)(例如，薄壁上已經(jīng)形成動脈瘤的腦動脈)的方法和系統(tǒng)。所述方法包括將一定量的血液基本上截留在血管缺陷內(nèi)，并將一定量的交聯(lián)劑(例如，以液體溶液形式)引入被截留的血液中。所述交聯(lián)劑是一種化合物，其中，該化合物的每個(gè)分子具有至少兩個(gè)親核反應(yīng)性官能團(tuán)。允許所述交聯(lián)劑與基本上被截留的血液組合并反應(yīng)，在所述缺陷內(nèi)形成由交聯(lián)血液制成的基本上是固體的塊。
文檔編號A61F2/06GK101056595SQ200580038941
公開日2007年10月17日 申請日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者格雷戈里·M·克魯斯 申請人:微溫森公司