專利名稱：接觸涂敷微針陣列的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涂敷微針陣列的方法。
背景技術(shù)：
即使在使用許可的化學(xué)增強劑的情況下，也僅有為數(shù)有限的證明有治療價值的分子能穿過皮膚。分子透皮運輸?shù)闹饕琳鲜墙琴|(zhì)層(皮膚最外層)。
已經(jīng)公開了包括相對小結(jié)構(gòu)的陣列的裝置，有時被稱為微針或微釘，用在有關(guān)治療劑和其他物質(zhì)的透過皮膚或其他表面的遞送裝置裝置。通常將這些裝置盡力壓在皮膚上，試圖刺穿角質(zhì)層使得治療劑和其他物質(zhì)可穿過該層并進入下面的組織中。
已經(jīng)提出了具有流體儲藏器和導(dǎo)管的微針裝置，通過該導(dǎo)管可將治療物質(zhì)傳送到皮膚中，但是這樣的系統(tǒng)仍存在許多難點，諸如制作非常精細的能可靠用于流體流動的通道的能力。
在微針陣列的表面上具有干涂層的微針裝置與流體儲藏器裝置相比擁有適用的特征。這些裝置通常更簡單并可直接將治療物質(zhì)注入到皮膚中，而無需在微針裝置中提供流體流過非常精細通道的可靠控制。

發(fā)明內(nèi)容
在微針陣列的一個或多個所需位置上提供穩(wěn)定涂敷的能力對具有干涂層的微針裝置是一個重要的特征。雖然有很多在通常平坦表面上提供干涂層的已知方法，但是由于在任何陣列設(shè)計中固有的表面高低不平整為微針陣列的涂敷設(shè)置了挑戰(zhàn)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)涂敷液所沉淀的干涂層的位置，可以通過將微針陣列直接接觸具有施用涂敷制劑的涂敷物質(zhì)進行調(diào)整和控制。在一種實施方式中，通過以刷狀方式利用柔性薄膜來施用涂敷液體，可調(diào)整和控制從涂敷液體所沉淀的干涂層的位置。
在第一方面，本發(fā)明提供了涂敷微針陣列的方法，該方法包含提供具有基底和多個微針的微針陣列，提供柔性薄膜，提供包含載液和涂層物質(zhì)的涂層溶液，將該涂層溶液施加到該柔性薄膜的第一主要表面上，執(zhí)行將該柔性薄膜的第一主要表面接觸微針并將該柔性薄膜從接觸的微針上去除的轉(zhuǎn)移步驟；以及使載液蒸發(fā)。
在第二方面，本發(fā)明提供了涂敷微針陣列的方法，該方法包含提供具有基底和多個微針的微針陣列。提供包含載液和涂層物質(zhì)的涂層溶液，并將該涂層溶液施用到涂層基底的第一主要表面上，以形成厚度等于或小于至少一個微針的高度的施用涂敷溶液層。提供包含用于微針陣列的涂敷基底和支撐部件的涂敷裝置，其中涂敷基底和微針陣列中的至少一個柔性地安裝在該涂敷裝置內(nèi)。通過將該涂敷基底的第一主要表面接觸該微針并將該涂敷基底從接觸的微針上去除來執(zhí)行轉(zhuǎn)移步驟，從而將至少一部分涂敷溶液轉(zhuǎn)移到該微針陣列中。使該轉(zhuǎn)移載液蒸發(fā)。
如此處所使用的，某些術(shù)語將被理解為具有下列提出的含義“陣列”指代此處所描述的醫(yī)療裝置，其包括能刺穿角質(zhì)層以便于經(jīng)皮傳送治療藥劑或者通過皮膚或到皮膚上采樣液體的一個或多個結(jié)構(gòu)。
“微結(jié)構(gòu)”、“微針”或“微陣列”指代與陣列相關(guān)的特定微觀結(jié)構(gòu)，其能刺穿角質(zhì)層以便于經(jīng)皮傳送治療藥劑或通過皮膚采樣液體。作為示例，微結(jié)構(gòu)可包括針或針狀結(jié)構(gòu)以及能刺穿角質(zhì)層的其他結(jié)構(gòu)。
在思考詳細描述的優(yōu)選實施方式以及所附權(quán)利要求后，將會理解本發(fā)明的特點和優(yōu)勢。下面結(jié)合本發(fā)明各種闡述性實施方式來描述本發(fā)明的這些以及其他特點和優(yōu)勢。上面本發(fā)明的概述并非為了描述本發(fā)明每個公開的實施方式或每個實施。隨后的附圖和詳細的說明更具體地示例性闡述實施方式。


現(xiàn)在參考附圖更詳細地描述本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，其中圖1是本發(fā)明的一種實施方式在轉(zhuǎn)移步驟期間的示意性截面圖。
圖2A和2B分別是本發(fā)明一個實施方式的轉(zhuǎn)移步驟的示意性平面和截面圖。
圖2C和2D分別是多個轉(zhuǎn)移步驟之間已經(jīng)旋轉(zhuǎn)的微針陣列的示意性平面和截面圖。
圖3A和3B是本發(fā)明另一實施方式的示意性平面圖。
圖4是貼片(patch)微針裝置的示意性透視圖。
圖5是涂敷的微針陣列的掃描電子顯微照片。
圖6A和6B是本發(fā)明各個實施方式中涂敷裝置的一部分的示意性透視圖。
圖6C是另一實施方式的涂敷裝置的一部分的示意性透視圖。
圖7A是本發(fā)明的一個實施方式中涂敷裝置的一部分的示意性透視圖。
圖7B和7C是本發(fā)明各個實施方式中涂敷裝置的一部分的示意性截面圖。
圖8A、8B和8C是本發(fā)明另一實施方式的轉(zhuǎn)移步驟的示意性截面圖。
圖9A到9E是用于支撐柔性薄膜涂敷基底的備選實施方式的示意性截面圖。
圖10A、10B和10C是本發(fā)明另一實施方式的轉(zhuǎn)移步驟的示意性截面圖。
圖11是應(yīng)用擠出模具的本發(fā)明另一實施方式的示意性截面圖。
圖12A和B是應(yīng)用軋輥的本發(fā)明其他實施方式的示意性截面圖。
圖13是應(yīng)用協(xié)作輥的本發(fā)明另一個實施方式的示意性截面圖。
圖14A和14B是本發(fā)明另一實施方式中涂敷裝置的一部分的示意性截面圖。
圖15A是應(yīng)用軋盤的本發(fā)明另一實施方式的示意性截面圖。
圖15B是圖15A中實施方式的示意性平面圖，其中該軋盤具有箭尾形毛細管模式。
圖16A是應(yīng)用了軋盤和擠出模具的本發(fā)明另一實施方式的示意性截面圖。
圖16B是圖16A中實施方式的示意性平面圖。
圖17A和17B是各種刮除特征的示意性截面圖。
具體實施例方式
圖1顯示了本發(fā)明方法的一個方面。微針陣列250設(shè)有基底220和從該基底延伸的微針230。在所述轉(zhuǎn)移步驟之前，已經(jīng)將涂敷溶液210施用到柔性薄膜200的第一主要表面205上。該涂敷溶液210包含載液和涂敷物質(zhì)。柔性薄膜200用作柔性涂敷基底，并具有連接到移動源的前緣202和在轉(zhuǎn)移步驟期間接觸微針230的后緣204。如圖所示，定向具有涂敷溶液210的柔性薄膜200，使得當薄膜200接觸該微針的尖端時，涂敷溶液210接觸微針230。沿圖1箭頭所示的方向，在線性方向上移動該薄膜穿越陣列。在該薄膜已經(jīng)移動越過需要進行涂敷的該陣列區(qū)域后，接著將該薄膜去除并使載液蒸發(fā)，從而將干的涂敷物質(zhì)留在微針陣列250上。相對于如圖所示的基底220，以彎曲的角度240定向柔性薄膜200的前緣202部分。
在一個實施例中，定向微針陣列，使得當柔性薄膜接觸微針時，微針面向上，而柔性薄膜上的涂敷溶液面向下。術(shù)語向上和向下指代關(guān)于重力的方向。即，當柔性薄膜面向下時，重力將促使該柔性薄膜留在該微針陣列上。這一方向無需根據(jù)重力精確對準，而僅需要充分，使得柔性薄膜只由于重力停留在微針陣列上。在一個實施方式中，定向微針陣列，使其垂直于重力。在一方面，將任選的支撐部件連接到該柔性薄膜上，特別是該薄膜的后緣的上表面，以助涂敷溶液和微針間的接觸。
雖然顯示在轉(zhuǎn)移步驟期間，該柔性薄膜在線性方向上越過微針陣列移動，但它也能以非線性方式移動，如以曲線或階梯式移動，從而調(diào)整涂敷物質(zhì)沉淀的量和位置或者簡化制造過程。
在一個實施例中，使用涂敷裝置，其中將柔性薄膜200安裝到旋轉(zhuǎn)臂320上，使得它在一部分旋轉(zhuǎn)期間接觸微針230(圖3A所示)，并使得在另一部分旋轉(zhuǎn)期間將附加的涂敷溶液從流體儲藏器300加入到薄膜200上(圖3B所示)。從該流體儲藏器加到該柔性薄膜上的涂敷溶液的量需要與沉淀到該微針上的涂敷物質(zhì)的量相等。在另一方面，在貫穿整個涂敷循環(huán)中，儲藏器可直接與柔性薄膜進行流體連通和/或接觸，以便按照需要連續(xù)或按需給薄膜供應(yīng)涂敷溶液。如圖1和3所示的柔性薄膜200柔性地安裝在該涂敷裝置中。柔性薄膜的一個邊緣剛性保持在旋轉(zhuǎn)臂上，這樣剩下薄膜的另一(后)緣在其接觸微針陣列時自由活動(即薄膜的后緣柔性安裝)。通常將該后緣對齊以便它在平行于微針陣列尖端的平面上或在微針陣列尖端下的平面上移動，從而當如果接觸該陣列時它將干擾該陣列并折彎(如圖1所示)。后緣運動平面與微針陣列的尖端形成的平面之間的距離被稱為邊緣-陣列干涉，并且通常在大約50和1000μm之間，有時在大約200和大約500μm之間。
所示的轉(zhuǎn)移步驟可重復(fù)一次或多次，以便將附加涂敷物質(zhì)轉(zhuǎn)移到微針陣列250上。該微針陣列可在重復(fù)步驟之間相對于薄膜運動的移動方向進行移動。這顯示在圖2A-2D中，其中該微針陣列顯示為具有方向指示符(A，B，C，D)，以指示陣列的方向。圖2A和2B中顯示了第一轉(zhuǎn)移步驟，其中在從A到C的方向上移動該柔性薄膜。接著在圖2C和2D所示的從D到B方向上移動柔性薄膜的轉(zhuǎn)移步驟之前，將該微針陣列旋轉(zhuǎn)將近90°。可重復(fù)這一操作使得后繼步驟例如會使柔性薄膜在從C到A方向上移動。當然，其等效地將微針陣列保持固定并改變?nèi)嵝员∧さ囊苿臃较?，作為其在這兩個重要步驟之間的相對移動。任何轉(zhuǎn)移步驟和旋轉(zhuǎn)步驟的結(jié)合都是合適的。雖然圖2C中所示的旋轉(zhuǎn)將近90°，但是旋轉(zhuǎn)運動可以是任何其他的量。在優(yōu)選實施例中，轉(zhuǎn)移步驟和旋轉(zhuǎn)運動在一對一的基礎(chǔ)上交替進行。在一個實施例中，選擇每次旋轉(zhuǎn)運動的大小以便平均分割360°(例如30°，45°，60°，90°，120°，180°等)，并更優(yōu)選使對360°的總旋轉(zhuǎn)運動的和小于單次旋轉(zhuǎn)運動的大小。例如，用圖2A所示的方向標記，可使用以下序列，其中所有的轉(zhuǎn)移步驟按箭頭所示的方向進行在A到C方向上的轉(zhuǎn)移步驟，微針陣列的90°順時針旋轉(zhuǎn)運動，在D到B方向上的轉(zhuǎn)移步驟，微針陣列的90°順時針旋轉(zhuǎn)運動，在C到A方向上的轉(zhuǎn)移步驟，微針陣列的90°順時針旋轉(zhuǎn)運動，在B到D方向上的轉(zhuǎn)移步驟。
圖3A和3B顯示了適于執(zhí)行轉(zhuǎn)移步驟的涂敷裝置的額外細節(jié)。具有微針230的微針陣列被顯示成保持在靜止的位置上。樞軸310和樞軸臂320保持載有涂敷物質(zhì)(未顯示)的柔性薄膜200，該柔性薄膜穿越微針230(圖3A所示)前進，從而將涂敷物質(zhì)從柔性薄膜200上轉(zhuǎn)移到微針230上。接著將薄膜旋轉(zhuǎn)180度(圖3B所示)并經(jīng)過涂敷物質(zhì)的儲藏器300。定向柔性薄膜200，使得它從儲藏器300中拾取附加的涂敷物質(zhì)?？芍貜?fù)這些步驟，即，帶有涂敷物質(zhì)的薄膜可再次旋轉(zhuǎn)，從而交替地接觸微針(并沉淀涂敷物質(zhì))及接觸儲藏器(以拾取附加的涂敷物質(zhì))。
可應(yīng)用柔性薄膜的旋轉(zhuǎn)和/或遷移運動的任何組合，從而既將該涂敷溶液施用到薄膜上又實現(xiàn)轉(zhuǎn)移步驟。圖6A顯示了具有樞軸310和保持柔性薄膜200的樞軸臂320的涂敷裝置的透視圖，用大箭頭指示薄膜在含有微針陣列(未顯示)的水平平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)方向。替代的，如圖6B所示可將樞軸臂320連接到旋轉(zhuǎn)盤330上。在又一實施例中(圖6C)，薄膜200可直接連接到在垂直于微針陣列250的平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)的輥340上。類似的，可使用微針陣列250的任何旋轉(zhuǎn)和/或遷移運動的組合，使微針接觸到柔性薄膜200。圖7A顯示了保持在旋轉(zhuǎn)盤345上的微針陣列250的透視圖，應(yīng)用該旋轉(zhuǎn)盤將陣列250推進到位置350處，在此可與柔性薄膜200接觸(在柔性薄膜從圖中所示的方向前進另一90度的點處)。替代的(圖7B)，可將陣列保持在垂直于微針陣列平面的平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)的輥360上。如圖所示，輥360將陣列250帶到位置365，在此它們與柔性薄膜200接觸。在又一實施例中(圖7C)，陣列250可由傳送帶370以線性方式進行移動，從而將該陣列推進到它們與柔性薄膜200接觸的位置。該陣列還可圍繞上述的中心軸旋轉(zhuǎn)。應(yīng)當理解的是，前述實施例僅是示例，可使用任何傳統(tǒng)的移動方法使柔性薄膜接觸微針。
在執(zhí)行重復(fù)轉(zhuǎn)移步驟的實施例中，使載液在轉(zhuǎn)移步驟后和后繼轉(zhuǎn)移步驟前基本上完全蒸發(fā)。在另一實施例中，可選擇后繼轉(zhuǎn)移步驟的時間間隔使得在前面轉(zhuǎn)移步驟中沉淀的部分或所有載液保留在微針上。
所需的彎曲角度可取決于若干因素，這些因素包括柔性薄膜的材料類型和厚度，微針陣列的形狀和材料類型，涂敷溶液的類型，待用的涂敷溶液的量以及陣列上后繼干涂層的所需位置。雖然任何彎曲角度都是合適的，但是該彎曲角度典型地在0°和90°之間，常常在5°和30°之間，有時在5°和15°之間。在一個或多個轉(zhuǎn)移步驟期間，該彎曲角度可保持單一的固定數(shù)值，或者在轉(zhuǎn)移步驟期間它可以變化，或從一個轉(zhuǎn)移步驟到另一個轉(zhuǎn)移步驟發(fā)生改變。
柔性薄膜相對于微針陣列的移動速率(也被稱為“轉(zhuǎn)移速率”)可以改變，但典型地在0.01m/s和10m/s之間，常常在0.05m/s和1m/s之間，有時在0.1m/s和0.5m/s之間。在一個或多個轉(zhuǎn)移步驟期間，該轉(zhuǎn)移速率可保持單一的固定數(shù)值，或者在轉(zhuǎn)移步驟期間它可以變化，或從一個轉(zhuǎn)移步驟到另一個轉(zhuǎn)移步驟發(fā)生改變。
施用到柔性薄膜上的涂敷溶液的量可根據(jù)陣列上所用涂敷物質(zhì)的需要量和后序干涂層的需要位置進行調(diào)整。涂敷溶液通常形成具有厚度通常等于或小于微針高度，并常常在微針高度的10和90％之間，有時在微針高度的30和50％之間的涂敷層。在一些實施方式中，該涂敷層將具有20和200微米之間的厚度，并有時在20和50微米之間。通過用于涂敷平坦基底的許多傳統(tǒng)方法的任一種，可將該涂敷溶液施用到該柔性薄膜上。適用的是采用在轉(zhuǎn)移步驟期間，在接觸微針的柔性薄膜的全部區(qū)域上能提供相對均勻涂敷厚度的涂敷方法。替代的，如果將不均勻的涂敷層施用到該柔性薄膜上，則需要包括在轉(zhuǎn)移步驟之前使厚度更均勻的步驟(諸如刮除)。在轉(zhuǎn)移步驟期間轉(zhuǎn)移到該微針上的涂敷溶液的量通常大于0.1μL，常常在0.μL和10μL之間，并且有時在0.5μL和2μL之間。
柔性薄膜(即，涂敷基底)可以是能與微針陣列接觸而不會對精密的微針造成不適當損傷的任何合適柔性材料。典型的薄膜可以是薄聚合薄膜或紙膜。薄聚合薄膜的合適例子包括尼龍、聚乙烯、聚丙烯、聚亞安酯和聚對苯二甲酸乙二醇酯。需要使用膜材料，諸如具有0.20或0.45微米孔徑的尼龍濾膜。希望柔性薄膜上的任何多孔特征小于微針尖端的近似大小，從而避免微針和涂敷基底之間任何潛在的機械聯(lián)鎖。所需的薄膜厚度將取決于薄膜的材料和微針的類型，但通常小于250微米，有時小于100微米，并且可小于50微米。
該柔性薄膜的面積可根據(jù)待涂敷的微針陣列的大小和形狀而改變。在一個實施方式中，在單一轉(zhuǎn)移步驟中該薄膜的面積可以足夠涂敷超過一個微針陣列。該柔性薄膜可具有眾多不同形狀的任一種，包括例如正方形、矩形、圓形或橢圓。
在一個實施方式中，選擇柔性薄膜的形狀使其具有統(tǒng)一的后緣，諸如正方形或矩形形狀的薄膜。這會幫助提供跨越陣列寬度的均一的涂敷。接觸陣列的薄膜后緣的面積通常具有類似于待涂敷微針陣列的最寬尺寸的寬度，和在大約0.05cm和1.0cm之間，常常在0.05cm和0.5cm之間，有時在大約0.1cm和0.2cm之間的長度。在另一實施方式中，基本上整個薄膜面積會接觸陣列，這種情況下，在該薄膜通常具有大約0.2cm和1.5cm倍陣列面積之間的面積，常常在大約0.5cm和1.2cm倍的陣列面積之間，有時為大約陣列面積1.0倍的面積。
在一個實施方式中，可以對柔性薄膜進行處理，如用化學(xué)或物理表面處理，以便控制或增強涂敷基底上涂敷溶液的潤濕性質(zhì)。例如，可能需要對所有或部分涂敷基底應(yīng)用親水表面處理，從而增強水性涂敷溶液的潤濕性質(zhì)。在一個實施方式中，可應(yīng)用表面處理使得僅一部分柔性薄膜的前緣是處理過的表面，以及基本上所有的柔性薄膜后緣是處理過的表面。這種分別處理可幫助將涂敷溶液從柔性薄膜的前緣引導(dǎo)到后緣。
該涂敷溶液包含載液或溶劑以及至少一種溶解或分散的涂敷物質(zhì)，該涂敷物質(zhì)最終在微針陣列上變成干涂層。該涂敷溶液可包含不止一種溶解的涂敷物質(zhì)，不止一種分散或懸濁的涂敷物質(zhì)，或者溶解或分散涂敷物質(zhì)的混合物。在一個實施方式中，該涂敷物質(zhì)可以是治療劑。應(yīng)當選擇該載液或溶劑使其溶解或分散用于涂敷的物質(zhì)。合適的載液或溶劑的例子包含水、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、己烷和庚烷。該載液在施用到微針陣列后蒸發(fā)以便將干涂敷物質(zhì)留在微針陣列上。蒸發(fā)可發(fā)生在周圍環(huán)境下或者通過改變圍繞微針陣列的大氣溫度和壓力進行調(diào)節(jié)。需要選擇蒸發(fā)條件以避免涂敷物質(zhì)的降解。該涂敷溶液可含有額外的賦形劑，例如包括粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和其他添加劑。額外的合適賦形劑的例子包括蔗糖、卵清蛋白和羥乙基纖維素。
在轉(zhuǎn)移涂敷溶液蒸發(fā)后，干燥的涂敷物質(zhì)沉淀在微針陣列上。在一個實施方式中，干涂敷物質(zhì)優(yōu)選沉淀在微針上。通過優(yōu)選沉淀，這意味著微針上每單位表面面積的干涂層的量將大于基底上每單位表面面積的干涂層的量。更優(yōu)選地，干涂敷物質(zhì)優(yōu)選沉淀在微針的尖端上或其附近。在一些情況下，超過一半重量的干涂敷物質(zhì)沉淀在微針上。在一些情況下，該干涂層優(yōu)選停留在微針的上半部，即，遠離基底的微針部分。在一個實施方式中，基本上沒有干涂敷物質(zhì)沉淀在該基底上，即基本上所有的干涂敷物質(zhì)都沉淀在微針上。在一個實施方式中，基本上所有的干涂敷物質(zhì)沉淀在微針的上半部。于涂敷物質(zhì)的厚度可根據(jù)在微針陣列上的位置和用于涂敷微針陣列的預(yù)期應(yīng)用而變化。通常干涂敷厚度小于50微米，常常小于20微米并且有時小于10微米。對于涂敷厚度希望在接近微針的尖端更小，以便不會干擾微針有效穿刺皮膚的能力。
圖5顯示了涂敷微針陣列的掃描電子顯微照片，其中涂敷物質(zhì)已經(jīng)在微針尖端附近形成“淚滴”狀。這一形狀是特別理想的，因為它將物質(zhì)濃縮到微針尖端附近，但不會略微改變尖端的幾何形狀，從而使得有效穿刺皮膚并將涂敷物質(zhì)傳送到皮膚中。當從上面觀察時(即，在針軸處朝著微針陣列基底向下看)，該淚滴形狀通常以干涂層的最大尺寸為特征，并且高度在出現(xiàn)干涂層最大尺寸的基底上方。
在一個實施方式中，該干涂敷物質(zhì)可含有藥劑，并且該藥劑優(yōu)選沉淀在微針上。通過優(yōu)選沉淀，這意味著微針上每單位表面面積的藥劑量將大于基底上每單位表面面積的藥劑量。更優(yōu)選將該藥劑優(yōu)選沉淀在該微針上或其附近。在一些情況下，超過一半重量的藥劑沉淀到微針上。在一些情況下，藥劑優(yōu)選停留在微針的上半部，即遠離基底的微針部分。在一個實施方式中基本上沒有藥劑沉淀到基底上，即基本上所有的藥劑都沉淀到微針上。在一個實施方式中，基本上所有的藥劑都沉淀到微針的上半部。
在一個實施方式中，可將圖1和2所示的微針陣列以圖4更詳細示出的貼片形式應(yīng)用到皮膚表面上。圖4闡述了微針裝置，其包含陣列22、壓力感應(yīng)粘合劑24和背襯26的組合形式的貼片。陣列22的一部分用從微針基底表面14上突出的微針10來闡述。微針10能以任何所需的方式來排列或隨機分布在整個微針基底表面14上。如圖所示，以統(tǒng)一間隔行來排列微針10。在一個實施方式中，本發(fā)明的陣列具有大于大約0.1cm2而小于大約20cm2，優(yōu)選為大于大約0.5cm2而小于大約5cm2的面向遠端的表面面積。在一個實施方式中(未顯示)，補片20的基底表面14的一部分沒有樣式。在一個實施方式中，沒有樣式的表面具有大于大約1％而小于大約75％的面向患者皮膚表面的裝置表面總面積。在一個實施方式中，沒有樣式的表面具有大于大約0.10平方英寸(0.65cm2)到小于大約1平方英寸(6.5cm2)的面積。在另一實施方式中(圖4所示)，將微針基本布置在陣列22的整個表面面積上。
圖8A顯示了本發(fā)明方法的第二方面。提供具有基底420并從該基底延伸的微針430的微針陣列450。已經(jīng)將涂敷溶液410施用到柔性薄膜400的第一主要表面405上。該涂敷溶液410包含載液和涂敷物質(zhì)。該柔性薄膜400用作涂敷基底并柔性安裝到棒470上。薄膜400是涂抹組件460的一部分，并被用連接帶472保持在適當位置上。如圖所示，柔性薄膜400由定位在棒470和柔性薄膜400的背襯之間的墊480來支撐，這樣允許薄膜400彎曲移動。
在如圖8B所示的轉(zhuǎn)移步驟期間，將柔性薄膜400的第一主要表面405接觸微針430，從而使涂敷溶液410接觸微針430。接著如圖8C所示，將柔性薄膜400從與接觸的微針430上去除，從而將至少一部分涂敷溶液410轉(zhuǎn)移到微針組件450上。接著使轉(zhuǎn)移的載液蒸發(fā)，從而將干涂層412留在微針陣列450上。
通過一個或兩個涂抹組件460和/或微針組件450朝彼此移動，可將柔性薄膜400接觸微針430。在一個實施方式中，在轉(zhuǎn)移步驟期間，將微針陣列450在適當?shù)奈恢蒙媳３止潭?，而在通常垂直于微針陣列平面的方向上移動涂抹組件460。該微針陣列的平面應(yīng)當理解微通常由微針尖端限定的平面。如圖8A所示，這種平面平行于微針陣列450的基底420。應(yīng)當理解的是，微針陣列的尖端無需精確地位于單一平面上，除非單一平面與微針的尖端大致一致。
通過任何合適的方法，可將柔性薄膜400支撐并連接到涂抹組件460上。圖9A顯示了由棒470內(nèi)的壓力所保持的氣柱或其他流體500支撐的薄膜400，在本實施方式中該棒是中空的。在箭頭A的方向上，氣體或流體500給薄膜400施壓。圖9B顯示了通過真空520的手段連接到涂抹組件460的薄膜，該真空是通過棒470的外腔530抽取的。如圖所示，用支撐薄膜400的泡沫540填充該棒。在支撐泡沫540內(nèi)設(shè)置凹陷區(qū)域550，這便于在轉(zhuǎn)移步驟期間壓縮泡沫?？蓪⑷芜x的支撐板，諸如薄金屬片放置在薄膜400和泡沫540之間。圖9C是圖9B所示實施方式的變形，其中將薄膜400熱力塑型從而提供成形的表面。薄膜400的外緣560用于提供到棒470的連接而中央?yún)^(qū)域570用作涂敷基底。圖9D顯示了通過粘連連接580在外緣560位置處所保持的熱力成形的薄膜400。圖9E顯示作為支撐泡沫540的整體部分構(gòu)成的薄膜400。這種整體薄膜可由任何傳統(tǒng)方法形成，例如通過將薄膜直接焊接或粘合到泡沫件上，或者通過熱或輻射處理泡沫件的表面以形成用作涂敷基底的合適的薄膜表面。
圖10A顯示了本發(fā)明方法的第三方面。提供具有基底820和從該基底延伸出微針830的微針陣列850。涂敷溶液810放置在具有涂敷基底和壁806的涂敷儲藏器塊802。在一個實施方式中，該涂敷基底804可以是光滑的金屬表面。在另一實施方式中，該涂敷基底804可以是薄的聚合薄膜或靠涂敷儲藏器塊802頂面保持的其他柔性層。該涂敷溶液810包含載液和涂敷物質(zhì)。在涂敷基底804上可計量該涂敷溶液810，使得該涂敷溶液具有所需的濃稠。替代的，可將多余的涂敷溶液施用到涂敷基底上，隨后通過用刮粉刀去除流體，將該涂敷溶液調(diào)節(jié)到所需的厚度。將柔性薄膜800柔性安裝到棒870上并成為支撐組件860的一部分，以及用連接帶872將其保持在適當?shù)奈恢蒙?。如圖所示，柔性薄膜800由定位在棒870和柔性薄膜800的背襯之間的墊880支撐。將微針陣列850的背襯(即，微針對面的微針陣列部分)連接到柔性薄膜800。這樣將微針陣列850柔性安裝到支撐組件860上。如圖10B所示，將支撐組件860和涂敷儲藏器塊802朝著彼此聚攏使得在轉(zhuǎn)移步驟期間，將微針陣列850接觸涂敷基底804，從而使涂敷溶液810接觸微針830。接著如圖10所示，將支撐組件860從涂敷儲藏器塊802上去除，從而使至少一部分涂敷溶液810轉(zhuǎn)移到微針陣列850上。接著使轉(zhuǎn)移的載液蒸發(fā)，從而將干涂層830留在微針陣列850上。通過任何傳統(tǒng)的方法，例如通過粘合連接，或者如果柔性薄膜800是多孔的話，通過經(jīng)過柔性薄膜800抽真空，，可將微針陣列850附著到柔性表面800上。在一個實施方式中，諸如通過低強度、可復(fù)位粘合將微針陣列臨時附著到柔性薄膜800。在另一實施方式中，可將該微針陣列以如上述的補片形式永久地附著到柔性薄膜800上。這樣該貼片背襯將用作柔性薄膜800并可通過諸如真空臨時附著到支撐組件860上。
當將涂敷溶液施用到柔性薄膜涂層基底上時，可使用眾多傳統(tǒng)方法的任何一種。需要能計量所用涂敷溶液的量從而在涂敷基底上提供可控的涂敷溶液量。例如，圖11顯示了使用擠出模具600直接將涂敷溶液410施用到具有柔性薄膜400涂敷基底的涂抹組件460上。涂敷溶液通過輸入線602饋入到擠出模具600中并從狹縫604中擠出。在施用涂敷溶液后，隨后移動具有涂敷溶液410的柔性薄膜400涂敷基底(例如，沿標記為B的箭頭指示的方向)并如上面所述與微陣列接觸。
在一個實施方式中，具有圓柱表面的拾取輥饋送系統(tǒng)在其圓柱表面上由數(shù)種方法的任一種施用涂敷制劑，該拾取輥饋送系統(tǒng)可用于將涂敷溶液傳送到柔性薄膜涂敷基底上。這通常通過在拾取管上穿過該柔性薄膜來完成，同時該薄膜稍微接觸輥的表面或涂敷制劑層的表面。該拾取輥的表面可在與穿過薄膜移動相同的方向上，或在相對的方向上，以與表面速度匹配或以用于所需應(yīng)用體積的最佳速率進行旋轉(zhuǎn)。圖12A顯示了通過直接接觸供應(yīng)儲藏器612內(nèi)涂敷制劑的表面所提供的拾取輥610的使用。刮粉刀614可用于擦除多余的物質(zhì)或計量輥的表面上保留的物質(zhì)量。刮粉刀可以是剛性或柔性的(即金屬或橡膠)，并可以接觸或稍微地離開該拾取輥的表面。替代的(未顯示)，擠出模具或一個或多個微型管可用于將涂敷制劑直接敷用在拾取輥的表面上。使施用了涂敷溶液的拾取輥610旋轉(zhuǎn)并接觸由涂抹組件460支撐的柔性薄膜400涂敷基底。圖12B顯示了類似的示例，其中涂敷基底是由成角度薄膜支架620保持的柔性薄膜。在兩幅圖中，標記為C的箭頭顯示了拾取輥610的旋轉(zhuǎn)方向。如在以前的圖示中，利用任何合適的移動方法，可移動涂抹組件460或柔性薄膜400接觸微針陣列。
圖13顯示了使用協(xié)作輥630來接觸供應(yīng)儲藏器612內(nèi)涂敷制劑的表面，同時在拾取輥610的相對方向上旋轉(zhuǎn)(由大箭頭顯示的每個輥的旋轉(zhuǎn)方向)，此時兩個輥間的縫隙在協(xié)作輥接觸柔性薄膜之前，控制它表面上的物質(zhì)剩余的量。拾取輥610和協(xié)作輥630可由固體或相似的材料(即，金屬或橡膠)獨立構(gòu)造，并且其表面可以是光滑的或者具有紋理，例如像凹版印刷輥或柔版印刷機的網(wǎng)紋輥。通常接觸供應(yīng)儲藏器612內(nèi)涂敷制劑的協(xié)作輥630由軟材料制成，其向上運載涂敷制劑并接觸拾取輥610，該拾取輥去除多余的涂敷制劑并隨后將計量的涂敷制劑轉(zhuǎn)移到柔性薄膜400的涂敷基底上。
圖14A顯示了用供應(yīng)儲藏器612內(nèi)的涂敷制劑表面直接接觸涂抹組件460的柔性薄膜400涂敷基底的方法。接著從該儲藏器去除涂抹工具并穿過刮粉刀640，如圖14B所示，以便擦除多余的涂敷制劑從而將所需厚度的涂敷制劑留在涂抹組件460的涂敷基底上。
拾取板饋送系統(tǒng)簡單地為一個表面，在該表面上通常通過當柔性表面稍微接觸該板的表面時將該柔性薄膜穿過拾取板，從而施用涂敷制劑用于后繼傳送給柔性薄膜涂敷基底。通常為平坦或水平，該拾取板可通過任何傳統(tǒng)方法，諸如使用泵或管線或擠出模具從上方或下方供應(yīng)涂敷制劑。圖15A是將涂敷溶液饋送到拾取板654頂面上的泵650和管線652的側(cè)視圖。將由有角度的薄膜支架658保持的柔性薄膜656顯示為從拾取板654上穿過。圖15B是拾取板654的俯視圖，顯示了以箭尾方式將管線開口660和毛細管凹槽662匹配到拾取板中，用作將涂敷制劑遍布在拾取板654表面上的方法。也可任選地應(yīng)用任何其他方法，將涂敷制劑在拾取板表面上涂布成所需形狀和大小，諸如通過使用吸收材料，如粗棉布，施用到拾取板的一端。該吸收材料可平放在拾取板的表面，并從供應(yīng)口均一地向外虹吸涂敷制劑直到所需的轉(zhuǎn)移寬度。可單獨使用吸收材料或與板表面上的毛細管凹槽結(jié)合。將涂敷制劑饋送并涂布到拾取板上也可通過如圖16A，B所示的將擠出模具670整合到拾取板654的底面中來實現(xiàn)。使擠出模具出口672的大小和間隔適當以將所需量的涂敷制劑饋送給拾取板用于轉(zhuǎn)移到柔性薄膜上。結(jié)合拾取板可使用將多余的涂敷制劑從施放器擦除的任選的刮除特征。圖17A顯示了直接整合到拾取板654中的銳利的刮除特征680。圖17B顯示了直接整合到拾取板654中的渾圓的刮除特征682。其他合適的形狀，諸如鈍齒狀可用于該刮除特征。雖然圖15到17所示的饋送機制被闡述為將涂敷溶液轉(zhuǎn)移給由成角度的薄膜支架保持的柔性薄膜，但是應(yīng)當理解的是，這些機構(gòu)等同地適用于將涂敷溶液轉(zhuǎn)移給任何類型的柔性薄膜，諸如如上所述由涂抹組件支撐的柔性薄膜。通常將后緣對齊以便在平行于拾取板底面的平面中移動，并且在高度上對齊以便它干涉拾取板上的流體。在一個實施方式中，可將后緣對齊以便它在拾取板底面的下面平面中移動，使得該后緣干涉拾取板和涂敷流體。后緣移動的平面與拾取板頂面之間的這一距離被稱為緣-板干涉，并且通常在大約0和大約2mm之間，有時在大約0和大約1mm之間。
在所有前述實施方式中，在轉(zhuǎn)移步驟之前，涂敷流體可在涂敷基底上剛好形成相對薄的薄膜。在轉(zhuǎn)移步驟之前在涂敷基底上該涂敷流體的厚度通常小于或等于至少一個微針的高度，并且常常小于或等于所有微針的高度。在轉(zhuǎn)移步驟之前涂敷基底上涂敷流體的厚度是微針高度的大約25％和75％之間，有時是微針高度的30％和50％之間。將涂敷流體的厚度調(diào)整到這樣的尺寸，在使涂敷溶液和涂敷物質(zhì)優(yōu)選地沉淀到微針尖端方面是特別有利的。
涂敷流體的粘度將取決于若干參數(shù)，包括載液的類型和量，溶解或分散的涂敷物質(zhì)，和附加的賦形劑，以及涂敷流體的溫度。在一個實施方式中，需要將該涂敷流體冷卻到室溫或環(huán)境溫度以下，但高于涂敷流體的凝固點。這種冷卻通過例如在轉(zhuǎn)移到微針陣列之前增加涂敷流體的粘性或降低任何涂敷流體蒸發(fā)的趨勢，可提高沉淀干涂敷物質(zhì)的能力。該涂敷流體的溫度可由若干傳統(tǒng)方法的任一種來控制。例如，可控制圍繞整個裝置的環(huán)境溫度使得涂敷流體、涂敷基底和微針陣列保持在固定、均一的溫度。替代的，各個項目可選擇性地冷卻，諸如涂敷基底、微針陣列、拾取輥或拾取板，如果使用，以及/或涂敷流體儲藏器。在一個實施方式中，在環(huán)境溫度下涂敷溶液的粘性可大于或等于水的粘性(即，大約1厘泊或cP)。粘性可由任何傳統(tǒng)手段進行測量，諸如用錐板式粘度計、在給定剪切速率下用可控的剪切速率流變儀。在一個實施方式中，在50sec-1的剪切速率下粘性大于4cP，常常大于10cP，有時大于20cP。在一個實施方式中，在50sec-1的剪切速率下粘性小于1500cP，常常小于500cP，有時小于100cP。
在本發(fā)明各個實施方式中有用的微針裝置可包含各種結(jié)構(gòu)的任一種，諸如在下面專利和專利申請中所描述的結(jié)構(gòu)，其公開作為參考結(jié)合于此。一種實施方式的微針裝置包含美國專利申請公布No.2300/0045837中公開的結(jié)構(gòu)。在前述專利申請中所公開的微結(jié)構(gòu)為具有錐形結(jié)構(gòu)的微針形式，包括至少一個在每個微針的外表面所形成的通道。該微針可具有在一個方向上延長的底部。具有延長底部的微針內(nèi)通道可從該延長底部的一端朝著微針的尖端延伸。沿微針的邊側(cè)所形成的通道可任選為截短的微針尖端。該微針陣列還包括在裝載有微針陣列的基底表面上所形成的導(dǎo)管結(jié)構(gòu)。微針內(nèi)的通道與該導(dǎo)管結(jié)構(gòu)流體連通。微針裝置的另一個實施方式包含了在2003年7月17日提交的共同未決的美國專利申請10/621620中所公開的結(jié)構(gòu)，它描述了具有截平的錐形和可控縱橫比的微針。該微針裝置的又一實施方式包含了美國專利No.6,091,975(Daddona等人)中所公開的結(jié)構(gòu)，其描述了用于穿刺皮膚的刀片狀微突。該微針裝置的又一實施方式包含美國專利No.6,313,612(Sherman等人)中所公開的結(jié)構(gòu)，其描述了具有中空中央通道的錐形結(jié)構(gòu)。微陣列的又一實施方式包含了國際公布No.WO00/74766(Gartstein等人)中所公開的結(jié)構(gòu)，其描述了在微針尖端頂面上具有至少一個縱向刀刃的中空微針。
微針的表面可用預(yù)處理改變，諸如能改變表面功能的等離子體處理。例如，聚碳酸酯可用氮等離子體進行等離子體處理以促使酰胺起作用，或用氧等離子體進行等離子體處理，以促使羧酸酯起作用?？墒褂玫脱醯入x子體處理的組合來給出混合的表面功能。替代的，可用涂層處理微針的表面以改變表面的屬性。諸如通過使用加熱或等離子體沉淀，將這種涂層直接用做固體物質(zhì)。將薄層物質(zhì)固化到陣列上的示例包括鉆石狀沉淀玻璃薄膜的等離子體，諸如在美國專利No.6,881,538(Haddad等人)中所述，紫外線聚合丙烯酸酯，諸如在美國專利No.5,440,446(Shaw等人)中所述，等離子體沉積的含氟聚合物，或者任何其他能由傳統(tǒng)涂敷方法施用的薄層，諸如噴涂或輥涂并隨后使用任何合適的輻射交聯(lián)。在一個實施方式中，可將鉆石狀玻璃薄膜沉淀到微針上并隨后用氧等離子體處理以使表面親水。
適于用在本發(fā)明中的微針裝置可用于傳送治療劑或藥物(包括任何藥劑或多種藥劑)以經(jīng)皮傳送的變體通過皮膚，或到達皮膚以便皮內(nèi)或局部處理，諸如接種疫苗。
在一方面，能經(jīng)皮傳送大分子重量的藥物。藥物分子重量的增加通常引起獨立經(jīng)皮傳送的降低。適于用在本發(fā)明的微針裝置具有傳送通常難以由被動經(jīng)皮輸送進行傳送的大分子的效用。這種大分子的例子包括蛋白質(zhì)、肽、核苷序列、單克隆抗體、DNA疫苗、多糖，如肝素，以及抗生素，如頭孢曲松。
在另一方面，適于用在本發(fā)明的微針裝置可具有增強或允許經(jīng)皮傳送小分子的效用，該小分子在其他情況中難以或不可能由被動經(jīng)皮輸送進行傳送。這種分子的例子包括鹽形；離子型分子，諸如二膦酸鹽，優(yōu)選為阿侖膦酸鈉或帕米膦酸二鈉；以及具有不益于被動經(jīng)皮傳送的物理化學(xué)屬性的分子。
在另一方面，適于用在本發(fā)明的微針裝置可具有增強分子傳送到皮膚的效用，諸如在皮膚病治療、疫苗傳送或在疫苗佐劑的增強免疫響應(yīng)中。適合疫苗的示例包括流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、風(fēng)疹疫苗、白喉疫苗、腦炎疫苗，黃熱病疫苗、重組蛋白質(zhì)疫苗、DNA疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、治療癌癥的疫苗、皰疹疫苗、肺炎球菌疫苗、腦膜炎疫苗、百日咳疫苗、破傷風(fēng)疫苗、傷寒疫苗、霍亂疫苗、肺結(jié)核疫苗及其組合。術(shù)語“疫苗”在此包括(但不限于)蛋白質(zhì)、多醣、低聚糖，或者減弱或滅活病毒形成的抗原。合適的疫苗和疫苗佐劑的另外示例記載于美國專利申請公布No.2004/0049150中，該公開作為參考結(jié)合于此。
微針裝置可用于即時傳送，即將它們施放并從該施放位置立即去除，或者可將它們留在適當位置達一定的延長時間，該延長時間可在幾分鐘到長達1周之內(nèi)。在一方面，傳送的延長時間可從1到30分鐘，從而使藥物傳送比敷用并立即去除獲得的更充分。在另一方面，傳送的延長時間可以從4小時到1周以提供持續(xù)的藥物釋放。
實施例通過高效液相色譜(HPLC)測定破傷風(fēng)類毒素總陣列含量制備含有50mM高氯酸鉀、50mM檸檬酸鉀、20mM磷酸鈉、376mM氯化鈉和100μg/mL牛血清白蛋白的樣本提取溶劑。通過將陣列放入聚丙烯杯中，給杯中加入1.0mL的樣本提取溶劑，將帽蓋扣合到樣本杯上并聲波處理30分鐘來制備HPLC樣本溶液。
梯度洗脫HPLC(移動項A)0.2％(v/v)高氯酸；移動相B10％水，88％乙腈，2％異丙醇，0.2％的高氯酸(70％)；溶劑程序0.00min，22％B，1.0mL/min；6.00min，58％B，1.0mL/min；6.01min，100％B，1.0mL/min；6.50min，100％B，0.5mL/min；10.0min，0％B，0.5mL/min；注射體積100μL；柱Zorbax 300SB-C850×4.6mm，3.5微米)用于定量HPLC樣本溶液中的破傷風(fēng)類毒素。
依靠凍干的TT一級標準(List Biologics)來校準非佐劑破傷風(fēng)類毒素(TT)疫苗(Aventis)并將其用作工作標準。該工作標準用于獲得大約1μg-TT/mL到28μg-TT/mL的校準曲線。用于該校準曲線的線性回歸的校正系數(shù)通常大于0.999。破傷風(fēng)類毒素含量的結(jié)果是6和10次重復(fù)測定的平均。
通過高效液相色譜(HPLC)測定破傷風(fēng)類毒素尖端含量微針尖端上的破傷風(fēng)類毒素含量，通過將類毒素固定在基底上適當位置處并降低微針份額，使其不能被提取到HPLC樣本溶液中來測量。將微針陣列針部向上放置在平坦表面上，并且將10μL的油基聚亞安酯涂敷溶液(Minwax速干聚亞安酯)施用到該陣列上并涂敷該陣列的基底。在環(huán)境條件下使聚亞安酯固化至少3個小時。隨后按總含量方法中所描述的提取該陣列并進行分析。
通過中感耦合等離子體(ICP)測定鋁含量將0.5mL等分的HPLC樣本溶液(上面所描述的)用4％的硝酸稀釋到5.0mL用于由(ICP)來進行鋁分析。通過用1，2，4，5，6，8和11μg/mL的鋁標準來校準該分析。用于該校準曲線的線性回歸的相關(guān)系數(shù)通常大于0.999。
酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)通過ELISA定量測定兔子血清的抗破傷風(fēng)類毒素IgG。將破傷風(fēng)類毒素涂敷在固相上，并與兔血清樣本的抗破傷風(fēng)類毒素IgG結(jié)合。清洗平板，并用抗兔IgG-HRP共軛體來檢測結(jié)合的兔子IgG。該化驗用EP獸醫(yī)標準的兔抗-破傷風(fēng)類毒素BRP批號1(EDQM-歐洲藥典委員會[EDQM-European Pharmacopeia Commission]目錄號C2425600)進行標準化。來自這一ELISA的1000個任意單位(AU)等于1個國際單位(IU)。除非另有說明，抗破傷風(fēng)類毒素IgG的結(jié)果報告為5次重復(fù)測定的幾何平均數(shù)。
微針陣列如下制備微針陣列。制備圓盤(面積2cm2，厚度1.02mm)，在該圓盤一側(cè)中間的正方形形狀(1cm2)內(nèi)用微針陣列(37×37)部分圖案化。在方形圖案中，相鄰針的尖端規(guī)則地間隔開275微米的距離。單個針在形狀上是錐體的，具有250微米的高度和帶83.3微米邊長的正方形底部。將這些尖端截斷成邊長5微米的平坦正方形的頂部。將這些陣列根據(jù)國際專利申請公開No.WO05/82596中所提供的描述進行注模，并由聚碳酸酯制成(LexanHPS1R-1125，GE Plastics，Pittsfield，MA)。接著將盤的中心沖切以在盤的圖案側(cè)表面大約90％上提供帶有微針的微針陣列(面積＝1cm2)。該微針陣列具有大約1200個微針。
實施例1如下制備儲備的涂敷制劑。根據(jù)制造商提供的程序，氫氧化鋁佐劑(Alhydrogel 85TM，Brenntag Biosector Co.Denmark)用于吸收破傷風(fēng)類毒素。將以定量(5mL)的破傷風(fēng)類毒素(TT)(Statens Serum InstituteLot 92-1，888Lf/mL)逐滴地加入到氫氧化鋁佐劑(5mL)溶液中，同時攪動2分鐘。吸收過程通過在室溫下利用水平搖動器再混合制劑20分鐘來持續(xù)。接著將該混合物用離心法脫鹽和濃縮。在以2000rpm最后離心10分鐘后，吸收TT的沉淀物在蔗糖溶液中重新懸浮，提供14％(w/v)有佐劑的破傷風(fēng)類毒素的蔗糖溶液。所有制劑在4℃下保存。
如上所述制備微針陣列并進行如下處理。這些陣列利用Plasma-Therm VII700系列等離子體處理系統(tǒng)進行等離子體處理。利用將四甲基硅烷(每分鐘150標準立方厘米，sccm)和氧氣(200sccm)饋入具有2000W RF功率不加壓的等離子15秒，經(jīng)過等離子體沉淀形成鉆石狀玻璃薄膜。接著隨后在150mTorr壓力、300W功率下用氧等離子體(400sccm)處理該陣列60秒，以從表面原子層去除元素碳和共價鍵碳并使該表面親水。
帶有圖1所示柔性薄膜的如圖3A、B所示的裝置用于將涂敷制劑施用到該微針陣列上。該柔性薄膜是具有0.45微米孔徑的尼龍過濾膜(127μm厚)(Alltech Associate，Inc.)，將其安裝到對齊的旋轉(zhuǎn)臂上以便在平行于待涂敷的微針陣列表面的平面上旋轉(zhuǎn)。從該旋轉(zhuǎn)臂延伸的柔性薄膜部分大約1.5cm寬乘以0.75cm長。聚酯的支撐片(76μm厚，44125綠色編碼的塑料墊片，Precision Brand Products)安裝在尼龍過濾膜的后面。該支撐聚酯片將近1.5cm寬乘以0.55cm長并且對齊，使得該柔性薄膜的后緣超過聚酯薄膜片后翼伸出大約0.2cm。對齊臂以使柔性薄膜的后緣在由陣列上微針的尖端所形成的平面下約0.035英寸(889μm)。該薄膜的彎曲角度近似15度。
拾取板，通常如圖17B所示用于將溶液施用到柔性薄膜上。對齊臂以使柔性薄膜的后緣在與拾取板的頂面平面平行且在其下一定距離的平面內(nèi)移動。這一距離，被稱為緣-板干涉，有0.030英寸(762μm)。這樣后緣干涉到拾取板的頂面。將涂敷制劑施用到拾取板的頂面并轉(zhuǎn)移到柔性薄膜上。在每次轉(zhuǎn)移步驟之前，大約5μL的涂敷制劑施用到拾取板上。該柔性薄膜以近似9cm/sec的速度越過陣列的表面向前推進，使得薄膜的后緣接觸到針尖并在陣列的表面上刷過。在每次單個轉(zhuǎn)移步驟之間將該陣列旋轉(zhuǎn)90度。重復(fù)該轉(zhuǎn)移步驟5-8次，直到在微針陣列的基板上方在近似100到125微米的微針高度處形成具有近似70微米最大尺寸的淚滴狀干制劑。在室溫和室內(nèi)濕度下使該涂敷的陣列干燥。
用反相HPLC測量的破傷風(fēng)類毒素總陣列含量是9.5μg(st.dev.＝4.6μg)。用ICP測量的涂敷陣列的鋁含量是12μg(st.dev.＝5μg)。
實施例2除了破傷風(fēng)類毒素的量減半外，像實施例1一樣制備涂敷的微針陣列。用反相HPLC測量的破傷風(fēng)類毒素總陣列含量是5.7μg(st.dev.＝1.2μg)。用ICP測量的涂敷陣列的鋁含量是8μg(st.dev.＝4μg)。
體內(nèi)抗破傷風(fēng)類毒素IgG和破傷風(fēng)類毒素的去除通過如實施例1到3中所述將涂敷抗原的陣列粘附在粘性背襯上來制備微針裝置。如美國專利申請No.60/578,651中的一般性描述(其公開內(nèi)容作為參考結(jié)合于此)，利用施放器將該陣列施用到新西蘭白母兔(N＝5)中。該施放器活塞的質(zhì)量是2.88g并以6.19米/秒的速度施放該裝置。將每只兔子腹部上的一個區(qū)域夾緊并剃毛，小心不要刺激皮膚。對每只兔子施放一個裝置并且在去除之前使其在適當?shù)奈恢蒙媳３?0分鐘。在初次施放后14天，對每只兔子施放第二個裝置(具有像第一裝置一樣的相同涂層)，并再次在去除之前使其在適當?shù)奈恢帽３?0分鐘。在初次施放后的21天從每只兔子抽取血清樣本，并由ELISA分析抗破傷風(fēng)類毒素IgG的水平。將抗破傷風(fēng)類毒素IgG的結(jié)果報告為5次重復(fù)測定的幾何平均數(shù)。結(jié)果總結(jié)在表1中。用HPLC測定兔子去除的陣列中破傷風(fēng)類毒素的剩余量。去除的中破傷風(fēng)類毒素的量，通過初始破傷風(fēng)類毒素水平和剩余破傷風(fēng)類毒素水平之間的差值來確定。結(jié)果總結(jié)在表1中。
另外，執(zhí)行在每一施放時間對每只兔子施放兩個陣列的測試(下面指代為2X)，這樣提供雙劑量。所去除的破傷風(fēng)類毒素的量作為從兩個陣列中總?cè)コ牧窟M行報告。

實施例3如下制備抗原涂敷制劑。通過用30,000g/molMW定點膜的離心來濃縮破傷風(fēng)類毒素(Statens Serum Institute Lot92-1，888Lf/mL)，以提供濃縮的破傷風(fēng)類毒素存儲溶液(3554Lf/mL)。制備70％(w/v)的蔗糖存儲溶液。將等分(1.124mL)的破傷風(fēng)類毒素存儲溶液，等分(5.179mL)的蔗糖存儲溶液和水(0.930mL)加到一起并混合以形成抗原涂敷制劑。標示的蔗糖濃度為50％(w/v)。
帶有圖1所示柔性薄膜的如圖3A、B所示的裝置用于將涂敷制劑施用到微針陣列上。如實施例1所示沉淀并處理鉆石狀玻璃薄膜。該柔性薄膜是具有0.45微米孔徑的尼龍過濾膜(127μm厚)(AlltechAssociate，Inc.，Deerfield，IL)，將其安裝到對齊的旋轉(zhuǎn)臂上以便在平行于待涂敷微針陣列表面的平面上旋轉(zhuǎn)。從該旋轉(zhuǎn)臂延伸的柔性薄膜部分約1.5cm寬乘以0.75cm長。聚酯的支撐片(76μm厚，44125綠色編碼的塑料墊片，PrecisionBrand Products)安裝在尼龍過濾膜的后面。該支撐聚酯片約1.5cm寬乘以0.55cm長并且對齊使得該柔性薄膜的后緣超過聚酯薄膜片后緣伸出大約0.20cm。對齊臂以使柔性薄膜的后緣移動到平行于陣列上微針的尖端所形成的平面下近似0.015英寸(381μm)的平面中。該距離被稱為緣-陣列干涉。該薄膜的彎曲角度近似7度。
拾取板，通常如圖17B所示用于將溶液施用到柔性薄膜上。對齊臂以使柔性薄膜的后緣在拾取板頂面的平面下0.030英寸(762μm)的平面內(nèi)移動(即，緣-板干涉是762μm)。將涂敷制劑(7μL)施用到拾取板的頂面上。柔性薄膜以近似9cm/sec的速度越過拾取板的表面推進，使得該薄膜的后緣接觸該涂敷制劑以便將涂敷制劑轉(zhuǎn)移到該柔性薄膜上。接著該柔性薄膜以近似9cm/sec的速度越過陣列的表面向前推進，使得薄膜的后緣接觸到針尖并在陣列的表面上刷過。將流體從拾取板轉(zhuǎn)移到薄膜上并隨后轉(zhuǎn)移到陣列的步驟重復(fù)4到6次直到將該涂敷制劑用光。在每個單個的轉(zhuǎn)移步驟之間將該陣列旋轉(zhuǎn)90度。用反相HPLC測量的破傷風(fēng)類毒素總陣列含量是12.9μg(st.dev.＝5.2μg)。
實施例4-9除了改動以下參數(shù)中的一個或多個外，根據(jù)實施例3中所述的操作將抗原涂敷制劑施用到為針陣列上，所述參數(shù)為彎曲角度，翼-陣列干涉，翼-板干涉，沖程率。表2顯示了通過反相HPLC測量的參數(shù)值和所得破傷風(fēng)類毒素總陣列含量。

實施例10如下制備涂敷溶液。將近似等量的蔗糖和水連同少量的綠色食用色素(約0.25體積％)混合以幫助觀察。將該溶液加熱到235(112.8℃)以形成具有大約75到80％固體的蔗糖溶液，至少冷卻12個小時并進行傾瀉以便從溶解或再結(jié)晶的固體中分離出蔗糖溶液。
通常如圖12A所述的涂敷裝置用于將涂敷溶液施用到微針陣列中。通過將0.625英寸(1.59cm)直徑×0.020英寸(0.051cm)厚的雙面圓盤、中等密度聚乙烯泡沫條帶(3M Cushion-MountTMPlus no.1020)粘連到0.65英寸(1.65cm)直徑×2.0英寸(5.08cm)長的聚亞安酯泡沫棒(Aquazone，密度＝1.8lb/cu.Ft，用ASTM D3574測試0.56psi(3.86kPa)的25％的壓縮偏差，F(xiàn)oamex International Inc.，Linwood，PA)的一端來制備涂抹組件。將0.20英寸(0.51cm)厚×0.625(1.59cm)英寸直徑的銅盤粘到雙測泡沫帶外露的一側(cè)。將另一泡沫帶的盤粘到該銅盤上，并且將0.005英寸(127μm)厚×0.625(1.59cm)英寸直徑的尼龍過濾膜(0.45μm孔徑，Alltech Associate，Inc.，Deerfield，IL)粘到雙測泡沫帶第二片的外露側(cè)。該層疊結(jié)構(gòu)是這樣的泡沫棒/泡沫帶/銅盤/泡沫帶/尼龍膜。將具有1英寸(2.54cm)面寬的1.020英寸(2.59cm)直徑的凹槽輥用作拾取輥。該拾取輥具有凹槽間隔0.012英寸(305μm)，凹槽角度90度，標示凹槽深度0.0060英寸(152μm)，并且每平方英寸標示凹槽體積0.00360立方英寸(0.00914mL/cm2)的輥表面。該拾取輥處于儲藏器槽體的中間保持上述的涂敷溶液。該儲藏器槽體在形狀上是圓柱形的，具有1.062英寸(2.70cm)的直徑。刮粉刀為具有95硬度支柱A的0.0625英寸(0.159cm)厚的聚亞胺酯片層，并由0.0625英寸(0.159cm)×0.5英寸(1.27cm)的不銹鋼條帶保持在適當?shù)奈恢谩?br> 通常如圖12A所示將涂敷溶液施用到涂抹組件的尼龍膜上。旋轉(zhuǎn)該拾取輥使得涂敷溶液填充凹槽。刮粉刀與該拾取輥接觸地放置。接著將尼龍膜穿過帶凹槽的輥表面若干次直到尼龍膜上的涂敷制劑的量達到均衡。接著將帶有涂敷流體的涂抹組件轉(zhuǎn)移到直接定位在微針陣列上方的涂敷位置。接著將其垂直移動使其如圖8A-C所述接觸該陣列，隨后上下旋轉(zhuǎn)規(guī)定的次數(shù)以便將涂敷制劑沉淀到陣列上，并接著在環(huán)境條件下進行干燥。該微針陣列展現(xiàn)出亮綠顏色，指示了在12次沉淀循環(huán)之后，蔗糖溶液涂敷在該陣列上。顯微鏡檢查顯示該涂層通常以球形沉淀到直徑約30到50μm的每個微針尖端上或其附近。
實施例11除了下面的例外，如實施例10所述來涂敷微針陣列。拾取輥具有凹槽間隔0.012英寸(305μm)，凹槽角度60度，標示凹槽深度0.0104英寸(264μm)，并且每平方英寸標示凹槽體積0.00624立方英寸(0.01584mL/cm2)的輥表面。在4次沉淀循環(huán)后，該微針陣列展示出強的非均一綠色。顯微鏡檢查顯示該涂層通常以球形沉淀到直徑約30到80μm的每個微針尖端上或其附近。
實施例12除了使用10次沉淀循環(huán)外，如實施例11所述來涂敷微針陣列。該微針陣列展示出強的均一綠色。顯微鏡檢查顯示該涂層通常以球形沉淀到直徑約60到100μm的每個微針尖端上或其附近。
實施例13除了使刮粉刀從拾取輥間隔大約1密耳(25μm)并使用一次沉淀循環(huán)外，如實施例11所述涂敷微針陣列。該微針陣列展示出均一的淺綠色。顯微鏡檢查顯示該涂層通常以淚滴狀沉淀到直徑約30到50μm(在淚滴最寬處平行于陣列基底的平面上測量)的每個微針尖端上或其附近。
實施例14除了下面的例外，如實施例10所述來涂敷微針陣列。拾取輥具有凹槽間隔0.014英寸(356μm)，凹槽角度90度，標示凹槽深度0.0070英寸(178μm)，并且每平方英寸標示凹槽體積0.00490立方英寸(0.02156mL/cm2)的輥表面。在8次沉淀循環(huán)后，該微針陣列展示出非均一的淺綠色。顯微鏡檢查顯示該涂層通常以球形沉淀到直徑約30到60μm的每個微針尖端上或其附近。
實施例15除了使刮粉刀從拾取輥間隔大約2密耳(50μm)并使用一次沉淀循環(huán)外，如實施例14所述涂敷微針陣列。該微針陣列展示出均一的淺綠色。顯微鏡檢查顯示該涂層通常以淚滴狀沉淀到直徑約40到50μm(在淚滴最寬處平行于陣列基底的平面上測量)的每個微針尖端上或其附近。
實施例16如下涂敷微針陣列。使用如圖10A所述的涂敷裝置來將涂敷溶液施用到微針陣列上。通過將0.625英寸(1.59cm)直徑×0.020英寸(0.051cm)厚的雙面圓盤、中等密度聚乙烯泡沫條帶(3MCushion-MountTMPlus no.1020)粘連到0.65英寸(1.65cm)直徑×2.0英寸(5.08cm)長的聚亞胺酯泡沫棒(Aquazone，密度＝1.8lb/cu.Ft，用ASTM D3574測試0.56psi(3.86kPa)的25％的壓縮偏差，F(xiàn)oamexInternational Inc.，Linwood，PA)的一端來制備支撐組件。將微針陣列的無圖案的一側(cè)粘到雙側(cè)泡沫條帶外露的表面。
使用具有槽體狀儲藏器的不銹鋼儲藏器，該儲藏器大到足以完全將微針陣列放置在該槽體中。將另一盤泡沫帶粘到該儲藏器的槽體，并且將0.005英寸(127μm)厚×0.625(1.59cm)英寸直徑的尼龍過濾膜(0.45μm孔徑，Alltech Associate，Inc.，Deerfield，IL)粘到雙側(cè)泡沫帶第二片的外露側(cè)。將多余的涂敷溶液施用到該尼龍過濾膜并通過用刮粉刀去除多余的流體來調(diào)整大約是微針高度一半的厚度。該涂敷溶液是具有從40到70％(w/w)蔗糖的水性蔗糖溶液。通過將支撐組件帶向儲藏器來執(zhí)行轉(zhuǎn)移步驟使得微針接觸尼龍過濾膜和涂敷溶液。接著去除該支撐組件與尼龍過濾膜和涂敷溶液的接觸。在環(huán)境條件下使該陣列干燥?？芍貜?fù)應(yīng)用轉(zhuǎn)移步驟以轉(zhuǎn)移額外的涂敷物質(zhì)直到干的涂敷物質(zhì)在每個微針的尖端附近形成淚滴形狀。
本發(fā)明已經(jīng)參考了其若干實施方式進行了描述。已經(jīng)提供的前面詳細描述和實施例僅用于清晰理解，不可理解為不必要的限定。對本領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然的是，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可對所描述的實施方式進行很多修改。這樣，本發(fā)明的范圍不應(yīng)限定為在此所描述的組成和結(jié)構(gòu)的精確細節(jié)，而是由下面權(quán)利要求的語言來限定。
權(quán)利要求
1.一種涂敷微針陣列的方法，包含提供具有基底和多個微針的微針陣列；提供柔性薄膜；提供包含載液和涂敷物質(zhì)的涂敷溶液；將該涂敷溶液施用到該柔性薄膜的第一主要表面上；執(zhí)行將該柔性薄膜的第一主要表面接觸微針并將該柔性薄膜從接觸的微針上去除的轉(zhuǎn)移步驟；和使載液蒸發(fā)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述涂敷溶液的至少一部分在轉(zhuǎn)移步驟期間轉(zhuǎn)移到微針陣列上。
3.一種涂敷微針陣列的方法，包含提供具有基底和多個微針的微針陣列；提供包含載液和涂敷物質(zhì)的涂敷溶液；提供用于微針陣列的包含涂敷基底和支撐部件的涂敷裝置，其中所述涂敷基底和微針陣列中的至少一個柔性安裝在該涂敷裝置中；將該涂敷溶液施用到涂敷基底的第一主要表面上，以形成厚度等于或小于微針中至少一個的高度的施用涂敷溶液層；執(zhí)行將該涂敷基底的第一主要表面接觸微針并將該涂敷基底從接觸的微針上去除的轉(zhuǎn)移步驟，從而將所述涂敷溶液中的至少一部分轉(zhuǎn)移到該微針陣列上；和使轉(zhuǎn)移的載液蒸發(fā)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中該涂敷基底是柔性安裝的。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中該涂敷基底是柔性薄膜。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該涂敷基底的第一主要表面具有前緣和后緣，其中柔性薄膜的后緣在轉(zhuǎn)移步驟期間接觸微針。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中該微針陣列被定向，使得當柔性薄膜接觸微針時，微針面向上而柔性薄膜上的涂敷溶液面向下。
8.如權(quán)利要求1，2，6或7所述的方法，其中該柔性薄膜和微針陣列限定為在轉(zhuǎn)移步驟期間的彎曲角度在0到90度之間。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中彎曲角度在5和15度之間。
10.如權(quán)利要求1，2或5所述的方法，其中在線性方向上移動柔性薄膜越過微針，同時使柔性薄膜上的涂敷溶液接觸微針。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該線性方向通常平行于微針陣列的平面。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該線性方向通常垂直于微針陣列的平面。
13.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中執(zhí)行不止一次的轉(zhuǎn)移步驟。
14.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中執(zhí)行不止一次的轉(zhuǎn)移步驟，并且在重復(fù)的轉(zhuǎn)移步驟之間，該微針陣列在通常平行于微針陣列基底的平面內(nèi)相對于柔性薄膜進行旋轉(zhuǎn)。
15.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中在轉(zhuǎn)移步驟期間，涂敷溶液轉(zhuǎn)移到微針上的量在0.1μL和10μL之間。
16.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中超過50重量％的施用到微針陣列上的干燥涂層保留在針上。
17.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中干燥的涂敷物質(zhì)優(yōu)選地沉淀到微針上。
18.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中干燥的涂敷物質(zhì)優(yōu)選地沉淀到微針的上半部。
19.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中涂敷溶液包含治療劑。
20.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中涂敷溶液包含水
21.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中涂敷溶液包含疫苗、疫苗佐劑或其混合物。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該治療劑作為分散或懸浮物質(zhì)存在于涂敷溶液中。
23.如權(quán)利要求3所述的方法，其中微針陣列被柔性安裝。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該涂敷基底是固定的表面。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中將過量的涂敷溶液施用到涂敷基底上，并執(zhí)行刮除步驟以提供厚度等于或小于微針中至少一個的高度的施用涂敷溶液層。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中涂敷基底被柔性安裝。
27.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中該涂敷基底的第一主要表面的至少一部分是親水的。
28.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中該涂敷基底整個第一主要表面是親水的。
29.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中用輥將涂敷溶液施用到涂敷基底的第一主要表面上。
30.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中用拾取板將涂敷溶液施用到涂敷基底的第一主要表面上。
31.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中用擠出模具將涂敷溶液施用到涂敷基底的第一主要表面上。
32.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中微針的表面是親水的。
33.如前述任一權(quán)利要求的方法，其中微針表面涂敷有鉆石狀玻璃薄膜。
全文摘要
一種通過利用柔性薄膜以刷狀方式施用涂敷流體的涂敷微針的方法。涂敷微針陣列的方法包含提供具有基底和多個微針的微針陣列；提供柔性薄膜；提供包含載液和涂敷物質(zhì)的涂敷溶液；將該涂敷溶液施用到該柔性薄膜的第一主要表面上；執(zhí)行將該柔性薄膜的第一主要表面接觸微針并將該柔性薄膜從接觸的微針上去除的轉(zhuǎn)移步驟；和使載液蒸發(fā)。此外，一種涂敷微針陣列的方法，該方法將涂敷溶液施用到涂敷基底的第一主要表面上以形成厚度等于或小于至少一個微針的高度的施用涂敷溶液層，并執(zhí)行將該涂敷基底的第一主要表面接觸微針并將該涂敷基底從接觸的微針上去除的轉(zhuǎn)移步驟，從而將至少一部分涂敷溶液轉(zhuǎn)移到該微針陣列上。
文檔編號A61M37/00GK101076409SQ200580039527
公開日2007年11月21日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月18日
發(fā)明者崔惠沃, 戈登·P·克努森, 莫塞斯·M·大衛(wèi) 申請人:3M創(chuàng)新有限公司