專利名稱：顯示出crth2受體拮抗作用的苯并咪唑乙酸類和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由通式I表示的化合物，它是CRTH2的拮抗劑或逆激動劑。本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在抑制內(nèi)源性配體(包括PGD2和它的代謝物和某些凝血烷代謝物)結(jié)合于CRTH2上的用途。該化合物可用于對抑制結(jié)合于CRTH2上的作用敏感的病癥的治療、改善或防止，例如，以提高的PGD2或它的代謝物或某些凝血烷代謝物水平為特征的病癥。這些病癥包括，但不限于，呼吸道病癥(例如，哮喘，慢性阻塞性肺病，鼻炎)，骨和關(guān)節(jié)病癥(例如，關(guān)節(jié)炎，舍格倫氏綜合癥)，皮膚和眼睛病癥(例如，牛皮癬，皮炎，葡萄膜炎，結(jié)膜炎)，胃腸道病癥(例如，結(jié)腸炎，乳糜瀉，克隆病)，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病癥(例如，阿爾茨海默氏病，多發(fā)性硬化癥，偏頭痛，中風)，其它組織的病癥和系統(tǒng)性病癥(例如，動脈粥樣硬化，愛滋病，膿毒病，局部缺血性/再灌注損傷，肝炎)和同種異體移植物的排斥。
本發(fā)明提供了阻斷/拮抗在細胞上的CRTH2受體的方法，包括讓細胞與通式I的化合物接觸。本發(fā)明還提供了治療、改善或預(yù)防動物的對阻斷/拮抗CRTH-2受體敏感的病癥的方法，包括對該動物施用治療有效量的通式I的化合物。
本發(fā)明提供藥物組合物，它包括治療有效量的通式I化合物以抑制配體結(jié)合于CRTH2受體上。組合物可以進一步包括其它治療劑。
本發(fā)明進一步提供試劑盒，它包括通式I的化合物和關(guān)于將該化合物施用于動物的說明書。該試劑盒可以任選含有其它治療劑。
本發(fā)明還提供了制造通式I化合物的方法。
發(fā)明的詳細說明 本發(fā)明涉及由通式I表示的化合物，它們是CRTH2受體的拮抗劑或逆激動劑并且用作內(nèi)源性配體結(jié)合于CRTH2受體上的抑制劑。通過抑制內(nèi)源性配體如PGD2和它的代謝物的結(jié)合，這些化合物至少部分地抑制所述內(nèi)源性配體在動物體內(nèi)的作用。因此，本發(fā)明涉及抑制內(nèi)源性配體結(jié)合于在細胞上的CRTH2受體之上的方法，該方法包括讓該細胞與通式I化合物接觸。本發(fā)明進一步涉及治療、改善或預(yù)防動物的對CRTH2受體的抑制作用敏感的病癥的方法，該方法包括對動物施用通式I化合物。此類病癥包括以提高的PGD2或它的代謝物或某些凝血烷代謝物水平為特征的那些病癥。
在這里使用的術(shù)語“CRTH2受體”指CRTH2受體家族的任何已知成員(包括但不限于hCRTH2)。
在這里使用的術(shù)語“提高的PGD2或它的代謝物或某些凝血烷代謝物水平”指與表達基礎(chǔ)水平的PGD2或它的代謝物或凝血烷和代謝物的類似相應(yīng)非病理細胞相比，在細胞中這些分子的水平升高(例如，異常水平)。
在這里使用的術(shù)語“其它治療劑”指已經(jīng)使用的，目前使用的，或已知可用于治療、改善或防止由本發(fā)明包括的病癥的任何治療劑。例如，用于治療哮喘和鼻炎的試劑包括甾類，β2-受體激動劑和白細胞三烯受體拮抗劑。
在這里使用的術(shù)語“前藥”指母體“藥物”分子的藥理學非活性的衍生物，它需要在目標生理系統(tǒng)內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化(例如自發(fā)或酶催的)以便釋放或?qū)⑶八庌D(zhuǎn)化成活性藥物。前藥被設(shè)計來克服與穩(wěn)定性、毒性、特異性缺乏、或有限的生物利用率有關(guān)的問題。舉例性質(zhì)的前藥包括活性藥物分子本身和化學掩蔽基團(例如，可逆地抑制藥物的活性的基團)。一些優(yōu)選的前藥是具有在代謝條件下可劈裂的基團的那些化合物的變型或衍生物。舉例性的前藥當它們在生理條件下經(jīng)歷溶劑分解或經(jīng)歷酶催降解或其它生物化學轉(zhuǎn)化(例如磷酸化，氫化，脫氫，糖基化作用)時在活體內(nèi)或活體外變成藥物學上活性的。前藥化合物常常提供溶解度，組織相容性或在哺乳動物生物體內(nèi)延遲釋放的諸多優(yōu)點(參見，例如Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；和Silverman，The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，pp.352-401，Academic Press，San Diego，CA(1992))。常見的前藥包括酸衍生物，如由母體酸與合適醇(例如，低級鏈烷醇)的反應(yīng)制備的酯，由母體酸化合物與胺的反應(yīng)制備的酰胺，或經(jīng)過反應(yīng)可形成?；膲A衍生物(例如，低級烷基酰胺)的堿性基團。
在這里使用的術(shù)語“藥物學上可接受的鹽類”指在目標動物(例如哺乳動物)中生理耐受的本發(fā)明化合物的任何鹽(例如，通過與酸或堿反應(yīng)獲得的)。本發(fā)明的化合物的鹽可以從無機或有機酸和堿衍生。酸的例子包括，但不限于，鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富馬酸，馬來酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水楊酸，琥珀酸，對甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，磺酸，萘-2-磺酸，苯磺酸，等等。
堿的例子包括，但不限于，堿金屬(例如，鈉)氫氧化物，堿土金屬(例如，鎂)氫氧化物，氨，以及通式NW4+的化合物，其中W是C1-4烷基，等等。
鹽的例子包括，但不限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽(digluconate)，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，富馬酸鹽，氟庚酸鹽(flucoheptanoate)，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，十一烷酸鹽，等等。鹽的其它例子包括與合適陽離子如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C1-4烷基)等等化合的本發(fā)明化合物的陰離子。對于治療用途，本發(fā)明的化合物的鹽被認為是藥物學上可接受的。然而，非藥物學上可接受的酸和堿的鹽例如可以在藥物學上可接受的化合物的制備或提純中找到用途。
在這里使用的術(shù)語“治療有效量”指足以導(dǎo)致一種或多種疾病癥狀的改善或防止病癥的發(fā)展，或引起病癥的退行的治療劑量。例如，對于哮喘的治療，治療有效量優(yōu)選指治療劑的一種用量，它使峰值氣流量提高至少5％，優(yōu)選至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少100％。
在這里使用的術(shù)語“防止”指在動物體內(nèi)病理細胞(例如自身免疫T細胞)或病理癥狀(例如，收縮氣道)的存在/發(fā)生的減少。該防止可以是完全的，例如，在動物體內(nèi)病理細胞或病理癥狀的完全缺少。該防止也可以是部分的，使得在動物體內(nèi)病理細胞或病理癥狀的發(fā)生低于在沒有本發(fā)明的情況下發(fā)生的量。
本發(fā)明的化合物是具有通式I的化合物
和它的藥物學上可接受的鹽類和前藥，其中 X是NR2SO2R3，NR2COR4，S(O)nR4或H； n是0，1，或2； R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基； R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、或雜芳基； R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、或OR2； R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2；或 R2和R3形成環(huán)；或 R2和R4形成環(huán)；和 R5是H，鹵素，或取代或未被取代的C1-10烷基，C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，或OR2；或 R5與R2，R3，或R4一起形成稠合的飽和或不飽和環(huán)。
在某些實施方案中通式I的化合物排除其中當X是在4位上的NR2COR4時R4是芳基的化合物。
在特殊的實施方案中，本發(fā)明的化合物是具有通式I的化合物，其中X是NR2SO2R3；和R1，R2，R3，和R5如上所定義。
在其它特殊的實施方案中，本發(fā)明的化合物是具有通式I的化合物，其中X是NR2COR4；以及R1，R2，R4，和R5如上所定義。
有用的烷基包括直鏈或支化C1-10烷基，特別甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，仲丁基，3-戊基，金剛烷基，降冰片基，和3-己基。低級烷基是C1-6烷基。
有用的鏈烯基包括直鏈或支化C2-10鏈烯基，特別乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，或己烯基。
有用的炔基包括直鏈或支化C2-10炔基，特別乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，和己炔基。
有用的環(huán)烷基是C3-10環(huán)烷基或部分飽和的環(huán)烷基。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)戊烯基，環(huán)庚烯基，和環(huán)辛烯基。
有用的芳基包括C6-14芳基，特別苯基，萘基，菲基，蒽基，茚基，薁基，聯(lián)苯基，亞聯(lián)苯基(biphenylenyl)，和芴基。
有用的雜芳基包括噻唑基，唑基，噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫噸基，phenoxanthenyl，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲嗪基，異吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，quinozalinyl，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌間二氮雜苯基，菲咯啉基，吩嗪基，異噻唑基，吩噻嗪基，異唑基，呋咱基，吩嗪基，1，4-二氫喹喔啉-2，3-二酮，7-氨基異香豆素，吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，1，2-苯并異唑-3-基，苯并咪唑基，2-羥吲哚基，和2-氧代苯并咪唑基。當該雜芳基含有在環(huán)中的氮原子，該氮原子可以是N-氧化物的形式，例如，吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物，等等。
有用的飽和或部分飽和的雜環(huán)基團包括四氫呋喃基，吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧環(huán)基，嗎啉基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，tetronoyl和tetramoyl基團。
任選的取代基包括一個或多個烷基；鹵素；鹵代烷基；環(huán)烷基；任選被一個或多個低級烷基，鹵素，鹵代烷基或雜芳基取代的芳基；任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基，或雜芳基取代的芳氧基；芳烷基，任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基和芳基取代的雜芳基；任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基，和芳基取代的雜芳氧基；烷氧基；鹵代烷氧基；烷氧基羰基；烷基氨基甲酸酯；烷硫基；芳硫基；氨基；氰基；酰氧基；任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基和芳基取代的芳基酰氧基；任選被一個或多個低級烷基，鹵素或鹵代烷基取代的二苯基膦氧基；任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基和芳基取代的雜環(huán)；任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基，和芳基取代的雜環(huán)烷氧基；任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基和芳基取代的部分不飽和雜環(huán)烷基；或任選被一個或多個低級烷基，鹵代烷基和芳基取代的部分不飽和雜環(huán)烷基氧基。
有用的鹵素或鹵素基團包括氟，氯，溴和碘。
有用的芳基烷基或雜芳基烷基包括被上述C6-14芳基或雜芳基中的任何一個取代的上述C1-10烷基中的任何一個。有用的基團包括芐基，苯乙基和萘基甲基。
在短語“R2和R3形成環(huán)”、“R2和R4形成環(huán)”和“R5與R2、R3或R4形成稠合的飽和或不飽和環(huán)”中使用的術(shù)語“環(huán)”指任選取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)或任選取代的稠合雜環(huán)或雜芳基環(huán)。該雜環(huán)或雜芳基環(huán)可以稠合到任何任選取代的芳基，雜芳基，環(huán)烷基，或雜環(huán)基團，如以上列出的那些。
本發(fā)明的某些化合物可以作為立體異構(gòu)體存在，其中包括旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括全部立體異構(gòu)體和此類立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及可根據(jù)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方法所分離的各種對映異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可以使用本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方法來制備。
在一個實施方案中，化合物可以通過下面一般合成路線1-3來制備。
合成路線1
合成路線2
合成路線3
其中R6是羧基保護基團(例如，烷基，優(yōu)選叔丁基)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有通式VI或VII的化合物的方法，包括 a)讓通式II的化合物與磺?；?例如，R3SO2Q，其中Q是鹵素，例如，氯)在極性溶劑(例如，二氯甲烷(DCM))中在環(huán)境溫度下進行縮合，形成通式III的化合物，它然后被分離(例如，萃取和重結(jié)晶)；
b)在具有通式III的化合物與羧基保護的氨基酸(例如，NH2CH2C(O)OR6)在極性溶劑(例如，二甲亞砜)中在堿(例如NaHCO3)存在下在升高的溫度(例如，約65℃)下，形成具有通式IV的化合物，它然后被分離(例如，萃取和濃縮)；
c)通式IV的化合物在溶劑(例如，醇溶劑如乙醇)中用加氫催化劑(例如，3％Pd/C在H2氣氛中)還原，隨后用醛R1CHO在溶劑(例如，醇溶劑如乙醇)中在酸(例如，乙酸)存在下在升高的溫度(例如，約70℃)下進行烷基化，形成具有通式V的化合物，它然后被分離(例如，在減壓下濃縮)；和
d)通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下將通式V化合物去保護而形成通式VI的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
或 e)將通式V的化合物烷基化，例如，用烷基鹵化物(例如，芐基溴)在溶劑(例如，二甲基甲酰胺)中在堿(例如，K2CO3)存在下在環(huán)境溫度下進行，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下進行去保護，形成通式VII的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
其中 R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基； R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、或雜芳基； R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、或OR2； Q是鹵素；和 R6是羧基保護基團(例如，烷基，優(yōu)選叔丁基)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有通式VI或VII的化合物的方法，包括 a)將通式V的化合物去保護而形成通式VI的化合物；
或 b)將通式V的化合物烷基化，然后去保護而形成通式VII的化合物。

在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備通式XIII，XIV，或XV的化合物的方法，包括 a)用氨基保護基團(例如用(BOC)2O)將通式II的化合物加以保護，形成通式VIII的化合物；
b)將通式VIII的化合物與經(jīng)保護的氨基酸(例如，NH2CH2C(O)OR6)在極性溶劑(例如，二甲亞砜)中在堿(例如，NaHCO3)存在下，在升高的溫度(例如，約65℃)下進行縮合，形成通式IX的化合物；
c)使通式IX的化合物還原，例如在溶劑(例如，醇溶劑如乙醇)中用加氫催化劑(例如，3％Pd/C在H2氣氛中)，隨后用醛R1CHO在溶劑(例如，醇溶劑如乙醇)中在升高的溫度(例如，約70℃)下進行烷基化，形成具有通式X的化合物，它然后被分離(例如，在減壓下濃縮和在沒有進一步提純的情況下使用)；
d)將通式X的化合物在溶劑(例如，二烷)中在酸(例如，HCl)存在下在環(huán)境溫度下去保護，形成通式XI的化合物；
e)讓通式XI的化合物與磺?；?例如，R3SO2Q)在非極性溶劑(例如，吡啶)中在環(huán)境溫度下縮合，形成通式XII的化合物；和
f)用烷基鹵化物在溶劑中在堿(例如K2CO3)存在下在環(huán)境溫度下、隨后在升高的溫度(例如約50℃)下將通式XII化合物烷基化，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下進行去保護，形成通式XIII的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
或 g)用醛R2CHO在溶劑中在還原劑(例如，NaBH(OAc)3)存在下在環(huán)境溫度下、隨后在升高的溫度(例如，約50℃)下將通式XI化合物烷基化，與磺?；?例如，R3SO2Q)在溶劑(例如，吡啶)中在環(huán)境溫度下進行縮合，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下進行去保護，而形成通式XIV的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
或 h)用醛R2CHO在溶劑中在還原劑(例如，NaBH(OAc)3)存在下在環(huán)境溫度下、隨后在升高的溫度(例如，約50℃)下將通式XI化合物烷基化，然后與酰鹵(例如，R4C(O)Q)在非極性溶劑(例如，三乙胺)中在環(huán)境溫度下進行縮合，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下進行去保護，而形成通式XV的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
其中 R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基； R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、或雜芳基； R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、或OR2； R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2； Q是鹵素；和 R6是羧基保護基團(例如，烷基，優(yōu)選叔丁基)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備通式XIII，XIV，或XV的化合物的方法，包括 a)用烷基鹵化物將通式XII化合物烷基化和然后去保護，形成通式XIII化合物；
或 b)用醛R2CHO將通式XI化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XIV化合物；
或 c)用醛R2CHO將通式XI化合物烷基化，隨后與酰鹵進行縮合，然后去保護，形成通式XV化合物；
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括 a)讓通式XVI的化合物與羧酸R1CO2H在縮合劑(例如POCl3)存在下進行縮合，形成通式XVII的化合物；
b)讓通式XVII的化合物與鹵代乙酸烷基酯在極性溶劑(例如，二甲亞砜)中在升高的溫度(例如，約50-80℃)下進行縮合，形成通式XVIII的化合物；
c)將通式XVIII的化合物在溶劑(例如，醇溶劑如乙醇)中用加氫催化劑(例如，3％Pd/C在H2氣氛中)還原，形成通式XIX的化合物；
d)讓通式XIX化合物與磺?；?例如，R3SO2Q)在溶劑(例如，吡啶)在環(huán)境溫度下進行縮合，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下去保護而形成通式XX的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
或 e)用醛R2CHO在溶劑中在還原劑(例如，NaBH(OAc)3)存在下在環(huán)境溫度下、隨后在升高的溫度(例如，約50℃)下將通式XIX化合物烷基化，與磺酰化物(例如，R3SO2Q)在溶劑(例如，吡啶)中在環(huán)境溫度下進行縮合，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下進行去保護，而形成通式XXI的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
其中 R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基； R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、或雜芳基； R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、或OR2； Q是鹵素；和 R6是羧基保護基團(例如，烷基，優(yōu)選叔丁基)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括 a)讓通式XIX的化合物與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XX化合物；
或 b)用醛R2CHO將通式XIX化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXI化合物。

在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備通式XXIV，XXV，或XXVI的化合物的方法，包括 a)讓通式XVI的化合物與羧酸R1CO2H在縮合劑(例如POCl3)存在下進行縮合，形成通式XVII的化合物；
b)用鹵代乙酸烷基酯在極性溶劑(例如，二甲亞砜)中在升高的溫度(例如，約65℃)下將通式XVII化合物烷基化，形成通式XXII的化合物；
c)將通式XXII的化合物在溶劑(例如，醇溶劑如乙醇)中用加氫催化劑(例如，3％Pd/C在H2氣氛中)還原，形成通式XXIII的化合物；
d)讓通式XXIII的化合物與酰鹵(例如，R4C(O)Cl)在非極性溶劑(例如，三乙胺)中在環(huán)境溫度下進行縮合，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下進行去保護，形成通式XXIV的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
或 e)讓通式XXIII化合物與磺酰化物(例如，R3SO2Q)在溶劑(例如，吡啶)在環(huán)境溫度下進行縮合，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下去保護而形成通式XXV的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
或 f)用醛R2CHO在溶劑中在還原劑(例如，NaBH(OAc)3)存在下在環(huán)境溫度下、隨后在升高的溫度(例如，約50℃)下將通式XXIII化合物烷基化，與磺?；?例如，R3SO2Q)在溶劑(例如，吡啶)中在環(huán)境溫度下進行縮合，然后通過添加酸(例如，三氟乙酸)在環(huán)境溫度下進行去保護，而形成通式XXVI的化合物，它然后被分離(例如，濃縮和由制備液相層析法/質(zhì)譜分析法提純)；
其中 R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基； R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、或雜芳基； R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、或OR2； R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基(優(yōu)選CF3)、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2； Q是鹵素；和 R6是羧基保護基團(例如，烷基，優(yōu)選叔丁基)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備通式XXIV，XXV，或XXVI的化合物的方法，包括 a)讓通式XXIII的化合物與酰鹵進行縮合，然后去保護，形成通式XXIV化合物；
或 b)讓通式XXIII的化合物與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXV化合物；
或 c)用醛R2CHO將通式XXIII化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXVI化合物；
本發(fā)明的重要方面是通式I化合物抑制PGD2和它的代謝物結(jié)合于CRTH2受體上。因此，已考慮這些化合物抑制在含有CRTH2受體的細胞上的PGD2或它的代謝物的作用。本發(fā)明的抑制劑能夠用于阻斷CRTH2受體的內(nèi)源性配體在通過阻斷CRTH2受體能夠治療、改善或防止的任何病癥中的作用。因此，本發(fā)明提供了組合物和方法，它們瞄準以PGD2或CRTH2受體的其它內(nèi)源性配體水平升高為特征的動物。本發(fā)明還考慮治療具有正常水平的PGD2或CRTH2其它內(nèi)源性配體的動物的方法，該動物受益于減少這些分子的影響至亞正常水平。
在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可用于治療在動物體內(nèi)(例如，哺乳動物主體，包括但不限于，人和獸類動物)的病態(tài)細胞、組織、器官或病理學癥狀和/或疾病狀態(tài)。在這方面，各種病癥，疾病和病理癥狀可通過使用本發(fā)明的方法和組合物來治療或預(yù)防。這些疾病和癥狀的非限制性列表包括，但不限于，呼吸道疾病，其中包括哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、鼻炎、鼻息肉病、結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺、纖維狀肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、囊性纖維化和咳嗽；骨和關(guān)節(jié)的疾病，其中包括關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎，萊特爾氏病，貝切特氏病，舍格倫氏綜合癥，和系統(tǒng)性硬化；皮膚和眼睛的疾病，其中包括牛皮癬，皮炎，特應(yīng)性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大皰性表皮松解，蕁麻疹，皮膚血管炎(angiodermas)，血管炎病，紅斑，皮膚嗜曙紅細胞增多，慢性皮膚潰瘍，葡萄膜炎，角膜潰瘍，和結(jié)膜炎；胃腸道疾病，其中包括乳糜瀉，直腸炎，胃腸炎，肥大細胞增多癥，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，易激惹腸病，和食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中包括阿爾茨海默氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，克-雅病，愛滋病癡呆復(fù)征，亨廷頓氏病，吉-巴綜合征，多發(fā)性硬化癥，腦脊髓炎，重癥肌無力，熱帶痙攣性輕截癱，CNS創(chuàng)傷，偏頭痛，和中風；其它組織的疾病和系統(tǒng)病癥，其中包括動脈粥樣硬化，愛滋病，紅斑狼瘡，橋本氏甲狀腺炎，I型糖尿病，腎病綜合征，嗜曙紅細胞增多性筋膜炎，高免疫球蛋白E綜合癥，麻風病，血小板減少性紫癜，手術(shù)后粘連，膿毒病，局部缺血性/再灌注損傷，肝炎，腎小球腎炎，和慢性腎衰竭；以及急性和慢性同種異體移植物排斥。
本發(fā)明的一些實施方案提供了施用有效量的通式I化合物和至少一種附加治療劑的方法。附加治療劑可以是已經(jīng)使用的，目前使用的，或已知可用于治療、改善或防止由本發(fā)明包括的病癥的任何治療劑。例如，附加治療劑可以是抑制結(jié)合于CRTH2受體上的另一種化合物(例如，吲哚美辛)。在另一個實施方案中，附加治療藥物是對本發(fā)明的化合物具有互補作用的化合物。對于治療劑的更詳細說明，本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員參考指導(dǎo)性的手冊，包括但不限于，the Physician′s DeskReference和Goodman and Gilman′s“Pharmaceutical Basis ofTherapeutics”，第十版，Eds.Hardman等人，2002。本發(fā)明的化合物和一種或多種治療劑的聯(lián)合(聯(lián)用)可具有加合效力或加合治療作用。本發(fā)明還包括協(xié)同的聯(lián)合，其中治療效能大于加合效力。優(yōu)選，此類聯(lián)合還減少或避免不希望有的或不利的影響。在某些實施方案中，由本發(fā)明包括的聯(lián)合治療將會提供相對于通式I化合物或任何治療劑單獨施用而言改進的總體治療效果。在某些實施方案中，現(xiàn)有或?qū)嶒炐灾委焺┑膭┝繉p少或不太經(jīng)常地施用，這將提高患者的順應(yīng)性，因此改進了治療和減少了不希望有的或不利的影響。
有用的治療劑的例子包括，但不限于，用于治療哮喘和鼻炎的藥物(甾類(例如，布地奈德)，β2-受體激動劑(例如，阿布叔醇)，白細胞三烯受體拮抗劑(例如，孟魯司特))，用于治療自身免疫病的藥物(糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素，他克莫司，麥-考酚酸嗎乙酯)，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物(抗膽堿酯酶，多巴胺，左旋多巴，血清素受體激動劑(例如，舒馬曲坦)，金剛烷胺，多奈哌齊，利魯唑)，用于治療局部缺血/再灌注損創(chuàng)的藥物(硝酸甘油，硝苯地平)，和用于治療胃腸機能紊亂的藥物(新斯的明，甲氧氯晉胺，柳氮磺吡啶)。
在本發(fā)明的一些實施方案中，通式I的化合物和一種或多種治療劑以不同的周期，在不同的持續(xù)時間，以不同的濃度，通過不同的給藥途徑，等等，施用于動物。在一些實施方案中，該化合物在治療劑之前施用，例如在治療劑的給藥之前0.5，1，2，3，4，5，10，12，或18小時，1，2，3，4，5，或6天，1，2，3，或4星期施用。在一些實施方案中，該化合物在治療劑之后施用，例如在治療劑的給藥之后0.5，1，2，3，4，5，10，12，或18小時，1，2，3，4，5，或6天，1，2，3，或4個星期施用。在一些實施方案中，化合物和該治療劑是同時施用但按照不同的日程表，例如，化合物每日施用而治療劑一周施用一次，每兩個星期一次，每三個星期一次，或每四個星期一次。在其它實施方案中，化合物是一周施用一次，而治療劑是每日施用，一周一次，每兩個星期一次，每三個星期一次，或每四個星期一次。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物包括其中本發(fā)明的化合物的含量可以有效地實現(xiàn)它的預(yù)定目的的全部組合物。盡管個體需要會變化，但是各組分的有效量的最佳范圍的測定是在本領(lǐng)域技術(shù)認員知識范圍之內(nèi)。典型地，化合物以每天相對于需要治療對CRTH2受體的抑制作用敏感的病癥的動物的體重而言0.0025-50mg/kg的劑量經(jīng)過口服施用于動物(例如人)或以等效量的它的藥物學上可接受的鹽類施用。優(yōu)選，約0.01-約10mg/kg口服施用以治療、改善或防止此類病癥。對于肌內(nèi)注射，該劑量一般是口服劑量的約一半。例如，合適的肌內(nèi)注射劑量將是約0.0025-約25mg/kg，和最優(yōu)選是約0.01-約5mg/kg。
單位口服劑量可以包括約0.01到約50mg，優(yōu)選約0.1到約10mg的化合物。可以將單位劑量以一個或多個藥片或膠囊劑每日施用一次或多次，各藥片或膠囊劑含有約0.1到約10mg，適宜地約0.25到50mg的化合物。
在局部用的配制劑中，化合物能夠以約0.01-100mg/每克載體的濃度存在。在優(yōu)選的實施方案中，化合物是以約0.07-1.0mg/ml，更優(yōu)選，約0.1-0.5mg/ml，最優(yōu)選，約0.4mg/ml的濃度存在。
除了作為原料化學品施用該化合物之外，本發(fā)明的化合物可以作為含有合適的藥物學上可接受的載體的一種藥物制劑的一部分來施用，該載體包括有利于將該化合物加工成能夠在藥物學上使用的制劑的賦形劑和助劑。優(yōu)選，該制劑，尤其能夠口服或局部施用并能夠用于優(yōu)選給藥類型的那些制劑，如藥片，糖衣丸，緩釋糖錠和膠囊劑，漱口水和漱口劑，凝膠劑，液體懸浮液，毛發(fā)漂洗液，毛發(fā)凝膠劑，洗發(fā)劑以及能夠直腸給藥的制劑，如栓劑，以及用于注射、局部或口服途徑給藥的合適溶液劑，含有約0.01-99％，優(yōu)選約0.25-75％的活性化合物，以及賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物可被施用于可以從本發(fā)明的化合物受益的任何動物。在此類動物當中最重要的是哺乳動物，例如人，雖然本發(fā)明沒有意圖如此限定。其它動物包括獸類動物(母牛，綿羊，豬，馬，狗，貓等)。
化合物和它的藥物組合物可以通過實現(xiàn)它們的預(yù)定目的的任何方式施用。例如，給藥途徑可以是胃腸外，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，透皮，口頰，鞘內(nèi)，顱內(nèi)，鼻內(nèi)，或局部途徑。替代地，或同時，給藥可以經(jīng)口服途徑。施用的劑量將取決于接受者的年齡，健康狀況和體重，同時發(fā)生的治療的類型(如果有的話)，治療的頻率，和所需作用的性質(zhì)。
本發(fā)明的藥物制劑是按照本身已知的方式制造的，例如利用普通的混合作用，造粒，糖衣丸制造法，溶解，或凍干工藝。因此，口服用的藥物制劑能夠通過將活性化合物與固體賦形劑摻混，任選研磨所得混合物和加工粒料的混合物，在添加合適的助劑后(如果需要或必要的話)，獲得藥片或糖衣丸芯而最終獲得。
合適賦形劑是，尤其，填料如糖，例如乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣類，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘結(jié)劑如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要，可以添加崩解劑，如上述淀粉以及羧甲基淀粉，交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或它的鹽，如藻酸鈉。助劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅石，滑石，硬脂酸或它的鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯與合適的包衣一起提供，如果需要的話，該涂層是耐胃液的。為此目的，可以使用濃的糖溶液，它可以任選地含有阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆(lacquer)溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐胃液的包衣，使用合適纖維素制劑如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。染料或顏料可以被加到該藥片或糖衣丸包衣，例如為了鑒別，或為了表征活性化合物劑量的結(jié)合。
能夠口服的其它藥物制劑包括由明膠制成的推入配合式(push-fit)膠囊劑，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的柔軟、密封的膠囊劑。該推入配合式膠囊劑能夠含有粒料形式的活性化合物，后者可以與填料如乳糖，粘結(jié)劑如淀粉，和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑進行混合。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶解或懸浮在合適液體如脂肪油或液體石蠟中。另外，可以添加穩(wěn)定劑。
能夠直腸給藥的可能的藥物制劑包括例如栓劑，它由一種或多種活性化合物與栓劑基底的組合組成。合適的栓劑基底是，例如，天然或合成的三酸甘油酯，或鏈烷烴。另外，也能夠使用由活性化合物與基底的組合組成的明膠直腸給藥用膠囊劑。可能的基底材料包括，例如，液體三酸甘油酯，聚乙二醇，或鏈烷烴。
腸胃外投藥的合適配制劑包括水可溶形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽和堿性溶液。另外，該活性化合物的懸浮液，若合適的話油性注射懸浮液，可以施用。合適親油性的溶劑或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯或聚乙二醇-400。水性注射懸浮液可以含有提高懸浮液粘度的物質(zhì)，其中包括例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇，和/或葡聚糖。任選，該懸浮液還可含有穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的局部用組合物通過合適載體的選擇優(yōu)選被配制為油劑，乳油，洗液，軟膏等等。合適的載體包括植物油或礦物油，白礦脂(白色軟石蠟)，支鏈脂肪或油，動物脂肪和高分子量醇(大于C12)。優(yōu)選的載體是活性成分可溶于其中的那些。也可以包括乳化劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予顏色的試劑或香料的試劑(如果需要的話)。另外，透皮穿透增強劑能夠用于這些局部配制劑中。此類增強劑的例子能夠在美國專利No 3,989,816和4,444,762中找到。
乳油優(yōu)選是從礦物油，自乳化蜂蠟和水的混合物配制而成，在該混合物中摻混了已溶于少量的油如杏仁油中的活性成分。此類乳油的典型實例是包括約40份的水，約20份的蜂蠟，約40份的礦物油和約1份的杏仁油的一種乳油。
通過將活性成分在植物油如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合，然后冷卻該混合物，可以配制軟膏。該軟膏的典型實例是包括約30％杏仁油和約70％白色軟石蠟(按重量)的一種軟膏。
可通過將活性成分溶解在合適的高分子量醇如丙二醇或聚乙二醇中來方便地制備洗液。
下列實施例是本發(fā)明的方法和組合物的舉例說明性例子，但是非限制性的。通常在臨床治療中遇到的和對于本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員顯而易見的各種條件和參數(shù)的其它合適改進和修改是在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
一般的分析條件 HPLC分析和提純是通過使用Waters 2525二元梯度泵，Waters2767樣品管理器，Waters 2487UV檢測器(220和254nm)，和WatersMicromass ZQ電噴霧質(zhì)譜檢測器來進行。該Micromass ZQ被設(shè)定用于正負電離(錐體電壓＝25和50，分別地)。
分析性HPLC分析過程是如下進行的 Waters XTerra MS C1850×4.6mm 3.5μm柱 流動相10mM乙酸銨緩沖劑(pH 5.75)和乙腈 乙腈10-75％、3.5分鐘，75-99％、3.9分鐘，99％堅持至4.2分鐘，99-10％、4.5分鐘，再平衡。
制備性HPLC是如下進行的 Waters XTerra Prep MS C18 50×19mm 5μm柱 流動相10mM乙酸銨緩沖劑(pH 5.75)和乙腈 乙腈10-99％、8分鐘，99％堅持至9分鐘，99-10％、9.5分鐘，再平衡。
NMR分析通過使用Bruker BioSpin UltraShield NMR(300MHz)來進行。
實施例1 [5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)4-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯磺酰胺(反應(yīng)路線1) 將吡啶(500μL，6.19mmol)添加到4-氟-3-硝基-苯胺(1g，6.41mmol)和4-氟-苯磺酰氯(1.2g，6.19mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)物然后分配在水和DCM之間。有機層用水洗滌幾次，然后濃縮。從乙醇/水中重結(jié)晶，得到1.57g的副標題化合物，為褐色晶體。
b.)4-(4-氟-苯磺?；被?-2-硝基-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯 將在10mL DMSO中的步驟a.)的產(chǎn)物(11.3g，36mmol)添加到甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(7.2g，43mmol)和NaHCO3(9.0g，108mmol)在10mL DMSO中的混合物中。反應(yīng)物被加熱至65℃保持5小時，冷卻到室溫，然后分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用水洗滌若干次，然后濃縮得到11.7g的副標題化合物，為黃色固體。MSESI(-)424(M-H)。
c.)[[2-氨基-4-(4-氟-苯磺?；被?-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯 步驟b.)的產(chǎn)物(1.0g，2.35mmol)與3％Pd/C(300mg)在乙醇(10mL)中在H2(1大氣壓)下攪拌3.5小時。反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，然后濃縮至干燥，得到副標題化合物，為棕色油。MSESI(-)394(M-H)。
d.)[[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯 將步驟c.)的產(chǎn)物(100mg，0.25mmol)溶于乙醇(5mL)中，然后用乙酸(2滴)處理，然后用丁醛(35μl，0.39mmol)處理。反應(yīng)被加熱至70℃保持18小時。反應(yīng)混合物被冷卻到環(huán)境溫度和在減壓下濃縮，得到粗的副標題化合物，后者無需進一步提純就可使用。
e)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 步驟d.)的產(chǎn)物用三氟乙酸(TFA)(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.01(br s，1H)，7.74(dd，J＝5.3Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.35(t，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.8Hz，.J＝8.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI(-)390(M-H). 實施例2 [5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(1-甲基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-(1-甲基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，通過使用2-甲基戊醛來制備并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-(1-甲基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)418(M-H)。
實施例3 [[2-乙基-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[[2-乙基-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用丙醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[[2-乙基-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)376(M-H)。
實施例4 [2-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[[2-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 該副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用2，6-二甲基-5-庚烯-1-醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[[2-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)458(M-H)。
實施例5 [[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-(2-甲基硫烷基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2-甲基硫烷基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用3-(甲硫基)丙醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2-甲基硫烷基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)422(M-H)。
實施例6 [[2-丁-1-烯基-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[2-丁-1-烯基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，通過使用戊-2-烯醛來制備并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[2-丁-1-烯基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)403(M-H)。
實施例7 [5-(4-氟-苯磺?；被?-2-異丁基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-異丁基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用異戊醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-異丁基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.03(br s，1H)，7.75(dd，J＝5.4Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.35(t，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.59(d，J＝7.2Hz，2H)，2.13(六重峰，J＝6.6Hz，1H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H).MSESI(-)404(M-H). 實施例8 [5-(4-氟-苯磺?；被?-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，通過使用3，5，5-三甲基己醛來制備并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)460(M-H)。
實施例9 [[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-戊基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-戊基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用己醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-戊基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)418(M-H)。
實施例10 [2-(1-乙基-戊基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[2-(1-乙基-戊基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用2-乙基己醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[2-(1-乙基-戊基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。 1H NMR(d6-DMSO)δ10.08(s，1H)，7.88(dd，J＝5.3Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.36(t，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.80(五重峰，J＝6.0Hz，1H)，1.56-1.75(m，4H)，1.01-1.24(m，4H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，0.72(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI(-)446(M-H). 實施例11 [2-(2-烯丙基羰基氨基-乙基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)(3，3-二乙氧基-丙基)-氨基甲酸烯丙酯(反應(yīng)路線1) 將丁-3-烯酰氯(930μL，8.84mmol)慢慢地添加到3，3-二乙氧基-丙胺(1.0g，6.80mmol)和NaHCO3(2mL的0.6M NaHCO3水溶液)在DCM(100mL)中的快速攪拌混合物中。反應(yīng)在室溫下攪拌一夜，然后被分配在水和DCM之間。有機層用水洗滌幾次，然后濃縮，得到粗的副標題化合物，后者無需進一步提純就可使用。
b.)[2-(2-烯丙基氧基羰基氨基-乙基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯 該副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用(3，3-二乙氧基-丙基)-氨基甲酸烯丙酯來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
c.)[2-(2-烯丙基氧基羰基氨基-乙基)-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟b.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)475.5(M-H)。
實施例12 [2-丁基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[2-丁基-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用戊醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[2-丁基-5-(4-氟-苯磺?；被?-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.01(bt s，1H)，7.73(dd，J＝5.4Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.28-7.37(m，3H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，6.86dd，J＝1.5Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.95(8，2h)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67(五重峰，J＝7.5Hz2，2H)，1.35(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI(-)404(M-H). 實施例13 [5-(4-氟-苯磺?；被?-2-異丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-異丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用異丁醛來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-異丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)390(M-H)。
實施例14 {5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將實施例1，步驟d.)的產(chǎn)物(1.13g，2.53mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中，用K2CO3(524mg，3.79mmol)，芐基溴(340μL，2.78mmol)處理，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)混合物被分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用水洗滌幾次，然后在減壓下濃縮。這一化合物在用于后續(xù)步驟之前由色譜法(EtOAc/Hex)提純。
b.){5-[芐基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 來自步驟a.)的產(chǎn)物用TFA處理一小時，然后濃縮。標題化合物由制備性LCMS提純。 1HNMR(d6-DMSO)δ7.75(dd，J＝5.1Hz，J＝9.0Hz，2H)，7.46(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11-7.31(m，7H)，6.82(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.84(s，2H)，3.13(六重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.57(d，J＝6.9Hz，6H).MSESI (-)480(M-H). 實施例15 {5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丁基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丁基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將實施例12，步驟a.)的產(chǎn)物(56mg，0.126mmol)溶于DMF(3mL)中，用K2CO3(26mg，0.189mmol)，芐基溴(15μL，0.126mmol)處理，然后在室溫下攪拌一夜。添加附加的芐基溴(15μL，0.126mmol)，反應(yīng)攪拌72小時。反應(yīng)混合物被分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用水洗滌幾次和在減壓下濃縮，得到副標題化合物，后者以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丁基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)494(M-H)。
實施例16 {5-[芐基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-異丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-異丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸(反應(yīng)路線1) 該副標題化合物是通過實施例15，步驟a.)的方法，通過使用實施例13，步驟a.)的產(chǎn)物制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-異丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.75(dd，J＝5.1，9.0Hz，2H)，7.46(t，J＝8.72H)，7.11-7.31(m，7H)，6.82(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.84(s，2H)，3.13(六重峰，J＝6.9Hz，1H)1.57(d，J＝6.9Hz，6H).MSESI(-)480.5(M-N). 實施例17 {2-丁基-5-[(4-氟-苯磺?；?-甲基-氨基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){2-丁基-5-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 該副標題化合物是通過實施例15，步驟a.)的方法，通過使用實施例12，步驟a.)的產(chǎn)物和甲基碘制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){2-丁基-5-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)418(M-H)。
實施例18 {5-[乙氧基羰基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[乙氧基羰基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將實施例1，步驟d.)的產(chǎn)物(50g，0.111mmol)溶于DMF(1mL)中，用K2CO3(23mg，0.167mmol)，溴乙酸乙酯(25μL，0.133mmol)處理，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)被加熱至50℃保持2小時，然后添加更多K2CO3(23mg，0.167mmol)和溴乙酸乙酯(25μL，0.133mmol)，反應(yīng)被加熱至80℃保持三個小時。反應(yīng)混合物被冷卻到室溫和被分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用水洗滌幾次和在減壓下濃縮，得到副標題化合物，后者以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[乙氧基羰基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。 1H NMR(MeOD)δ7.75(dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1，5.04(s，2H)，4.56(s，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，1.58(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI(-)476.5(M-H). 實施例19 {5-[(4-氟-苯磺酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例18，步驟a.)的方法，采用4-氟芐基溴化物來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.45(t，J＝8.7Hz，2H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.80(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.81(s，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.73(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI(-)498(M-H). 實施例20 {5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例18，步驟a.)的方法，采用1-碘-3-甲基-丁烷來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)460(M-H)。
實施例21 {5-[(4-氟-苯磺?；?-異丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺?；?-異丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例18，步驟a.)的方法，采用2-碘丙烷來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺?；?-異丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)432(M-H)。
實施例22 {5-[(4-氟-苯磺酰基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例18，步驟a.)的方法，采用4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)501(M-H)。
實施例23 {5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例18，步驟a.)的方法，采用2-溴甲基-1，4-苯并二烷來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)538(M-H)。
實施例24 {5-[(3，5-二甲基-異唑-4-基甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(3，5-二甲基-異唑-4-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 副標題化合物是通過實施例18，步驟a.)的方法，采用4-(氯甲基)-3，5-二甲基異唑來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(3，5-二甲基-異唑-4-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。MSESI(-)499(M-H)。
實施例25 (5-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸 a.)(4-氟-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 向4-氟-3-硝基-苯胺(10g，0.064mol)在干燥THF(300mL)中的攪拌溶液中添加重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(25g，0.192mol)，反應(yīng)被加熱至80℃保持24小時。添加附加的重碳酸二叔丁酯(7.0g，0.032mol)，然后反應(yīng)加熱24小時。反應(yīng)溶液然后濃縮，在乙酸乙酯中稀釋，然后用水洗滌三次。粗產(chǎn)物由硅膠色譜法(EtOAc/Hex)提純，得到8.0g的副標題化合物，為黃色粉末。MSESI(-)255(M-H)。
b.)(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯 將步驟a.)的產(chǎn)物(8.0g，32mmol)，甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(6.3g，38mmol)，和Na2CO3(10g，96mmol)在DMF(75mL)中加熱至65℃保持一夜。反應(yīng)在乙酸乙酯中稀釋，然后用水洗滌若干次。粗產(chǎn)物由硅膠色譜法(EtOAc/Hex)提純，得到副標題化合物，為紅色油。MSESI(+)368(M+H)。
c.)(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯 將步驟b.)的產(chǎn)物(2.0g，5.45mmol)與3％Pd/C(200mg)在乙醇(20mL)中在H2(1大氣壓)下攪拌90分鐘。反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，然后濃縮至干燥，得到副標題化合物，為棕色油。這一化合物以沒有提純的粗品形式使用。MSESI(+)338(M+H)。
d.)(5-叔丁氧基羰基氨基-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯 副標題化合物是通過實施例1，步驟d.)的方法，采用步驟c.)的產(chǎn)物來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。MSESI(+)390(M+H)。
e.)(5-叔丁氧基羰基氨基-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸 將步驟d.)的產(chǎn)物溶于3mL乙醇中，用1M NaOH(500μL)處理，并且被加熱到70℃保持一小時。反應(yīng)在DCM中稀釋，然后用水萃取。水層用1M HCl酸化，然后用DCM萃取。有機層用水洗滌，濃縮和用制備性LCMS提純，得到標題化合物。MSESI(+)334(M+H)。
實施例26 [2-丙基-5-(1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)(5-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 實施例25，步驟d.)的產(chǎn)物(140mg，0.359mmol)在4M的HCl二烷溶液(1mL)中在環(huán)境溫度下攪拌一小時。反應(yīng)被濃縮得到副標題化合物，它以沒有提純的粗品形式使用。MSESI(+)290(M+H)。
b.)2-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基氨基磺酰基)-苯甲酸甲酯 步驟a.)的產(chǎn)物(40mg，0.138mmol)與2-氯磺?；?苯甲酸甲酯(32mg，0.138mmol)，吡啶(200μL，2.481mmol)，和Et3N(20μL，0.143mmol)在DCM(5mL)中在環(huán)境溫度下攪拌一夜。反應(yīng)然后在DCM中稀釋，用水洗滌3次，和濃縮，得到副標題化合物，以沒有提純的粗品形式使用。MSESI(+)488(M+H)。
c.)[2-丙基-5-(1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯 步驟b.)的產(chǎn)物(33mg，0.069mmol)在甲醇(2mL)中與Et3N(10μL，0.069mmol)一起在65℃下攪拌兩個小時，沒有變化。反應(yīng)物濃縮到干燥和再溶解在甲苯(2mL)中。將Et3N(10μL，0.069mmol)添加到該溶液中，然后反應(yīng)被加熱至110℃保持一夜。添加附加的Et3N(35μL，0.242mmol)，反應(yīng)加熱一夜以完成反應(yīng)。反應(yīng)然后被濃縮得到副標題化合物，它以沒有提純的粗品形式使用。MSESI(+)456(M+H)。
d.)[2-丙基-5-(1，1，3-三氧代-1，3-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟c.)的產(chǎn)物來制備。1H NMR(CD3OD)δ8.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.98-8.09(m，2H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.1Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，1.86-1.96(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H).MSESI(-)398(M-H). 實施例27 {5-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.)[5-(4-氟-芐基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將三乙酰氧基硼氫化鈉(191mg，0.900mmol)添加到實施例26，步驟a.)的產(chǎn)物(500mg，1.73mmol)和4-氟-苯甲醛(73μL，0.692mmol)在DCE(5mL)中的溶液中，然后反應(yīng)在N2氣氛中在環(huán)境溫度下攪拌72小時。反應(yīng)在乙酸乙酯中稀釋，用H2O洗滌(×3)和濃縮，得到粗產(chǎn)物形式的副標題化合物。在用于后續(xù)步驟之前，這一化合物由硅膠色譜法提純(EtOAc/Hex)(288mg，42％)。MSESI(+)398(M+H)。
b.){5-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯 將吡啶(200μL，2.481mmol)和Et3N(15μL，0.104mmol)添加到步驟a.)的產(chǎn)物(40mg，0.100mmol)和3-氟-苯磺酰氯(13μL，0.100mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，然后反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌一整夜。反應(yīng)在DCM中稀釋和用H2O洗滌。有機層被濃縮得到副標題化合物，它以沒有提純的粗品形式使用。
c.){5-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟b.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.46-7.71(m，4H)，7.28-7.35(m，3H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.81(dd，J＝1.5Hz，J＝8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.87(s，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，1.73(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).MSESI (-)498(M-H). 實施例28 {5-[(2-氟-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(2-氟-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 副標題化合物是通過實施例27，步驟b.)的方法，采用2-氟-苯磺酰氯來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(2-氟-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.76(dd，J＝6.6Hz，J＝13.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.9Hz，J＝15.3Hz，2H)，7.28-7.34(m，4H)，7.18(s，1H)，7.09(t，J＝8.7Hz，3H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.804.89(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.71(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI (-)498(M-H). 實施例29 {5-[乙烷磺?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[乙烷磺酰基-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 副標題化合物是通過實施例27，步驟b.)的方法，采用乙烷磺酰氯來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[乙烷磺酰基-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。 1H NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，4H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.71(s，2H)，3.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H).MSESI (-)432(M-H). 實施例30 {5-[(4-氟-芐基)-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-芐基)-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將Et3N(15μL，0.104mmol)添加到實施例27步驟a.)的產(chǎn)物(40mg，0.100mmol)和甲氧基-乙酰氯(10μL，0.100mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，然后反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌一整夜。反應(yīng)在DCM中稀釋和用H2O洗滌。有機層被濃縮得到副標題化合物，它以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-芐基)-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.29(m，4H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，6.88(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，1H) 4.84(s，2H)；4.62(s，2H)，3.76(s，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(六重峰，J＝7.5 Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2 Hz，3H).MSESI (-)412(M-H). 實施例31 {5-[環(huán)丙烷羰基-(-(4-氟-芐基)-氨基]2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[環(huán)丙烷羰基-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 副標題化合物是通過實施例30，步驟a.)的方法，采用環(huán)丙烷碳酰氯來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[環(huán)丙烷羰基-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(CD3OD)δ7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16-7.21(m，3H)6.94-7.05(m，3H)，4.72(s，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.86(六重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.40(七重峰，J＝4.5Hz，1H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93-0.98(m，2H)，0.61-0.67(m，2H).MSESI (-)410(M-H). 實施例32 {5-[苯甲?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[苯甲?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 副標題化合物是通過實施例30，步驟a.)的方法，采用苯甲酰氯來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[苯甲?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.31-7.36(m，4H)，7.08-7.24(m，7H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.84(s，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI (-)444(M-H). 實施例33 {5-[乙?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[乙?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 副標題化合物是通過實施例30，步驟a.)的方法，采用乙酰氯來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){5-[乙?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.49(s，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.80(m，5H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).MSESI(-)382(M-H). 實施例34 {4-[芐基-(3-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.)4-硝基-2-丙基-1H-苯并咪唑(反應(yīng)路線3) 3-硝基-苯-1，2-二胺(1.0g，6.54mmol)和丁醛(630μL，7.19mmol)在POCl3(10mL)中在85℃下攪拌3小時。反應(yīng)被冷卻到環(huán)境溫度和傾倒在冰上。所得混合物用NH4OH堿化。沉淀物被過濾出來和用冰水洗滌，得到1.17g的副標題化合物，它無需進一步提純就使用。
b.)(7-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置異構(gòu)體(Regioisomer)1)和(4-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置異構(gòu)體2) 將叔丁醇鉀(180mg，1.62mmol)添加到步驟a.)的產(chǎn)物(300mg，1.46mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中，然后在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。添加溴乙酸叔丁基酯(240μL，1.62mmol)，然后反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌一整夜。反應(yīng)被傾倒在H2O(10mL)中，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌幾次，在MgSO4上干燥，過濾和濃縮得到棕色油形式的粗產(chǎn)物，后者由硅膠色譜法使用乙酸乙酯/己烷梯度提純(5-30％乙酸乙酯)得到位置異構(gòu)體1(Rf(位置異構(gòu)體1)0.60，TLC-1∶1/己烷乙酸乙酯)(0.087g)和位置異構(gòu)體2(Rf(位置異構(gòu)體2)-0.40，TLC-1∶1/己烷乙酸乙酯)(0.127g)的該副標題化合物(0.214g，合計產(chǎn)率67％)。MSESI(+)320(M+H)。
注意區(qū)域異構(gòu)化學歸屬是基于兩種提純異構(gòu)體的催化還原，隨后TFA去保護得到2-丙基-6H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-5-酮(來自位置異構(gòu)體1)；MSESI(+)216(M+H)和(4-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸(來自位置異構(gòu)體2)；MSESI(+)234(M+H)。
c.)(4-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯 副標題化合物是通過實施例1，步驟c.)的方法，使用步驟b.)的(4-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置異構(gòu)體2)和10％Pd/C來制備，并且以沒有提純的粗產(chǎn)物形式使用。MSESI(+)290(M+H)。
d.)[4-(3-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯 副標題化合物是通過實施例27，步驟b.)的方法，采用步驟c.)的產(chǎn)物來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
e.){4-[芐基-(3-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯 將步驟d.)的產(chǎn)物(45mg，0.103mmol)溶于DMF(1mL)中，用K2CO3(20mg，0.145mmol)，芐基溴(25μL，0.206mmol)處理，然后在80℃下攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物被分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用水洗滌幾次和在減壓下濃縮，得到副標題化合物，后者以沒有提純的粗品形式使用。
f.){4-[芐基-(3-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟e.)的產(chǎn)物來制備。1H NMR(CD3OD)δ7.13-7.49(m，10H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.65(s，2H))，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，1.74(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI(-)480(M-H). 實施例35 {4-[(3-氟-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){4-[(3-氟-苯磺?；?-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線3) 副標題化合物是通過實施例34，步驟e.)的方法，采用1-溴-2-甲氧基-乙烷來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺?；?-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.47(m，4H)，7.28-7.42(m，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.39(t，J＝5.7Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.73(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).MSESI(-)448(M-H). 實施例36 {4-[(3-氟-苯磺?；?-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線3) 副標題化合物是通過實施例34，步驟e.)的方法，采用1-碘-3-甲基-丁烷來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺?；?-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.94(t，J＝6.9Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.55-1.70(m，3H)，1.17(q，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，6H).MSESI(-)460(M-H). 實施例37 {4-[(3-氟-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線3) 副標題化合物是通過實施例34，步驟e.)的方法，采用1-溴甲基-4-氟-苯來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.49(m，7H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H) 6.85-6.92(m，3H)，5.10(s，2H)，4.72(s，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H).MSESI(-)498(M-H). 實施例38 {4-[(3-氟-苯磺?；?-異丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){4-[(3-氟-苯磺?；?-異丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線3) 副標題化合物是通過實施例34，步驟e.)的方法，采用2-碘-丙烷來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺?；?-異丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.46(dt，J＝1.8Hz，J＝6.9Hz，1H) 8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.72(m，2H),7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.12(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.97-1.05(m，9H).MSESI(-)432(M-H). 實施例39 {4-[芐基-(4-氟-苯基甲烷磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.)[4-(4-氟-苯基甲烷磺酰氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸(反應(yīng)路線3) 將吡啶(800μL，9.92mmol)和Et3N(90μL，0.624mmol)添加到實施例34，步驟c.)的產(chǎn)物(75mg，0.260mmol)和4-氟-苯磺酰氯(94mg，0.452mmol)在DCM(10mL)中的溶液，然后反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌三天。觀察到不完全的反應(yīng)。反應(yīng)被濃縮，溶于DMF(2mL)和吡啶(200μL，2.48mmol)中，然后被加熱到80℃保持一夜。將附加的4-氟-苯磺酰氯(20mg，0.096mmol)添加到反應(yīng)中，加熱繼續(xù)進行2小時。反應(yīng)在乙酸乙酯中稀釋和用H2O洗滌。有機層被濃縮得到副標題化合物，它以沒有提純的粗品形式使用。
b.){4-[芐基-(4-氟-苯基甲烷磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯 副標題化合物是通過實施例34，步驟e.)的方法，采用步驟a.)的產(chǎn)物來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
c.){4-[芐基-(4-氟-苯基甲烷磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟b.)的產(chǎn)物來制備。1H NMR(CD3OD)δ7.55(dd，J＝5.4Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.21(m，5H)，7.02-7.10(m，3H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.74(s，2H)，4.62(s，2H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，1.88-2.01(m，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H).MSESI(-)494(M-H). 實施例40 {7-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.)(7-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線3) 副標題化合物是通過實施例1，步驟c.)的方法，使用實施例34，步驟b.)的(7-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置異構(gòu)體1)和10％Pd/C來制備，并且以沒有提純的粗產(chǎn)物形式使用。
b.)[7-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯 將吡啶(53μL，0.656mmol)添加到步驟a.)的產(chǎn)物(189mg，0.656mmol)和4-氟-苯磺酰氯(127mg，0.656mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，然后反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌72小時。反應(yīng)在DCM中稀釋和用H2O洗滌。有機層被濃縮得到副標題化合物，它以沒有提純的粗品形式使用。
c.){7-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯 副標題化合物是通過實施例34，步驟e.)的方法，采用步驟b.)的產(chǎn)物來制備的并且以沒有提純的粗品形式使用。
d.){7-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 標題化合物通過使用在實施例1，步驟e.)中描述的方法，采用步驟c.)的產(chǎn)物來制備。1H NMR(CD3OD)δ7.87(dd，J＝5.1Hz，J＝9Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.18(m，6H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.71(oct.，J＝7.2Hz，2H)，1.81(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).MSESI(-)480(M-H). 實施例41 {5-[(2-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.)4-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯磺酰胺(反應(yīng)路線1) 將吡啶(500μL，6.19mmol)添加到4-氟-3-硝基-苯胺(1g，6.41mmol)和4-氟-苯磺酰氯(1.2g，6.19mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，然后反應(yīng)在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)物然后分配在水和DCM之間。有機層用水洗滌幾次，然后濃縮。從乙醇/水中重結(jié)晶，得到1.57g的副標題化合物，為褐色晶體。
b.)4-(4-氟-苯磺?；被?-2-硝基-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯。
將甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(7.2g，43mmol)和NaHCO3(9.0g，108mmol)添加到4-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯磺酰胺(11.3g，36.0mmol)在DMSO(36mL)中的溶液中。反應(yīng)被加熱至65℃保持5小時，冷卻到室溫，然后被分配在H2O和EtOAc之間。有機層用H2O洗滌幾次，然后濃縮，獲得11.4g(75％產(chǎn)率)的副標題化合物，為黃色固體。對于C18H20FN3O6S-H計算的MS424，實測值424。
c.)[2-氨基-4-(4-氟-苯磺?；被?-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯。
將4-(4-氟-苯磺?；被?-2-硝基-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯(11.4g，26.8mmol)溶于MeOH(135mL)中，然后用N2吹掃。添加鈀/活性炭(3.4g，10wt％)，反應(yīng)混合物用H2氣球添加氫氣。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后經(jīng)由硅藻土墊片進行過濾。硅藻土用MeOH洗滌，該濾液進行濃縮，獲得12.5g(定量產(chǎn)率)的副標題化合物。對于C18H22FN3O4S-H計算的MS394，實測值394。
d.)[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯。
將丁醛(3.8mL，41.8mmol)和乙酸(1.4mL)添加到[2-氨基-4-(4-氟-苯磺?；被?-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯(12.5g，26.8mmol)在EtOH(135mL)中的溶液中，然后在70℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物被冷卻到環(huán)境溫度和在減壓下濃縮，得到粗的副標題化合物，后者無需進一步提純就可使用。對于C22H26FN3O4S-H計算的MS446，實測值446。
e.){5-[(2-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯。
將2-氯芐基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
f.){5-[(2-氯-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2-氯-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1HMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.48(m，3H)，7.30(m，3H)，7.21(m，2H)，6.81(dd，1H)，4.96(s，2H)，4.87(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.94(t，3H).對于C25H23FClN3O4S-H計算的MS 514，實測值514. 實施例42 {5-[(3-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(3-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將3-氯芐基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(3-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(3-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.46(m，2H)，7.23(m，4H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)，6.76(dd，1H)，4.82(s，2H)，4.32(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.94(t，3H).對于C25H23FClN3O4S-H計算的MS514，實測值514. 實施例43 {5-[(4-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氯-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將4-氯芐基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(4-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.48(m，2H)，7.31(m，4H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，6.72(dd，1H)，4.81(s，2H)，4.35(s，2H)，2.67(t,2H)，1.72(m，2H)，0.94(t,3H).對于C25H23FCIN3O4S-H計算的MS514， 實測值514. 實施例44 {5-[(2，3-二氯-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(2，3-二氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將2，3-二氯芐基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(2，3-二氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2，3-二氯-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.48(m，4H)，7.22(m，3H)，6.79(dd，1H)，4.99(s，2H)，4.51(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.94(t，3H).對于C25H22FCl2N3O4S-H計算的MS 548，實測值548. 實施例45 {5-[(2-三氟甲基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(2-三氟甲基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將2-三氟甲基芐基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(2-三氟甲基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2-三氟甲基-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.88(d，1H)，7.72(m，2H)，7.62(m，2H)，7.44(m，3H)，7.32(d，1H)，7.23(d，1H)，6.86(dd，1H)，5.03(s，2H)，4.95(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.96(t，3H). 對于C26H23F4N3O4S-H計算的MS548，實測值548。
實施例46 {5-[(環(huán)己基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(環(huán)己基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將環(huán)己基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(環(huán)己基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(環(huán)己基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.81(m，1H)，7.42(m，3H)，7.08(d，1H)，6.79(dd，1H)，4.98(s，2H)，4.11(m，1H)，2.72(t，2H)，1.79(m，4H)，1.65(m，2H)，1.31(m，3H)，0.99(m，5H)，0.79(m，1H). 對于C24H28FN3O4S-H計算的MS472，實測值472。
實施例47 {5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將4-氯苯基·2-溴乙基醚(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.71(m，2H)，7.41(m，2H，7.28(m，3H)，7.11(d，1H)，6.95(d，1H)，6.82(m，2H)，4.66(s，2H)，3.98(m，4H)，2.71(t，2H)，1.72(m，2H)，0.99(t，3H). 對于C26H25FClN3O5S-H計算的MS544，實測值544。
實施例48 {5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將1-溴-3-苯基丙烷(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.62(m，2H)，7.41(m，2H)，7.25(m，3H)，7.11(d，3H)，6.82(m，1H)，4.58(s，2H)，3.62(t，2H)，2.71(t，2H)，2.60(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，2H)，0.99(t，3H). 對于C27H28FN3O4S-H計算的MS508，實測值508。
實施例49 {5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將3-苯氧基丙基溴(O.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.62(m，2H)，7.30(m，6H)，6.88(m，4H)，4.62(s，2H)，3.99(t，2H)，3.74(t，2H)，2.71(m，2H)，1.71(m，4H)，0.99(t，3H). 對于C27H26FN3O5S-H計算的MS524，實測值524。
實施例50 {5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將3-氟芐基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。對于C25H23F2N3O4S-H計算的MS498，實測值498。
實施例51 {5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將3-三氟甲基芐基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。對于C26H23F4N3O4S-H計算的MS548，實測值548。
實施例52 {5-[(4-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將4-氰基芐基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(4-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，4H)，7.48(m，4H)，7.16(m，2H)，6.78(m，1H) 4.92(s，2H)，4.33(s，2H)，2.65(t，2H)，1.71(m，2H)，0.95(t，3H). 對于C26H23FN4O4S+H計算的MS507，實測值507。
實施例53 {5-[(4-三氟甲氧基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(4-三氟甲氧基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將4-三氟甲氧基芐基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(4-三氟甲氧基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-三氟甲氧基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.44(m，4H)，7.23(m，3H)，7.16(d，1H)，6.79(m，1H)，4.88(s，2H)，4.54(s，2H)，2.68(t，2H)，1.72(m，2H)，0.95(t，3H). 對于C26H23F4N3O5S-H計算的MS564，實測值564。
實施例54 {5-[(2-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[(2-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將2-氰基芐基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[(2-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。對于C26H23FN4O4S+H計算的MS507，實測值507。
實施例55 {5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將2-溴甲基苯并噻唑(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺?；被?-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.08(m，1H)，7.86(m，1H)，7.79(m，2H)，7.45(m，4H)，7.25(m，2H)，6.91(d，1H)，5.33(s，2H)，4.39(s，2H)，2.65(t，2H)，1.72(m，2H)，0.92(t，3H). 對于C26H23FN4O4S2+H計算的MS539，實測值539。
實施例56 {5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線1) 將巴豆基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物用EtOAc和H2O稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。該柱用EtOAc洗滌，濾液被濃縮。粗產(chǎn)物在沒有任何進一步提純或表征的情況下被輸送到下一個反應(yīng)。
b.){5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。對于C22H24FN3O4S-H計算的MS444，實測值444。
實施例57 [5-(乙?；?芐基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將甘氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(4.1g，29.4mmol)和NaHCO3(5.1g，61.0mmol)添加到(4-氟-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.2g，20.3mmol)在DMSO(16mL)中的溶液中。反應(yīng)被加熱至65℃保持5小時，冷卻到室溫，然后被分配在H2O和EtOAc之間。有機層用H2O洗滌幾次，然后濃縮而獲得副標題化合物。對于C17H25N3O6+H計算的MS368，實測值368。
b.)(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯。
將(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯(10.8g，29.4mmol)溶于MeOH(70mL)中，然后用N2吹掃。添加鈀/活性炭(2.2g，10wt％)，反應(yīng)混合物用H2氣球添加氫氣。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后經(jīng)由硅藻土墊片進行過濾。硅藻土用MeOH洗滌，該濾液進行濃縮，獲得2.1g(22％-兩個步驟)的副標題化合物。對于Cl7H27N3O4+H計算的MS338，實測值338。
c.)(5-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯。
將丁醛(0.65mL，9.0mmol)和乙酸(7滴)添加到(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯(2.2g，6.5mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中，然后在70℃下攪拌一夜。反應(yīng)混合物被冷卻到環(huán)境溫度和在減壓下濃縮，得到粗制的副標題化合物，后者無需進一步提純就可使用。對于C21H31N3O4+H計算的MS390，實測值390。
d.)(5-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯。
將HCl(15mL，在二烷中4.0N溶液)添加到(5-叔丁氧基羰基-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(1.9g，6.5mmol)中，然后在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)溶液經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法濃縮，然后放置在真空管上而獲得副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C16H23N3O2+H計算的MS290，實測值290。
e.)(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯。
將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.8g，8.4mmol)添加到苯甲醛(0.68mL，6.5mmol)和(5-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(1.8g，6.5mmol)在DCE(15mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用H2O稀釋。有機溶液用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，并且濃縮獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C23H29N3O2+H計算的MS380，實測值380。
f.)[5-(乙?；?芐基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯。
將乙酰氯(25μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP (15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C25H31N3O3+H計算的MS422，實測值422。
g.)[5-(乙?；?芐基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(乙?；?芐基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，1(m，7.55(m，1H)，7.23(m，6H)，5.28(s，2H)，4.91(s，2H)，2.95(m，2H)，1.81(m，3H)，1.24(m，2H)，0.99(t，3H). 對于C21H23N3O3+H計算的MS366，實測值366。
實施例58 [5-(芐基-異丁酰-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[5-(芐基-異丁酰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將異丁酰氯(38μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C27H35N3O3+H計算的MS450，實測值450。
b.)[5-(芐基-異丁酰-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(芐基-異丁酰-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.55(m，1H)，7.25(m，6H)，7.03(m，1H)，5.14(s，2H)，4.88(s，2H)，3.20(m，2H)，2.80(m，1H)，1.72(m，2H)，1.25(m，6H)，0.95(t，3H). 對于C23H27N3O3+H計算的MS394，實測值394。
實施例59 {5-[芐基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將3-甲基-丁酰氯(44μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C28H37N3O3+H計算的MS464，實測值464。
b.){5-[芐基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.48(d，1H)，7.21(m，6H)，6.92(m，1H)，5.08(s，2H)，4.89(s，2H)，2.72(t，2H)，2.00(m，3H) 1.71(m，2H)，0.99(t，3H)，0.79(m，6H). 對于C24H29N3O3+H計算的MS408，實測值408。
實施例60 [5-(芐基-環(huán)戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[5-(芐基-環(huán)戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將環(huán)戊烷碳酰氯(43μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C29H37N3O3+H計算的MS476，實測值476。
b.)[5-(芐基-環(huán)戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(芐基-環(huán)戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ7.47(d，1H)，7.21(m，6H)，6.95(m，1H)，5.08(s，2H)，4.87(s，2H)，2.73(t，2H)，1.71(m，9H)，1.33(m，2H)，0.99(t，3H). 對于C25H29N3O3+H計算的MS420，實測值420。
實施例61 [5-(芐基-環(huán)己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸 a.)[5-(芐基-環(huán)己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將環(huán)己烷碳酰氯(48μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H39N3O3+H計算的MS490，實測值490。
b.)[5-(芐基-環(huán)己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(芐基-環(huán)己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。 1H NMR(d6-DMSO)δ7.50(d，1H)，7.21(m，6H)，6.95(m，1H)，5.09(s，2H)，4.86(s，2H)，2.72(t，2H)，2.18(m，1H)，1.60(m，9H)，1.10(m，1H)，0.99(t，3H)，0.85(m，2H). 對于C26H31N3O3+H計算的MS434，實測值434。
實施例62 {5-[芐基-(3-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(3-氯-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將3-氯苯甲酰氯(46μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-1-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H32ClN3O3+H計算的MS518，實測值518。
b.){5-[芐基-(3-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(3-氯-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.52(m，1H)，7.45(m，1H)，7.21(m，6H)，6.91(m，1H)，5.11(s，2H)，4.91(s，2H)，2.65(t，2H)，1.71(m，2H)，0.92(t，3H). 對于C26H24ClN3O3+H計算的MS462，實測值462。
實施例63 {5-[芐基-(4-氯-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(4-氯-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將4-氯苯甲酰氯(46μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H32ClN3O3+H計算的MS518，實測值518。
b.){5-[芐基-(4-氯-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(4-氯-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。對于C26H24ClN3O3+H計算的MS462，實測值462。
實施例64 {5-[芐基-(2-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(2-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將2-氟-苯甲酰氯(42μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-1-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H32FN3O3+H計算的MS502，實測值502。
b.){5-[芐基-(2-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(2-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。對于C26H24FN3O3+H計算的MS446，實測值446。
實施例65 {5-[芐基-(3-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(3-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將3-氟-苯甲酰氯(42μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H32FN3O3+H計算的MS502，實測值502。
b.){5-[芐基-(3-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(3-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.79(m，1H)，7.68(m，1H)，7.55(m，2H)，7.21(m，6H)，7.02(m，1H)，6.92(m，1H)，5.11(s，2H)，4.99(s，2H)，2.68(t，2H)，1.71(m，2H)，0.95(t，3H). 對于C26H24FN3O3+H計算的MS446，實測值446。
實施例66 {5-[芐基-(4-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將4-氟-苯甲酰氯(42μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H32FN3O3+H計算的MS502，實測值502。
b.){5-[芐基-(4-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(4-氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.02(m，1H)，7.29(m，7H)，7.01(m，3H)，6.87(m，1H)，5.11(s，2H)，4.98(s，2H)，2.68(t，2H)，1.71(m，2H)，0.95(t，3H). 對于C26H24FN3O3+H計算的MS446，實測值446。
實施例67 {5-[芐基-(3，4-二氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(3，4-二氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將3，4-二氟-苯甲酰氯(45μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H31F2N3O3+H計算的MS520，實測值520。
b.){5-[芐基-(3，4-二氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(3，4-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.48(m，1H)，7.26(m，7H)，7.12(m，2H)，6.81(m，1H)，5.08(s，2H)，4.31(s，2H)，2.62(t，2H)，1.71(m，2H)，0.92(t，3H). 對于C26H23F2N3O3+H計算的MS464，實測值464。
實施例68 {5-[芐基-(2，6-二氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(2，6-二氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將2，6-二氟-苯甲酰氯(45μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C30H31F2N3O3+H計算的MS520，實測值520。
b.){5-[芐基-(2，6-二氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(2，6-二氟-苯甲?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，和由制備性LCMS提純，得到標題化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ7.28(m，8H)，6.93(m，2H)，6.79(m，1H)，5.09(s，2H)，4.58(s，2H)2.61(t，2H)，1.69(m，2H)，0.92(t，3H). 對于C26H23F2N3O3+H計算的MS464，實測值464。
實施例69 {5-[芐基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將3-甲基-噻吩-2-碳酰氯(41μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C29H33N3O3S+H計算的MS504，實測值504。
b.){5-[芐基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ7.68(d，1H)，7.29(m，5H)，7.02(m，2H)，6.85(d，1H)，6.71(d，1H)，5.09(s，2H)，4.75(s，2H)，2.65(t，2H)，1.71(m，2H)，0.92(t，3H). 對于C25H25N3O3S+H計算的MS448，實測值448。
實施例70 {5-[芐基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸 a.){5-[芐基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反應(yīng)路線2) 將噻吩-2-碳酰氯(38μL，0.36mmol)添加到(5-芐基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液用HCl水溶液(1.0M)稀釋，然后經(jīng)由Extrelut柱進行過濾。Extrelut柱用CH2Cl2洗滌，該濾液進行濃縮，獲得該副標題化合物，它無需進一步提純就可使用。對于C28H31N3O3S+H計算的MS490，實測值490。
b.){5-[芐基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[芐基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)處理2小時，濃縮，然后由制備性LCMS提純，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.58(d，1H)，7.40(d，1H)7.28(m，6H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)，6.61(d，1H)，5.04(s，2H)，4.82(s，2H)，2.71(t，2H)，1.78(m，2H)，0.98(t，3H). 對于C24H23N3O3S+H計算的MS434，實測值434。
實施例71 CRTH-2結(jié)合分析 開發(fā)CRTH2結(jié)合分析是為了使用閃爍親近測定法測量化合物抑制PGD2結(jié)合于人CRTH2上的能力。
含有hCRTH2受體的膜是從293EBNA-hCRTH2細胞(穩(wěn)定地表達人CRTH2的293EBNA細胞系)制備的。該細胞生長至匯合(confluency)，采集和用PBS洗滌。該細胞再懸浮在10mM Hepes pH7.4，1mM EDTA和蛋白酶抑制劑中，并在冰上培養(yǎng)30min。細胞被均化和在1000xg下離心處理10min。上層清液在100,000x g下離心處理30分鐘和該膜團粒然后被再懸浮在10mm Hepes pH 7.4和1mMEDTA中。膜制劑的蛋白質(zhì)濃度是由布拉德福德(Bradford)分析法(Bio-Rad)測定的。
化合物抑制PGD2與人CRTH2之間相互作用的能力是在七種化合物濃度下測定的。各化合物順次地稀釋在DMSO中，然后稀釋在CRTH2緩沖劑(10mM Hepes pH 7.4，1mM EDTA，10mM MnCl2)中達到最終需要濃度的6倍。將20μL的稀釋的化合物轉(zhuǎn)移到非表面結(jié)合96-孔板(Corning)上。各濃度是一式三份。除試驗化合物之外，各板含有12個對照孔。這些孔中的六個含有20μL的CRTH2緩沖劑。這些孔用于測量總結(jié)合率。六個孔含有20μL的CRTH2緩沖劑加上1.5mM吲哚美辛。這些孔用于測量非特異性的結(jié)合。接著，將293EBNA-hCRTH2膜再懸浮在有甘油的CRTH2緩沖劑(10mM HepespH 7.4，1mM EDTA，10mM MnCl2，25％甘油)中，以使最終濃度是大約20μg/100μL。將涂有聚賴氨酸的硅酸釔SPA珠粒(Amersham)添加到膜混合物中達到0.4mg/100μL的濃度和最終將3H-PGD2添加到膜/SPA珠?；旌衔镏羞_到3.6nM濃度。將100μL的膜/SPA珠粒/3H-PGD2混合物添加到含有稀釋化合物或?qū)φ瘴锏姆潜砻娼Y(jié)合板的各個孔中。這些板在搖振的同時在室溫下被培養(yǎng)2小時，然后板在Microbeta閃爍計數(shù)器(Perkin Elmer)上計數(shù)，1min/每孔。
IC50值是通過使用Prism 4.0軟件，由非線性回歸法從實驗結(jié)果測定的。該IC50值然后與hCRTH2的Kd和在實驗中使用的3H-PGD2濃度相結(jié)合使用來計算各化合物的Ki。結(jié)果示于表1中。
表1.





實施例72 CRTH2熒光成像分析 所公開的化合物用作hCRTH2受體的激動劑的能力是通過它們借助于結(jié)合于CRTH2受體上引起細胞內(nèi)鈣的增加的能力來測定的。也對于這些化合物用作hCRTH2受體的拮抗劑的能力進行測試，這是通過這些化合物阻斷通常由PGD2結(jié)合于CRTH2受體上所引起的細胞內(nèi)鈣的增加的能力來測量的。
這些分析是對于已經(jīng)在37℃下在5％CO2中在含有10％FBS、3μL/mL嘌呤霉素和1％青霉素/鏈霉素/谷氨酰胺(PSG)的DMEM培養(yǎng)基中生長的HEK 293EBNA-hCRTH2細胞或?qū)τ谝呀?jīng)在37℃下在5％CO2中在含有10％FBS、500μg/ml潮霉素、200nM氨甲喋呤和1％PSG的alphaMEM培養(yǎng)基中生長的HT1080-hCRTH2細胞(穩(wěn)定地表達人CRTH2的HT1080細胞系)進行的。
對于該分析，HEK 293EBNA-hCRTH2細胞或HT1080-hCRTH2細胞生長至大約90％匯合和然后用胰蛋白酶-EDTA從板上強行脫除，再懸浮在DMEM培養(yǎng)基中，以2×104個細胞/每孔在384孔板上接種，然后在37℃下培養(yǎng)一夜。通過除去生長培養(yǎng)基和用30μL的染料荷載Ringer緩沖劑(136mM CsCl，5.4mM D-葡萄糖，20mM Hepes pH7.4，2.1mM MgCl2，0.8mM CaCl2，0.2％BSA，其含有1xCalcium3Dye(Molecular Devices)和2.5mM丙磺舒(Sigma))/每個孔來替代它而將這些細胞負載了鈣感應(yīng)染料。該細胞在37℃下培養(yǎng)1小時以使染料進入細胞中。化合物在DMSO中連續(xù)稀釋，然后用Ringer緩沖劑稀釋到它們的最終濃度的4倍?；衔镆皇剿姆莸乇惶砑拥?84孔中。除試驗化合物之外，幾個孔含有Ringer緩沖劑與DMSO。這些孔用作對照孔。10μL通過熒光成像板讀出器(Molecular Devices)從化合物/對照板上轉(zhuǎn)移到含有負載了染料的細胞的板上。每4秒測量熒光，共4分鐘。這些測量指示細胞內(nèi)鈣的水平。相對于僅僅含有緩沖劑的孔，熒光的提高指示了該化合物的激動劑作用。在各種化合物濃度下的測量允許對于這些化合物測定EC50。在用化合物的4分鐘培養(yǎng)之后，將有10nM或500nM PGD2的20μL Ringer緩沖劑(對于分別在HEK 293EBNA-hCRTH2細胞和HT1080-hCRTH2細胞中的PGD2，近似EC75)添加到孔中。由于PGD2對CRTH2拮抗作用，由化合物顯示出的鈣響應(yīng)的抑制是通過相對于不含化合物的孔而言在熒光信號上的減少來反映的。熒光是在PGD2添加之前每2秒測量共10秒和在添加之后每2秒測量共110秒。在各種化合物濃度下的測量允許對于這些化合物測定IC50。EC50和IC50值是通過使用Prism 4.0軟件，由非線性回歸法從實驗結(jié)果測定的。結(jié)果示于表2中。
表2。
現(xiàn)在完全地描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域中的技術(shù)人員應(yīng)當理解，在不影響本發(fā)明的范圍或本發(fā)明的任何實施方案的前提下，本發(fā)明能夠在條件、配方和其它參數(shù)的寬的和等同的范圍內(nèi)實施。在這里列舉的全部專利，專利申請和出版物以它們的全部內(nèi)容被引入在這里供參考。
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物
和它的藥物學上可接受的鹽和前藥，其中
X是NR2SO2R3，NR2COR4，S(O)nR2或H；
n是0、1或2；
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2；或
R2和R3形成環(huán)；或
R2和R4形成環(huán)；和
R5是H，鹵素，或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或OR2；或
R5與R2、R3或R4一起形成稠合的飽和或不飽和環(huán)；前提條件是
當X是在4位上的NR2COR4時，R4不是芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NR2SO2R3；以及R1，R2，R3，和R5如上所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NR2COR4；以及R1，R2，R4和R5如上所定義；前提條件是當X是在4位上的NR2COR4時，R4不是芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自
{5-[芐基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺?；?-(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺?；?-異丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[乙?；?(4-氟-芐基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(2-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(3-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氯-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(2，3-二氯-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺?；?-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氰基-芐基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-三氟甲氧基-芐基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[苯并噻唑-2-基-甲基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[芐基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和
{5-[芐基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
5.包括權(quán)利要求1的化合物和藥物學上可接受的載體的藥物組合物。
6.抑制內(nèi)源性配體結(jié)合于在細胞上的CRTH-2受體之上的方法，該方法包括讓該細胞與權(quán)利要求1的化合物接觸。
7.權(quán)利要求7的方法，其中內(nèi)源性配體是前列腺素D2(PGD2)或它的代謝物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中內(nèi)源性配體是凝血烷代謝物。
9.治療、改善或防止動物的對抑制內(nèi)源性配體結(jié)合于CRTH-2受體上敏感的病癥的方法，包括對該動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求10的方法，其中病癥特征在于PGD2或它的代謝物的水平提高。
11.權(quán)利要求10的方法，其中內(nèi)源性配體是凝血烷代謝物。
12.權(quán)利要求10的方法，其中病癥是哮喘，慢性阻塞性肺病，支氣管炎，鼻炎，鼻息肉病，結(jié)節(jié)病，農(nóng)民肺，纖維狀肺，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，囊性纖維化，或咳嗽。
13.權(quán)利要求10的方法，其中該病癥是關(guān)節(jié)炎，強直性脊柱炎，萊特爾氏病，貝切特氏病，舍格倫氏綜合癥，或系統(tǒng)性硬化病。
14.權(quán)利要求10的方法，其中病癥是牛皮癬，皮炎，特應(yīng)性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大皰性表皮松解，蕁麻疹，皮膚血管炎，血管炎病，紅斑，皮膚嗜曙紅細胞增多，慢性皮膚潰瘍，葡萄膜炎，角膜潰瘍，或結(jié)膜炎。
15.權(quán)利要求10的方法，其中病癥是乳糜瀉，直腸炎，胃腸炎，肥大細胞增多癥，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，易激惹腸病，或食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)。
16.權(quán)利要求10的方法，其中病癥是阿爾茨海默氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，克-雅病，愛滋病癡呆復(fù)征，亨廷頓氏病，吉-巴綜合征，多發(fā)性硬化癥，腦脊髓炎，重癥肌無力，熱帶痙攣性輕截癱，CNS創(chuàng)傷，偏頭痛，或中風。
17.權(quán)利要求10的方法，其中病癥是動脈粥樣硬化，愛滋病，紅斑狼瘡，橋本氏甲狀腺炎，I型糖尿病，腎病綜合征，嗜曙紅細胞增多性筋膜炎，高免疫球蛋白E綜合癥，麻風病，血小板減少性紫癜，手術(shù)后粘連，膿毒病，缺血性/再灌注損傷，肝炎，腎小球腎炎，或慢性腎衰竭。
18.權(quán)利要求10的方法，其中病癥是急性或慢性同種異體移植物排斥。
19.權(quán)利要求10的方法，進一步包括施用附加的治療劑。
20.包括權(quán)利要求1的化合物和關(guān)于對動物施用該化合物的說明書的試劑盒。
21.權(quán)利要求21的試劑盒，進一步包括附加的治療劑。
22.制備具有通式VI或VII的化合物的方法，包括
a)讓通式II的化合物與磺酰化物進行縮合，形成通式III化合物；
b)讓通式III的化合物與羧基保護的氨基酸進行縮合，形成通式IV化合物；
c)將通式IV的化合物還原，然后用醛R1CHO烷基化，形成通式V的化合物；和
d)將通式V的化合物去保護而形成通式VI的化合物；
或
e)將通式V的化合物烷基化，然后去保護而形成通式VII的化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
23.制備具有通式VI或VII的化合物的方法，包括
a)將通式V的化合物去保護而形成通式VI的化合物；
或
b)將通式V的化合物烷基化，然后去保護而形成通式VII的化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、或OR2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
24.制備通式XIII、XIV或XV的化合物的方法，包括
a)用氨基保護基團保護通式II化合物以形成通式VIII化合物；
b)讓通式VIII的化合物與受保護的氨基酸進行縮合，形成通式IX化合物；
c)將通式IX的化合物還原，然后用醛R1CHO烷基化，形成通式X的化合物；
d)將通式X的化合物去保護而形成通式XI的化合物；
e)讓通式XI的化合物與磺?；镞M行縮合，形成通式XII化合物；和
f)用烷基鹵化物將通式XII化合物烷基化和然后去保護，形成通式XIII化合物；
或
g)用醛R2CHO將通式XI化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XIV化合物；
或
h)用醛R2CHO將通式XI化合物烷基化，隨后與酰鹵進行縮合，然后去保護，形成通式XV化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
25.制備通式XIII、XIV或XV的化合物的方法，包括
a)用烷基鹵化物將通式XII化合物烷基化和然后去保護，形成通式XIII化合物；
或
b)用醛R2CHO將通式XI化合物烷基化，與磺酰化物進行縮合，然后去保護，形成通式XIV化合物；
或
c)用醛R2CHO將通式XI化合物烷基化，隨后與酰鹵進行縮合，然后去保護，形成通式XV化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
26.制備具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括
a)讓通式XVI的化合物與羧酸R1CO2H進行縮合，形成通式XVII化合物；
b)用鹵代乙酸烷基酯將通式XVII化合物烷基化，以形成通式XVIII的化合物；
c)將通式XVIII的化合物還原而形成通式XIX的化合物；
d)讓通式XIX的化合物與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XX化合物；
或
e)用醛R2CHO將通式XIX化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXI化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
27.制備具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括
a)讓通式XIX的化合物與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XX化合物；
或
b)用醛R2CHO將通式XIX化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXI化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
28.制備通式XXIV、XXV或XXVI的化合物的方法，包括
a)讓通式XVI的化合物與羧酸R1CO2H進行縮合，形成通式XVII化合物；
b)用鹵代乙酸烷基酯將通式XVII化合物烷基化，以形成通式XXII的化合物；
c)將通式XXII的化合物還原而形成通式XXIII的化合物；
d)讓通式XXIII的化合物與酰鹵進行縮合，然后去保護，形成通式XXIV化合物；
或
e)讓通式XXIII的化合物與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXV化合物；
或
f)用醛R2CHO將通式XXIII化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXVI化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
29.制備通式XXIV、XXV或XXVI的化合物的方法，包括
a)讓通式XXIII的化合物與酰鹵進行縮合，然后去保護，形成通式XXIV化合物；
或
b)讓通式XXIII的化合物與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXV化合物；
或
c)用醛R2CHO將通式XXIII化合物烷基化，與磺?；镞M行縮合，然后去保護，形成通式XXVI化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基或雜芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-C3-10環(huán)烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基雜芳基、芳基、雜芳基、OR2或NR2R2；
Q是鹵素；和
R6是羧基保護基團。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并咪唑乙酸化合物，其用作在T輔助2型細胞(CRTH2)受體上表達的趨化受體-同系分子的拮抗劑。本發(fā)明還涉及這些化合物抑制前列腺素D2和它的代謝物或某些凝血烷代謝物結(jié)合于CRTH2受體上的用途和治療對該抑制敏感的病癥的用途。
文檔編號A61K31/4184GK101124207SQ200580039759
公開日2008年2月13日 申請日期2005年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者尤謝夫·L·本納尼, 勞倫斯·N·塔梅, 伊麗莎白·安·格利森, 邁克爾·約瑟夫·羅巴奇 申請人:阿特西斯公司, 尤謝夫·L·本納尼, 勞倫斯·N·塔梅, 伊麗莎白·安·格利森, 邁克爾·約瑟夫·羅巴奇