專利名稱：：埃坡霉素類在治療骨轉(zhuǎn)移和骨腫瘤或癌癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及埃坡霉素類(Epothilones)在治療骨轉(zhuǎn)移和骨腫瘤或癌癥中，更具體地是在治療、預(yù)防或緩解癌癥患者中的骨轉(zhuǎn)移中的用途。埃坡霉素類代表一類新的微管穩(wěn)定細(xì)胞毒性劑(參見Gerth，K.等人，J.Antibiot.，1996，49，560-3；或Hoefle等人，Angew.Chem.[AppliedChem.]，1996，108，1671-1673)。這些細(xì)胞毒性抗有絲分裂劑通過結(jié)合至紡錘體-肽微管蛋白來(lái)阻斷正在增殖的細(xì)胞的有絲分裂紡錘體，從而引起凋亡(K.-H.Altmann，Curr.Opin.Chem.Bio)，2001，5，424-431)。近期發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物埃坡霉素A和B以及一些它們的合成衍生物有益于治療癌癥，并已在它們的合成(K.Nicolaou等人，Angew.Chem.，1998，110，2120-2153)及修飾結(jié)構(gòu)的合成上作了許多工作。WO99/07692、WO99/02514、WO99/67252和WO2004/014919公開了埃坡霉素衍生物、它們的合成與藥學(xué)用途。WO00/66589涉及埃坡霉素衍生物的合成與藥學(xué)用途，所述衍生物具有在大環(huán)的6(10)-位含有取代基的烯基、炔基或環(huán)醚。WO00/49021公開了在16(3)-位帶有鹵素取代基的埃坡霉素衍生物及它們的合成。WO00/71521公開了用于合成烯屬埃坡霉素類的方法。WO98/25929涉及埃坡霉素類似物庫(kù)的制備。WO99/43320以很籠統(tǒng)的方式提及埃坡霉素類在癌癥治療中的用途。WO03/074053描述了埃坡霉素類和埃坡霉素類似物在治療與增殖過程有關(guān)的腦疾病中的用途。WO04/050089描述了埃坡霉素類和埃坡霉素衍生物(作為效應(yīng)器)與合適的糖如糖衍生物(作為識(shí)別單元)的結(jié)合物在治療增殖性或血管發(fā)生相關(guān)的過程中的用途。WO2004/012735描述了埃坡霉素類和埃坡霉素衍生物(作為效應(yīng)器)與合適的生物分子(作為識(shí)別單元)的結(jié)合物在治療增殖性或血管發(fā)生性相關(guān)的過程中的用途。WO03/007924描述了埃坡霉素類與二膦酸鹽、鉑化合物或血管抑制(vasculostatic)化合物的組合作為在特別是骨轉(zhuǎn)移的治療中用作聯(lián)合治療。然而，這些出版物中都沒有描述埃坡霉素類作為針對(duì)治療骨轉(zhuǎn)移或骨腫瘤的單一治療的用途。事實(shí)上，現(xiàn)有技術(shù)中沒有全面地公開或提示藥學(xué)有效量的埃坡霉素直接減少骨中良性或惡性的增殖過程。因此，本發(fā)明根本的技術(shù)問題在于提供用來(lái)制備用于治療骨轉(zhuǎn)移和骨腫瘤或癌癥的藥物的化合物。通過使用下述埃坡霉素類來(lái)制備所述藥物，實(shí)現(xiàn)了對(duì)此技術(shù)問題的解決?，F(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，某些埃坡霉素類能抑制骨轉(zhuǎn)移和抑制骨腫瘤或癌癥的生長(zhǎng)，從而在治療轉(zhuǎn)移至所述骨的惡性疾病時(shí)顯示出有益效果。因此，本發(fā)明提供了埃坡霉素在制備用作骨轉(zhuǎn)移和骨腫瘤生長(zhǎng)的抑制劑的藥物中的用途，因此具有治療轉(zhuǎn)移至骨的惡性疾病的用途。本發(fā)明還提供了在需要這樣的治療的患者中抑制骨轉(zhuǎn)移和骨腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括向所述患者給藥有效量的埃坡霉素。本發(fā)明還涉及經(jīng)由埃坡霉素的口服、胃腸外、直腸或局部，優(yōu)選吸入、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥，最優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥治療骨轉(zhuǎn)移的方法。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，包含埃坡霉素的藥物被用于治療、預(yù)防或緩解骨轉(zhuǎn)移。所述骨轉(zhuǎn)移起因于體內(nèi)其他位置的癌癥，例如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和腦癌。特別地，所述藥物用于治療、預(yù)防或緩解骨轉(zhuǎn)移的癥狀，更特別地用于癌癥患者中的骨轉(zhuǎn)移的治療，甚至更特別地用于乳腺癌和前列腺癌患者的治療。所述藥物還可用于預(yù)防或緩解與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的疼痛癥狀和病理性骨折及高鈣血癥的危險(xiǎn)。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，包含埃坡霉素的所述藥物被用于治療、預(yù)防或緩解原發(fā)性骨腫瘤或癌癥，包括良性腫瘤和惡性腫瘤，例如骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因瘤、骨巨細(xì)胞瘤和脊索瘤。為了本發(fā)明的目的，將埃坡霉素定義為具有16元環(huán)和可變?nèi)〈?，并具有作為與微管蛋白結(jié)合的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的藥學(xué)活性的環(huán)狀分子(Asnes等人，Anal.Biochem.1979，98，64-73；Job等人，CellularPharmacol.1993，I(Suppl.I)，S7-S10；Lichtner等人，PNAS2001，98，11743-11748)。埃坡霉素還包括埃坡霉素結(jié)合物如WO04/050089和WO2004/012735中所述的那些，以上文獻(xiàn)被納入本文作為參考。埃坡霉素類的優(yōu)選組是其中所述埃坡霉素分子包含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺部分的那組。用于本發(fā)明優(yōu)選的埃坡霉素類是作為單一的立體異構(gòu)體或不同立體異構(gòu)體的混合物、和/或作為其藥學(xué)可接受的鹽的具有如下通式的化合物其中R1a、R1b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者共同形成-(CH2)m-基團(tuán)，其中m為2至5；R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者共同形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n為2至5，或者為C2-C10烯基或C2-C10炔基；R3為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基；R4a、R4b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者共同形成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p為2至5；R5為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O?；N、CH2NH2、CH2N(烷基、?；?1，2或CH2鹵素；R6、R7各自為氫，或者共同形成另外的鍵，或者共同形成環(huán)氧官能團(tuán)；G為O或CH2；D-E共同為基團(tuán)-H2C-CH2-、-HC＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-O-CH2-或，其中如果G為O，則D-E不能為CH2-O；或D-E-G共同為基團(tuán)H2C-CH≡CH；W為基團(tuán)C(＝X)R8，或者為雙環(huán)或三環(huán)芳族或雜芳族基團(tuán)；X為O或兩個(gè)基團(tuán)OR20、或C2-C10亞烷基二氧基基團(tuán)(其可為直鏈或支鏈的)、或H以及基團(tuán)OR9、或基團(tuán)CR10R11；R8為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、鹵素、CN；R9為氫或保護(hù)基PGX；R10、R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或者與亞甲基碳共同形成5至7元碳環(huán)；Z為O或H以及基團(tuán)OR12；R12為氫或保護(hù)基PGZ；A-Y為基團(tuán)O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)、NR21-SO2；R20為C1-C20烷基基團(tuán)；R21為氫或C1-C10烷基；PGx、PGz為C1-C20烷基、環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)氧原子的C4-C7環(huán)烷基、芳基、芳烷基、C1-C20?；?、芳?；1-C20烷基磺?；⒎蓟酋；?、三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲硅烷基或三(芳烷基)甲硅烷基。優(yōu)選實(shí)施方案本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指當(dāng)向需要其的個(gè)體給藥時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)骨轉(zhuǎn)移的如下面所定義的治療的本發(fā)明化合物的量。組成“治療有效量”的量將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性、和被治療人的年齡而變化，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過其自身知識(shí)和本公開能常規(guī)地確定該量。本文所用的“治療”指治療個(gè)體中的骨轉(zhuǎn)移和/或骨腫瘤或癌癥；且包括(i)預(yù)防所述疾病在個(gè)體中復(fù)發(fā)，尤其是當(dāng)所述個(gè)體在先前的手術(shù)或藥物治療后還需要進(jìn)一步的藥物治療時(shí)；(ii)抑制所述疾病，即阻止其發(fā)展；或(iii)緩解所述疾病，即引起所述疾病消退。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、庚基或癸基。烷基基團(tuán)可被全氟化，或被選自鹵素、羥基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其可被一至三個(gè)鹵素原子取代)的一至五個(gè)取代基取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”指直鏈或支鏈的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其含有至少一個(gè)雙鍵并具有二至十個(gè)碳原子，例如乙烯基、丙-2-烯-1-基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”指取代或未取代的直鏈或支鏈的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其含有至少一個(gè)三鍵并具有二至十個(gè)碳原子，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。烯基和烯基基團(tuán)可被選自鹵素、羥基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20?；駽1-C20酰氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指包含5至14個(gè)環(huán)原子的芳族碳環(huán)或雜環(huán)部分，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、醌醇基或噻唑基。芳基基團(tuán)可被選自鹵素、羥基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、烷基-NH2、C1-C20烷基-硫代烷基(thiolanyl)、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；駽1-C20酰氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。如果這不引起芳香性的損失，所述雜原子可被氧化，例如吡啶部分可被氧化以得到吡啶N-氧化物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指在芳環(huán)中可含有上至14個(gè)原子(優(yōu)選五至十個(gè))且在烷基鏈中可含有一至八個(gè)碳原子(優(yōu)選一至四個(gè))的基團(tuán)，例如芐基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基或吡啶丙基。所述環(huán)可被選自鹵素、羥基、烷氧基、-CO2H、-CO2烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；駽1-C20酰氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。保護(hù)基PG可為烷基取代和/或芳基取代的甲硅烷基部分、C1-C20烷基、C4-C7環(huán)烷基(其可在環(huán)中含有氧原子)、芳基、芳烷基、C1-C20?；?、芳?；?、烷基磺?；蚍蓟酋；Ｄ苋菀椎貜姆肿又谐サ幕鶊F(tuán)是優(yōu)選的，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、聚乙二醇、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基，以及烷基磺?；蚍蓟酋；?。優(yōu)選的?；鶊F(tuán)為甲酰基、乙?；?、丙?；?、新戊?；⒍□；虮郊柞；鼈兌伎杀灰粋€(gè)或多個(gè)氨基和/或羥基部分取代。優(yōu)選的組是如上給出的通式的化合物，其中A-Y為O-C(＝O)；D-E為H2C-CH2；G為CH2；Z為O；R1a、R1b均為C1-C10烷基或共同形成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p為2至3；R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；R3為氫；R4a、R4b各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基；R5為C1-C10烷基。另一優(yōu)選的組是如上給出的通式的化合物，其中R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C2-C10烯基或C2-C10炔基；R6、R7形成環(huán)氧官能團(tuán)，或者共同形成另外的鍵；W為2-甲基苯并噻唑-5-基基團(tuán)或2-甲基苯并噁唑-5-基基團(tuán)或喹啉-7-基基團(tuán)。這組的一個(gè)優(yōu)選的亞組是選自以下的化合物(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧雜-9，13-二甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(喹啉-7-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-7-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮?；衔锏牧硪粋€(gè)優(yōu)選組具有如上給出的通式，其中R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基；R6、R7形成環(huán)氧官能團(tuán)，或形成另外的鍵；W為基團(tuán)C(＝X)R8；X為基團(tuán)CR10R11；R8為氫、鹵素、C1-C10烷基；R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基、氫/2-吡啶基、氫/2-甲胺噻唑-4-基、或氫/2-甲基硫烷基噻唑-4-基。這組的一個(gè)優(yōu)選的亞組是選自以下的化合物(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-丙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-二甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。另一個(gè)優(yōu)選的組是如上給出的通式的化合物，其中R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C2-C10烯基或C2-C10炔基；R6、R7形成環(huán)氧官能團(tuán)，或共同形成另外的鍵；W為基團(tuán)C(＝X)R8；X為基團(tuán)CR10R11；R8為氫、鹵素、C1-C10烷基；R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基。這組的一個(gè)優(yōu)選的亞組是選自以下的化合物(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。還優(yōu)選的是天然化合物埃坡霉素B和其中A-Y為NR21-C＝O的如上給出的通式的化合物。上面所列的化合物的合成描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/07692、WO00/49021、WO03/041068、WO03/041063、WO00/66589、WO04/050089和WO2004/012735中，這些專利申請(qǐng)被納入本文作為參考。針對(duì)本發(fā)明的用途，可通過本領(lǐng)域已知的方法配制所述化合物。可將用于口服、直腸、胃腸外或局部施用的組合物制備成片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、植入物、無(wú)菌可注射水溶液或油溶液、混懸劑或乳劑、氣霧劑、藥膏(salve)、乳膏或凝膠、延遲制劑或延遲植入物的形式。也可以通過可植入的給藥系統(tǒng)給藥所述化合物。因此，可將所述藥用活性化合物與本領(lǐng)域已知的輔劑混合，例如阿拉伯膠、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑如tweens或myrj、硬脂酸鎂、水性或非水載體、石蠟衍生物、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、防腐劑和增香劑。所述化合物可按它們與α-、β-或γ-環(huán)糊精的包合物、或與取代的α-、β-或γ-環(huán)糊精的包合物的形式，或者以脂質(zhì)體組合物，特別是包含聚乙二醇(PEG)衍生化的脂質(zhì)的脂質(zhì)體組合物的形式使用。本發(fā)明還涉及包含以上列出的一種或多種藥用活性化合物的藥物組合物，以及它們的治療用途和在根據(jù)本發(fā)明的方法中的用途。優(yōu)選地，這些組合物的每個(gè)劑量單位包含約0.01-100mg所述藥用活性化合物。用于本發(fā)明用途的人用劑量為約每天0.01-100mg；優(yōu)選劑量為約每天0.02-70mg；更優(yōu)選的劑量為約每天0.04-40mg。已經(jīng)在骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型中證實(shí)了本發(fā)明的化合物的積極結(jié)果。能夠通過臨床試驗(yàn)測(cè)試本發(fā)明的化合物的效用，其中所述化合物被向人類骨轉(zhuǎn)移患者給藥，且端點(diǎn)(endpoint)確定了所述化合物是否對(duì)骨轉(zhuǎn)移具有任何影響。通過這些研究的結(jié)果或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的研究設(shè)計(jì)中的變化，也能直接確定埃坡霉素類在具有轉(zhuǎn)移性骨疾病史的癌癥患者中減少骨相關(guān)事件(SRE)的有益效果。SRE被定義為病理性骨折事件、脊髓受壓事件、骨手術(shù)、骨的放射治療和抗腫瘤治療的改變以治療骨疼痛。在下列實(shí)施例中將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1-使用埃坡霉素抑制骨轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移模型)模型對(duì)NMRI裸鼠心內(nèi)注射人類乳腺癌MDAMB231測(cè)試化合物7，11-二羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在腫瘤細(xì)胞植入前四天，通過X射線確定小鼠的基線骨結(jié)構(gòu)。30只NMRI裸鼠心內(nèi)接受500,000個(gè)MDA-MB231乳腺癌腫瘤細(xì)胞(第0天)。所述腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨，且腫瘤在骨中的生長(zhǎng)導(dǎo)致骨破壞。在10天后(第10天)，用測(cè)試化合物(10mg/kg，i.v.)治療29只動(dòng)物中的10只。使用下面描述的X射線技術(shù)，在腫瘤細(xì)胞植入前4天(基線)和第22天監(jiān)測(cè)每只動(dòng)物的骨轉(zhuǎn)移尺寸和數(shù)目。用Mammomat3000(Siemens)(X-射線技術(shù))研究小鼠的骨轉(zhuǎn)移動(dòng)物的準(zhǔn)備(麻醉，固定)用以氯化鈉溶液(Braun)1∶10稀釋的甲苯噻嗪(Rompun)(甲苯噻嗪2％Bayer)和以等滲氯化鈉溶液1∶5稀釋的Ketavet(PharmaciaGmbH100mg/ml)的混合物對(duì)小鼠進(jìn)行麻醉。為施用麻醉劑，使用1ml無(wú)菌注射器(CodanMedical)和插管(BraunSterican，18號(hào))。一旦達(dá)到耐受階段，就將小鼠綁在1mm強(qiáng)度的丙烯酸玻璃上，并再用自粘膠帶綁住(膠粘側(cè)面向動(dòng)物)。所述丙烯酸玻璃用作動(dòng)物進(jìn)行X射線照射的表面。用于單色X射線的儀器裝/Mammomat在Mammomat(由軟件“Detector”(lfg)在WindowsNT平臺(tái)上運(yùn)行)的控制臺(tái)上，調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置35kV和400mAs。選擇所述設(shè)置以允許整個(gè)骨骼系統(tǒng)的良好對(duì)比(contrasting)及骨結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)的最細(xì)微變化/畸變的可見度。系統(tǒng)的分辨率為0.27μm。在所述軟件初始化后，模塊“ZoomedModus”被選擇用于檢測(cè)器，并根據(jù)前面所選的小鼠定位選擇ROIs2-3。將調(diào)節(jié)器ImageHigh調(diào)整至2000。在進(jìn)行偏移(Offset)測(cè)量和參比測(cè)量后，就開始實(shí)際測(cè)量。將彈性工作臺(tái)(flexibletable)放置到位(80mm)，以25.9mm/sec的速度前進(jìn)。選擇所述工作臺(tái)的最后位置以使小鼠的整個(gè)身體能在檢查過程中被X射線同時(shí)照射到。從每個(gè)獲得的圖像中減去參比測(cè)量，并保存為DICOM文件或BMP文件。結(jié)果在第22天，通過兩次評(píng)價(jià)小鼠的結(jié)構(gòu)照射量并搜索骨骼系統(tǒng)的破壞過程(主要集中在長(zhǎng)骨、脊骨和骨盆)，對(duì)治療進(jìn)行分析。用專門的DICOM-軟件(基于MicrosoftExcel)確定破壞過程/骨轉(zhuǎn)移的擴(kuò)大/面積。圖1中所示的結(jié)果顯示，所述測(cè)試化合物在體內(nèi)模型中抑制了骨轉(zhuǎn)移，觀察到了壽命的延長(zhǎng)。事實(shí)上，在單次治療12天后就減少了骨轉(zhuǎn)移的尺寸，提高了平均存活時(shí)間。從表1中可看出，與未治療的14.0mm2相比，用所述測(cè)試化合物的治療導(dǎo)致平均腫瘤面積為5.9mm2。總平均存活時(shí)間從未經(jīng)治療的23.4天升至治療組單次施用所述測(cè)試化合物后的31.6天。表1附圖描述圖1可視化了在骨轉(zhuǎn)移模型中的效能。通過X射線確定小鼠的基線骨結(jié)構(gòu)(動(dòng)物號(hào)01，左圖)。在第0天(即在基線后第四天)將MDA-MB231乳腺癌腫瘤細(xì)胞心內(nèi)植入裸鼠內(nèi)。當(dāng)觀察到骨轉(zhuǎn)移的首次信號(hào)的第10天開始治療。未經(jīng)治療的相同動(dòng)物的存活時(shí)間為23天，這接近于未治療的對(duì)照組的平均存活時(shí)間(23.4天)，其在第22天形成嚴(yán)重的骨轉(zhuǎn)移(見白色箭頭，中圖)。動(dòng)物號(hào)22代表所述治療組中的典型成員，其存活時(shí)間為30天，接近于治療組中的平均存活時(shí)間(31.6天)。骨轉(zhuǎn)移的尺寸和數(shù)量減少了。按所示劑量給予所述測(cè)試化合物。顯示了在22天后經(jīng)治療和未經(jīng)治療的骨轉(zhuǎn)移的尺寸。實(shí)施例2-使用埃坡霉素抑制骨轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移模型)模型對(duì)NMRI裸鼠心內(nèi)注射人乳腺癌MDAMB231測(cè)試化合物7，11-二羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)30只NMRI裸鼠心內(nèi)接受500,000個(gè)MDA-MB231乳腺癌腫瘤細(xì)胞(第0天)。所述腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨，腫瘤在骨中的生長(zhǎng)導(dǎo)致骨破壞。另外，觀察到在接近腫瘤細(xì)胞注射部位處形成了腫瘤。在5天后(第5天)，用所述測(cè)試化合物(10mg/kg，i.v.)治療30只動(dòng)物中的15只。在第20天終止實(shí)驗(yàn)，并使用實(shí)施例1中所述的X射線技術(shù)在每只動(dòng)物中測(cè)量骨轉(zhuǎn)移的尺寸和數(shù)目。此外，確定在所述腫瘤細(xì)胞注射部位形成腫瘤的動(dòng)物數(shù)。結(jié)果結(jié)果示于表2中骨轉(zhuǎn)移的平均數(shù)從未經(jīng)治療的對(duì)照組(組1)中的21.2個(gè)/動(dòng)物顯著減少至用所述測(cè)試化合物治療的組(組2)中的0.7個(gè)/動(dòng)物。骨轉(zhuǎn)移的平均尺寸從組1中的8.1mm2/動(dòng)物顯著減少至組2中的0.1mm2/動(dòng)物。在所述腫瘤細(xì)胞注射部位形成腫瘤的動(dòng)物數(shù)從組1中的5只動(dòng)物減少至組2中的0只動(dòng)物。表權(quán)利要求1.埃坡霉素在制備用作骨轉(zhuǎn)移或骨腫瘤生長(zhǎng)抑制劑的藥物中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物用于治療、預(yù)防或緩解骨轉(zhuǎn)移。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物用于治療、預(yù)防或緩解骨腫瘤生長(zhǎng)。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述藥物用于治療、預(yù)防或緩解原發(fā)性骨腫瘤或癌癥，包括良性腫瘤和惡性腫瘤，例如骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因瘤、骨巨細(xì)胞瘤和脊索瘤。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述藥物用于治療、預(yù)防或緩解癌癥患者中的骨轉(zhuǎn)移。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述埃坡霉素包含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺部分。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述埃坡霉素為作為單一的立體異構(gòu)體或不同的立體異構(gòu)體的混合物、和/或作為其藥學(xué)可接受的鹽的具有如下通式的化合物其中R1a、R1b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者共同形成-(CH2)m-基團(tuán)，其中m為2至5；R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者共同形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n為2至5，或者為C2-C10烯基或C2-C10炔基；R3為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基；R4a、R4b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或者共同形成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p為2至5；R5為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、?；?1，2、或CH2鹵素；R6、R7各自為氫，或者共同形成另外的鍵，或者共同形成環(huán)氧官能團(tuán)；G為O或CH2；D-E共同為基團(tuán)-H2C-CH2-、-HC＝CH-、-C≡C-、-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-O-、-O-CH2-或，其中如果G為O，則D-E不能為CH2-O；或D-E-G共同為基團(tuán)H2C-CH＝CH；W為基團(tuán)C(＝X)R8，或者為雙環(huán)或三環(huán)芳族或雜芳族基團(tuán)；X為O或兩個(gè)基團(tuán)OR20、或C2-C10亞烷基二氧基基團(tuán)(其可為直鏈或支鏈的)、或H以及基團(tuán)OR9、或基團(tuán)CR10R11；R8為氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、鹵素、CN；R9為氫或保護(hù)基PGX；R10、R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或者與亞甲基碳共同形成5至7元碳環(huán)；Z為O或H和基團(tuán)OR12；R12為氫或保護(hù)基PGZ；A-Y為基團(tuán)O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2；R20為C1-C20烷基基團(tuán)；R21為氫或C1-C10烷基；PGx、PGz為C1-C20烷基、環(huán)中可包含一個(gè)或多個(gè)氧原子的C4-C7環(huán)烷基、芳基、芳烷基、C1-C20?；⒎减；1-C20烷基磺?；?、芳基磺?；?、三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)二芳基甲硅烷基或三(芳烷基)甲硅烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中A-Y為O-C(＝O)；D-E為H2C-CH2；G為CH2；Z為O；R1a、R1b均為C1-C10烷基或共同形成-(CH2)m-基團(tuán)，其中m為2或3；R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；R3為氫；R4a、R4b各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基；R5為C1-C10烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項(xiàng)所述的用途，其中R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C2-C10烯基或C2-C10炔基；R6、R7共同形成環(huán)氧官能團(tuán)或另外的鍵；且W為2-甲基苯并噻唑-5-基基團(tuán)、2-甲基苯并噁唑-5-基基團(tuán)或喹啉-7-基基團(tuán)。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述化合物選自(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噁唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧雜-9，13-二甲基-5，5-(1，3-亞丙基)-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-12，16-二甲基-8，8-(1，3-亞丙基)-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(喹啉-7-基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(喹啉-2-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-10-(丙-2-烯-1-基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-1-氮雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。11.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項(xiàng)所述的用途，其中R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫或C1-C10烷基；R6、R7共同形成環(huán)氧官能團(tuán)或另外的鍵；W為基團(tuán)C(＝X)R8；X為基團(tuán)CR10R11；R8為氫、鹵素或C1-C10烷基；且R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基、氫/2-吡啶基、氫/2-甲胺噻唑-4-基、或氫/2-甲基硫烷基噻唑-4-基。12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述化合物選自(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，7，9，13-五甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-丙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-9，13-二甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-丙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-丙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5-(1，3-亞丙基)-7，9，13-三甲基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8-(1，3-亞丙基)-10，12，16-二甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-乙基環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；及(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-10-乙基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。13.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項(xiàng)所述的用途，其中R2a、R2b各自獨(dú)立地為氫、C2-C10烯基或C2-C10炔基；R6、R7共同形成環(huán)氧官能團(tuán)或者另外的鍵；W為基團(tuán)C(＝X)R8；X為基團(tuán)CR10R11；R8為氫、鹵素或C1-C10烷基；且R10、R11為氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基。14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述化合物選自(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-炔-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯-1-基)-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-1-氧雜-5，5，9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基)環(huán)十六-13-烯-2，6-二酮；和(1S/R，3S(Z)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基)-3-(1-氟-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中A-Y為NR21-C(＝O)。16.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述埃坡霉素為埃坡霉素B。17.一種治療骨轉(zhuǎn)移或腫瘤的方法，所述方法包括向需要其的個(gè)體給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求6至16中任一項(xiàng)所定義的埃坡霉素。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其用于治療、預(yù)防或緩解骨轉(zhuǎn)移。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其用于治療、預(yù)防或緩解骨腫瘤生長(zhǎng)。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療、預(yù)防或緩解癌癥患者中的骨轉(zhuǎn)移。21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的用途或所述的方法，其中所述藥物或所述埃坡霉素經(jīng)口服、胃腸外、直腸或局部給藥。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途或方法，其中所述藥物或所述埃坡霉素經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。全文摘要本發(fā)明涉及埃坡霉素類在治療骨轉(zhuǎn)移和骨腫瘤或癌癥中，更具體地是在治療、預(yù)防或緩解癌癥患者中的骨轉(zhuǎn)移中的用途。文檔編號(hào)A61P35/00GK101065126SQ200580040276公開日2007年10月31日申請(qǐng)日期2005年9月22日優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日發(fā)明者J·霍夫曼,U·克拉爾,H·皮奇申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司