專利名稱：用于治療炎性疾病的被取代的蝶啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于適合用于治療下列的新穎蝶啶類呼吸系統(tǒng)或腸胃不適或疾病、關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎癥、周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癌癥，以及包含這些化合物的藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù)自現(xiàn)有技術(shù)已知蝶啶類是具有抗增殖活性的活性物質(zhì)。Merz等人于Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，4733-4743中闡述了無位置異構(gòu)體的7-芐氨基-6-氯-2-哌嗪基-4-吡啶烷蝶啶及其衍生物的制備。據(jù)顯示，所制備的化合物可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。德國(guó)專利DE 3540952闡述了在6位上經(jīng)一個(gè)選自氟、氯或溴的鹵素原子取代的2-哌嗪基-蝶啶類。據(jù)顯示，這些化合物能在活體外抑制腫瘤細(xì)胞及人類血小板的活性。德國(guó)專利DE 3323932號(hào)公開了在4位上帶有一個(gè)二烷基氨基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基或1-氧橋硫代嗎啉基的2-哌嗪基-蝶啶類。據(jù)顯示，這些化合物能在活體外抑制腫瘤細(xì)胞及人類血小板的活性。德國(guó)專利DE 3445298闡述了在2、4、6及7位上帶有多個(gè)不同取代基的蝶啶類，同時(shí)在蝶啶骨架上帶有一2-哌嗪基的化合物適合用作腫瘤生長(zhǎng)抑制劑以及具有抗凝血及抑制癌腫轉(zhuǎn)移特性的抑制劑。美國(guó)專利US 2,940,972公開經(jīng)三-及四取代的蝶啶衍生物，同時(shí)概括闡述這些蝶啶類具有重要的藥理學(xué)特性，即冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、鎮(zhèn)靜、退熱及鎮(zhèn)痛作用的作用。
自現(xiàn)有技術(shù)中已知的磷酸二酯酶4抑制劑據(jù)了解會(huì)引起副作用，例如惡心及嘔吐(Doherty，1999，Curr.Op.Chem.Biol.，Aug，3，(4)466-73)。這發(fā)明提及的物質(zhì)可特別優(yōu)選地適用于治療上述疾病，因其在一用于測(cè)試惡心及嘔吐的動(dòng)物模型中未引起這些副作用(S.Murinus，Yamamoto K.等人，Physiol.Behav.，2004，10月30日，83(1)，151-6)。
本發(fā)明的目的是提供適用于預(yù)防或治療呼吸系統(tǒng)或腸胃不適的疾病或關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癌癥的新穎化合物，特別是其特征在于副作用較小(特別是嘔吐及惡心)的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇地，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式1蝶啶類適合用于治療炎性疾病。因此，本發(fā)明是關(guān)于式1化合物 其中R1表示飽和的或不飽和的可包含氮原子及另一個(gè)選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環(huán)；R2表示可包含氮原子及另一個(gè)選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環(huán)；R3表示式1a基團(tuán)， 其中A表示任選地包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個(gè)或多個(gè)R3.3取代的C1-4-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1各自獨(dú)立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-鹵代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、鹵素、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-環(huán)烷基、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環(huán)烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；或R3.1與A的兩個(gè)原子一起形成5-或6-員碳環(huán)或包含或多個(gè)氧或氮原子的5-或6-員雜環(huán)；
R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨(dú)立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或多個(gè)碳原子一起形成具有3、4、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環(huán)，其可包含氮原子及另一個(gè)選自氮及硫的原子；R2表示個(gè)五-或六-員雜環(huán)，其可包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環(huán)，其可包含氮原子且任選地另外一個(gè)硫原子；R2包含兩個(gè)氮原子的六-員雜環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3表示式1a基團(tuán)，其中A表示任選地包含1、2或3個(gè)雜原子的單雜環(huán)或雙雜環(huán)；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個(gè)或多個(gè)R3.3取代的C1-4-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1各自獨(dú)立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-鹵代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、鹵素、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-環(huán)烷基、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環(huán)烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；
R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨(dú)立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或兩個(gè)碳原子共同形成具有3、4、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A表示五-、六-或七員芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)，或由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的任選地包含1、2或3個(gè)雜原子的芳族環(huán)或非芳族雙環(huán)；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個(gè)或多個(gè)R3.3取代的C1-4-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨(dú)立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-鹵代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、鹵素；R3.1.1表示H、C1-6-烷基；R3.1.2表示H、C1-6-烷基；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨(dú)立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環(huán)烷基、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或多個(gè)碳原子一起形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A表示包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)；或任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一個(gè)或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨(dú)立地表示C1-4-烷基、芳基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、O-C1-4-鹵代烷基、SO2-C1-4-烷基、SO2NH2、鹵素；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、C3-6-環(huán)烷基、O-C1-4-烷基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2；R3.3與Y的一個(gè)或多個(gè)碳原子一起形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A表示包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環(huán)；或任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、丙基、Ph、COOH、COOMe、SO2Me、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2NH2、F、Cl、Br；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、甲基、乙基、丙基、丁基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、環(huán)丙基、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPr；R3.3與Y的一個(gè)或多個(gè)碳原子共同形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A表示包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環(huán)；或任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1各自獨(dú)立地表示甲基、異丙基、叔丁基；OMe、OEt、F、Cl、Br、CN；R3.2表示H；R3.3表示H、甲基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、COOH、COOMe、CONH2、OMe，及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A表示包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員雜環(huán)芳族環(huán)；或任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X表示NR3.2、O、S；Y表示被一或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1或2；R3.1表示甲基、異丙基、叔丁基；R3.2表示H、甲基；R3.3表示H、甲基；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A表示個(gè)包含一或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、或六-員芳族雜環(huán)；或任選地包含一或兩個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X表示NR3.2、O；Y表示任選地經(jīng)一或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H；R3.3表示H，及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A表示噻吩基、呋喃基、吡唑、吡啶基、異唑、噻唑、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩、2，3-二氫苯并[1，4]二烯(dioxine)、1，2，3，4-四氫化萘、唑；X表示NR3.2、O；Y表示任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H，R3.3表示H，及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的上述式1化合物是如下的那些化合物，其中R3表示選自下列的基團(tuán)
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
使用的術(shù)語及定義在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)，當(dāng)定義可能的取代基時(shí)，其也可用一結(jié)構(gòu)式的形式表示。取代基結(jié)構(gòu)式中的星號(hào)(*)應(yīng)理解為與該分子的其它部分結(jié)合的位點(diǎn)。因此，舉例而言，基團(tuán)N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)是如下所示
若在取代基結(jié)構(gòu)式中無星號(hào)(*)，則各氫原子可自該取代基去除且由此得到的價(jià)鍵可用作與分子的其他部分結(jié)合的位點(diǎn)。因此，舉例而言，VI可代表2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及芐基。
醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽是指例如選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽(hydrosulphate)、磷酸鹽(hydrophosphate)、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)甲苯磺酸鹽的這些鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲烷磺酸鹽。
術(shù)語“C1-6-烷基”(也包括其是其他基團(tuán)的部分基團(tuán))具有支鏈的及沒有支鏈的包含1至6個(gè)碳原子的烷基，且術(shù)語“C1-4-烷基”指具有支鏈的及無支鏈的包含1至4個(gè)碳原子的烷基。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的烷基。實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。以下縮寫也可任選地用于上述基團(tuán)Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有說明，否則，定義的丙基、丁基、戊基及己基包括所討論基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)物形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基及叔丁基等。
術(shù)語“C1-4-亞烷基”(也包括其是其他基團(tuán)的部分基團(tuán))指具有支鏈的及無支鏈的包含1至4個(gè)碳原子的亞烷基。實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基或1，2-二甲基亞乙基。除非另有說明，否則，定義的亞丙基及亞丁基包括所討論基團(tuán)的包含相同數(shù)目碳原子的所有可能的異構(gòu)體形式。因此，舉例而言，丙基也包括1-甲基亞乙基且亞丁基包括1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基。若該碳鏈通過一個(gè)可與亞烷基鏈的一個(gè)或兩個(gè)碳原子一起形成個(gè)具有3、4、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)的基團(tuán)取代，則因此以下是作為這些環(huán)的實(shí)例而包括在內(nèi) 術(shù)語“C3-6-環(huán)烷基”(也包括其是其他基團(tuán)的部分基團(tuán))指包含3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。除非另有說明，否則，環(huán)烷基可通過一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹵素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說明，氟、氯及溴是優(yōu)選的鹵素。
術(shù)語“C1-6-鹵代烷基”(也包括其是其他基團(tuán)的部分基團(tuán))指具有支鏈的及無支鏈的具有1到6個(gè)碳原子的烷基，它是被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。術(shù)語“C1-4-烷基”指具有支鏈的及無支鏈的具有1至4個(gè)碳原子的烷基，其是被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的烷基。實(shí)例包括CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
術(shù)語“芳基”(也包括其是其他基團(tuán)的部分基團(tuán))指具有6或10個(gè)碳原子的芳環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括苯基或萘基，優(yōu)選的芳基是苯基。除非另有說明，否則，芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團(tuán)取代。
術(shù)語“雜環(huán)”或“het”指五-、六-或七-員飽和或不飽和雜環(huán)，其可包含1、2或3個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子，同時(shí)該環(huán)可經(jīng)碳原子或經(jīng)氮原子(若存在)連接至分子。以下是五-、六-或七-員飽和或不飽和雜環(huán)的實(shí)例 除非另外提及，雜環(huán)可具有酮基。其實(shí)例包括
或任選地包含一或多個(gè)雜原子的雙環(huán)。
術(shù)語“雙環(huán)”指任選地可包含一或多個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子的八、九或十員雙環(huán)。該環(huán)可經(jīng)該環(huán)的碳原子或經(jīng)該環(huán)的氮原子(若存在)連接至分子。以下是雙環(huán)的實(shí)例 以下可作為包含一或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè))雜原子的雙環(huán)實(shí)例吡咯嗪(pyrrolizine)、吲哚、中氮茚(indolizine)、異吲哚基、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并異噻唑基、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶， 實(shí)施例本發(fā)明化合物可由文獻(xiàn)中已知方法，例如德國(guó)專利DE 3540952中所述而制備。另外，下文所闡述的兩步方法是用于下文所示的化合物5。
化合物5-步驟1將0.093毫升(0.986毫摩爾)噻吩甲醇及55毫克(1.375毫摩爾)氫化鈉置于5毫升四氫呋喃中并在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)。然后將該混合物冷卻至0℃并添加300毫克(0.985毫摩爾)2，6，7-三氯-4-吡咯烷-1-基-蝶啶。在環(huán)境溫度下攪拌混合物16小時(shí)，然后與水混合并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量327毫克(＝87％理論值)化合物5-替代步驟1將8.21毫升(16.42毫摩爾)2M二異丙基酰胺鋰置于100毫升四氫呋喃中并添加1.55毫升(16.44毫摩爾)噻吩甲醇。在環(huán)境溫度下攪拌混合物0.1小時(shí)，然后將冷卻其至-10℃。添加5.00克(16.42毫摩爾)2，6，7-三氯-4-吡咯烷-1-基-蝶啶，然后在此溫度下攪拌混合物2小時(shí)并在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在另外添加0.5eq噻吩甲醇鹽(在四氫呋喃中用二異丙基酰胺鋰去質(zhì)子化)后，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物2小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物與800毫升水混合，并將四氫呋喃蒸餾去除。用二氯甲烷/甲醇9∶1對(duì)水性殘余物進(jìn)行萃取，用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)至干。殘余物通過層析法純化并自乙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量1.82克(＝29％理論值)化合物5-步驟2將347毫克(0.908毫摩爾)2，6-二氯-4-吡烷-1-基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-蝶啶溶解于20毫升二烷中，添加0.225毫升(1.29毫摩爾)二異丙基乙胺及280毫克(3.25毫摩爾)哌嗪(溶于二烷)。在80℃下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物通過層析法純化。
產(chǎn)量163毫克(＝42％理論值)實(shí)施例281-噻吩-3-基-環(huán)丙醇將1.37毫升(10.00毫摩爾)噻吩-3-甲酸乙基酯及0.29毫升(1.00毫摩爾)四異丙氧基鈦置于5毫升乙醚中，在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加21.20毫升(21.20毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑的四氧呋喃溶液)在15毫升乙醚中的混合物，同時(shí)應(yīng)保持溫度不超過20℃。攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后用10％硫酸進(jìn)行水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)層析法純化。產(chǎn)量0.330克(＝24％理論值)實(shí)施例301-呋喃-3-基-環(huán)丙醇將2.50克(17.66毫摩爾)呋喃-2-甲酸乙酯及0.52毫升(1.77毫摩爾)四異丙氧基鈦置于56毫升乙醚中，在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加12.48毫升(37.44毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑的四氧呋喃溶液)在28毫升乙醚中的混合物，同時(shí)應(yīng)保持溫度不超過20℃。攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后用180毫升10％硫酸水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)層析法純化。產(chǎn)量0.650克(＝30％理論值)實(shí)施例311-噻吩-3-基-環(huán)丙醇將2.00毫升(14.88毫摩爾)噻吩-2-甲酸乙基酯及0.44毫升(1.45毫摩爾)四異丙氧基鈦置于56毫升乙醚中，在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加10.51毫升(31.54毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑的四氧呋喃溶液)在28毫升乙醚中的混合物，同時(shí)應(yīng)保持溫度不超過20℃。攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后用180毫升10％硫酸進(jìn)行水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)層析法純化。產(chǎn)量0.300克(＝14％理論值)實(shí)施例331-呋喃-3-基-環(huán)丙醇將2.50克(17.84毫摩爾)呋喃-3-甲酸乙基酯及0.53毫升(1.82毫摩爾)四異丙氧基鈦置于56毫升乙醚中，在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加12.61毫升(37.82毫摩爾)乙基溴化鎂(格氏試劑(Grignardreagent)于四氫呋喃中)在28毫升乙醚中的混合物，同時(shí)應(yīng)保持溫度不超過20℃。攪拌該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后用180毫升10％硫酸進(jìn)行水解。用乙醚萃取水相，干燥合并的有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)層析法純化。產(chǎn)量1.05克(＝47％理論值)實(shí)施例24噻唑-2-基-甲醇將0.20毫升(2.28毫摩爾)2-噻唑甲醛置于10毫升乙醇中，添加0.172克(4.55毫摩爾)硼氫化鈉?；亓飨聰嚢柙摲磻?yīng)混合物16小時(shí)，然后經(jīng)蒸發(fā)濃縮。用水及乙酸乙酯萃取殘余物，用水洗滌有機(jī)相。合并的水相用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量0.146克(＝56％理論值)實(shí)施例34異唑-3-基-甲醇將0.039克(1.03毫摩爾)硼氫化鈉溶于4毫升四氫呋喃及0.13毫升甲醇中，在冰冷卻下于0至5℃逐滴添加0.100克(1.03毫摩爾)異唑-3-甲醛在6毫升四氫呋喃中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后經(jīng)蒸發(fā)濃縮。殘余物用水及乙酸乙酯萃取。用氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相、干燥并蒸發(fā)至干。產(chǎn)量0.110克(＞100％理論值)前體用于合成本發(fā)明式1化合物的前體通?？少?gòu)得。然而，用于制備化合物17的前體必須專門制備。
化合物17的前體噻唑-2-基-甲醇在環(huán)境溫度下將0.20毫升(2.28毫摩爾)2-噻唑甲醛置于10毫升乙醇中，添加172毫克(4.55毫摩爾)硼氫化鈉并隨后回流下攪拌混合物16小時(shí)。接著蒸發(fā)濃縮該反應(yīng)混合物，用水及乙酸乙酯萃取殘余物。水相用氯化鈉飽和并再次用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)至干。產(chǎn)量146毫克(＝56％理論值)以下概述通過上述合成方法之一制備的化合物，其以實(shí)施例方式表示。

適應(yīng)癥如人們所發(fā)現(xiàn)，式1化合物的特征在于其在治療領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。特別是其中本發(fā)明式1化合物因其作為PDE4抑制劑的醫(yī)藥功效而其應(yīng)用性明顯。實(shí)施例包括呼吸系統(tǒng)或腸胃疾病或不適、關(guān)節(jié)、皮膚、或眼睛的炎性疾病、癌癥、以及周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
特別應(yīng)提及者是伴有氣道的粘液產(chǎn)生增加、炎癥及/或阻塞性疾病的氣道及肺部疾病的預(yù)防及治療。實(shí)施例包括急性、過敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)，咳嗽，肺氣腫，過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎，慢性鼻炎或鼻竇炎，哮喘病，肺泡炎，農(nóng)民疾病(Farmer’s disease)，高反應(yīng)性氣道，傳染性支氣管炎或肺炎，小兒哮喘病，支氣管擴(kuò)張，肺纖維化，ARDS(急性成人呼吸窘迫綜合癥)，支氣管水腫，肺水腫，由多種原因例如，由抽吸、吸入有毒氣體引起的支氣管炎肺炎或間質(zhì)性肺炎，或由心衰竭、輻射、化學(xué)療法、囊性纖維化或粘稠物阻塞癥引起的支氣管炎、肺炎或間質(zhì)性肺炎、或α1-抗胰蛋白酶缺乏。
也值得特別提及的是腸胃道的炎性疾病的治療。實(shí)施例包括膽囊炎癥中的急性或慢性炎性變化、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性假息肉、幼年性息肉、深層囊性結(jié)腸炎、腸壁囊樣積氣癥、膽管及膽囊疾病(例如膽結(jié)石及礫巖狀結(jié)塊)，對(duì)于關(guān)節(jié)炎性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)或皮膚及眼睛的炎性疾病的治療。
也優(yōu)先提及的是癌癥的治療。實(shí)施例包括所有形式的急性及慢性白血病(例如急性淋巴性及急性骨髓樣白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓樣白血病、及骨瘤(例如骨肉瘤)及所有類型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤(例如少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤及成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)。
也優(yōu)先提及的是周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防及治療。其實(shí)施例包括抑郁癥、雙相性或躁狂性抑郁癥、急性及慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏癥(Parkinson’s disease)、急性及慢性多發(fā)性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風(fēng)、缺氧或顱腦損傷引起的腦損傷。
特別優(yōu)選，本發(fā)明是關(guān)于式1化合物在制備一種藥物的用途，其用于治療上部及下部呼吸道(包括肺)的炎性或阻塞性疾病，例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴(kuò)張癥、囊性纖維化、特發(fā)性肺纖維化、纖維化肺泡炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘病、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘癥。
最佳的是使用式1化合物治療炎性及阻塞性疾病，例如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘病、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎，特別是COPD、慢性支氣管炎及哮喘病。
也優(yōu)選的是使用式1化合物治療周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁癥、雙相性或躁狂性抑郁癥、急性及慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、急性及慢性多發(fā)性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風(fēng)、缺氧或顱腦損傷引起的腦損傷。
本發(fā)明另一突出的方面是副作用降低。這意味，在本發(fā)明范圍內(nèi)，能夠投予一種劑量的藥物組合物而不會(huì)引起患者嘔吐(優(yōu)選惡心且最佳為不舒服)。特別優(yōu)選的是，在疾病的每一階段皆能給予一種治療有效量的物質(zhì)且不會(huì)引起嘔吐或惡心。
聯(lián)用式1化合物可單獨(dú)使用亦可與其他本發(fā)明式1活性物質(zhì)聯(lián)合使用。若需要，本發(fā)明式1化合物也可與其他藥理學(xué)活性物質(zhì)組合使用。就此目的而言，優(yōu)選使用選自(舉例而言)下列的活性物質(zhì)倍他米美類(Betamimetika)藥物、抗膽堿能藥劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、H1-抗組織胺類、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑或其雙重或三重組合，舉例而言如下列的組合倍他米美類藥物與腎上腺皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，抗膽堿能藥劑與倍他米美類藥物、腎上腺皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，腎上腺皮質(zhì)類固醇與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，PDE4-抑制劑與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑。
本發(fā)明也包括各個(gè)選自上文所提及種類的化合物之一的三種活性物質(zhì)的組合。
給藥形式本發(fā)明的另一方面是關(guān)于用于治療呼吸道疾病的藥物，其包含一種或多種上述式1的蝶啶類，且其與一種或多種選自倍他米美類藥物、抗膽堿能藥劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、PI3-激酶抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、H1-抗組胺類或PAF-拮抗劑的另外活性物質(zhì)，優(yōu)選為倍他米美類藥物、抗膽堿能藥劑或腎上腺皮質(zhì)類固醇，一同或相繼組合使用以同時(shí)、依序或分開投藥。
適合的投藥形式例如片劑、膠囊、溶液、糖漿劑、乳劑或可吸入粉劑或氣霧劑。在各情況下，醫(yī)藥上有效的化合物在全部組合物中的含量范圍為0.1至90重量％，優(yōu)選為0.5至50重量％，即，以足以達(dá)到下文規(guī)定的劑量范圍的量。
口服給藥可以是一種片劑、粉劑、裝于膠囊(例如硬明膠膠囊)內(nèi)的粉劑、溶液或懸浮液。當(dāng)通過吸入投藥時(shí)，活性物質(zhì)組合物可以粉劑、水性溶液或水性乙醇溶液提供或使用一推進(jìn)劑氣體調(diào)配物提供。
因此，優(yōu)選的藥物組合物的特征在于按上文優(yōu)選實(shí)施方案的一或多種式1化合物的含量。
特別優(yōu)選的是式1化合物是口服，且也特別佳的是其是每天投予一次或兩次。適合的片劑可通過(例如)將活性物質(zhì)與已知賦形劑混合而獲得，賦形劑可以例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉或明膠；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石粉；及/或延遲釋放劑，例如羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、或聚乙酸乙烯基酯。片劑亦可包含多層。
包衣片劑可相應(yīng)地通過使用通常用于片劑涂層的物質(zhì)(例如可力酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、二氧化鈦或糖)以類似于片劑方式對(duì)生產(chǎn)的核芯進(jìn)行涂覆而制備。為達(dá)到延遲釋放或防止不相容，核芯也可由多層組成。同樣地，該片劑的包衣可由多層組成以達(dá)到延遲釋放，可使用上述用于片劑的賦形劑。
包含本發(fā)明活性成份或活性物質(zhì)組合物的糖漿可另外包含一種增甜劑(例如糖精、環(huán)己氨磺酸、甘油或糖)及一種味道改良劑(例如芳香物質(zhì)，如香草醛或柑桔提取物)。其也可包含懸浮助劑或增稠劑，例如羧甲基纖維素鈉；濕潤(rùn)劑，例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物；或保存劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯。
包含一或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的膠囊可通過(例如)將這些活性物質(zhì)與惰性載劑(例如乳糖或山梨醇)混合并將其封裝至明膠膠囊內(nèi)而制備。
適合的栓劑可通過，例如，與提供用于此目的的載劑(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。
可使用的賦形劑包括例如，水；醫(yī)藥上可接受的有機(jī)溶劑，例如石蠟(例如石油餾份)；植物油(例如花生油或芝麻油)；單-或多官能醇類(例如乙醇或甘油)；載劑，例如天然礦物粉(例如高嶺土、粘土、滑石粉、白堊)，合成礦物粉(例如高度分散的硅酸及硅酸鹽類)；糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化劑(例如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
對(duì)于口服而言，片劑除上述載劑外當(dāng)然還可包含諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣等添加劑及諸如淀粉優(yōu)選馬鈴薯淀粉、明膠及諸如此類的各種添加劑。此外，同時(shí)可在片劑制程中使用諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉等潤(rùn)滑劑。當(dāng)為水性懸浮液時(shí)，活性物質(zhì)除上文所提及的賦形劑外還可與各種口味改良劑或顏料組合。
也優(yōu)選的是通過吸入給藥式1化合物，特別優(yōu)選的是其每天給藥一次或兩次。為此目的，式1化合物應(yīng)以適于吸入的形式提供。可吸入的藥物劑型包括可吸入粉劑、包含推進(jìn)劑的計(jì)量氣霧劑或不含推進(jìn)劑的可吸入溶液，其任選地以與生理上可接受的習(xí)用賦形劑的混合物形式存在。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語“不含推進(jìn)劑的可吸入溶液”也包括濃縮物或無菌即用可吸入溶液。在本說明范圍所使用的藥物劑型將在下面更詳細(xì)地闡述。
可吸入粉劑若式1活性物質(zhì)是以與生理上可接受賦形劑的混合物形式存在，則制備本發(fā)明可吸入粉劑可使用以下生理上可接受賦形劑單糖類(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖類(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡-及多糖類(例如葡聚糖)、多元醇類(例如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑彼此間的混合物。優(yōu)選使用單糖類或二糖類，然而使用乳糖或葡萄糖更佳，特別是(但并非唯一的)呈其水合物形式。就本發(fā)明目的而言，乳糖是特別優(yōu)選的賦形劑，然而乳糖單水合物最佳。通過研磨及微粉化及通過最終將這些組份混合在一起來制備本發(fā)明可吸入粉劑的方法可由現(xiàn)有技術(shù)已知。
包含推進(jìn)劑的可吸入氣霧劑可依照本發(fā)明使用的包含推進(jìn)劑的可吸入氣霧劑可包含溶解于推進(jìn)劑氣體中或以分散形式的1?？捎糜谥苽浔景l(fā)明吸入氣霧劑的推進(jìn)劑氣體可由現(xiàn)有技術(shù)中已知。適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑氣體選自烴(例如，正丙烷、正丁烷或異丁烷)及鹵代烴(例如，優(yōu)選為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物)。上文提及的推進(jìn)劑氣體可單獨(dú)或以其混合物形式使用。特別優(yōu)選的推進(jìn)劑氣體選自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟化烷烴衍生物。在本發(fā)明使用范圍內(nèi)使用的含推進(jìn)劑的吸入氣霧劑也可包含其他成份，例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活化劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑及pH調(diào)節(jié)劑。所有這些成份都是現(xiàn)有技術(shù)中所熟知的。不含推進(jìn)劑的可吸入溶液本發(fā)明式1化合物優(yōu)選用于制備不含推進(jìn)劑的可吸入溶液及可吸入懸浮液。用于此目的的溶劑包括水性溶液或醇性溶液，優(yōu)選乙醇溶液。該溶劑可以是單獨(dú)的水或水與乙醇的混合物。用適合的酸將該溶液或懸浮液調(diào)整至pH值為2至7，優(yōu)選2至5。該pH值可使用選自無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。特別適合的無機(jī)酸的實(shí)施例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合的有機(jī)酸的實(shí)施例抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。優(yōu)選的無機(jī)酸為鹽酸及硫酸。也可使用一種已經(jīng)與該活性物質(zhì)之一形成酸加成鹽的酸。在有機(jī)酸中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸較佳。若需要，也可使用上述酸的混合物，特別是除了其酸化性質(zhì)外還具有其他性質(zhì)例如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑的酸，舉例而言，如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是使用鹽酸調(diào)整pH值。
也可將共溶劑及/或其他賦形劑添加至用于本發(fā)明目的的不含推進(jìn)劑的可吸入溶液中。優(yōu)選共溶劑是那些包含羥基或其他極性基團(tuán)的，例如醇類-尤其是異丙醇，二醇類-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧乙二醇類及聚氧乙烯脂肪酸酯類。術(shù)語賦形劑及添加劑在本文中代表任何非活性物質(zhì)但可與活性物質(zhì)調(diào)配在一起或調(diào)配于藥理上適宜的溶劑中以改良活性物質(zhì)調(diào)配物的性質(zhì)特性的藥理上可接受物質(zhì)。優(yōu)選地，這些物質(zhì)不具有藥理作用或者-在期望治療方面-沒有明顯的或至少無不期望的藥理作用。這些賦形劑及添加劑包括例如，表面活性劑如大豆卵磷脂、油酸、山梨醇酯如聚山梨醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮、其他穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，其保證成延長(zhǎng)成品藥物組合物的存儲(chǔ)壽命、調(diào)味劑、維生素類及/或其他現(xiàn)有技術(shù)中已知的添加劑。這些添加劑也可包括可藥用鹽如氯化鈉作為等滲劑。優(yōu)選的賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸，但其前提條件為其并不用于調(diào)整pH值、維生素A、維生素E、生育酚類及人體內(nèi)產(chǎn)生的維生素或原維生素類?？墒褂帽４鎰﹣矸乐拐{(diào)配物受到病原體污染。適合的保存劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，特別是現(xiàn)有技術(shù)中熟知濃度的氯化十六烷基吡啶、氯芐烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽類如苯甲酸鈉。
對(duì)于上述治療形式，提供一種用于治療呼吸道疾病的藥物的即用封裝，其包括一隨附說明書，其中包含諸如呼吸道疾病、COPD或哮喘病、一種蝶啶及一種或多種選自上述組合的成份等詞語。
權(quán)利要求
1.式1化合物， 其中R1表示飽和的或不飽和的可包含氮原子及另一個(gè)選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環(huán)；R2表示可包含氮原子及另一個(gè)選自氮、硫及氧的原子的五-、六-或七-員雜環(huán)；R3表示式1a基團(tuán)， 其中A 表示任選地包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多個(gè)R3.3取代的C1-4-亞烷基，m 表示0、1、2；R3.1各自獨(dú)立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-鹵代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、鹵素、C1-6-鹵代烷基、C1-6-烷基-CONH2、O-C1-6-烷基-NH2、O-C3-6-環(huán)烷基、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環(huán)烷基；R3.1.1表示H、C1-4-烷基；R3.1.2表示H、C1-4-烷基；或R3.1與A的兩個(gè)原子一起形成5-或6-員碳環(huán)或包含或多個(gè)氧或氮原子的5-或6-員雜環(huán)；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨(dú)立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-OH、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或多個(gè)碳原子形成具有3、4、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
2.如權(quán)利要求1的式1化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環(huán)，其可包含氮原子及另一個(gè)選自氮及硫的原子；R2表示可包含或兩個(gè)氮原子的五-或六-員雜環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
3.如權(quán)利要求1或2的式1化合物，其中R1表示飽和的或不飽和的五-或六-員雜環(huán)，其可包含氮原子且任選地另外包含硫原子；R2表示包含兩個(gè)氮原子的六-員雜環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
4.如權(quán)利要求1至3中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A 表示五-、六-或七員芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)，或由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的任選地包含1、2或3個(gè)雜原子的芳族或非芳族雙環(huán)；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一個(gè)或多個(gè)R3.3取代的C1-4-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自獨(dú)立地表示C1-4-烷基、芳基、COOR3..1.1、CONR3.1.1R3.1.2、CN、NR3.1.1R3.1.2、NHCOR3.1.1、OR3.1.1、O-C1-4-鹵代烷基、SO2R3.1.1、SO2NH2、鹵素；R3.1.1表示H、C1-6-烷基；R3.1.2表示H、C1-6-烷基；R3.2表示H、C1-6-烷基；R3.3各自獨(dú)立地表示C1-6-烷基、C1-6-烷基-OH、C3-6-環(huán)烷基、O-C1-6-烷基、COOH、COO-C1-6-烷基、CONH2；R3.3與Y的一或兩個(gè)碳原子形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
5.如權(quán)利要求1至4之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A 表示包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)；或任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一個(gè)或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自獨(dú)立地表示C1-4-烷基、芳基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2、CN、NH2、NHCO-C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、O-C1-4-鹵代烷基、SO2-C1-4-烷基、SO2NH2、鹵素；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、C3-6-環(huán)烷基、O-C1-4-烷基、COOH、COO-C1-4-烷基、CONH2；R3.3與Y的一個(gè)或兩個(gè)碳原子形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
6.如權(quán)利要求1至5中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A 表示包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)；或任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1各自獨(dú)立地表示甲基、乙基、丙基、Ph、COOH、COOMe、SO2Me、CONH2、CN、NH2、NHCOMe、OH、OMe、OEt、OCF3、OCHF2、SO2NH2、F、Cl、Br；R3.2表示H、C1-4-烷基；R3.3表示H、甲基、乙基、丙基、丁基、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH2)2OH、環(huán)丙基、COOH、COOMe、COOEt、COOPr、CONH2、OMe、OEt、OPr；R3.3與Y的一個(gè)或多個(gè)碳原子形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
7.如權(quán)利要求1至6中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A 表示包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的五-、六-或七-員芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)；或任選地包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的由8、9或10個(gè)原子構(gòu)成的芳族或非芳族雙環(huán)；X 表示NR3.2、O、S；Y 表示被一或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1或2；R3.1表示甲基、異丙基、叔丁基；R3.2表示H、甲基；R3.3表示H、甲基；及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
8.如權(quán)利要求1至7中之一的式1化合物，其中R3是通式1a的基團(tuán)，其中A 表示噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、異唑、噻唑、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩、2，3-二氫苯并[1，4]二烯、1，2，3，4-四氫化萘、唑；X 表示NR3.2、O；Y 表示任選地經(jīng)一或多個(gè)R3.3取代的C1-2-亞烷基，m 表示0、1、2；R3.1表示甲基；R3.2表示H，R3.3表示H，及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
9.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物，其作為藥物。
10.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物在制備用于治療可通過抑制PDE4酶進(jìn)行治療的疾病的藥物中的用途。
11.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物在制備用于治療呼吸道或腸胃不適或疾病、以及關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌癥、以及周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
12.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物在制備用于預(yù)防及治療伴有氣道的粘液產(chǎn)生量增加、炎癥及/或阻塞性疾病的呼吸道或肺部疾病的藥物中的用途。
13.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物在制備用于治療胃腸道炎性疾病的藥物中的用途。
14.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物在制備用于治療諸如COPD、慢性鼻竇炎、哮喘病、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥及阻塞性疾病的藥物中的用途。
15.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物在制備用于預(yù)防及治療諸如抑郁癥、雙相性或躁狂性抑郁癥、急性及慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、急性及慢性多發(fā)性硬化或急性及慢性疼痛以及由中風(fēng)、缺氧或顱腦損傷引起的腦損傷等周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
16.如權(quán)利要求1至8中之一的化合物在制備用于治療癌癥諸如急性及慢性白血病、急性淋巴性及急性骨髓性白血病、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血病，以及骨瘤諸如骨肉瘤等，以及各種類型神經(jīng)膠質(zhì)瘤諸如少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤及成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等的藥物中的用途。
17.如權(quán)利要求9至16中之一的用途，其中治療的副作用降低。
18.如權(quán)利要求9至16中之一的用途，其中降低的副作用選自嘔吐及惡心。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于適合用于治療下列的新穎蝶啶類呼吸系統(tǒng)或腸胃不適或疾病，關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎癥，周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癌癥，以及包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/519GK101065382SQ200580040828
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者多米尼克·馬蒂雷斯, 于爾根·麥克, 霍斯特·多林格, 彼得·尼科勞斯, 伯吉特·瓊 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司