專利名稱：腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法和裝置。更具體地，本發(fā)明涉及通過脈沖電場和/或電穿孔或電融合獲得腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法和裝置。
背景充血性心力衰竭(“CHF”)是當(dāng)心臟受到損傷并且減少供應(yīng)機(jī)體器官的血流時(shí)發(fā)生的一種病癥。如果血流充分減少，那么腎功能將受到損害，并且導(dǎo)致流體滯留、異常的激素分泌和增加的血管收縮。這些結(jié)果增加了心臟的負(fù)擔(dān)，并且進(jìn)一步減少心臟通過腎和循環(huán)系統(tǒng)泵血的能力。
這種減少的能力進(jìn)一步減少流向腎臟的血液，其又進(jìn)一步減少心臟的能力。據(jù)信，腎臟的逐漸減少的灌注是使得CHF下行螺旋永續(xù)的主要非心臟因素。此外，流體負(fù)擔(dān)和由這些生理變化導(dǎo)致的相關(guān)臨床癥狀是由于CHF引起的過多的入院、很壞的生活質(zhì)量和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的過重的成本的主要因素。
盡管起初有許多不同的疾病可以損傷心臟，但是一旦存在，CHF分成兩種類型慢性CHF和急性(或代償失調(diào)-慢性)CHF。慢性充血性心力衰竭是一種長期的、緩慢發(fā)展的變性疾病。幾年后，慢性充血性心力衰竭導(dǎo)致心機(jī)能不全。慢性CHF臨床上由患者鍛煉或者進(jìn)行正常的日常生活活動(dòng)的能力(諸如由New York Heart Association Functional Class定義的那樣)而分類。慢性CHF患者通?；陂T診典型地用藥進(jìn)行應(yīng)付。
慢性CHF患者可能經(jīng)歷心臟功能的突發(fā)的嚴(yán)重退化，叫作急性充血性心力衰竭，這導(dǎo)致心臟沒有能力維持充足的血流和壓力來保持機(jī)體重要器官的存活。在穩(wěn)定的慢性CHF患者中，當(dāng)額外的壓力(諸如感染或過多的流體負(fù)擔(dān))顯著地增加心臟負(fù)擔(dān)時(shí)，可能發(fā)生這些急性CHF退化。與慢性CHF的逐步的下行發(fā)展相反，患有急性CHF的患者可能從甚至是CHF的最早階段退化到嚴(yán)重的血液動(dòng)力崩潰。另外，急性CHF可以在急性心肌梗塞(“AMI”)后的幾個(gè)小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，所述急性心肌梗塞是對于心肌的突發(fā)的、不可復(fù)原的損傷，通常叫作心臟病發(fā)作。
如提及的那樣，腎臟在CHF的發(fā)展中，以及在慢性腎衰竭(“CRF”)、晚期腎病(“ESRD”)、高血壓(疾病引起的高血壓)以及其它心-腎疾病中起著重要作用。腎臟功能可以在3個(gè)主要方面進(jìn)行總結(jié)濾過血液并且排泄機(jī)體新陳代謝產(chǎn)生的廢物；調(diào)控鹽、水、電解質(zhì)和酸堿平衡；并且分泌激素維持重要器官的血流。沒有正確行使功能的腎臟，那么患者將患有水滯留，減少的尿流，并且在血液和機(jī)體內(nèi)累積廢物毒素。據(jù)信，由減少的腎功能或腎衰竭(腎衰)導(dǎo)致的這些病癥增加心臟負(fù)擔(dān)。在CHF患者中，由于弱功能性腎臟引起的水的積聚和血液毒素累積，腎衰竭將引起心臟進(jìn)一步退化，并且又將引起心臟進(jìn)一步損壞。
腎臟參與尿形成的主要功能單位叫作“腎單位”。每個(gè)腎由大約一百萬個(gè)腎單位組成。腎單位由腎小球及其腎小管組成，腎小管可以分成許多部分近端小管，髓襻(亨利袢)和遠(yuǎn)端小管。每個(gè)腎單位由不同類型的細(xì)胞圍繞，所述細(xì)胞具有分泌一些物質(zhì)和激素(諸如腎素和促紅細(xì)胞生成素)的能力。尿的形成是從將血漿水分濾過到腎小球中起始的復(fù)雜的過程的結(jié)果。腎小球的壁對于水和小分子是自由通透的，而對于蛋白和大分子幾乎不可通透。因此，在健康的腎臟中，濾過物幾乎沒有蛋白，并且沒有細(xì)胞成分。最后變成尿的濾過的流體流過導(dǎo)管。尿的最后的化學(xué)組成由尿保持動(dòng)態(tài)平衡所需要的物質(zhì)的分泌和重吸收而確定。
接收大約20％的心臟輸出，兩個(gè)腎臟每分鐘過濾大約125ml的血漿水。濾過由于跨越腎小球膜的壓力梯度而發(fā)生。腎臟動(dòng)脈中的壓力推動(dòng)血漿水穿過腎小球，而引起濾過。為了保持腎小球?yàn)V過速率(“GFR”)相對穩(wěn)定，腎小球的壓力通過傳入和傳出微動(dòng)脈的收縮或擴(kuò)張而保持恒定，所述傳入和傳出微動(dòng)脈的肌肉壁管進(jìn)出每個(gè)腎小球。
在CHF患者中，心臟日益衰竭，并且在患者的循環(huán)系統(tǒng)中血流和壓力將下降。在急性心力衰竭中，短期補(bǔ)償提供保持主要器官灌注的作用，特別是保持長期缺少血流不能存活的大腦和心臟的灌注。然而，這些最初在急性心力衰竭中輔助存活的相同的反應(yīng)在慢性心力衰竭過程中是有害的。
復(fù)雜機(jī)制的組合構(gòu)成CHF中有害的流體超負(fù)荷。由于心臟衰竭和血壓下降，腎臟不能行使功能，并且由于不足的灌注血壓而受到損害。腎功能的這種損害最終導(dǎo)致尿輸出量的減少。沒有充分的尿輸出，機(jī)體保留流體，并且在患者中其它的不理想病癥中，所引起的流體超負(fù)荷引起末梢水腫(腿的水腫)、呼吸短缺(由于肺部的流體)、和腹部流體滯留。
另外，心臟輸出的減少導(dǎo)致減少的腎臟血流，增加的神經(jīng)激素刺激，并且從腎臟的腎小球旁器釋放激素腎素。這導(dǎo)致鈉的急劇滯留，并且因此導(dǎo)致體積膨脹。增加的腎素導(dǎo)致形成血管緊張素，一種有效的血管收縮劑。心力衰竭和引起的血壓減少還減少通過除腎臟外的機(jī)體器官的血流和灌注壓。由于它們遭受減少的血壓，這些器官可能缺氧，引起代謝性酸中毒，這減少藥物治療的效力并且增加突發(fā)死亡的危險(xiǎn)。
據(jù)信，醫(yī)生在心力衰竭患者中觀察到的退化的這種螺旋至少部分受到心臟功能和腎臟功能之間的微細(xì)相互作用的激活的調(diào)控，所述相互作用叫作腎素-血管緊張素系統(tǒng)。心臟泵血功能的干擾導(dǎo)致減少的心臟輸出和減少的血流。腎臟響應(yīng)減少的血流就好像總的血液體積減少了一樣，實(shí)際上此時(shí)檢測的體積是正常的或者甚至是增加的。這引起腎臟的流體滯留，并且形成水腫，因而引起流體超負(fù)荷和關(guān)于心臟的增加的壓力。
系統(tǒng)地，CHF與異常升高的外周血管阻力相關(guān)，并且受到由于交感神經(jīng)系統(tǒng)功能的強(qiáng)烈干擾引起的循環(huán)改變的控制。增加的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性促進(jìn)這樣的惡性循環(huán)，即，增加的動(dòng)脈血管收縮(增加的血管對血流的阻力)，然后進(jìn)一步減少心臟輸出，這引起更多減少的流向重要器官的血液。
在先前通過血管收縮機(jī)制解釋的CHF中，心臟和循環(huán)系統(tǒng)顯著地減少流向腎臟的血液。在CHF過程中，腎臟通過神經(jīng)途徑和激素信使從高級(jí)神經(jīng)中樞得到命令，保留機(jī)體內(nèi)的流體和鈉。應(yīng)答對于心臟的壓力，神經(jīng)中樞命令腎臟減少它們的濾過功能。盡管在短期內(nèi)，這些命令可能是有利的，如果這些命令持續(xù)幾個(gè)小時(shí)和幾天，它們可能通過使得腎臟停止起作用而危害個(gè)體的生命，或者使得個(gè)體依賴人工腎臟維持生命。
當(dāng)腎臟不完全過濾血液時(shí)，大量的流體滯留在機(jī)體內(nèi)，這導(dǎo)致腫脹(組織中流體滯留)，并且增加心臟負(fù)擔(dān)。流體可以透到肺部，并且患者變得呼吸短缺。這種奇怪的和自我-破壞性現(xiàn)象最可能由機(jī)體的正常補(bǔ)償機(jī)制而解釋，所述機(jī)體錯(cuò)誤地將CHF的慢性的緩慢血壓感知為臨時(shí)干擾諸如流血的征兆。
在急性情形中，機(jī)體嘗試保護(hù)其最重要的器官，腦和心臟，免受氧氣匱乏的危險(xiǎn)。命令通過神經(jīng)和激素途徑和信使傳出。這些命令針對維持腦和心臟的血壓的目的，腦和心臟由機(jī)體視為最重要的器官。腦和心臟不能持續(xù)低灌注任何基本的時(shí)間階段。如果這些器官的血壓減少到不可接受的水平，那么將引起中風(fēng)或心搏停止。其它的器官，諸如腎臟，可以經(jīng)受稍微長期的缺血而不會(huì)遭受長期的損害。因此，為了支持腦和心臟，機(jī)體犧牲對這些其它器官的血液供應(yīng)。
CHF引起的血液動(dòng)力學(xué)損害激活一些神經(jīng)激素系統(tǒng)，諸如腎素-血管緊張素和醛固酮系統(tǒng)、交感-腎上腺系統(tǒng)和血管升壓素的釋放。由于腎臟遭受增加的腎血管收縮，所以GFR下降，并且循環(huán)系統(tǒng)中鈉的負(fù)荷增加。同時(shí)，更多的腎素從腎臟的近腎小球釋放。減少的腎功能的組合作用包括減少的腎小球鈉負(fù)荷，醛固酮-介導(dǎo)的鈉管式重吸收的增加，以及鈉和水分在機(jī)體內(nèi)的滯留。這些作用導(dǎo)致一些CHF病癥的跡象和癥狀，包括擴(kuò)大的心臟、增加的收縮壁壓、增加的心肌氧需求、以及基于流體和鈉在腎臟中的滯留形成水腫。因此，持續(xù)減少的腎血流和血管收縮是引起與CHF相關(guān)的流體滯留的直接原因。
CHF是日益加重的，并且到目前還是不可治愈的。藥物治療的局限及其沒有能力逆轉(zhuǎn)或者甚至是阻止CHF患者的惡化是顯而易見的。在一些情形中，手術(shù)治療是有效的，但是由于相關(guān)的危險(xiǎn)和費(fèi)用，僅限于末期患者群體。此外，腎臟在CHF患者惡化中的顯著作用不能由目前的手術(shù)治療充分地闡明。
自主神經(jīng)系統(tǒng)被視作重要的信號(hào)控制途徑，其負(fù)責(zé)調(diào)控對于維持血管流體平衡和血壓重要的機(jī)體功能。自主神經(jīng)系統(tǒng)以信號(hào)的形式將來自機(jī)體生物傳感器諸如壓力感受器(應(yīng)答壓力和血液體積)和化學(xué)感受器(應(yīng)答血液的化學(xué)組合物)的信息通過其感覺纖維傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它還通過其運(yùn)動(dòng)纖維傳導(dǎo)來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的命令信號(hào)，所述命令信號(hào)控制血管系統(tǒng)的受神經(jīng)支配的各種成分。
關(guān)于人腎臟植入的經(jīng)驗(yàn)提供了關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)在腎臟功能中的作用的早期證據(jù)。注意到，植入后，當(dāng)所有的腎臟神經(jīng)完全起作用時(shí)，腎臟增加水和鈉的排泄。當(dāng)腎神經(jīng)被切斷或者化學(xué)破壞時(shí)，這一現(xiàn)象也在動(dòng)物中觀察到。由于去神經(jīng)對腎臟的作用類似于利尿藥物，所以，所述現(xiàn)象叫作“去神經(jīng)利尿”。后來，發(fā)現(xiàn)“去神經(jīng)利尿”與導(dǎo)致通過腎臟的增加的血流的腎動(dòng)脈系統(tǒng)的血管舒張相關(guān)。這一觀察得到在動(dòng)物中下述觀察的證實(shí)減少的供應(yīng)腎臟的血壓逆轉(zhuǎn)了“去神經(jīng)利尿”。
還觀察到，在成功病例植入手術(shù)過后的幾個(gè)月后，植入受體的“去神經(jīng)利尿”停止，并且腎功能恢復(fù)正常。最初，據(jù)信，“腎利尿”是暫時(shí)現(xiàn)象，并且將來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)至腎臟的神經(jīng)對于腎臟功能是不重要的。后來的發(fā)現(xiàn)表明，腎神經(jīng)具有深刻的再生能力，并且“去神經(jīng)利尿”的逆轉(zhuǎn)可能歸因于為腎臟提供必需的刺激的新的神經(jīng)纖維的生長。
另一個(gè)研究團(tuán)體集中在腎臟對激素腎素分泌的神經(jīng)控制上。如先前所討論的那樣，腎素是負(fù)責(zé)心力衰竭患者中血管收縮和水與鈉滯留的“惡性循環(huán)”的激素。證明腎交感神經(jīng)活性的增加或減少分別在腎臟分泌腎素的速率中產(chǎn)生相應(yīng)的增加和減少。
概括來說，從臨床經(jīng)驗(yàn)和大的動(dòng)物研究團(tuán)體可知，腎交感神經(jīng)活性的增加導(dǎo)致供應(yīng)腎臟的血管的血管收縮、減少的腎血流、減少的水和鈉從機(jī)體的去除、以及增加的腎素分泌。還可知腎交感神經(jīng)活性的減少，例如，通過去神經(jīng)作用，可以逆轉(zhuǎn)這些作用。
已經(jīng)在動(dòng)物模型中確定，心力衰竭病癥導(dǎo)致腎臟異常高的交感刺激。這一現(xiàn)象追溯到將來自壓力感受器的信號(hào)傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受神經(jīng)。壓力感受器存在于血管系統(tǒng)的不同位置。在頸動(dòng)脈(為腦提供動(dòng)脈血)的壓力感受器和針對腎臟的交感神經(jīng)刺激之間存在強(qiáng)有力的關(guān)系。當(dāng)在患有心力衰竭的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，動(dòng)脈血壓力突然減小時(shí)，交感緊張?jiān)黾?。然而，在慢性CHF患者中，正常的壓力反射可能不完全負(fù)責(zé)升高的腎神經(jīng)活性。如果暴露于減少的動(dòng)脈壓力水平一段延長的時(shí)間，那么壓力感受器通常“重新調(diào)定”，即，恢復(fù)到基線活性水平，直到引入新的干擾。因此，據(jù)信，在慢性CHF患者中，負(fù)責(zé)控制血壓和腎臟功能神經(jīng)控制的自主神經(jīng)系統(tǒng)成分變得異常。雖然引起這種異常的準(zhǔn)確機(jī)制沒有得到充分理解，但是它對CHF患者綜合病癥的作用是深刻地陰性的。
晚期腎臟疾病(End-Stage Renal Disease)是至少部分由腎神經(jīng)活性控制的另一種病癥。由于糖尿病性腎病、慢性腎小球腎炎和不可控制的高血壓，在患有ESRD的患者中存在顯著的增加。慢性腎衰竭緩慢地發(fā)展成ESRD。CRF代表ESRD發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。CRF的跡象和癥狀最初是很小的，但是經(jīng)過2-5年的過程，變得日益嚴(yán)重并且不可恢復(fù)。盡管在與ESRD進(jìn)展和并發(fā)癥的抗?fàn)幹幸呀?jīng)取得了一些進(jìn)展，但是現(xiàn)有發(fā)明的臨床益處是有限的。
幾十年來已經(jīng)知道，不同病因(低血壓、感染、外傷、自體免疫疾病等)的腎病可以導(dǎo)致CRF綜合征，其特征在于系統(tǒng)性的高血壓、蛋白尿(過量的蛋白從血液過濾到尿中)和日益下降的GFR，最終導(dǎo)致ESRD。這些觀察表明，CRF通過常規(guī)機(jī)制途徑發(fā)展，并且不管起始的原因，抑制這一常規(guī)途徑的治療干預(yù)可以成功地減緩CRF的發(fā)展。
為了起始CRF惡性循環(huán)，腎臟的初始損傷引起一些腎單位的丟失。為了保持正常的GFR，存在在剩余的腎單位中導(dǎo)致超濾狀態(tài)的補(bǔ)償性腎臟和系統(tǒng)機(jī)制的激活。然而，最后，越來越多數(shù)目的“過度工作的”并且受到超濾損壞的腎單位丟失。在某種程度上，失去足夠數(shù)目的腎單位，以致不再能夠維持正常的GFR。CRF的這些病理變化產(chǎn)生惡化的系統(tǒng)性高血壓，因而產(chǎn)生高腎小球壓力和增加的超濾。CRF中增加的腎小球超濾和滲透性促使增加量的來自血液的蛋白穿過腎小球并且進(jìn)入到腎小管中。這種蛋白對于小管有直接的毒性，并且導(dǎo)致腎單位的進(jìn)一步損失，增加CRF的發(fā)展速度。由于GFR隨著多余的腎單位的損失而下降，所以這種CRF的惡性循環(huán)持續(xù)，導(dǎo)致進(jìn)一步的超濾，并且最終導(dǎo)致需要透析的ESRD。臨床上，已經(jīng)表明高血壓和過量的蛋白過濾是CRF向ESRD發(fā)展速率中的兩種主要決定因素。
盡管先前臨床上就已經(jīng)知道，但是直到20世紀(jì)80年代才確定了高血壓、蛋白尿、腎單位丟失和CRF之間的生理學(xué)聯(lián)系。在20世紀(jì)90年代，闡明了交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的作用。由于機(jī)械感受器和化學(xué)感受器的激活而產(chǎn)生于損傷腎臟的傳入信號(hào)刺激大腦負(fù)責(zé)血壓控制的區(qū)域。響應(yīng)中，大腦增加關(guān)于系統(tǒng)水平的交感刺激，主要通過血管的血管收縮引起增加的血壓。當(dāng)升高的交感神經(jīng)刺激通過傳入交感神經(jīng)纖維到達(dá)腎臟時(shí)，它產(chǎn)生兩種形式的主要惡化作用。腎臟受到來自腎臟中交感神經(jīng)遞質(zhì)(諸如去甲腎上腺素)不依賴高血壓的釋放的直接腎臟毒性的損害。此外，激活血管緊張素II的腎素的分泌增加，其增加系統(tǒng)性血管收縮并且加劇高血壓。
隨著時(shí)間過去，腎臟的損傷導(dǎo)致從腎臟到大腦的傳入交感信號(hào)的進(jìn)一步增加。升高的血管緊張素II進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)在的神經(jīng)遞質(zhì)的腎釋放。因此，反饋回路關(guān)閉，這加快了腎臟的惡化。
考慮到前文，有必要提供通過腎神經(jīng)調(diào)節(jié)和/或去神經(jīng)作用治療充血性心力衰竭、腎病、高血壓和/或其它心-腎疾病的方法和裝置。
概述本發(fā)明提供使用脈沖電場(PEF)進(jìn)行腎神經(jīng)調(diào)節(jié)(例如，去神經(jīng)作用)的方法和裝置。本發(fā)明的一些方面應(yīng)用脈沖電場在腎神經(jīng)、引起腎神經(jīng)功能或其它腎特征的其它神經(jīng)纖維中完成電穿孔和/或電融合。本發(fā)明的一些實(shí)施方案是誘導(dǎo)腎神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的血管內(nèi)裝置。本文所述的裝置和方法可以應(yīng)用實(shí)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)包括去神經(jīng)作用，和/或另外產(chǎn)生電穿孔和/或電融合作用的任何適當(dāng)?shù)碾娦盘?hào)或場參數(shù)。例如，電信號(hào)可以結(jié)合納秒脈沖電場(nsPEF)和/或PEF用于完成電穿孔。一個(gè)具體的實(shí)施方案包括應(yīng)用第一過程的PEF電穿孔，然后第二過程的nsPEF電穿孔，以在PEF處理后保持完好的任何細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，或者反之亦然。一個(gè)備選的實(shí)施方案包括以某種方式應(yīng)用PEF而融合神經(jīng)細(xì)胞，希望這可以減少或者消除神經(jīng)傳導(dǎo)電刺激的能力。當(dāng)將所述方法和裝置用于腎神經(jīng)和/或引起腎神經(jīng)功能的其它神經(jīng)纖維時(shí)，本發(fā)明人相信，尿輸出將增加和/或血壓將以某種形式得到控制，這將預(yù)防或治療CHF、高血壓、腎系統(tǒng)疾病以及其它腎異常。
通過選擇適當(dāng)?shù)腜EFs和/或nsPEFs的參數(shù)，具體實(shí)施方案的一些方面可以實(shí)現(xiàn)這樣的結(jié)果。脈沖電場參數(shù)可以包括，但不限于，場強(qiáng)、脈沖寬度、脈沖形狀、脈沖數(shù)目和/或脈沖之間的時(shí)間間隔(例如，占空比)。例如，適宜的場強(qiáng)包括高達(dá)約10,000V/cm的強(qiáng)度。例如，適宜的脈沖寬度包括高達(dá)約1秒的寬度。例如，適宜的脈沖波形形狀包括AC波形、正弦曲線波、余弦波、正弦和余弦波的組合、DC波形、DC-偏移AC波形、RF波形、方波、梯形波、指數(shù)衰減波、它們的組合等。例如，適宜的脈沖數(shù)目包括至少一個(gè)脈沖。例如，適宜的脈沖時(shí)間間隔包括小于大約10秒的間隔。當(dāng)需要時(shí)，可以應(yīng)用這些參數(shù)的任何組合。這些參數(shù)為了舉例說明而提供，決不應(yīng)該認(rèn)為是限制。其它的和備選的波形參數(shù)應(yīng)該是顯而易見的。
一些實(shí)施方案針對經(jīng)皮的血管內(nèi)系統(tǒng)，用于提供長期持續(xù)的去神經(jīng)作用以將急性心肌梗塞(“AMI”)擴(kuò)展減到最少，并且用于幫助預(yù)防與充血性心力衰竭相關(guān)的形態(tài)變化的發(fā)作。例如，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療患有梗塞的患者，例如，通過冠狀血管成形術(shù)和/或支架(stenting)進(jìn)行治療，和在熒光鏡指導(dǎo)下實(shí)行動(dòng)脈內(nèi)部脈沖電場腎去神經(jīng)作用流程。備選地，在AMI穩(wěn)定后不久，可以在獨(dú)立的時(shí)間輸送PEF治療。腎神經(jīng)調(diào)節(jié)作用還可以用作腎手術(shù)方法的輔助治療。在這些實(shí)施方案中，預(yù)計(jì)由腎PEF治療提供的尿輸出的預(yù)計(jì)增加和/或血壓的控制將減輕心臟負(fù)荷，從而抑制梗塞的擴(kuò)展并且預(yù)防CHF。
本文所述的血管內(nèi)脈沖電場系統(tǒng)的一些實(shí)施方案可以在梗塞后立即，或者在其后的任何時(shí)間，去除神經(jīng)或者減少腎神經(jīng)供應(yīng)的活性，而不會(huì)在患者中留下永久的植入物。預(yù)計(jì)這些實(shí)施方案將在幾個(gè)月的時(shí)期內(nèi)增加尿輸出和/或控制血壓，在這段時(shí)期內(nèi)患者的心臟可以治愈。如果確定在這一治愈期間后重復(fù)的和/或慢性神經(jīng)調(diào)節(jié)將是有利的，那么可以根據(jù)需要重復(fù)腎PEF治療。
除了有效地治療AMI，本文所述的系統(tǒng)的一些實(shí)施方案還希望治療CHF、高血壓、腎衰竭、以及受增加的腎交感神經(jīng)活性影響的其它腎臟或心-腎疾病。例如，所述系統(tǒng)可以隨時(shí)用于治療CHF，其通過血管結(jié)構(gòu)將PEF系統(tǒng)推進(jìn)到治療位點(diǎn)，然后將PEF治療輸送到所述治療位點(diǎn)而進(jìn)行。例如，這可以改進(jìn)流體清除的水平。
本文所述的血管內(nèi)PEF系統(tǒng)的實(shí)施方案可以類似地用于本領(lǐng)域公知的血管成形術(shù)或電生理學(xué)導(dǎo)管。例如，通過標(biāo)準(zhǔn)塞爾丁格技術(shù)可以獲得動(dòng)脈通路，并且任選地可以放置動(dòng)脈鞘以提供導(dǎo)管通路。導(dǎo)線(guidewire)可以通過血管系統(tǒng)向前推進(jìn)，并且進(jìn)入患者的腎動(dòng)脈，然后血管內(nèi)PEF可以沿著導(dǎo)線向前推進(jìn)和/或通過所述鞘進(jìn)入腎動(dòng)脈。所述鞘任選地可以在插入PEF導(dǎo)管之前放置，或者與PEF導(dǎo)管一起向前推進(jìn)，以便所述鞘部分地或完全地覆蓋所述導(dǎo)管。備選地，PEF導(dǎo)管可以無需使用導(dǎo)線直接通過血管系統(tǒng)向前推進(jìn)，和/或無需鞘而引入并且向前推進(jìn)到血管系統(tǒng)中。
除了動(dòng)脈放置，PEF系統(tǒng)可以放置在靜脈內(nèi)。例如，靜脈通路可以通過頸靜脈途徑獲得。例如，PEF系統(tǒng)可以用于腎動(dòng)脈內(nèi)、腎靜脈內(nèi)或者腎動(dòng)脈和腎靜脈二者內(nèi)，以促進(jìn)更完全的去除神經(jīng)作用。
在將PEF導(dǎo)管置于關(guān)于靶點(diǎn)神經(jīng)元的理想位置的血管內(nèi)后，將它穩(wěn)定在血管內(nèi)部(例如，頂著血管壁穩(wěn)定)，并且將能量輸送到靶點(diǎn)神經(jīng)或神經(jīng)元。在一種變體中，將脈沖的RE能量輸送到靶點(diǎn)，以產(chǎn)生非熱量神經(jīng)阻滯(non-thermal nerve block)，減少神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，或者另外調(diào)控神經(jīng)活性。備選地或另外地，冷卻的、低溫的、熱RF、熱或非熱微波、聚焦的或非聚焦的超聲、熱或非熱DC以及它們的任何組合可以用來減少或者另外控制神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，除了或者代替腎神經(jīng)結(jié)構(gòu)外，其它非腎神經(jīng)結(jié)構(gòu)可以靶向動(dòng)脈或靜脈管道內(nèi)。例如，PEF導(dǎo)管可以通過大動(dòng)脈或者腔靜脈，并且開始與各種神經(jīng)結(jié)果并列，以治療其它病癥或者增強(qiáng)腎臟-心臟病癥的治療。例如，腰部交感神經(jīng)鏈的神經(jīng)體(nerve bodies)可以以這種方式進(jìn)入和調(diào)控，阻滯或切除等。
PEF系統(tǒng)的一些實(shí)施方案可以完全阻滯或者去除靶點(diǎn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)，或者PEF系統(tǒng)可以另外調(diào)控腎神經(jīng)活性。由于與完全的神經(jīng)阻滯諸如去除神經(jīng)作用相反，其它神經(jīng)調(diào)節(jié)作用在腎臟和其余機(jī)體之間的腎神經(jīng)活性水平上產(chǎn)生小于完全的變化。因此，改變脈沖電場參數(shù)將對神經(jīng)活性產(chǎn)生不同的作用。
在一個(gè)血管內(nèi)脈沖電場系統(tǒng)的實(shí)施方案中，所述裝置包括一個(gè)或多個(gè)電極，將其設(shè)置成與腎血管的靶點(diǎn)區(qū)域接觸，以輸送脈沖電場。例如，所述裝置可以包括具有可擴(kuò)張的螺旋部件的導(dǎo)管和在所述螺旋部件上的一個(gè)或多個(gè)電極。所述導(dǎo)管可以以不引人注意的構(gòu)型位于腎血管內(nèi)。然后，所述可擴(kuò)張的部件可以擴(kuò)張，以接觸管壁的內(nèi)表面。備選地，所述導(dǎo)管可以具有一個(gè)或多個(gè)可擴(kuò)張的螺旋電極。例如，第一和第二可擴(kuò)張的電極可以以彼此之間理想的距離位于管內(nèi)，以提供作用電極和回流電極(returnelectrode)。可擴(kuò)張的電極可以包括形狀-記憶物質(zhì)、膨脹氣球、可擴(kuò)大的網(wǎng)孔、連接系統(tǒng)、以及可以以可控方式擴(kuò)大的其它類型的裝置。適當(dāng)擴(kuò)大的連接系統(tǒng)包括可擴(kuò)張的籃(expandable baskets)，其具有多個(gè)形狀-記憶電線或開槽hypotubes、和/或可擴(kuò)張的環(huán)。另外，所述可擴(kuò)張的電極可以是沿著導(dǎo)管的氣球部分排列的點(diǎn)接觸電極。
脈沖電場的其它實(shí)施方案包括不與管壁物理接觸的電極。RF能，傳統(tǒng)熱能和相對非熱脈沖RF二者，是可以從距離組織本身的短距離傳入要治療的組織的脈沖電場的實(shí)例。其它類型的脈沖電場也可以用于其中電極與管壁沒有物理接觸的情形中。同樣地，脈沖電場可以通過電極觸頭和管壁或其它組織之間的物理接觸而直接應(yīng)用于神經(jīng)，或者脈沖電場可以無需電極觸頭與管壁的物理接觸而間接用于神經(jīng)。因此，術(shù)語“神經(jīng)接觸”包括系統(tǒng)元件與神經(jīng)和/或緊接所述神經(jīng)的組織的物理接觸，以及沒有與神經(jīng)或組織的物理接觸的單獨(dú)的電接觸。為了間接應(yīng)用所述脈沖電場，所述裝置具有定中心元件(centering element)，其被設(shè)置成將電極置于血管中心區(qū)域或者電極遠(yuǎn)離管壁的其它空間的中心區(qū)域。所述定中心元件可以包括，例如，氣球或可擴(kuò)張的籃。一個(gè)或多個(gè)電極可以位于定中心元件的中心軸上--與所述元件縱向排列或者位于所述元件的任一面上。當(dāng)應(yīng)用球?qū)Ч軙r(shí)，膨脹的氣球可以作為增加的阻抗的絕緣體，用于確定或者指導(dǎo)脈沖電場沿著理想的電流途徑反向。顯而易見地，可以應(yīng)用備選的絕緣體。
在所述系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)施方案中，一種組合裝置包括血管內(nèi)導(dǎo)管，其具有設(shè)置成與管壁物理接觸的第一電極，和設(shè)置成位于管內(nèi)但在空間上遠(yuǎn)離管壁的第二電極。例如，可擴(kuò)張的螺旋電極可以與中心傾向的電極組合，以提供這樣的雙極電極對。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將一個(gè)或多個(gè)電極相對于管壁的輻向位置進(jìn)行動(dòng)態(tài)改變，以聚焦由電極輸送的脈沖電場。在另一種變化中，電極可以設(shè)置成部分或完全通過管壁。例如，電極可以位于腎靜脈內(nèi)，然后通過腎靜脈壁進(jìn)入血管周隙空間，以致它們在輸送脈沖電場之前至少部分地環(huán)繞腎動(dòng)脈和/或靜脈。
本發(fā)明的雙極性實(shí)施方案可以設(shè)置成相對于作用電極和接地電極之間的間距進(jìn)行動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)或操作，以實(shí)現(xiàn)通過理想距離、體積或其它維度的治療。例如，可以安排多個(gè)電極，以便雙極性電極對可以相對于彼此縱向移動(dòng)，以調(diào)整電極之間分離的距離和/或改變治療的位置。一個(gè)具體的實(shí)施方案包括偶聯(lián)到導(dǎo)管上的第一電極，和可移動(dòng)的第二電極，所述第二電極可以通過導(dǎo)管的內(nèi)腔移動(dòng)。在備選實(shí)施方案中，第一電極可以附著到導(dǎo)管上，并且第二電極可以附著到內(nèi)腔-輸送的(endoluminally-delivered)裝置上，以致第一和第二電極可以相對于彼此重新定位，以改變電極之間的分離距離。這樣的實(shí)施方案可以促進(jìn)各種腎血管系統(tǒng)解剖學(xué)治療。
本文所述的本發(fā)明的任何實(shí)施方案任選地可以設(shè)置成將試劑在能量應(yīng)用之前、之中或之后灌注到治療區(qū)域?？梢赃x擇灌注的試劑，以增強(qiáng)或改進(jìn)能量應(yīng)用的神經(jīng)調(diào)節(jié)效果。所述試劑還可以保護(hù)或者臨時(shí)轉(zhuǎn)移非靶點(diǎn)細(xì)胞，和/或促進(jìn)顯現(xiàn)。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案可以包括促進(jìn)確定治療位置和/或檢測或證實(shí)治療成功性的檢測器或其它元件。例如，所述系統(tǒng)可以設(shè)置成還輸送刺激波形，并且監(jiān)測已知應(yīng)答腎神經(jīng)刺激的生理參數(shù)。基于所監(jiān)測的參數(shù)的結(jié)果，所述系統(tǒng)可以確定腎神經(jīng)的位置和/或去除神經(jīng)作用是否發(fā)生。監(jiān)測這樣的生理反應(yīng)的檢測器包括，例如，多普勒元件、熱電偶、壓力傳感器、和成像手段(例如，熒光鏡透視、血管內(nèi)部超聲等)。備選地，例如，可以直接使用電阻抗體層攝影術(shù)(“EIT”)或者其它電阻抗檢測法來監(jiān)測電穿孔作用。其它的監(jiān)測技術(shù)和元件是顯而易見的。這樣的檢測器可以與PEF系統(tǒng)結(jié)合，或者它們可以是獨(dú)立的元件。
另一個(gè)具體實(shí)施方案包括設(shè)置成將電場沿著靶點(diǎn)細(xì)胞的較長尺度排列的電極。例如，神經(jīng)細(xì)胞傾向于延長結(jié)構(gòu)，長度極大地超過它們的橫向尺寸(例如，直徑)。通過排列電場，以致場傳播的方向性優(yōu)先地影響細(xì)胞的縱向方面，而不是細(xì)胞的橫向方面，預(yù)計(jì)可以應(yīng)用更低的場強(qiáng)來殺死或者使得靶點(diǎn)細(xì)胞失去能力。這希望保持植入裝置的電池壽命，減少對鄰近結(jié)構(gòu)的附屬作用，并且另外增強(qiáng)調(diào)控靶點(diǎn)細(xì)胞神經(jīng)活性的能力。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案針對這樣的應(yīng)用，即，其中在神經(jīng)之上或之下的組織中的細(xì)胞的縱向維度關(guān)于神經(jīng)細(xì)胞的縱向方向是橫向的(例如，垂直或者另外以某種角度)。這些實(shí)施方案的另一個(gè)方面是排列PEF的方向，以致所述電場沿著靶點(diǎn)細(xì)胞的較長的維度和非靶點(diǎn)細(xì)胞的較短的維度排列。更具體地，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞是典型的延長細(xì)胞，其以通常是螺旋的方向圍繞動(dòng)脈圓周，以致它們的較長維度是圓周性的而不是沿著動(dòng)脈縱向進(jìn)行的。另一方面，腎叢的神經(jīng)通常以動(dòng)脈的縱向方向沿著動(dòng)脈外部排列的。因此，預(yù)計(jì)應(yīng)用一般沿著動(dòng)脈的縱向方向排列的PEF優(yōu)先在靶點(diǎn)神經(jīng)細(xì)胞中引起電穿孔，而沒有在相同程度上影響至少一些非靶點(diǎn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞。這可以使得在血管內(nèi)裝置的血管外膜或動(dòng)脈周圍區(qū)域中的神經(jīng)細(xì)胞(靶點(diǎn)細(xì)胞)優(yōu)先去除神經(jīng)，而沒有在不理想的程度上影響血管的平滑肌細(xì)胞。
附圖簡述當(dāng)結(jié)合附圖考慮下述詳細(xì)描述時(shí)，本發(fā)明的一些實(shí)施方案將是顯而易見的，在附圖中，相似的參考符號(hào)始終是指相似的部件，并且附圖中

圖1是圖示人腎臟解剖的示意圖。
圖2是顯示腎神經(jīng)相對于腎動(dòng)脈的位置的示意性詳圖。
圖3A和3B分別是圖示選擇性影響腎神經(jīng)的電流流動(dòng)方向的示意性側(cè)面圖和端面圖。
圖4是按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案具有多個(gè)電極的血管內(nèi)導(dǎo)管的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖5是按照本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案具有一對彼此以理想的距離排列的可擴(kuò)張的螺旋電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖6是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有在可擴(kuò)張的氣球上的第一電極和在導(dǎo)管軸上的第二電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖7是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有沿著導(dǎo)管內(nèi)腔輸送的擴(kuò)張的第一電極和由所述導(dǎo)管攜帶的互補(bǔ)性第二電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖8是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有可擴(kuò)張的籃和在籃上的多個(gè)電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖9是圖8的裝置的示意性詳圖，其圖示按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)電極的實(shí)施方案。
圖10是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有接觸管壁的可擴(kuò)張的環(huán)性電極和任選的絕緣元件的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖11A-11C是圖10的環(huán)形電極不同繞組的實(shí)施方案的示意性詳圖。
圖12具有圖11A-11C所示的繞組的圖10環(huán)電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖13是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有環(huán)形電極和內(nèi)腔輸送的(luminally-delivered)電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖14是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有氣球?qū)Ч芘c接近和遠(yuǎn)離氣球排列的可擴(kuò)張的點(diǎn)接觸電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖15是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有氣球?qū)Ч芘c接近和遠(yuǎn)離氣球排列的電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖。
圖16A和16B是圖示按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案使用圖15的裝置的方法階段的示意性側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖17是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有氣球?qū)Ч芎投鄠€(gè)動(dòng)力學(xué)可操縱的電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖。
圖18是按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有沿著氣球?qū)Ч軆?nèi)腔布置的遠(yuǎn)端電極的血管內(nèi)裝置的示意性側(cè)面圖。
圖19A和19B是圖示使用圖18所示的血管內(nèi)裝置調(diào)節(jié)具有不同的腎血管系統(tǒng)的患者腎神經(jīng)活性的方法的側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖20是圖示按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有多個(gè)沿著定中心元件的軸并且與定中心元件直線排列的電極的血管內(nèi)裝置的側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖21是圖示按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有設(shè)置成動(dòng)態(tài)放射狀重新定位以促進(jìn)脈沖電場的聚焦的電極的血管內(nèi)裝置的側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖22是圖示按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有灌注/抽吸導(dǎo)管的血管內(nèi)裝置的側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
圖23A-23C分別是側(cè)面圖特別是橫截面圖，和沿著橫斷線圖23A的A--A的橫截面圖，圖示使用按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案設(shè)置成電極至少部分通過管壁的血管內(nèi)裝置的方法。
圖24A和24B是圖示按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案具有檢測或監(jiān)測治療效果的檢測器的血管內(nèi)裝置的側(cè)面圖，特別是橫截面圖。
詳述A.概述本發(fā)明涉及腎神經(jīng)調(diào)節(jié)和/或其它神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法和裝置。更具體地，本發(fā)明涉及使用脈沖電場完成電穿孔或電融合而進(jìn)行腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法和裝置。當(dāng)用于本文時(shí)，電穿孔和電滲透作用是操作細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)裝置的方法。例如，短的高能脈沖導(dǎo)致細(xì)胞膜上的開孔。細(xì)胞膜上有孔的程度(例如，孔的大小和數(shù)目)和孔的持續(xù)時(shí)間(例如，暫時(shí)的或永久的)是場強(qiáng)、脈沖寬度、工作周期、場方向、細(xì)胞類型和其它參數(shù)的函數(shù)。一般地，當(dāng)更低強(qiáng)度的場或較短的脈沖寬度終止時(shí)，孔通常自動(dòng)關(guān)閉(這里定義為“可逆電穿孔”)。每一細(xì)胞類型具有臨界閾值，高于所述閾值，孔不會(huì)關(guān)閉，以致孔的形成不再是可逆的；這一結(jié)果定義為“不可逆電穿孔”、“不可逆擊穿”或“不可逆損傷”。在這一點(diǎn)上，發(fā)生由高有孔性引起的細(xì)胞膜破裂和/或不可逆的化學(xué)不平衡。這樣的高有孔性可能是單個(gè)大孔和/或多個(gè)更小的孔的結(jié)果。也適于用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的某些類型的電穿孔能量參數(shù)是具有亞微妙范圍持續(xù)時(shí)間的高電壓脈沖(納秒脈沖電場，或nsPEF)，其可以使得細(xì)胞膜完好無損，但是以引起細(xì)胞死亡或破裂的方式改變細(xì)胞內(nèi)裝置或細(xì)胞的功能。已經(jīng)表明nsPEF的某些應(yīng)用通過誘導(dǎo)凋亡(apoptosis)或程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death)而不是急性細(xì)胞死亡而引起細(xì)胞死亡。并且，術(shù)語“包括”貫穿全文用來意指包括至少引用的特征，以便任何更大量的相同特征和/或其它類型特征不被排除在外。
本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供誘導(dǎo)腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的血管內(nèi)裝置，所述腎神經(jīng)調(diào)節(jié)諸如靶點(diǎn)神經(jīng)中隨著時(shí)間消散的臨時(shí)性變化，對神經(jīng)功能的持續(xù)控制，和/或去除神經(jīng)作用。本文所述的裝置和方法可以使用獲得理想的神經(jīng)調(diào)節(jié)(例如，電穿孔作用)的任何適宜的電信號(hào)或場參數(shù)，例如，任何電場。為了更好地理解血管內(nèi)裝置的結(jié)構(gòu)和使用這些裝置進(jìn)行神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法，理解人體腎臟解剖結(jié)構(gòu)是有用的。
B.神經(jīng)調(diào)節(jié)方法的選擇實(shí)施方案現(xiàn)在參考圖1，人腎臟解剖結(jié)構(gòu)包括通過腎動(dòng)脈RA供應(yīng)有氧血的腎臟K，腎動(dòng)脈RA通過腹部大動(dòng)脈AA與頭部相連。去氧血液通過腎靜脈RV和下腔靜脈IVC從腎臟流到心臟。圖2更詳細(xì)地圖示腎臟解剖結(jié)構(gòu)的部分。更具體地，腎臟解剖結(jié)構(gòu)還包括沿著通常在動(dòng)脈外膜內(nèi)的腎動(dòng)脈RA的縱向維度而縱向延伸的腎神經(jīng)RN。腎動(dòng)脈RA具有平滑肌細(xì)胞SMC，其圍繞動(dòng)脈的角軸θ螺旋而環(huán)繞動(dòng)脈圓周，即，環(huán)繞動(dòng)脈的圓周。因此，腎動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞具有橫斷腎動(dòng)脈的縱向維度(即不平行)延伸的縱向或較長維度。腎神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞的縱向維度的不重合(misalignment)定義為“細(xì)胞不重合”。
參考圖3，腎神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞不重合可以用來選擇性地影響腎神經(jīng)細(xì)胞，而對平滑肌細(xì)胞具有減小的作用。更具體地，由于更大的細(xì)胞需要更少的能量超過電穿孔的不可逆閾值，所以，本發(fā)明的一些電極的實(shí)施方案設(shè)置成將由所述電極產(chǎn)生的至少部分電場沿著或者靠近要影響的細(xì)胞的較長維度排列。在具體的實(shí)施方案中，血管內(nèi)裝置具有這樣的電極，即，所述電極被設(shè)置成產(chǎn)生沿著或者靠近腎動(dòng)脈RA的縱向維度排列的電場，以影響腎神經(jīng)RN。通過排列電場，以便所述場優(yōu)先影響細(xì)胞的縱向方面，而不是細(xì)胞的直徑或輻射狀方面，可以使用更低的場強(qiáng)來使細(xì)胞壞死。如上文所提及的那樣，預(yù)計(jì)這可以減少能量消耗，并且減輕對電場中非靶點(diǎn)細(xì)胞的作用。
類似地，關(guān)于神經(jīng)細(xì)胞的較長維度，在靶點(diǎn)神經(jīng)之上或之下的組織的縱向或較長的維度是垂直的或另外偏離軸線的(off-axis)(例如，橫截的)。因此，除了沿著靶點(diǎn)細(xì)胞的縱向或較長維度排列PEF之外，PEF可以沿著非靶點(diǎn)細(xì)胞的橫向或較短維度傳播(即，以致PEF至少部分沿著非靶點(diǎn)平滑肌細(xì)胞SMC排列之外傳播)。因此，如在圖3中所示，使用具有通常沿著腎動(dòng)脈RA的縱向維度L排列的傳播線Li的PEF，預(yù)計(jì)優(yōu)先在靶點(diǎn)腎神經(jīng)RN細(xì)胞中引起電穿孔、電融合、去除神經(jīng)作用或其它神經(jīng)調(diào)節(jié)，而不會(huì)不適當(dāng)?shù)赜绊懛前悬c(diǎn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞SMC。脈沖電場可以以沿著腎動(dòng)脈縱軸的單個(gè)平面?zhèn)鞑?，或者可以以沿著?°-360°的任何角面(angular segment)θ的縱向方向傳播。
圖3所示方法的實(shí)施方案可以具有關(guān)于本發(fā)明血管內(nèi)方法和裝置的具體應(yīng)用。例如，置于腎動(dòng)脈內(nèi)的PEF導(dǎo)管可以傳播具有縱向部分的電場，所述電場在腎神經(jīng)RN和管壁的平滑肌細(xì)胞SMC區(qū)域沿著動(dòng)脈的縱向維度排列運(yùn)行，以致動(dòng)脈壁保持至少基本上是完好的，而外部的神經(jīng)細(xì)胞被破壞。
C.神經(jīng)調(diào)節(jié)的系統(tǒng)和其它方法的實(shí)施方案圖4顯示按照本發(fā)明的血管內(nèi)脈沖電場裝置200的一個(gè)實(shí)施方案，所述裝置包括一個(gè)或多個(gè)電極，所述電極設(shè)置成與腎血管系統(tǒng)內(nèi)的靶點(diǎn)區(qū)域物理接觸，并且將脈沖電場輸送穿過血管系統(tǒng)的壁。裝置200顯示位于患者腎動(dòng)脈RA內(nèi)，但是它可以位于其它血管內(nèi)位置(例如，腎靜脈)。裝置200的這一實(shí)施方案包括血管內(nèi)導(dǎo)管210，其具有近端部件211a、遠(yuǎn)端部件211b、和在遠(yuǎn)端部件211b的多個(gè)遠(yuǎn)端電極212。近端部件211a通常具有將導(dǎo)管210偶聯(lián)到脈沖發(fā)生器上的接線盒，并且這一實(shí)施方案中的遠(yuǎn)端部件211b具有螺旋構(gòu)型。裝置200電偶聯(lián)到位于患者近端和外部的脈沖電場發(fā)生器100上；電極212通過導(dǎo)管210電偶聯(lián)到發(fā)生器上。發(fā)生器100可以用于下文所述的本發(fā)明的任何實(shí)施方案中，用于輸送具有理想場參數(shù)的PEF。應(yīng)該理解，即使所述發(fā)生器沒有明確地顯示或者描述具有任何變化，下文所述的實(shí)施方案的電極也可以與發(fā)生器連接。
導(dǎo)管210的螺旋遠(yuǎn)端部件211b被設(shè)置成與管壁并列(appose)，并且將電極212引入到血管外神經(jīng)結(jié)構(gòu)的最近處。螺旋的斜度可以變化，以提供較長的治療區(qū)域，或者將相鄰治療區(qū)域的圓周重疊減到最小，以減少形成狹窄的危險(xiǎn)。這種斜度變化可以通過將多個(gè)不同斜度的導(dǎo)管組合形成導(dǎo)管210而獲得，或者通過應(yīng)用內(nèi)部牽引線、調(diào)節(jié)插入到導(dǎo)管內(nèi)的軸、定型置于導(dǎo)管上的鞘調(diào)整導(dǎo)管210的斜度而獲得，或者通過任何其它適當(dāng)?shù)姆绞皆谠换蛘咴谝氲綑C(jī)體之前而改變所述斜度。
沿著斜度長度的電極212可以是單個(gè)電極，普通但是分節(jié)的電極，或者普通而連續(xù)的電極。例如，普通連續(xù)電極可以包括在導(dǎo)管210的螺旋部分內(nèi)部形成或者置于其上的傳導(dǎo)線圈。例如，普通但是分節(jié)的電極可以通過提供適合導(dǎo)管的螺旋部分的有槽管而形成，或者通過電連接一系列的單個(gè)電極而形成。
單個(gè)電極或電極組212可以設(shè)置成提供雙極信號(hào)，或者所有的電極或電極子集可以與獨(dú)立的外部患者接地組合在一起用于單極應(yīng)用(例如，接地盒可以置于患者腿上)。電極212可以動(dòng)態(tài)地分配以促進(jìn)任何電極之間和/或任何電極和外部接地之間的單極和/或雙極能量輸送。
導(dǎo)管210可以以在鞘150內(nèi)部不引人注意的輸送構(gòu)型輸送到腎動(dòng)脈RA。一旦位于動(dòng)脈內(nèi)部，導(dǎo)管可以自動(dòng)膨脹或者主動(dòng)膨脹，例如，通過牽引線或者氣球而膨脹，與動(dòng)脈內(nèi)壁接觸。然后，脈沖電場可以通過PEF發(fā)生器100產(chǎn)生，通過導(dǎo)管210傳導(dǎo)到電極212，并且通過電極212輸送穿過動(dòng)脈壁。在許多應(yīng)用中，電極的排列使得脈沖電場沿著動(dòng)脈的縱向維度排列，以沿著腎神經(jīng)調(diào)控神經(jīng)活性(例如，去除神經(jīng)作用)。例如，這可以通過不可逆的電穿孔、電融合和/或在神經(jīng)細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡而實(shí)現(xiàn)。
圖5圖示按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案的腎調(diào)節(jié)裝置220。裝置220包括一對導(dǎo)管222a和222b，其分別具有可擴(kuò)張的遠(yuǎn)端部件223a和223b，223a和223b分別具有螺旋電極224a和224b。在患者腎血管系統(tǒng)內(nèi)部，螺旋電極224a和224b在空間上彼此距離理想的距離。電極224a-b可以以兩極方式作用，以致一個(gè)電極是作用電極，另一個(gè)電極是回流電極。電極之間的距離可以按照需要改變，以改變場強(qiáng)和/或受電極調(diào)控的神經(jīng)片段的長度。所述可擴(kuò)張的螺旋電極可以包括形狀-記憶特性，所述形狀-記憶特性促進(jìn)自動(dòng)膨脹，例如在穿過鞘150后自動(dòng)膨脹，或者所述電極可以主動(dòng)膨脹以與管壁接觸，例如，通過膨脹的氣球或通過牽引線等而主動(dòng)膨脹。導(dǎo)管222a-b優(yōu)選地在除電極224a-b的遠(yuǎn)端螺旋以外的區(qū)域是電絕緣的。
圖6圖示裝置230，其包括具有可擴(kuò)張的氣球234的氣球?qū)Ч?32，圍繞氣球234排列的螺旋電極236，和在導(dǎo)管232軸上的軸電極238。軸電極238可以如所示那樣位于可擴(kuò)張的氣球234的近端，或者軸電極238可以位于可擴(kuò)張的氣球234的遠(yuǎn)端。
當(dāng)將裝置230輸送到靶點(diǎn)血管時(shí)，例如位于腎動(dòng)脈RA內(nèi)部時(shí)，可擴(kuò)張的氣球234和螺旋電極236排列在不引人注意的輸送構(gòu)型內(nèi)。如圖6所示，一旦所述裝置已經(jīng)位于需要的位置，可擴(kuò)張的氣球234可以膨脹，推動(dòng)螺旋電極236與管壁物理接觸。在這一實(shí)施方案中，軸電極238不與管壁物理接觸。
在常規(guī)熱RF能量輸送和相對非熱脈沖RF能量輸送領(lǐng)域內(nèi)，公知能量可以從距離組織本身的短距離傳導(dǎo)到要治療的組織。因此，可以理解“神經(jīng)接觸”包括系統(tǒng)元件與神經(jīng)的物理接觸，以及沒有物理接觸的單獨(dú)的電接觸，或者兩者的組合。任選地可以提供定中心元件，以將電極置于血管的中心區(qū)域。例如，所述定中心元件可以包括可擴(kuò)張的氣球諸如裝置230的氣球234、或下文所述的可擴(kuò)張的籃。一個(gè)或多個(gè)電極可以位于定中心元件的中心軸上--與所述元件縱向排列或者位于所述元件的一側(cè)或兩側(cè)--如同裝置230的軸電極238。當(dāng)應(yīng)用氣球?qū)Ч苤T如導(dǎo)管232時(shí)，膨脹的氣球可以作用為增加阻抗的絕緣體，以引導(dǎo)脈沖電場沿著理想的電流路徑。顯而易見可以應(yīng)用備選的絕緣體。
如圖6所示，當(dāng)螺旋電極236與腎動(dòng)脈RA的壁物理接觸時(shí)，發(fā)生器100可以產(chǎn)生PEF，以致電流以兩極方式在螺旋電極236和軸電極238之間通過。PEF沿著線Li在電極之間傳導(dǎo)，線Li通常沿著動(dòng)脈縱向維度延伸。氣球234在患者血管內(nèi)局部絕緣和/或增加阻抗，以致PEF通過螺旋和軸電極之間的管壁而傳導(dǎo)。這聚焦了能量，增強(qiáng)去除神經(jīng)作用和/或患者腎神經(jīng)的其它神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，例如，通過不可逆的電穿孔進(jìn)行。
圖7圖示按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案與圖4-6所示的那些裝置相似的裝置240。裝置240包括具有可擴(kuò)張的氣球244的氣球?qū)Ч?42和位于可擴(kuò)張的氣球244近端的軸電極246。裝置240還包括可擴(kuò)張的螺旋電極248，其設(shè)置成用于通過導(dǎo)管242的導(dǎo)線內(nèi)腔243進(jìn)行輸送。圖7所示的螺旋電極248是自動(dòng)擴(kuò)張的。
如圖7所示，在將導(dǎo)管242置于靶點(diǎn)血管(例如，腎動(dòng)脈RA)后，氣球244膨脹直到它接觸到管壁，以將軸電極246容納在血管內(nèi)的理想位置，并且絕緣或者增加血管內(nèi)部的阻抗。氣球244通常設(shè)置成還將軸電極246位于血管內(nèi)的中心，或者另外間隔軸電極距離管壁理想的距離。在氣球244膨脹后，螺旋電極248沿著內(nèi)腔243推進(jìn)，直到螺旋電極248超過導(dǎo)管軸；然后電極248擴(kuò)張或者另外移動(dòng)成螺旋構(gòu)型以便與管壁物理接觸。然后，兩極脈沖電場可以沿著線Li在螺旋電極148和軸電極246之間輸送。例如，螺旋電極248可以包括作用電極，并且軸電極246可以包括回流電極，反之亦然。
現(xiàn)在參考圖8，描述了包括可擴(kuò)張的籃的裝置，所述籃具有多個(gè)電極，其可以擴(kuò)張與管壁接觸。裝置250包括導(dǎo)管252，其具有可擴(kuò)張的籃254，籃254由多個(gè)圓周支柱或成員形成。多個(gè)電極256沿著籃254的成員形成。籃的每一成員示例性地包括兩極電極對，所述兩極電極對設(shè)置成與腎動(dòng)脈RA壁或者另一理想的血管壁接觸。
例如，籃254可以由多個(gè)形狀-記憶線或帶構(gòu)成，諸如鎳鈦諾(Nitinol)、彈簧鋼或埃爾吉洛伊非磁性合金線或帶，它們形成籃成員253。當(dāng)籃成員包括帶時(shí)，帶可以移動(dòng)，以便增加接觸管壁的表面區(qū)域?；@成員253分別在近端和遠(yuǎn)端連接255a和255b與導(dǎo)管252偶聯(lián)。在這樣的構(gòu)型中，籃可以折疊(collapsed)以在鞘150內(nèi)輸送，并且一旦從鞘內(nèi)移出，就可以自動(dòng)膨脹與動(dòng)脈壁接觸。近端和/或遠(yuǎn)端連接255任選地可以設(shè)置成沿著導(dǎo)管252的軸調(diào)動(dòng)具體的或不具體的距離，以促進(jìn)籃的膨脹和折疊。
籃254備選地可以由開槽的和/或激光切割的hypotube形成。在這樣的構(gòu)型中，例如，導(dǎo)管252可以包括相對于彼此可以移動(dòng)的內(nèi)軸和外軸?；@254的遠(yuǎn)端連接255b可以偶聯(lián)到內(nèi)軸上，并且籃的近端連接255a可以偶聯(lián)到外軸上。籃254可以通過使得導(dǎo)管252的內(nèi)軸和外軸接近，從而使得籃的極端和遠(yuǎn)端連接255接近并且擴(kuò)張所述籃，而從折疊的輸送構(gòu)型擴(kuò)張成為圖8的展開構(gòu)型。同樣地，所述籃可以通過分離導(dǎo)管的內(nèi)軸和外軸而折疊。
如圖9所示，單個(gè)電極可以驗(yàn)證籃支柱或成員253排列。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述支柱由用絕緣材料包被的傳導(dǎo)材料形成，并且電極256可以通過去除絕緣涂層區(qū)域而形成。絕緣任選地可以只沿著成員的放射狀外表面去除，以便電極256在它們的放射狀內(nèi)表面保持絕緣；預(yù)計(jì)這將把外部電流導(dǎo)入管壁內(nèi)。
另外，或者作為圖9的制造技術(shù)的備選方案，電極可以固定在籃254的支柱或成員的內(nèi)部表面、外部表面或者包埋在其中。沿著每一支柱或成員放置的電極可以包括單個(gè)電極、普通但是分節(jié)的電極、或者普通而連續(xù)的電極。單個(gè)電極或電極組可以與外部患者接地組合在一起作用，用于單極用途。
如圖8的實(shí)施方案所示使得電極256與管壁接觸的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它可能減少獲得腎去除神經(jīng)作用或其它的神經(jīng)調(diào)節(jié)而對絕緣元件諸如可擴(kuò)張的氣球的需求。然而，應(yīng)該理解，例如，這樣的絕緣元件可以在籃內(nèi)提供并且擴(kuò)張。此外，使得電極接觸壁可以提供提高的場幾何學(xué)，即，可以提供更加驗(yàn)證血管縱軸排列的電場。這樣的接觸電極還可以在治療之前促使神經(jīng)調(diào)節(jié)之前、之中或之后的腎神經(jīng)刺激到達(dá)導(dǎo)管252的更好位置，或者監(jiān)測治療的功效。
在裝置250的一種變體中，電極256可以沿著導(dǎo)管252的中心軸排列，并且籃254可以簡單地將電極定于管內(nèi)中心，以促使能量穿過管壁更精確地輸送。這種構(gòu)型可以非常適合精確靶向血管或血管外組織，諸如圍繞腎動(dòng)脈的腎神經(jīng)。準(zhǔn)確衡量籃或其它定中心元件與動(dòng)脈的尺寸提供位于中心的電極和動(dòng)脈壁之間的距離，當(dāng)需要時(shí)，其可以用來引導(dǎo)和/或聚焦電場。這種構(gòu)型可以用于高密度聚焦超聲或微波應(yīng)用，而且當(dāng)需要時(shí)可以適于與任何其它的能量形式一起應(yīng)用。
現(xiàn)在參考圖10，預(yù)計(jì)形成于腎動(dòng)脈壁的圓周接觸的電極可以提供更完全的腎去除神經(jīng)作用或腎神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。在圖10中，描述了本發(fā)明包括環(huán)形電極的一種變體。裝置260包括導(dǎo)管262，其具有可擴(kuò)張的環(huán)形電極264a和264b，所述電極設(shè)置成于管壁接觸。電極可以通過支柱266附著到導(dǎo)管262的軸上，并且導(dǎo)管262可以設(shè)置成通過不引人注意的鞘150輸送到腎動(dòng)脈RA。支柱266可以自動(dòng)擴(kuò)張或者可以主動(dòng)地或機(jī)械地?cái)U(kuò)張。導(dǎo)管262包括導(dǎo)線內(nèi)腔263用于推進(jìn)導(dǎo)線。導(dǎo)管262還包括任選的膨脹的氣球268，其可以作用為增加阻抗的絕緣元件，用于優(yōu)先引導(dǎo)在電極264之間傳導(dǎo)的電流穿過動(dòng)脈壁。
圖11A-11C圖示環(huán)形電極264的各種繞組實(shí)施方案。如所示的那樣，例如，環(huán)形電極可以繞組在線圈上(圖11A)，Z字形(圖11B)或曲折構(gòu)型(圖11C)。按照需要，繞組的周期可以是特異的。此外，繞組類型、周期等可以沿著電極圓周而變化。
參考圖12，描述了裝置260的一種變體，其包括環(huán)形電極264’， 環(huán)形電極264’具有在圖11C中所示的一種曲折繞組實(shí)施方案中的正弦繞組。支柱266示例性地附著到正弦曲線的頂點(diǎn)。電極264’的繞組可以提供比電極264更大的沿著管壁的接觸區(qū)域，同時(shí)仍然促使裝置260的包復(fù)物在鞘150內(nèi)輸送和取回。
圖13圖示裝置260的另一種變體，其包括近端環(huán)形電極264a，并且還包括通過導(dǎo)管262的導(dǎo)線內(nèi)腔263輸送的遠(yuǎn)端電極270。遠(yuǎn)端電極270是非擴(kuò)張性的，并且通過導(dǎo)管262位于血管中心。遠(yuǎn)端電極270可以是于脈沖電場發(fā)生器相連并且用作電極的標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)線。然而，應(yīng)該理解，電極270備選地可以設(shè)置成擴(kuò)張與管壁接觸，例如，可以包括環(huán)形或螺旋形電極。
通過導(dǎo)管262的內(nèi)腔輸送遠(yuǎn)端電極可以減少裝置260的輸送輪廓(delivery profile)和/或可以提高裝置的撓性。此外，通過導(dǎo)線內(nèi)腔輸送遠(yuǎn)端電極可以作為安全特征，其確保醫(yī)藥從業(yè)者在輸送PEF之前移除置于內(nèi)腔263的任何導(dǎo)線。它還允許定制治療長度，以及在旁側(cè)分支部門的治療，如下文所述。
環(huán)形電極264和264’任選地可以是沿著它們的放射狀內(nèi)表面而電絕緣，而它們接觸管壁的放射性外表面是暴露的。這可以減少血栓形成的危險(xiǎn)，并且還可以提高或增強(qiáng)沿著血管縱軸的電場的方向性。這還可以促使減小中斷神經(jīng)纖維所需的場電壓。至少部分絕緣所述環(huán)形電極所用的材料可以包括，例如，PTFE、ePTFE、FEP、chronoprene、硅氧烷、氨基甲酸乙酯、Pebx等。參考圖14，描述了裝置260的另一種變體，其中環(huán)形電極被位于支架266末端的點(diǎn)電極272取代。點(diǎn)電極可以與支柱266一起折疊用于通過鞘150輸送，并且可以與支柱一起自動(dòng)擴(kuò)張與管壁接觸。在圖14中，導(dǎo)管262示例性地包括在氣球268的每一側(cè)面的4個(gè)點(diǎn)電極272。然而，應(yīng)該理解，可以圍繞導(dǎo)管262的圓周提供任何需要數(shù)目的支架和點(diǎn)電極。
在圖14中，裝置260示例性地包括在氣球268每一側(cè)面上的4個(gè)支柱266和4個(gè)點(diǎn)電極272。通過應(yīng)用所有位于遠(yuǎn)端的電極272b作為作用電極，和所有近端電極272a作為回流電極，或者反之亦然，電場傳播所沿著的線Li可以沿著血管縱軸排列。線Li與血管的旋轉(zhuǎn)軸交迭的程度可以通過詳細(xì)說明圍繞導(dǎo)管圓周的點(diǎn)電極272的角度定位和密度，以及通過詳細(xì)說明PEF的參數(shù)而具體化。
現(xiàn)在參考圖15，描述了血管內(nèi)PEF導(dǎo)管的另一種變體。裝置280包括導(dǎo)管282，其具有任選的膨脹的氣球或定中心元件284，沿著導(dǎo)管軸位于氣球每側(cè)的軸電極286a和286b，以及任選的沿著導(dǎo)管軸放置的輻射不透過性的標(biāo)記288，它們與氣球一起用直線圖示。氣球284作為電極286的定中心元件，并且作為引導(dǎo)電場的電絕緣體，如先前所述那樣。
由于準(zhǔn)確衡量氣球284和靶點(diǎn)動(dòng)脈之間的尺寸設(shè)定了位于中心的電極286和動(dòng)脈壁之間的已知距離，這可以用于當(dāng)詳細(xì)描述PEF的參數(shù)時(shí)，所以，裝置280可以部分很好地適用于獲得需要的動(dòng)脈或動(dòng)脈外組織的精確靶向。備選地，電極286可以附著到氣球284上，而不是附著到導(dǎo)管283的中心軸上，以致它們可以接觸動(dòng)脈壁。在這樣的變體中，電極可以固定在氣球壁的內(nèi)表面、外表面或包埋在其中。
沿著導(dǎo)管282的長度排列的電極286可以是單個(gè)電極、普通但是分節(jié)的電極、或普通而連續(xù)的電極。此外，電極286可以設(shè)置成提供兩極信號(hào)，或者電極286可以一起或單獨(dú)地與分離的患者接地組合應(yīng)用，用作單極用途。
現(xiàn)在參考圖16，描述了使用裝置280實(shí)現(xiàn)腎去除神經(jīng)作用的方法。如圖16A所示，導(dǎo)管282可以放置在腎動(dòng)脈RA內(nèi)需要的位置，氣球和定中心元件可以膨脹以使得電極286位于中心，并且任選地提供電絕緣性，并且，例如，PEF可以以兩極性方式在近端電極和遠(yuǎn)端電極286之間輸送。預(yù)計(jì)PEF沿著治療區(qū)域1 T1將實(shí)現(xiàn)腎去除神經(jīng)作用和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。如果需要在腎動(dòng)脈的其它部分調(diào)控神經(jīng)活性，氣球284可以至少部分地放氣縮小，并且導(dǎo)管可以放置在第二需要的治療區(qū)域T2，如在圖16B中所示。醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者任選地可以應(yīng)用輻射透不過的標(biāo)記288的熒光成像以將導(dǎo)管282導(dǎo)向治療的理想位置。例如，醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者可以使用所述標(biāo)記以確定治療區(qū)域T1和T2之間的重疊區(qū)域O，如圖示。
參考圖17，描述了裝置280的一種變體，氣包括多個(gè)位于氣球284的近端的動(dòng)態(tài)可控的電極286。在一種變體中，任何一個(gè)近端電極286a可以以兩極方式與遠(yuǎn)端電極286b通電，以提供作用電極和回流電極之間縱向距離的動(dòng)態(tài)控制。這改變了治療區(qū)域的大小和形狀。在另一種變體中，近端電極286a的任何子集可以一起通電作為在近端電極和遠(yuǎn)端電極286b之間建立的兩極電場的作用電極或回流電極。
盡管圖17所示的裝置280有3個(gè)近端電極286a，但是應(yīng)該理解，裝置280可以具有任何備選數(shù)目的近端電極。此外，除了多個(gè)近端電極，或者作為備選方案，裝置280可以具有多個(gè)遠(yuǎn)端電極286b。另外，一對電極中的一個(gè)可以偶聯(lián)到導(dǎo)管282上，并且另一個(gè)電極可以通過導(dǎo)管的內(nèi)腔輸送，例如通過導(dǎo)線內(nèi)腔輸送。導(dǎo)管和內(nèi)腔-輸送的電極可以重新相對于彼此定位，以改變電極之間的分離距離。這樣的變體還可以輔助各種腎血管系統(tǒng)異常癥的治療。
在到目前所述的裝置280的變體中，遠(yuǎn)端電極偶聯(lián)到氣球284遠(yuǎn)端的導(dǎo)管282的軸上。遠(yuǎn)端電極可以應(yīng)用導(dǎo)管282內(nèi)的內(nèi)腔，例如，用于發(fā)送作為接地的導(dǎo)線。另外，氣球284遠(yuǎn)端的導(dǎo)管282部分足夠長，足以容納遠(yuǎn)端電極。
導(dǎo)管通常在金屬的和/或傳導(dǎo)的導(dǎo)線上輸送。在許多包括導(dǎo)管的干涉治療中，在治療過程中并不將導(dǎo)線去除。由于裝置280設(shè)置成輸送脈沖電場，如果不將導(dǎo)線去除，那么對于在能量輸送過程中接觸導(dǎo)線的任何人可能存在電擊的危險(xiǎn)。這種危險(xiǎn)可以通過應(yīng)用聚合物-包被的導(dǎo)線而減小。
參考圖18，描述裝置280的另一種變體，其中圖16和17的遠(yuǎn)端電極286b已經(jīng)被遠(yuǎn)端電極270取代，遠(yuǎn)端電極270設(shè)置成沿著導(dǎo)管內(nèi)腔移動(dòng)，如先前在圖13中所述那樣。顯而易見地，近端電極286a備選地可以由內(nèi)腔-輸送的電極取代，以便電極286b和270形成兩極電極對。電極270不利用導(dǎo)管282內(nèi)的其它內(nèi)腔，這可能減少輪廓(profile)。另外，氣球遠(yuǎn)端導(dǎo)管的長度不必占用遠(yuǎn)端電極的長度，這可以增加撓性。此外，導(dǎo)線必須在治療之前調(diào)換電極270，這減少無意被電擊的危險(xiǎn)。在一種變體中，電極270任選地可以用作導(dǎo)線，在電極270之上導(dǎo)管282在輸送PEF之前被推進(jìn)到位，因而避免了調(diào)換導(dǎo)線和電極的許愿好。備選地，標(biāo)準(zhǔn)金屬導(dǎo)線可以簡單地通過將所述標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)線與脈沖電場發(fā)生器連接而用作電極270。遠(yuǎn)端電極270可以延長到超出導(dǎo)管282遠(yuǎn)端末端的任何理想的距離。這可以提供治療區(qū)域長度的動(dòng)態(tài)變化。此外，這可能有助于在減小的直徑的遠(yuǎn)端血管系統(tǒng)內(nèi)的治療。
參考圖19，可以理想地在從主血管延伸出來的一個(gè)或多個(gè)血管分支內(nèi)進(jìn)行治療，例如，在鄰近腎門的腎動(dòng)脈的分支內(nèi)進(jìn)行治療。此外，可以理想地在腎血管系統(tǒng)的異常的或少見的分支內(nèi)進(jìn)行治療，這在少數(shù)患者中觀察到。如圖19A所示，遠(yuǎn)端電極270可以置于腎動(dòng)脈RA的這樣的分支內(nèi)，而導(dǎo)管282位于所述動(dòng)脈的主分支內(nèi)，如圖19B所示，可以提供多個(gè)遠(yuǎn)端電極270，并且置于腎動(dòng)脈的許多常見的或罕見的分支內(nèi)，而導(dǎo)管保持在主動(dòng)脈分支內(nèi)。
參考圖20，描述了血管內(nèi)PEF的另一種變體。裝置290包括包括導(dǎo)管292，導(dǎo)管292具有多個(gè)與定中性元件296直線放置的軸電極294。定中心元件296示例性地包括可擴(kuò)張的籃，諸如先前在圖8中所述的可擴(kuò)張的籃254。然而，應(yīng)該理解定中心元件備選地可以包括氣球或任何其它定中心元件。電極294可以以兩極或單極形式應(yīng)用。
現(xiàn)在參考圖21，描述了本發(fā)明的另一種變體，其包括設(shè)置成將一個(gè)或多個(gè)電極相對于血管壁動(dòng)態(tài)輻射狀放置的電極，因而促進(jìn)由所述電極輸送的脈沖電場的聚焦。裝置300包括導(dǎo)管302，導(dǎo)管302具有與嵌套的可擴(kuò)張?jiān)本€放置的電極304。所述嵌套的可擴(kuò)張?jiān)▋?nèi)部可擴(kuò)張?jiān)?06和外部可擴(kuò)張?jiān)?08。電極304沿著內(nèi)部可擴(kuò)張?jiān)帕校獠靠蓴U(kuò)張的定中心元件設(shè)置成使導(dǎo)管302位于血管中心并且穩(wěn)定之。內(nèi)部元件306可以膨脹以改變度數(shù)，如由醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者所需要的那樣，以動(dòng)態(tài)改變電極304的輻射狀位置。這種動(dòng)態(tài)輻射狀重新定位可以用來聚焦由電極304輸送的能量，以便它被輸送到靶點(diǎn)組織。
嵌套元件306和308可以包括氣球-在-氣球中的排列，籃-在-籃中的排列，氣球和籃的某種組合，或者其它可擴(kuò)張的嵌套結(jié)構(gòu)。在圖21中，內(nèi)部可擴(kuò)張?jiān)?06示例性地包括可擴(kuò)張的籃，而外部可擴(kuò)張的定中心元件308示例性地包括可擴(kuò)張的氣球。電極302沿著內(nèi)部氣球306的表面排列。
本文所述的本發(fā)明的任何變體任選地可以設(shè)置成在能量應(yīng)用之前、之中或之后將試劑灌輸?shù)街委焻^(qū)域，例如，以增強(qiáng)或者改進(jìn)能量的神經(jīng)破壞或神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，以保護(hù)或者臨時(shí)轉(zhuǎn)移非靶點(diǎn)細(xì)胞，和/或促進(jìn)顯現(xiàn)。灌輸試劑的其它應(yīng)用是顯而易見的。如果需要，細(xì)胞對灌輸細(xì)胞的吸收可以通過在灌輸試劑的存在下起始細(xì)胞中的可逆電穿孔作用而增強(qiáng)。當(dāng)應(yīng)用氣球定中心元件時(shí)，灌注可能是特別理想的。灌輸劑(infusate)可以包括，例如，鹽水或者肝素化的鹽水、保護(hù)劑諸如Poloxamer-188、或抗增殖劑。本發(fā)明的變體另外或者備選地可以設(shè)置成抽吸式的。例如，灌輸端口或出口可以在鄰近定中心裝置的導(dǎo)管軸上，定中心元件可以是多孔的(例如，“滲漏的”氣球)，或者籃支柱可以由空心hypotubes制成，并且是開縫或者穿孔的以允許灌注或抽吸。
參考圖22，描述了本發(fā)明包括灌輸/抽吸PEF導(dǎo)管的變體。裝置310包括導(dǎo)管312，導(dǎo)管312分別具有近端和遠(yuǎn)端膨脹的氣球314a和314b。近端軸電極316a位于沿著導(dǎo)管312的軸的氣球之間，而遠(yuǎn)端電極316b位于沿著導(dǎo)管軸的氣球的遠(yuǎn)端。一個(gè)和多個(gè)灌輸或抽吸孔318沿著鄰近近端電極316a氣球之間的導(dǎo)管312的軸排列。
裝置310可以以各種方式應(yīng)用。在第一種應(yīng)用方法中，導(dǎo)管312位于靶點(diǎn)血管內(nèi)部，諸如位于腎動(dòng)脈RA內(nèi)，在理想的位置。一個(gè)或兩個(gè)氣球充滿氣，并且保護(hù)劑或其它灌輸劑通過在接近電極316a的氣球之間的孔318灌輸。適于起始可逆電穿孔的PEF由電極316輸送，以促進(jìn)血管壁內(nèi)非靶點(diǎn)細(xì)胞對灌輸劑的吸收。保護(hù)劑的輸送可以由第一膨脹的遠(yuǎn)端氣球314b而增強(qiáng)，然后灌輸保護(hù)劑，其取代血液，然后充入近端氣球314a。
剩余的灌輸劑任選地可以抽吸出來，以便當(dāng)起始神經(jīng)細(xì)胞的不可逆電穿孔時(shí)，它在后續(xù)PEF應(yīng)用過程中是不可用的。抽吸可以通過在抽吸過程中將一個(gè)氣球至少部分地放氣而實(shí)現(xiàn)。備選地，抽吸可以用碰撞的氣球這樣實(shí)現(xiàn)，例如，通過灌輸鹽水與抽吸組合，以沖洗膨脹的氣球之間的血管部分。這樣的血液沖洗可以減少在PEF應(yīng)用過程中沿著近端電極316a形成凝塊的危險(xiǎn)。此外，在能量應(yīng)用過程中的沖洗可以冷卻電極和/或動(dòng)脈壁的細(xì)胞。這樣的細(xì)胞冷卻可以包括細(xì)胞免受不可逆電穿孔損傷，可能減少對保護(hù)劑灌輸?shù)男枨蟆?br> 在灌輸和任選地抽吸后，適于在靶點(diǎn)神經(jīng)細(xì)胞中起始不可逆電穿孔作用的PEF可以沿著電極316輸送，以去除神經(jīng)或者調(diào)控神經(jīng)活性。在備選方法中，保護(hù)劑的灌輸可以在起始電穿孔作用過程中或之后進(jìn)行，以保護(hù)非靶點(diǎn)細(xì)胞。例如，保護(hù)劑可以堵塞或者充滿非靶點(diǎn)細(xì)胞中通過不可逆電穿孔作用形成的孔。
在另一種備選方法中，冷卻的(例如，低于體溫)肝素化的鹽水溶液可以同時(shí)在膨脹的氣球之間灌輸和抽吸，以沖洗氣球之間的區(qū)域，并且減少血管壁細(xì)胞對電穿孔作用的敏感性。預(yù)計(jì)這在應(yīng)用適于起始不可逆電穿孔作用的PEF過程中進(jìn)一步保護(hù)細(xì)胞。這樣的沖洗任選地可以在脈沖電場的整個(gè)應(yīng)用過程中持續(xù)進(jìn)行。熱電偶或其它溫度傳感器任選地可以位于氣球之間，以便可以調(diào)節(jié)冷卻的灌輸劑灌輸?shù)乃俾?，以保持需要的溫度。冷卻的灌輸劑優(yōu)選地不冷卻靶點(diǎn)組織，例如，腎神經(jīng)。保護(hù)劑，諸如Poloxamer-188，任選地可以在治療后作為附加的安全檢測而灌注。
灌輸備選地可以通過滲漏的氣球?qū)Ч芏鴮?shí)現(xiàn)。此外，可以應(yīng)用具有至少一個(gè)電極的冷氣球?qū)Ч?cryoballoon catheter)。冷氣球可以在血管部分內(nèi)部膨脹，以局部減少血管部分的溫度，例如，以在輸送電場過程中，保護(hù)所述部分和/或誘導(dǎo)血管壁的熱程序性細(xì)胞死亡。例如，電場可以包括PEF或熱、非脈沖電場，諸如熱RF電場。
現(xiàn)在參考圖23，描述了設(shè)置成通過至少部分穿過血管壁的電極的PEF導(dǎo)管的變體。例如，所述電極可以位于腎靜脈內(nèi)，然后通過腎靜脈壁，以便它們位于Gerota’s或腎筋膜，并且在腎動(dòng)脈附近或者至少部分圍繞腎動(dòng)脈。在這種方式中，電極可以在輸送脈沖電場之前被置于靶點(diǎn)腎神經(jīng)纖維的鄰近。
如圖23A所示，裝置320包括導(dǎo)管322，導(dǎo)管322具有針形端口324和定中心元件326，定中心元件326示例性是一種膨脹的氣球。導(dǎo)管322還任選地可以包括輻射透不過的標(biāo)記328。針形端口324設(shè)置成從中穿過針330，而針330設(shè)置成穿過電極340。
腎靜脈RV與腎動(dòng)脈RA平行。一種成像形式，諸如血管內(nèi)超聲，可以用來確定腎動(dòng)脈相對于腎靜脈的位置。例如，血管內(nèi)超聲元件任選地可以結(jié)合在導(dǎo)管322內(nèi)。導(dǎo)管322可以應(yīng)用公知的經(jīng)皮技術(shù)而置于腎靜脈RV內(nèi)部，并且定中心元件326可以膨脹以將導(dǎo)管穩(wěn)定在靜脈內(nèi)。然后針330可以以某種方式通過導(dǎo)管322并且從針端口324穿出，從而針穿透腎靜脈壁，并且進(jìn)入Gerota’s或腎筋膜F。輻射不透過性標(biāo)記328可以用熒光鏡顯現(xiàn)，以在調(diào)整針330之前正確地引導(dǎo)針端口324的方向。
電極340通過針330調(diào)整，至少部分環(huán)繞腎動(dòng)脈RA，如在圖23A和23B中所示。電極的持續(xù)推進(jìn)可以進(jìn)一步環(huán)繞動(dòng)脈，如在圖23C中所示。隨著電極調(diào)整，刺激和/或PEF電穿孔波形式可以用來去除神經(jīng)或調(diào)控腎神經(jīng)。針330任選地可以在治療之前部分或完全地縮回，以便電極340環(huán)繞更多的腎動(dòng)脈部分。另外，為了提供單極PEF，可以提供和/或開動(dòng)單一電極340。
灌輸劑任選地可以從針330灌輸?shù)浇钅，以通過產(chǎn)生電極的放置空間而促進(jìn)電極340的放置。灌輸劑可以包括，例如，流體、加熱的或冷卻的流體、空氣、CO2、鹽水、造影劑、凝膠、傳導(dǎo)性流體、或任何其它的空間占據(jù)性物質(zhì)--不管是氣體、固體或液體。還可以注射肝素化的鹽水。鹽水或高滲鹽水可以增強(qiáng)電極340之間的傳導(dǎo)性。另外或者備選地，藥物和/或藥物輸送元件可以通過針灌輸或者置于筋膜內(nèi)。
治療后，電極340可以在針330內(nèi)部縮回，并且針330可以在導(dǎo)管內(nèi)通過針端口324而縮回。針330任選地足夠小，足以發(fā)生最小的出血，并且相當(dāng)迅速地獲得止血。為了阻滯血流并且促進(jìn)凝固過程，氣球定中心元件326任選地可以在收回針330之后保持膨脹一段時(shí)間。備選地，氣球?qū)Ч芸梢栽谝瞥b置320后推進(jìn)到腎靜脈并且膨脹。
參考圖24，描述了本發(fā)明包括檢測或監(jiān)測治療效果的檢測器或其它元件的變體。除了輸送去除神經(jīng)的或調(diào)控的PEFs，本發(fā)明的變體可以設(shè)置成輸送刺激電場。這些刺激場可以用來準(zhǔn)確定位治療裝置，和/或監(jiān)測調(diào)控神經(jīng)活性中的治療效果。這可以通過監(jiān)測已知受腎神經(jīng)刺激影響的生理參數(shù)的反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。這樣的參數(shù)包括，例如，腎素水平、鈉水平、腎血流和血壓。刺激還可以用來刺激去除神經(jīng)作用，以監(jiān)測治療效果當(dāng)將腎神經(jīng)去除神經(jīng)后，針對刺激的已知生理反應(yīng)應(yīng)該不再應(yīng)答這樣的刺激而發(fā)生。
傳出神經(jīng)刺激波形可以，例如，包括大約1-10Hz的頻率，而傳入神經(jīng)刺激波形可以，例如，包括高達(dá)大約50Hz的頻率。波形振幅可以，例如，在大約50V范圍，而脈沖持續(xù)時(shí)間可以，例如，在高達(dá)大約20毫秒的范圍。當(dāng)血管內(nèi)輸送神經(jīng)刺激波形時(shí)，如在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中那樣，可以調(diào)節(jié)場參數(shù)諸如頻率、振幅和脈沖持續(xù)時(shí)間，以促進(jìn)波形通過血管壁輸送到靶點(diǎn)神經(jīng)。此外，盡管已經(jīng)描述了刺激波形的示例性參數(shù)，但是應(yīng)該理解，當(dāng)需要時(shí)可以應(yīng)用任何備選的參數(shù)。
在先前所述的本發(fā)明的變體中用來輸送PEFs的電極還可以用來將刺激波形輸送到腎血管系統(tǒng)。備選地，所述變體可以包括設(shè)置用于刺激的獨(dú)立的電極。作為另一種備選方案，可以提供分離的刺激裝置。
應(yīng)用刺激確定腎神經(jīng)的一種方法是刺激所述神經(jīng)，以便如果腎神經(jīng)沒有被去除神經(jīng)或調(diào)控，那么腎血流受到影響--或者將受到影響。刺激作用減少腎血流，并且這一反應(yīng)可以由去除神經(jīng)作用而被減弱或消除。因此，在神經(jīng)調(diào)控之前的刺激預(yù)計(jì)將減少血流，而當(dāng)使用如神經(jīng)調(diào)整之前相似的刺激參數(shù)和位置時(shí)，神經(jīng)調(diào)控之后的刺激預(yù)計(jì)將不會(huì)將血液流動(dòng)減少到相同的程度。這一現(xiàn)象可以用來定量腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的程度。本發(fā)明的變體可以包括監(jiān)測腎血液流動(dòng)的元件，或者監(jiān)測已知受腎刺激影響的的任何其它腎生理參數(shù)的元件。
在圖24A中，描述了圖16的裝置280的變體，其包括監(jiān)測腎血液流動(dòng)的元件。具有多普勒超聲傳感器352的導(dǎo)線350沿著導(dǎo)管282的內(nèi)腔推進(jìn)，用于監(jiān)測腎動(dòng)脈RA內(nèi)部的血液流動(dòng)。多普勒超聲傳感器352設(shè)置成檢測流經(jīng)動(dòng)脈的速率(velocity)。然后，流動(dòng)速度可以按照下式計(jì)算Q＝VA(1)其中Q等于流動(dòng)速度(flow rate)，V等于流動(dòng)速率(flow velocity)，以及A等于橫截面面積。腎血流的基線可以通過在輸送刺激波形之前來自傳感器352的檢測而確定，然后刺激可以在電極286之間輸送，優(yōu)選地使得氣球284縮小。腎血流從基線的改變，或者其的缺少，可以用傳感器352監(jiān)測，以確定神經(jīng)調(diào)節(jié)和/或腎神經(jīng)去除神經(jīng)作用的最佳位置。
圖24B示例圖24A的裝置的變體，其中多普勒超聲傳感器352偶聯(lián)到導(dǎo)管282的軸上。傳感器352示例性地位于氣球284的近端，但是應(yīng)該理解，傳感器備選地可以位于氣球的遠(yuǎn)端。
除了通過多普勒超聲作為血管內(nèi)監(jiān)測腎血液流動(dòng)的備選方案之外，這樣的監(jiān)測任選地可以從患者外部進(jìn)行，因而腎血液流動(dòng)可以從皮膚上可見(例如，使用超聲傳感器)。在另一變體中，可以使用一種或多種血管內(nèi)壓力換流器，以感應(yīng)壓力的局部變化，這可能是腎血流的指征。作為另一種備選方案，例如，可以通過檢測在已知分離距離的點(diǎn)之間傳導(dǎo)的血管內(nèi)溫度輸入的時(shí)間間隔的熱稀釋(thermodilution)而確定血液速率。
例如，熱電偶可以結(jié)合在每一電極286內(nèi)，或者在每一電極286的附近提供，并且冷卻的(即，低于體溫)的流體或鹽水可以在鄰近熱電偶的地方灌輸。在熱電偶之間記錄的溫度下降的時(shí)間間隔可以用來定量流動(dòng)特征。目的流動(dòng)特征的基線估計(jì)值可以在刺激腎神經(jīng)之前確定，并且可以與在刺激后確定的特征的第二估計(jì)值進(jìn)行比較。
商業(yè)可購的裝置任選地可以用來監(jiān)測治療。這樣的裝置包括，例如，可從加利福尼亞州Rancho Cordova的VolcanoTMTherapeutics Inc.獲得的SmartWireTM、FlotWireTM和WaveWireTM，以及可從瑞典Uppsala的RADIMedical Systems AB獲得的PressureWire。其它的商購裝置將是顯而易見的。電穿孔的程度另外或備選地可以使用電阻抗體層攝影術(shù)(“EIT”)或其它電阻抗檢測法諸如電阻抗指數(shù)直接監(jiān)測。
盡管上文描述了本發(fā)明的優(yōu)選的示例性變體，但是對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見地可以進(jìn)行各種改變和改進(jìn)，而不背離本發(fā)明。例如，盡管主要描述了變體與脈沖電場組合使用，但是應(yīng)該理解，當(dāng)需要時(shí)可以輸送任何其它電場。在附上的權(quán)利要求中意欲覆蓋落入本發(fā)明真正的精神和范圍內(nèi)的所有這樣的改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的裝置，所述裝置包括脈沖電場發(fā)生器；和設(shè)置成經(jīng)皮放置在腎血管系統(tǒng)鄰近的裝置，其中所述裝置包括與脈沖電場發(fā)生器電偶聯(lián)的電極，當(dāng)所述裝置位于腎血管系統(tǒng)的鄰近時(shí)，所述電極用于將脈沖電場輸送到腎神經(jīng)。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置被設(shè)置成鄰近腎血管系統(tǒng)放置，并且其中所述電極設(shè)置成當(dāng)所述裝置至少部分位于鄰近腎血管系統(tǒng)處時(shí)將脈沖電場輸送到腎神經(jīng)。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置設(shè)置成經(jīng)皮血管內(nèi)放置于腎血管系統(tǒng)，并且其中所述電極設(shè)置成當(dāng)所述裝置至少部分位于鄰近腎血管系統(tǒng)處時(shí)將脈沖電場輸送到腎神經(jīng)。
4.權(quán)利要求1的裝置，其中所述脈沖電場發(fā)生器設(shè)置成產(chǎn)生在腎神經(jīng)中誘導(dǎo)不可逆電穿孔作用的脈沖電場。
5.權(quán)利要求3的裝置，其中所述裝置設(shè)置成以下列各項(xiàng)排列(a)減少的輸送構(gòu)型，用于在患者內(nèi)移動(dòng)，和(b)擴(kuò)張的治療構(gòu)型，用于將脈沖電場輸送到腎神經(jīng)。
6.權(quán)利要求5的裝置，其中所述電極設(shè)置成與腎血管系統(tǒng)的壁物理接觸。
7.權(quán)利要求6的裝置，其中所述電極選自由可擴(kuò)張的螺旋電極、可擴(kuò)張的環(huán)形電極、可擴(kuò)張的點(diǎn)接觸電極以及它們的組合組成的組。
8.權(quán)利要求5的裝置，其中所述裝置還包括可擴(kuò)張的定中心元件，其設(shè)置成與腎血管系統(tǒng)的壁物理接觸。
9.權(quán)利要求8的裝置，其中所述可擴(kuò)張的定中心元件選自由膨脹的氣球、可擴(kuò)張的籃以及它們的組合組成的組。
10.權(quán)利要求8的裝置，其中所述電極位于可擴(kuò)張的定中心元件上，并且設(shè)置成與腎血管系統(tǒng)的壁物理接觸。
11.權(quán)利要求8的裝置，其中所述裝置還包括軸，并且所述電極位于所述裝置的軸上。
12.權(quán)利要求11的裝置，其中所述裝置還包括與定中心元件縱向排列的軸，并且所述電極位于軸上。
13.權(quán)利要求8的裝置，其中所述電極包括位于所述定中心元件近端的第一電極，并且所述裝置還包括位于所述定中心元件遠(yuǎn)端的第二電極，并且其中所述第一和第二電極是兩極電極對。
14.權(quán)利要求8的裝置，其中所述定中心元件設(shè)置成將腎血管系統(tǒng)的部分電絕緣化，并且將脈沖電場引導(dǎo)到腎神經(jīng)。
15.權(quán)利要求3的裝置，其中所述電極是第一電極，并且所述裝置還包括有導(dǎo)線內(nèi)腔的導(dǎo)管，和設(shè)置成沿著導(dǎo)線內(nèi)腔移動(dòng)的第二電極。
16.權(quán)利要求15的裝置，其中所述第二電極與脈沖電場發(fā)生器電偶聯(lián)，并且設(shè)置成以兩極方式與裝置的第一電極一起應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1的裝置，其中所述電極包括第一電極，并且所述裝置還包括第二電極以確定兩極電極對。
18.權(quán)利要求1的裝置，其中所述電極包括第一動(dòng)態(tài)可控的電極，并且所述裝置還包括與脈沖電場發(fā)生器電偶聯(lián)的多個(gè)其它動(dòng)態(tài)可控的電極。
19.權(quán)利要求1的裝置，其中所述第一電極和脈沖電場發(fā)生器還設(shè)置成輸送刺激電場。
20.權(quán)利要求3的裝置，其中所述裝置設(shè)置成相對于腎血管系統(tǒng)的壁輻射狀地控制性地移動(dòng)所述電極。
21.權(quán)利要求1的裝置，其中所述脈沖電場發(fā)生器設(shè)置成產(chǎn)生在腎神經(jīng)中誘導(dǎo)電融合的脈沖電場。
22.權(quán)利要求3的裝置，其中所述電極設(shè)置成部分或完全地穿過腎血管系統(tǒng)的壁。
23.權(quán)利要求22的裝置，其中所述電極設(shè)置成至少部分環(huán)繞患者的腎動(dòng)脈。
24.權(quán)利要求23的裝置，其還包括設(shè)置成沿著腎血管系統(tǒng)的壁灌輸試劑的灌注元件。
25.權(quán)利要求24的裝置，其中所述灌注元件設(shè)置成產(chǎn)生用于推進(jìn)至少一個(gè)電極的工作空間。
26.權(quán)利要求1的裝置，其中所述電極包括作用電極，并且所述裝置還包括一起確定兩極電極對的回流電極，其中作用電極和回流電極中的至少一個(gè)設(shè)置成動(dòng)態(tài)移動(dòng)，以改變兩極電極對作用電極和回流電極之間的縱向分離距離。
27.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置設(shè)置成灌輸式或抽吸式的。
28.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置包括監(jiān)測刺激腎神經(jīng)的至少一種生理參數(shù)的反應(yīng)的元件。
29.權(quán)利要求28的裝置，其中所述元件選自由多普勒超聲傳感器、熱電偶、壓力傳感器以及它們的組合組成的組。
30.權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置設(shè)置成沿著腎神經(jīng)和腎血管系統(tǒng)中的至少一種的縱向維度導(dǎo)向脈沖電場的縱向部分。
31.權(quán)利要求1的裝置，其中所述電極包括作用電極，并且所述裝置還包括設(shè)置成與患者外部附著的接地電極，以便設(shè)置作用電極以單極方式將脈沖電場輸送到腎神經(jīng)。
32.權(quán)利要求15的裝置，其中所述第二電極包括導(dǎo)線。
33.腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法，所述方法包括將電極經(jīng)皮推進(jìn)到患者腎血管系統(tǒng)的鄰近；和通過所述電極輸送脈沖電場，以調(diào)控患者的腎神經(jīng)。
34.權(quán)利要求33的方法，其中將電極推進(jìn)到腎血管系統(tǒng)的鄰近還包括將所述電極推進(jìn)到鄰近腎血管系統(tǒng)處。
35.權(quán)利要求33的方法，其中將電極推進(jìn)到腎血管系統(tǒng)的鄰近還包括將所述電極推進(jìn)到腎血管系統(tǒng)中。
36.權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)控患者的腎神經(jīng)還包括在腎神經(jīng)中誘導(dǎo)不可逆的電穿孔作用。
37.權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)控患者的腎神經(jīng)還包括去除腎神經(jīng)作用。
38.權(quán)利要求33的方法，其還包括電刺激腎神經(jīng)；和監(jiān)測生理參數(shù)針對所述刺激的反應(yīng)。
39.權(quán)利要求38的方法，其中電刺激腎神經(jīng)還包括在血管內(nèi)電刺激所述腎神經(jīng)。
40.權(quán)利要求39的方法，其中血管內(nèi)電刺激的腎神經(jīng)還包括使用所述電極血管內(nèi)電刺激腎神經(jīng)。
41.權(quán)利要求38的方法，其中電刺激和監(jiān)測還包括在輸送脈沖電場之前的電刺激和監(jiān)測，以確定適于輸送所述脈沖電場的位置。
42.權(quán)利要求38的方法，其中電刺激和監(jiān)測還包括在輸送脈沖電場之后的電刺激和監(jiān)測，以確定由所述脈沖電場誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)控的程度。
43.權(quán)利要求33的方法，其中將電極推進(jìn)到腎血管系統(tǒng)的鄰近還包括將一對兩極電極推進(jìn)到腎血管系統(tǒng)的鄰近；并且其中通過電極輸送脈沖電場還包括將脈沖電場沿著兩極電極對輸送。
44.權(quán)利要求43的方法，其還包括將兩極電極對定于腎血管系統(tǒng)的中心。
45.權(quán)利要求44的方法，其還包括將腎血管系統(tǒng)壁與兩極電極對中的至少一個(gè)相接觸。
46.權(quán)利要求45的方法，其還包括阻止位于兩極電極對之間的患者腎血管系統(tǒng)部分的電傳導(dǎo)。
47.權(quán)利要求43的方法，其還包括動(dòng)態(tài)改變兩極電極對的作用電極和回流電極之間的縱向分離距離。
48.權(quán)利要求43的方法，其還包括通過控制電極相對于腎血管系統(tǒng)壁的移動(dòng)而聚焦脈沖電場。
49.權(quán)利要求33的方法，其還包括沿著腎血管系統(tǒng)和腎神經(jīng)中的至少一種的縱向維度導(dǎo)向脈沖電場。
50.權(quán)利要求35的方法，其還包括在輸送脈沖電場之前將電極至少部分地穿過腎血管系統(tǒng)壁。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述部分或完全穿過腎血管系統(tǒng)壁的電極在輸送脈沖電場之前至少部分地環(huán)繞患者的腎動(dòng)脈。
52.權(quán)利要求35的方法，其還包括將試劑灌注到腎血管系統(tǒng)中，以保護(hù)或者修復(fù)受到脈沖電場作用的腎血管系統(tǒng)的細(xì)胞。
53.權(quán)利要求35的方法，其還包括將試劑灌注到腎血管系統(tǒng)中，以改變細(xì)胞對電穿孔作用的敏感性。
54.權(quán)利要求33的方法，其還包括保護(hù)或修復(fù)受到脈沖電場作用的腎血管系統(tǒng)的細(xì)胞。
55.權(quán)利要求33的方法，其中調(diào)控患者的腎神經(jīng)還包括在腎神經(jīng)中誘導(dǎo)電融合。
56.腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法，所述方法包括將電極經(jīng)皮推進(jìn)到患者腎血管系統(tǒng)的鄰近；和通過所述電極輸送脈沖電場，以在患者的腎神經(jīng)中誘導(dǎo)不可逆的電穿孔作用。
57.用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的裝置，所述裝置包括脈沖電場發(fā)生器；和設(shè)置成經(jīng)皮放置在患者最接近與腎功能相關(guān)的交感神經(jīng)途徑處的血管內(nèi)位置的裝置，其中所述裝置包括與脈沖電場發(fā)生器電偶聯(lián)的電極，當(dāng)所述裝置處于血管系統(tǒng)位置時(shí)，所述電極用于將脈沖電場輸送到交感神經(jīng)途徑。
58.用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法，其包括將電極通過患者的血管系統(tǒng)經(jīng)皮推進(jìn)，直到所述電極位于與腎功能相關(guān)的交感神經(jīng)途徑的鄰近；和通過所述電極輸送脈沖電場，以調(diào)控沿著交感途徑的神經(jīng)活性。
59.權(quán)利要求58的方法，其中通過血管系統(tǒng)經(jīng)皮推進(jìn)電極包括將電極置于患者的大血管內(nèi)。
60.權(quán)利要求58的方法，其中通過血管系統(tǒng)經(jīng)皮推進(jìn)電極包括將所述電極置于患者的cava。
61.權(quán)利要求58的方法，其中通過血管系統(tǒng)經(jīng)皮推進(jìn)電極包括將所述電極置于患者的腎血管系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法和裝置，其使用脈沖電場進(jìn)行電穿孔或電融合。除了別的以外，預(yù)計(jì)腎神經(jīng)調(diào)節(jié)作用(例如，去除神經(jīng)作用)可以減少急性心肌梗塞的擴(kuò)張，減少或防止與充血性心力衰竭相關(guān)的形態(tài)學(xué)變化的發(fā)作，和/或有效用于腎病晚期的治療。本發(fā)明的實(shí)施方案設(shè)置成經(jīng)皮血管內(nèi)輸送脈沖電場以實(shí)現(xiàn)這樣的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。
文檔編號(hào)A61N1/08GK101084038SQ200580041711
公開日2007年12月5日 申請日期2005年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月5日
發(fā)明者馬克·迪姆, 漢森·吉爾福德·三世, 丹尼斯·德馬雷, 道格拉斯·薩頓, 埃里克·塔爾, 馬克·蓋爾勞德, 霍華德·R·萊文 申請人:阿迪安公司