專利名稱：對于多巴胺－d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組具有雙重作用方式的新型四氫吡啶-4-基吲哚即抑制5-羥色胺再攝取并對多巴胺-D2受體具有親和力，還涉及這些化合物的制備方法以及用于合成所述四氫吡啶-4-基吲哚的新穎中間體。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物用于制備一種具有有益效果的藥物的用途。本文公開了這種有益效果，或者這種有益效果對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是可以從說明書和本領(lǐng)域的常識中明顯獲知的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物的用途。更特別地，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防疾病或病癥的新用途，這種用途已經(jīng)在本文中公開或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來說可以從說明書或本領(lǐng)域的常識中明顯獲知。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本文公開的具體化合物用于制備涉及治療多巴胺-D2受體和5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的障礙的藥物，或者這些障礙可通過作用上述靶標(biāo)而得以治療。
WO 00/023441和WO 00/069424公開了具有多巴胺-D2拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑雙重作用的四氫吡啶-4-基吲哚衍生物，Van Hes等(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，13(3)，405-408，2003)進(jìn)一步描述了這些專利中有臨床潛力的候選化合物。在Timms等公開的文獻(xiàn)中(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，14(10)，2469-2472，2004)，描述了具有5-羥色胺5-HT1D拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑雙重作用的四氫吡啶-4-基吲哚衍生物，并且該組中的一些化合物還顯示具有多巴胺-D2拮抗活性。WO 2004/020437中描述了一個作為多巴胺-D4拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的具體化合物S-(+)-3-{1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-3，6二氫-2H-吡啶-4-基}-6-氯-1H-吲哚。未公開該化合物具備多巴胺-D2親和性c.q.活性。
本發(fā)明的目的是提供其它的具有多巴胺-D2拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑雙重作用的化合物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一組新型的式(I)1，2，3，6-四氫吡啶-4-基吲哚 以及其互變體、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物具有強(qiáng)效多巴胺-D2拮抗劑活性和強(qiáng)效5-羥色胺再攝取抑制劑活性。
其中-R1是氫、鹵素、烷基(C1-3)或烷氧基(C1-3)、CN或CF3，-R2是氫或烷基(C1-3)，-R3是氫或烷基(C1-3)，-Z是氫或烷基(C1-3)、烷氧基(C1-3)或烷硫基(C1-3)，-A是氫或烷基(C1-3)，或-A和Z共同形成飽和或(部分)不飽和五或六元環(huán)，其可以被鹵素、烷基(C1-3)或苯基取代，其中環(huán)Z表示碳、硫或氮。
上述取代基中烷基(C1-3)意指甲基、乙基、正丙基或異丙基。
上述化合物的前藥也包括在本發(fā)明的范圍中。前藥是本身無活性的藥物，但可以轉(zhuǎn)換為一種或多種活性代謝物。前藥是藥物分子的生物可逆性衍生物，用以克服利用母體藥物分子的一些障礙。這些障礙包括，但并不限于，溶解度、滲透率、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝和靶向性限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前藥，即當(dāng)通過任何已知途徑給藥時代謝為式(1)化合物的化合物，屬于本發(fā)明。特別涉及具有伯胺或仲胺或羥基的化合物。這些化合物可以與有機(jī)酸反應(yīng)從而得到含有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物，其中存在的額外基團(tuán)在給藥后可輕易地除去，例如，但不限于，脒、烯胺、Mannich堿、羥基-亞甲基衍生物、O-(酰氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物包括在本發(fā)明的范圍中。叔胺可能或不能產(chǎn)生N-氧化代謝物。發(fā)生N-氧化的程度在微量至接近定量轉(zhuǎn)換之間變化。N-氧化物的活性可能高于或低于相應(yīng)的叔胺。同時N-氧化物很容易通過化學(xué)方法還原成相應(yīng)的叔胺，但在人體內(nèi)發(fā)生該還原的程度不同。一些N-氧化物幾乎定量還原轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的叔胺，而在另一些情況下，該轉(zhuǎn)換僅為微量反應(yīng)乃至完全不反應(yīng)。(M.H.Bickel″Thepharmacology and Biochemistry of N-oxides″，PharmacologicalReviews，21(4)，325-355，1969)。
優(yōu)選本發(fā)明化合物具有式(I)的化合物，其中R1是氫或鹵素，R2是氫，R3是CH3，Z是SCH3和A是CH3，或Z+A形成可被CH3、C2H5或i-C3H7取代的(部分)不飽和六元環(huán)。
特別優(yōu)選具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1＝R2＝H，R3是CH3，Z+A一起表示C(CH3)＝CH-CH＝CH-，及其鹽。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對于多巴胺D2受體和5-羥色胺再攝取位點(diǎn)顯示了高親和力。該聯(lián)合作用適用于治療精神分裂癥和其它精神病學(xué)障礙，使得可以更加徹底地治療所有疾病癥狀(例如陽性癥狀和陰性癥狀)。
具有式(I)結(jié)構(gòu)的一些化合物顯示了對于多巴胺受體的部分激動活性，這使得它們尤其適于治療帕金森病。
這些化合物顯示了作為多巴胺D2受體拮抗劑的活性，因?yàn)樗鼈儩撛诘剞卓拱銌岱日T導(dǎo)的小鼠爬高行為。這些化合物還顯示了作為5-羥色胺再攝取抑制劑的活性，因?yàn)樗鼈兛蓮?qiáng)化小鼠體內(nèi)5-HTP誘導(dǎo)的行為。
這些化合物在對于臨床上應(yīng)用的安定藥(例如the conditionedavoidance response；Van der Heyden&Bradford，Behav.Bra in Res.，1988，3161-67)和抗抑郁藥或抗焦慮藥(suppression of stress-induced vocalization；van der Poel等.，Psycho-pharmacology，1989，97147-148)敏感的治療模型中具有活性。
與臨床上應(yīng)用的多巴胺D2受體拮抗劑相反，所述化合物引起嚙齒動物強(qiáng)直性昏厥癥的傾向較低，并由此與現(xiàn)有的安定藥相比較少引起錐體束外副作用。
固有的5-羥色胺再攝取抑制活性可能是這些化合物在對于抗抑郁藥或抗焦慮藥敏感的行為模型中產(chǎn)生療效的原因。
這些化合物可用于治療由多巴胺能或5-羥色胺能系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的情緒疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如攻擊、焦慮障礙、弧獨(dú)癥、眩暈、抑郁、認(rèn)知或記憶障礙、帕金森病、特別是精神分裂癥和其它精神障礙。
發(fā)明概述具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物可以通過式(II)化合物 與式(III)化合物
反應(yīng)制得其中R1、R2、R3、Z和A具有前述含義，且L是所謂的離去基團(tuán)，例如鹵素或甲磺?；?br> 所述反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑例如乙腈中、在三乙胺或K2CO3和KI存在下、于回流溫度下進(jìn)行。
用于合成式(II)的起始化合物可以通過本身已知的方法使任選取代的吲哚衍生物與4-哌啶酮反應(yīng)而獲得。
具有式(III)結(jié)構(gòu)的起始化合物可通過已知的用于合成類似化合物的方法獲得。
具體合成方法的選擇取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，例如反應(yīng)物官能團(tuán)與所用試劑的相容性、使用保護(hù)基團(tuán)的可能性、催化劑、活化劑和偶聯(lián)劑以及所制備終產(chǎn)物中的最終結(jié)構(gòu)特征。
使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法可制備藥學(xué)上可接受的鹽，例如混合本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)乃?，例如無機(jī)酸如鹽酸，或有機(jī)酸。
藥物制劑根據(jù)常規(guī)方法使用輔料如液體或固體載體材料可使得本發(fā)明化合物形成適于給藥的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以通過腸道、口服、胃腸外(肌內(nèi)或靜脈內(nèi))、直腸或局部給藥。它們可以以溶液、粉劑、片劑、膠囊(包括微囊)、軟膏劑(乳劑或凝膠)或栓劑的形式給藥。用于這些制劑適當(dāng)?shù)馁x形劑是藥學(xué)上常見的液體或固體填充劑和混合劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)?？梢蕴岬降慕?jīng)常使用的輔料是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石粉、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油(如魚肝油、葵花籽、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌水和單或多羥基醇比如甘油)。
本發(fā)明化合物通常以藥物組合物的形式給藥，由于存在這些化合物、特別是本文公開的具體化合物，該藥物組合物是本發(fā)明重要且新穎的實(shí)施方案。藥物組合物的類型可以包括但不限于片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、胃腸外液、栓劑、混懸劑和其它本文公開的或本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書和本領(lǐng)域常識可明顯獲知的劑型。本發(fā)明的實(shí)施方案中，提供了包含一個或多個容器的藥物組件或試劑盒，容器中填充了一種或多種本發(fā)明藥物組合物的成分。與這樣(些)容器一起可含有各種書面材料比如使用說明，或控制藥物生產(chǎn)、使用或銷售的政府部門規(guī)定的形式的告知書，該告知書反映獲得生產(chǎn)、使用或銷售用于人或牲畜的藥物的政府部門批許。
藥理學(xué)方法在體外對于多巴胺-D2受體的親和力化合物對于多巴胺-D2受體的親和力通過描述于以下文獻(xiàn)中的受體結(jié)合試驗(yàn)測定I.Creese，R.Schneider和S.H.Snyder″[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in ratpituitary and brain″，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977中。
在體外對于5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親和力化合物對于5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親和力通過描述于以下文獻(xiàn)中的受體結(jié)合試驗(yàn)測定E.Haber t等″Characterisation of[3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes″，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985中。
劑量本發(fā)明化合物對于多巴胺-D2受體和5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親和力通過上述方法測定。根據(jù)對于給定的式(1)化合物所測量的結(jié)合親和力，可以估算出理論上最低有效劑量。當(dāng)化合物濃度等于所測定的Ki-值的兩倍時，可能100％的受體均將被化合物占據(jù)。假定為理想的生物利用度，將該濃度轉(zhuǎn)化為mg化合物每kg患者將得到理論最低有效劑量。藥物動力學(xué)、藥效學(xué)和其它因素可能改變實(shí)際給藥的劑量，使其高于或低于上述值。方便地給藥劑量是0.001-1000mg/kg，優(yōu)選0.1-100mg/kg患者體重。
治療本文所用術(shù)語“治療”是指對于哺乳動物、優(yōu)選人的病癥或疾病的任何治療，包括(1)預(yù)防可能具有患病傾向但尚未確診患病的受試者發(fā)生疾病或病癥(2)抑制疾病或病癥，即遏制其發(fā)展，(3)緩解疾病或病癥，即使病癥減退，或者(4)緩解由疾病導(dǎo)致的病癥，即阻止疾病的癥狀。
在下面實(shí)施例中將詳細(xì)描述具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物的制備。
實(shí)施例實(shí)施例1材料和方法1H和13C NMR光譜通過Bruker Avance DRX600 instrument(600MHz)， Varian UN400 instrument (400MHz)或Varian VXR200instrument(200MHz)記錄，使用DMSO-D6或CDCl3作為溶劑，以四甲硅烷作為內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移根據(jù)四甲硅烷低場給出ppm(δ比例)。偶合常數(shù)(J)以Hz表示。使用硅膠60(0.040-0.063mmMerck)進(jìn)行快速色譜法。色譜用膠60(0.063-0.200mm Merck)來進(jìn)行。熔點(diǎn)通過Büchi B-545熔點(diǎn)儀記錄。質(zhì)譜通過Micromass QTOF-2儀器記錄，其帶有MassLynx應(yīng)用軟件來獲得并重建數(shù)據(jù)。用準(zhǔn)分子離子[M+H]+測定準(zhǔn)確的分子量。
實(shí)施例2具體化合物的合成化合物26a)5-氟-3-(1，2，3，6，-四氫吡啶-4-基)吲哚。
向鈉(60g，2.6mo l)的1000ml甲醇溶液中加入5-氟吲哚(49g，0.36mol)和4-哌啶酮.H2O.HCl(170g，1.11mol)。加熱回流該混合物18h，然后濃縮，加入水并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥，然后濃縮。將所得固體溶于甲醇(約200ml)中，然后用水(約1000-1500ml)稀釋。收集沉淀物，用水和石油醚洗滌，然后于60℃下真空干燥。得到黃色固體74g(95％)。
b)3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮的制備向2-氨基-3-甲基嘧啶(3.3g，30mmol)的三氯氧磷(11ml)溶液中加入2-乙酰丁內(nèi)酯(3.25ml，30mmol)。在100℃下加熱該混合物18小時，冷卻，傾倒在冰上，使用2N氫氧化鈉溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，干燥，濃縮并經(jīng)硅膠柱色譜(二氯甲/甲醇＝95/5)提純。得到白色固體2.5g(35％)。
c)3-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶-1-基]乙基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制備。
將5-氟-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(5.5g，0.025mol)、3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(7.2g，0.030mol)、二異丙胺(5ml)和碘化鉀(1g)的乙腈(100ml)溶液加加熱回流24h。冷卻后，收集沉淀物并分別用乙腈(20ml)、異丙醇(3×20ml)和石油醚(25ml)洗滌。得到淺黃色固體7.13g(67％)。M.p.229-230℃。
化合物22的游離堿a)3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚的制備。
向甲醇鈉(450ml，30％甲醇溶液，2.5mol)的1000ml甲醇溶液中加入吲哚(50g 0.427mol)和4-哌啶酮.H2O.HCl(162g，1.05mol)。加熱回流該混合物18h，形成黃色沉淀物。濃縮該混合物并加入水(1000ml)。收集沉淀物，經(jīng)水和石油醚洗滌，然后在50℃真空箱中干燥。得到淺黃色固體77g(91％)。
b)3-[2-[4-(1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙基]-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制備。
將3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(25g，0.126mol)、3-(2-氯乙基)-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(33g，0.139mol)和碳酸鉀(17.5g，0.127mol)的乙腈(500ml)和水(100ml)溶液加熱回流18h。冷卻后，收集沉淀物，并分別經(jīng)水、異丙醇和石油醚洗滌，得到淺黃色固體38g(76％)。M.p.210-212℃。
化合物12a)2-硫-5-(2-羥乙基)-6-甲基尿嘧啶的制備。
向鈉(55.6g，2.4mol)的乙醇(1000ml)溶液中緩慢加入2-乙酰丁內(nèi)酯(155g，1.2mol)，隨后分成小份加入硫脲(128g，1.65mol)。加熱回流該混合物16h，然后濃縮，加水(800ml)并使用濃鹽酸(200ml)緩慢酸化。收集沉淀物并且用水、異丙醇和石油醚洗滌。得到白色固體125g(56％)。
b)2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向2-硫-5-(2-羥乙基)-6-甲基尿嘧啶(50g，0.26mol)的DMF(320ml)懸浮液中緩慢加入一當(dāng)量的氫化鈉。接著緩慢加入一當(dāng)量的碘甲烷(16.6ml)。在30℃下攪拌該混合物兩小時，隨后加入水(800ml)。收集沉淀物并且用水、異丙醇和石油醚洗滌。得到34.4g(64％)。
c)2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(34g，0.17mol)的DMF(300ml)懸浮液中緩慢加入一當(dāng)量的氫化鈉(5 5％，7.4 g)。接著緩慢加入一當(dāng)量的碘甲烷(10.5ml)。在5 0℃下攪拌該混合物兩小時，隨后真空去除大部分的DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。合并有機(jī)層并用用硫酸鈉干燥，然后濃縮并經(jīng)快速色譜純化(洗脫液乙醚，接著使用乙醚/甲醇＝9/1)。收率20.3g(5 6％)，mp.117-118℃。
d)2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向2-甲硫基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(20.3g，0.095mol)的氯仿(200ml)溶液中加入一當(dāng)量的吡啶(7.6ml)，然后緩慢加入三當(dāng)量的亞硫酰氯(21ml)。攪拌15分鐘后，濃縮該混合物并加入水(300ml)。收集沉淀物并且用水、異丙醇和石油醚洗滌。收率34.4g(64％)。收率20.3g(92％)。Mp.135-137℃。
e)5-[2-[4-(1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙基]-2-甲硫基-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(1.0 g，5mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入2-甲硫基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(1.42g，6.1mmol)、碘化鉀(0.84g，5mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)。在80℃下加熱該混合物8小時，冷卻，濃縮并經(jīng)快速色譜純化(二氯甲/甲醇/氨＝95/4.5/0.5)。收率黃色化合物1.83g(92％)。Mp.245-246℃。
化合物18a)2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向O-甲基異脲硫酸氫鹽(17.2g，0.1mol)的水(90ml)溶液中加入氫氧化鈣(8.14g，0.11mol)，隨后加入2-乙酰丁內(nèi)酯(10.7ml，0.1mol)的乙醇(70ml)溶液。室溫下攪拌該混合物兩天，過濾并用乙醇洗滌。真空濃縮濾出液并經(jīng)快速色譜(二氯甲/甲醇＝95/5)提純。得到白色固體2.6g(14％)。
b)2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.6g，0.014mol)的DMF(25ml)懸浮液中加入一當(dāng)量的氫化鈉(55％，0.6g)。攪拌0.5h后，加入碘甲烷(0.81ml，0.014mol)，并在50℃下加熱該混合物5小時。冷卻后，真空去除大部分DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。合并有機(jī)層并經(jīng)硫酸鈉干燥然后濃縮。得到黃色油狀物2.0g(71％)。
c)2-甲氧基-5-(2-甲磺酰氧基乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向2-甲氧基-5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(2.0g，0.01mol)的干燥乙酸乙酯(100ml)溶液中加入三乙胺(2.7ml)。在冰水中冷卻后，緩慢加入甲磺酰氯(0.9ml，0.011mol)。在室溫下攪拌16小時后，濾出沉淀物，濾液(70ml)無需進(jìn)一步提純直接使用。
d)5-[2-[4-(1 H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-乙基]-2-甲氧基-3，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮的制備。
向上述濾液(35ml，約5mmol)中加入3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)吲哚(1.0g，5mmol)、三乙胺(2ml)、碘化鉀(0.84g，5mmol)和乙腈(50ml)。在80℃下加熱該混合物16小時，然后濃縮并經(jīng)快速色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氨＝95/4.5/0.5)。收率0.5g(26％)，Mp.209-211℃。
根據(jù)實(shí)施例1-4的方法制備了列在下表中的式(I)化合物。

實(shí)施例3在動物研究中化合物22的配制用于口服(p.o.)給藥將一些玻璃珠加入玻璃管內(nèi)所需量(0.5-5mg)的固體化合物22中，并旋轉(zhuǎn)碾磨該固體2分鐘。加入1ml的1％甲基纖維素水溶液和2％(v/v)的Poloxamer 188(Lutrol F68)后，旋轉(zhuǎn)10分鐘以形成該化合物的懸浮液。使用幾滴NaOH水溶液(0.1N)調(diào)節(jié)pH值到7。使用超聲浴進(jìn)一步使剩余顆粒懸浮。
用于腹膜內(nèi)(i.p.)給藥將一些玻璃珠加入玻璃管內(nèi)所需量(0.5-15mg)的固體化合物22中，并旋轉(zhuǎn)碾磨該固體2分鐘。加入1ml的1％甲基纖維素和5％甘露醇水溶液后，旋轉(zhuǎn)10分鐘使化合物懸浮。最后將pH調(diào)節(jié)至7。
實(shí)施例4藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)方法獲得的多巴胺-D2和5-羥色胺再攝取受體親和力數(shù)據(jù)示于下表。
表2.本發(fā)明化合物的體外親和力
權(quán)利要求
1.式(I)的四氫吡啶-4-基吲哚衍生物 及其互變體、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中-R1是氫、鹵素、烷基(C1-3)或烷氧基(C1-3)、CN或CF3，-R2是氫或烷基(C1-3)，-R3是氫或烷基(C1-3)，-Z是氫或烷基(C1-3)、烷氧基(C1-3)或烷硫基(C1-3)，-A是氫或烷基(C1-3)，或-A和Z共同形成飽和或(部分)不飽和五或六元環(huán)，其可以被鹵素、烷基(C1-3)或苯基取代，其中環(huán)Z表示碳、硫或氮。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物及其互變體、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中R1是氫或鹵素，R2是氫，R3是CH3，Z是SCH3以及A是CH3，或Z+A形成可以被CH3、C2H5或i-C3H7取代的(部分)不飽和六元環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物及其互變體、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中R1＝R2＝H，R3是CH3以及Z+A一起表示-C(CH3)＝CH-CH＝CH-。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自
及其互變體、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物、藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于在堿性條件下使具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物 與具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng) 式中各符號具有如權(quán)利要求1中給出的含義，且L是所謂的離去基團(tuán)。
6.一種藥物組合物，除包含藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種藥學(xué)上可接受的輔料外，還包含至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽作為活性成分。
7.一種制備如權(quán)利要求6所述的組合物的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1所述的化合物制成適于給藥的形式。
8.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，用作藥物。
9.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療CNS障礙的藥物組合物的用途。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述CNS障礙是攻擊、焦慮障礙、孤獨(dú)癥、眩暈、抑郁、認(rèn)知或記憶障礙、精神分裂癥和其它精神障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組具有雙重作用方式的新型四氫吡啶－4－基吲哚即抑制5－羥色胺再攝取并對多巴胺－D
文檔編號A61K31/519GK101072770SQ200580041959
公開日2007年11月14日 申請日期2005年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月7日
發(fā)明者羅樓夫·范海斯, 彼得·史密德, 科尼里斯·G·克魯希, 馬提納斯·?！·圖普 申請人:索爾瓦藥物有限公司