專利名稱：使用d－蘇型哌甲酯的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明特別涉及對一類罹患Tourette綜合征的患者的治療方法，所述患者還罹患能響應(yīng)D-蘇型哌甲酯或其鹽(例如，鹽酸D-蘇型哌甲酯)給藥的疾病。本發(fā)明還公開了給藥所述患者治療有效量的基本上沒有1-蘇型異構(gòu)體和沒有赤型哌甲酯的D-蘇型哌甲酯的方法。
背景技術(shù)：
Tourette綜合征是嚴重的神經(jīng)病癥，其特征為面部和其它身體部位的多處抽搐，通常發(fā)病于兒童或青少年，并經(jīng)常伴隨咕噥和強迫性發(fā)聲。其癥狀通常是孩子在小學(xué)時，始發(fā)于青春期后許多生長過快的狀況。雖然Tourette綜合征沒有治愈方法，但是藥物可以緩解部分癥狀。
抽搐是突發(fā)的迅速而重復(fù)的運動(運動抽搐)或發(fā)聲(發(fā)聲抽搐)。運動抽搐通常涉及面部或上身單一部位的肌肉。抽搐有兩種主要類型。單純性抽搐涉及一組肌肉-例如，搖頭、眨眼、吸鼻、伸頸、聳肩和面部扭曲。復(fù)合型抽搐涉及超過一組肌肉-例如，擊打自己或咬自己、蹦跳、和走路時旋轉(zhuǎn)。
抽搐有時隨時間從一種單純型抽搐向另一種發(fā)展或者從單純型向復(fù)合型發(fā)展。另外，有些抽搐緩慢而持續(xù)而不是短暫而迅速，有些抽搐涉及下身。發(fā)聲抽搐也可以是單純型(咳嗽、清嗓、咆哮)或復(fù)合型(反復(fù)敘述事情、重復(fù)他人的話、說穢語)。
抽搐被認為是影響身體運動系統(tǒng)的遺傳性神經(jīng)病。抽搐也能由頭部受傷或藥物如某些類型的刺激物引起?；加谐榇げ〉娜酥髟V在抽搐發(fā)作前，體內(nèi)有急迫的滿積感。這種滿積感稱為前兆。抽搐的人經(jīng)常在抽搐結(jié)束后感到輕松。雖然抽搐是不自覺的，但用自覺的努力有時能短時間抑制急迫感。抽搐的爆發(fā)經(jīng)常在自覺的抑制之后，以減輕內(nèi)在的滿積感。
罹患Tourette綜合征或抽搐者也能患有其它病恙，包括注意力缺陷障礙(ADD)、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、和/或一種或多種認知功能降低、疲倦和/或與給藥止痛劑無關(guān)，但可能與潛伏的癌癥、癌癥的治療、或這兩者有關(guān)的神經(jīng)性行為減慢。例如，一些內(nèi)科醫(yī)生估計，超過50％的Tourette綜合征患者也患有ADHD。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)興奮劑經(jīng)常被處方用于治療ADHD。目前，這些興奮劑禁用于下列類型的患者(a)罹患Tourette綜合征或抽搐和/或(b)具有Tourette綜合征或抽搐的家族史。Tourette綜合征也被認為是施用鹽酸哌甲酯藥物的不良反應(yīng)。過去，某些參考文獻提出，患有抽搐、Tourette綜合征或者有Tourette綜合征或抽搐家族史的患者，不應(yīng)采用含有哌甲酯的藥物。本發(fā)明特別涉及對患有抽搐、Tourette綜合征或者有Tourette綜合征或抽搐家族史的患者施用哌甲酯。
哌甲酯表現(xiàn)出如下的四個單獨的光學(xué)異構(gòu)體
1-蘇型 d-赤型 d-蘇型 1-赤型其中R2是苯基。藥學(xué)可接受的鹽通常可以臨床給藥。
哌甲酯的蘇型外消旋體(對映異構(gòu)體對)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的輕度興奮劑，藥理活性從定性上類似于苯丙胺。與應(yīng)用哌甲酯的DL-蘇型消旋體有關(guān)的不希望的副作用包括食欲減退、體重減輕、失眠、頭暈和煩躁。此外，該消旋體是II類控制物質(zhì)，其在靜脈給藥或通過吸入或攝入給藥能產(chǎn)生欣快作用，從而意味著高度的濫用可能性。
DL-蘇型哌甲酯的緩釋制劑已經(jīng)產(chǎn)生，其提供了藥物以日為時程的緩慢釋放。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用緩釋制劑時，與全天給藥常規(guī)劑型比較，藥物的峰血漿濃度降低了。在一些研究中，DL-蘇型哌甲酯的緩釋制劑已顯示出比常規(guī)劑型的療效低。
脈沖釋放劑型，其中單一的劑型中含有兩種劑量，一種在攝入后即刻釋放，另一種在延遲數(shù)小時后釋放，該劑型最近已被提議作為最高有效性給藥方案的方法。雖然脈沖劑型提供了多劑藥物在預(yù)定時間間隔的有效釋放，但這種劑型可能制造起來很復(fù)雜并且昂貴。無論如何，我們需要對所有的患者給藥最有效用和療效的藥劑，在哌甲酯的情況下，現(xiàn)已相信，通過給藥單一有效的異構(gòu)體，即D-蘇型哌甲酯，這種目的可以最佳實現(xiàn)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用哌甲酯的D-蘇型異構(gòu)體(2R:2′R)，其基本上不含1-蘇型異構(gòu)體和赤型哌甲酯，能產(chǎn)生保持高度活性水平并同時具有降低欣快作用和減少患者濫用可能性的哌甲酯藥物。參見美國專利No.5,908,850，其全文合并在此作為參考。因此，D-蘇型哌甲酯(2R:2′R)可以具有治療活性提高而副作用降低，而L-蘇型哌甲酯可在患者中產(chǎn)生不需要的副作用、欣快感和藥物濫用。
對于改進罹患Tourette綜合征合并患有另一種能反應(yīng)D-蘇型哌甲酯的病癥的患者的治療方法，有持續(xù)的需要。本發(fā)明涉及這些目的，以及其它重要目的。
發(fā)明概述不受理論的局限，本發(fā)明部分涉及這樣一種假設(shè)，即基本上不含1-蘇型異構(gòu)體和赤型哌甲酯的D-蘇型哌甲酯，可以安全施用于一類患者，所述患者罹患了Tourette綜合征和/或抽搐，連同ADD、ADHD或其它可以響應(yīng)給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽例如鹽酸D-蘇型哌甲酯的病癥。其它病癥可包括一種或多種認知功能、疲倦以及與給藥止痛劑無關(guān)，但可能與潛在的癌癥、癌癥治療、或這兩者有關(guān)的神經(jīng)行為減慢的疾病。本發(fā)明公開了治療一類患者的方法，而不是僅僅涵蓋了治療某些適應(yīng)癥。為此目的，公開的是對給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽例如鹽酸D-蘇型哌甲酯有響應(yīng)的疾病或病癥的治療方法，所述方法包括，鑒別罹患所述疾病或病癥以及有抽搐或Tourette綜合征家族史或診斷的患者，并給藥所述患者包含治療有效量的、基本上不含1-蘇型異構(gòu)體和赤型哌甲酯的D-蘇型哌甲酯的劑型。其它實施方案是對診斷患有注意力缺陷障礙或注意力缺陷多動障礙并出現(xiàn)抽搐或具有Tourette綜合征家族史的患者的治療方法，包括鑒別患者和給藥所述患者包含治療有效量的、基本上不含1-蘇型異構(gòu)體和赤型哌甲酯的D-蘇型哌甲酯的劑型。
在本發(fā)明的一些實施方案中，治療有效量是D-蘇型哌甲酯的單次有效量(bolus)劑量。在實施方案中適于口服給藥的劑型可以是優(yōu)選的。有效量可以皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。在一些實施方案中，給藥也可以借助于選自無菌液體或液體混合物、醇類、二元醇類、甘油縮酮類和醚類的藥物載體。
還有可以優(yōu)選的實施方案，其中有效量是0.01重量％D-蘇型哌甲酯或其鹽。在一些實施方案中，劑型可以具有選自羧甲基纖維素鈉、山梨醇、右旋糖苷和穩(wěn)定劑的粘度增加物質(zhì)。在其它實施方案中，單次有效量劑型可以是患者體重的大約0.01mg/kg-大約1mg/kg或者大約0.1mg/kg-大約0.5mg/kg。單次有效量劑型也可令人理解含有藥學(xué)可接受的載體。也可以領(lǐng)會脈動劑型(pulsatile dosage forms)適用于本發(fā)明。
具體的優(yōu)選實施方案本發(fā)明一方面提供了對這樣一類患者的治療方法，他們同時患有(a)Tourette綜合征和/或抽搐以及(b)另一種響應(yīng)給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽例如鹽酸D-蘇型哌甲酯的病癥。該方法包括鑒別患有疾病或病癥的患者，例如注意力缺陷障礙或注意力缺陷多動障礙，和具有抽搐或Tourette綜合征的家族史或診斷，并給藥所述患者治療有效量的基本上不含1-蘇型異構(gòu)體和赤型哌甲酯的D-蘇型哌甲酯。D-蘇型哌甲酯可以單劑、單次有效量劑量給藥，每24小時給藥一劑。藥物也可以脈動劑型或以產(chǎn)生兩種藥物劑量的劑型給藥。
對給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽例如鹽酸D-蘇型哌甲酯有響應(yīng)的疾病，記載于美國專利No.6,486,177中，該專利已轉(zhuǎn)讓給本申請的受讓人，并以其全文合并在此作為參考。它們可包括疲倦、神經(jīng)行為減慢、和從癌癥或從其治療如化療、放療、施用控制疼痛的藥物所產(chǎn)生的神經(jīng)行為減慢、以及從治療腫瘤病癥的給藥引起的神經(jīng)行為減慢。其它疾病包括絕經(jīng)期癥狀、認知功能障礙引起的沮喪(“認識副作用”)和癌癥相關(guān)的疲倦、以及對此的治療。腫瘤病癥的治療可以認為是控制疼痛的給藥和生物治療，包括減輕疼痛的藥物、化療、放療和手術(shù)。在一些特別優(yōu)選的實施方案中，腫瘤病癥的治療是化療或施用減輕疼痛的藥物。在公開方法的其它實施例中，減輕疼痛的藥物是一種或多種阿片止痛劑、神經(jīng)阻滯劑或其它精神調(diào)節(jié)劑。對給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽例如鹽酸D-蘇型哌甲酯有響應(yīng)的其它疾病，可以是某些類型的與患有獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)或AIDS相關(guān)病癥包括但不限于AIDS-相關(guān)的癡呆的患者有關(guān)的認知下降，包括在美國專利No.6,602,887中，這里以其全文合并作為參考。
對給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽例如鹽酸D-蘇型哌甲酯有響應(yīng)的疾病，也可以包括，例如ADD和ADHD，概述于美國專利No.6,528,530，這里以其全文合并作為參考。
對給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽例如鹽酸D-蘇型哌甲酯有響應(yīng)的疾病，也可以包括，例如與絕經(jīng)期有關(guān)的癥狀，包括血管舒縮不穩(wěn)定、神經(jīng)質(zhì)、興奮性、疲倦、神經(jīng)行為減慢、冷淡、精神沮喪和短期記憶受損，概述于美國專利6,486,177，這里以其全文合并作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的一種方法，給藥基本上不含1-蘇型異構(gòu)體和赤型哌甲酯的D-蘇型哌甲酯的單次有效量劑型?！盎静缓?，用在本文指存在化合物的一種光學(xué)異構(gòu)體，而幾乎或完全排除所述化合物的任何其它光學(xué)異構(gòu)體。例如，在本發(fā)明的背景下，如果劑型內(nèi)D-蘇型哌甲酯的量代表了劑型中哌甲酯總量的至少約95％、至少約96％、至少約97％、至少約98％、或至少約99％，則D-蘇型哌甲酯在劑型內(nèi)“基本不含”哌甲酯的其他光學(xué)異構(gòu)體。D-蘇型可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。
“長期的”，用在本文指為了治療需要治療的患者的神經(jīng)疾病的目的，持續(xù)、規(guī)律、長期地治療性給藥，即基本不中斷的定期給藥，例如每天，為期至少數(shù)周或數(shù)月至數(shù)年。
“單次有效量(bolus)”，用于本文指作為單一事件的給藥。術(shù)語“單次有效量”意在排除如緩釋、脈沖釋放和時間釋放的劑型，并包括任何能用于遞送單一劑量的劑型。根據(jù)本發(fā)明，一個單次有效量優(yōu)選每天一次給藥需要治療的患者，更優(yōu)選在早晨。本發(fā)明的單次有效量劑量可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何傳統(tǒng)形式給藥。適用的給藥方法包括口服劑型、注射和輸注。哌甲酯藥物的單次有效量劑型由，例如，美國專利No.6,602,887教導(dǎo)，這里以其全文合并作為參考。
本發(fā)明的方法也可以按照授予Mehta等的美國專利No.5,837,284的記載而實行，該專利已轉(zhuǎn)讓給本申請的受讓人，這里以其全文合并作為參考。在這樣的劑型中，第一劑量的釋放優(yōu)選即刻發(fā)生，例如，釋放可以發(fā)生在給藥后約30分鐘內(nèi)。在很少或基本上沒有藥物釋放的時間后，第二劑量釋放。這樣的釋放圖形可以稱為“脈動”。
第一劑量的釋放可以在攝入后大約半小時內(nèi)，優(yōu)選約15分鐘內(nèi)，更優(yōu)選攝入后約5分鐘內(nèi)。第二劑量，或延遲釋放，可包括在此期間特定劑型的藥物釋放不超過約10％的一段時間，之后是大約0.5小時至大約2.5小時的一段時間，優(yōu)選大約1.5小時，更優(yōu)選大約1小時，其中不少于約70％，優(yōu)選不少于約80％，更優(yōu)選不少于約90％的藥物被釋放。如果需要，在使用適當(dāng)?shù)膭┬偷那闆r下，可以按照某些實施方案進行第三次釋放。因此，本方法中可以采用提供3個或多個劑量的劑型。
脈動劑型遞送的劑量在許多途徑中可以不同。例如，第一劑量可以提供患者的日處方藥物攝入量的大約30％至大約70％，第二劑量提供大約70％至大約30％。如果需要兩個近似等同的劑量，初始劑量優(yōu)選提供患者藥物的日處方攝入量的大約40％至大約60％，第二劑量優(yōu)選提供大約60％至大約40％。需要的話，第一劑量和第二劑量可以各提供患者藥物的日處方攝入量的大約50％。但是，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯見的是，體內(nèi)藥物代謝的作用可能需要調(diào)整各劑量的相對量，使得，例如，第二劑量可以調(diào)整為比第一劑量提供更多的藥物，以補償藥物釋放和藥物代謝之間的任何競爭。
延遲劑型可以用本領(lǐng)域已知的方法實現(xiàn)。通過使用某些被稱作“季胺基甲基丙烯酸酯共聚物”的共聚物，它們可以部分被提供。季胺基甲基丙烯酸酯共聚物包括丙烯酸酯基和/或甲基丙烯酸酯基連同季銨基。該共聚物可以摻入制劑中，用于涂敷含有藥物的粒子。
用于本發(fā)明方法中的丙烯酸酯基和/或甲基丙烯酸酯基可以稱作“丙烯酸基”。丙烯酸基優(yōu)選源于選自丙烯酸的C1-C6烷基酯和甲基丙烯酸的C1-C6烷基酯?？梢詢?yōu)選丙烯酸的C1-C6烷基酯和甲基丙烯酸的C1-C6烷基酯。適用的單體包括，例如，丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯。優(yōu)選丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯，高度優(yōu)選含有丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。還優(yōu)選所述共聚物的分子量約150,000。
在用單次有效量劑型的實施方案中，這里描述的化合物可以采用藥學(xué)可接受的載體，例如，溶液、懸液、片劑、膠囊、油膏、酏劑和可注射復(fù)合物。藥物制劑通常能含有大約1重量％至大約90重量％的活性成分。單一劑量形式的制劑，“單位劑型”，優(yōu)選含有約20％至約90％活性成分。術(shù)語“活性成分”用在本文指本文所述的化合物、其鹽、以及本文所述的化合物與其它藥物活性化合物的混合物。劑量單位形式，例如，片劑或膠囊，通常含有大約0.001g至大約1.0g的活性成分。藥物制劑可以口服、胃腸外或局部給藥。
含有本文所述的藥物制劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，常規(guī)混合、?；⑷芙饣騼龈?。口服劑型包括膠囊、丸劑、片劑、錠劑、菱形片、熔體、粉末、溶液、懸液和乳液。本發(fā)明提供的口服劑型可以是片劑、膠囊等的形式并可以是任何適合口服給藥的形狀，如球形、立方形、橢圓、豆形或橢球形。對于口服劑型，例如，化合物可以與一種或多種固體的藥物可接受載體結(jié)合，任選粒化產(chǎn)生的混合物?？梢匀芜x包括一種或多種藥學(xué)可接受的助劑，例如，流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑。適用的載體包括，例如，填料乳糖、纖維素制劑、磷酸鈣、以及粘合劑如甲基纖維素、羥甲基纖維素，和淀粉如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和小麥淀粉。劑型可以是顆粒的形式，其可以是不規(guī)則的形狀。劑型可以包括含有粒子的膠囊?？梢钥诜o藥的藥物制劑的例子是明膠組成的干填充的膠囊，和明膠和增塑劑如甘油或山梨醇組成的軟密封的膠囊。干填充膠囊可以含有例如在與填料、粘合劑、助流劑和穩(wěn)定劑的混合物中的顆粒形式的活性成分。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w助劑中，例如脂肪油、石蠟油、或液體聚乙二醇，任選存在穩(wěn)定劑。其它可口服給藥的形式包括含有活性成分的糖漿，例如，濃度約0.01％-20％的懸浮形式，或者是給藥時能在大約2至大約5毫升的量中提供適當(dāng)?shù)膯未蝿┝康念愃茲舛?。用于口服液體劑型的適當(dāng)?shù)馁x形劑包括稀釋劑如水和醇類，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，帶有或不帶有藥學(xué)可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。適用的還有與液體如奶結(jié)合的粉末狀或液體濃縮物。這樣的濃縮物也可以裝入單次劑量。
本文所述的混合物可以是胃腸外給藥的，即，皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)，作為化合物在帶有藥物載體的生理可接受的稀釋劑中的可注射劑。胃腸外給藥的溶液可以是輸注溶液的形式。藥物載體可以是，例如，無菌液體或液體例如水、鹽水、右旋糖水溶液和相關(guān)的糖溶液、醇如乙醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮如2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯的混合物，可以加入或不加入藥學(xué)可接受的表面活性劑如肥皂或清潔劑、助懸劑如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素或羧甲基纖維素、或者乳化劑或其他藥學(xué)可接受的助劑?？梢杂糜谖改c外制劑的油的例子包括石油、動物油、植物油、或合成油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。適用的脂肪酸包括，例如，油酸、硬脂酸和異硬脂酸。適用的脂肪酸酯包括油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。適用的皂類包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽。適用的清潔劑包括陽離子清潔劑如二甲基二烷基鹵化銨和鹵化烷基吡啶鎓鹽；陰離子清潔劑如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽、甘油一酸酯硫酸鹽和磺基琥珀酸酯鹽；非離子清潔劑如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯丙烯共聚物；和兩性清潔劑如烷基-(-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽；以及清潔劑的混合物。胃腸外制劑通常在溶液中可含有至少約0.01重量％的活性成分。也可以有利應(yīng)用防腐劑和緩沖劑。注射懸液可以包括粘度增加物質(zhì)，例如，羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖苷，還能包括穩(wěn)定劑。為了使注射部位的刺痛最小化，可注射的組合物可含有非離子的表面活性劑，親水-親脂平衡(HLB)為約12至約17。所述制劑中表面活性劑的量為約5重量％至約15重量％。表面活性劑可以是具有超過HLB的單一成分或者具有所需HLB的兩種或多種成分的混合物。適用的表面活性劑的具體例子包括聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如，山梨糖醇酐單油酸酯。
用于治療具體患者的劑量中，D-蘇型哌甲酯的優(yōu)選量可以很容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。確定適當(dāng)?shù)膭┝康囊蛩匕?，例如，患者的體重和年齡、藥治療的疾病的類型和程度、和患者的其它情況包括其它疾病和患者可能采用的其它藥物。通常，D-蘇型哌甲酯的劑量為約0.01mg/kg患者體重至約1mg/kg患者體重。適用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，相對小的兒童通常需要大約0.03至大約0.3mg/kg的劑量，而較大的兒童或成人需要大約0.1mg/kg至大約0.4或0.5mg/kg。
權(quán)利要求
1.治療對給藥D-蘇型哌甲酯或其鹽有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，所述方法包括下述步驟-鑒別罹患所述疾病或病癥以及罹患Tourette綜合征或抽搐或者具有Tourette綜合征或抽搐家族史的患者；和-給藥所述患者包括治療有效量D-蘇型哌甲酯或其鹽的劑型，所述D-蘇型哌甲酯基本不含1-蘇型異構(gòu)體及其鹽和赤型哌甲酯及其鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量是單次有效劑量。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述劑型適合口服給藥。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥是皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥借助于選自無菌液體或液體的混合物、醇類、二元醇類、甘油縮酮類和醚類的藥物載體。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述無菌液體或液體的混合物是水、鹽水、右旋糖水溶液、或相關(guān)的糖溶液。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述醇是乙醇。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述二元醇是丙二醇或聚乙二醇。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述甘油縮酮是2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-甲醇。
10.權(quán)利要求5的方法，其中所述醚是聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯。
11.權(quán)利要求10的方法，進一步包括至少一種藥學(xué)可接受的表面活性劑、助懸劑、乳化劑、或其它藥學(xué)可接受的助劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述表面活性劑是皂類、清潔劑、或清潔劑的混合物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述助懸劑是果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素或羧甲基纖維素。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述油選自石油、動物油、植物油、或合成油。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述油是花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂、或礦物油。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述脂肪酸選自油酸、硬脂酸和異硬脂酸。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述脂肪酸酯選自油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。
18.權(quán)利要求12的方法，其中所述皂類是脂肪酸的堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽。
19.權(quán)利要求12的方法，其中所述清潔劑選自陽離子清潔劑、陰離子清潔劑、非離子清潔劑和兩性清潔劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述清潔劑是二甲基二烷基鹵化銨、鹵化烷基吡啶鎓鹽、烷基、芳基和烯烴的磺酸鹽、甘油一酸酯硫酸鹽、磺基琥珀酸酯鹽、脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、聚氧乙烯丙烯共聚物、烷基-氨基丙酸酯、或2-烷基咪唑啉季銨鹽。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量是0.01重量％的D-蘇型哌甲酯或其鹽。
22.權(quán)利要求1的方法，進一步包括施用選自羧甲基纖維素鈉、右旋糖苷的粘度增加物質(zhì)和穩(wěn)定劑。
23.權(quán)利要求11的方法，其中所述表面活性劑占劑型的大約5重量％至大約15重量％。
24.權(quán)利要求11的方法，其中所述表面活性劑選自聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
25.權(quán)利要求24的方法，其中表面活性劑是山梨糖醇酐單油酸酯。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是注意力缺陷多動障礙、與絕經(jīng)期有關(guān)的癥狀、或一種或多種認知功能降低、疲倦、和與給藥止痛劑無關(guān)，但可能與潛伏的癌癥、癌癥的治療、或這兩者有關(guān)的神經(jīng)行為減慢。
27.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是疲倦、和從癌癥或從其治療如化療、放療、施用控制疼痛的藥物所產(chǎn)生的神經(jīng)行為減慢和認知副作用、或者從治療腫瘤病癥的給藥引起的神經(jīng)行為減慢。
28.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥是通過脈動劑型。
29.權(quán)利要求1的方法，其中所述劑型提供了藥物的兩種劑量。
全文摘要
本發(fā)明公開了對能響應(yīng)哌甲酯和/或其一種或多種異構(gòu)體給藥的疾病的治療方法，所述方法包括鑒別罹患具有家族史和診斷的抽搐或Tourette綜合征疾病或病癥的患者，并給藥所述患者治療有效量的、基本不含1－蘇型異構(gòu)體和赤型哌甲酯的D－蘇型哌甲酯。
文檔編號A61K31/445GK101076248SQ200580042505
公開日2007年11月21日 申請日期2005年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月9日
發(fā)明者維克拉姆·赫塔尼 申請人:塞爾基因公司