專利名稱：作為m3拮抗劑的季銨鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備和作為藥物的用途。
一方面，本發(fā)明提供了鹽或兩性離子形式的式I化合物， 其中L和M分別是(鍵和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；R2是氫、羥基或任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R3是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基，其中R1和R3不相同；或-CR1R2R3一起形成下式基團 其中Ra是鍵、-O-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、氨基或-N(CH3)-，且Rb是氫、羥基或任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-SO-R6、-S(＝O)2-R6、-CO-R6、-CO-O-R6、-CO-NH-R6或-R7取代的C1-烷基，或R5是被-O-R6、-S-R6、-SO-R6、-S(＝O)2-R6、-CO-R6、-O-CO-R6、-CO-O-R6、-NH-CO-R6、-CO-NH-R6、-R7或-R8取代的C2-C10-烷基，或R5是C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，任選被-R7或-R8取代；R6是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基，或R6是C1-C10-烷基，任選被C1-C10-烷氧基、-O-R7、C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基取代；R7是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且R8是C3-C15-碳環(huán)基；或L和M分別是(鍵和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1和R3各自獨立地是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；R2是氫、羥基或任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-CO-R9、-CO-O-R9或-CO-NH-R9取代的C1-烷基，或R5是被R9、-CO-R9、-CO-O-R9、-NH-CO-R9或-CO-NH-R9取代的C2-C10-烷基，且R9是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基。
說明書中使用的術(shù)語具有以下含義“任選取代的”意指所涉及的基團可在一個或多個位置、優(yōu)選一、二或三個位置被所述基團的任意一個或任意組合取代。
本文使用的“鹵代”或“鹵素”表示屬于元素周期表第17組(以前的第VII組)的元素，其可為例如氟、氯、溴或碘。
本文使用的“C1-C10-烷基”表示具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本文使用的“C1-C2-亞烷基”表示具有1或2個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
本文使用的“C2-C10-鏈烯基”表示具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。
本文使用的“C2-C10-炔基”表示具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈炔基。
本文使用的“C1-C10-烷氧基”表示具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
本文使用的“C3-C15-碳環(huán)基”表示具有3至15個環(huán)碳原子的碳環(huán)基，例如單環(huán)基團，其是脂環(huán)族的，如C3-C8-環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，或是芳族的，如苯基，其可被一個或多個、通常一個或兩個C1-C4-烷基取代；或雙環(huán)基團，如C8-雙環(huán)、C9-雙環(huán)或C10-雙環(huán)基團，其可以是脂環(huán)族的或是芳族的，如2，3-二氫茚基、茚基或萘基，同樣其中任何一個可被一個或多個、通常一個或兩個C1-C4-烷基取代。
C3-C15-碳環(huán)基可以被取代或未被取代。
本文使用的“C3-C8-環(huán)烷基”表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基。
本文使用的“C1-C10-鹵代烷基”表示被一個或多個鹵素原子、優(yōu)選一個、兩個或三個鹵素原子取代的前文所定義的C1-C10-烷基。
本文使用的“C1-C10-烷基羰基”表示與羰基連接的前文所定義的C1-C10-烷基。
本文使用的“C1-C10-烷基磺?；北硎九c-SO2-連接的前文所定義的C1-C10-烷基。
本文使用的“含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基”表示單雜環(huán)、雙雜環(huán)或三雜環(huán)基團，其可以是飽和或不飽和的，具有5至12個環(huán)原子。5-至12-元雜環(huán)基可以未被取代或被例如一個、兩個、三個或四個取代基取代。
本文使用的“氨基羰基”表示氨基通過氮原子連接于羰基。
本文使用的“C6-C10-芳基”表示單價碳環(huán)芳族基團，其含有6至10個碳原子且可以是例如單環(huán)基團如苯基或雙環(huán)基團如萘基。
本文使用的“C7-C15-芳烷基”表示被前文所定義的C6-C10-芳基取代的前文所定義的烷基，例如C1-C5-烷基。
在式I化合物中，獨立或任意組合的以下內(nèi)容是本發(fā)明適合或優(yōu)選的方面。
R2優(yōu)選是羥基。但是當(dāng)R2是C1-C4-烷基時，R2優(yōu)選是甲基或乙基。
Rb優(yōu)選是羥基。但是當(dāng)Rb是C1-C4-烷基時，Rb優(yōu)選是甲基或乙基。
R4優(yōu)選是甲基。
R5優(yōu)選是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，其中R6優(yōu)選是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基。但是當(dāng)R5是C2-C10-烷基時，R5優(yōu)選是C2-C5-烷基，尤其乙基、丙基或丁基。當(dāng)R5是C2-C10-鏈烯基時，R5優(yōu)選是C2-C4-鏈烯基。且當(dāng)R5是C2-C10-炔基時，R5優(yōu)選是C2-C8-炔基，尤其C2-C4-炔基。
R6優(yōu)選是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基。但是當(dāng)R6是C1-C10-烷基時，R6優(yōu)選是C1-C5-烷基，尤其甲基或乙基，且當(dāng)R6是任選被C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基時，R6優(yōu)選是在一個、兩個或三個位置被C1-C4-烷氧基、尤其甲氧基或乙氧基取代的C1-C5-烷基。
當(dāng)R1或R3是C3-C15-碳環(huán)基時，R1或R3優(yōu)選是C3-C10-碳環(huán)基，例如C3-C8-環(huán)烷基、苯基、二氫茚基或萘基，但尤其是環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基。
R1和R3優(yōu)選是未被取代的C3-C15-碳環(huán)基。但是當(dāng)R1或R3是被取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被一個或多個以下基團取代鹵代(尤其氟代)、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、C1-C10-烷基、C1-C10-鹵代烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、-SO2NH2、-COO-C6-C10-芳基、-COO-C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基。
當(dāng)R6或R8是C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選是C3-C10-碳環(huán)基，例如C3-C8-環(huán)烷基、苯基、2，3-二氫茚基或萘基，但尤其是苯基。
R6和R8優(yōu)選是未取代的C3-C15-碳環(huán)基。但是當(dāng)R6或R8是被取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被一個或多個以下基團取代鹵代(尤其氟代)、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、C1-C10-烷基、C1-C10-鹵代烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基羰基、C1-C10-烷基磺?；?、-SO2NH2、-COO-C6-C10-芳基、-COO-C7-C15-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基和具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被未取代的苯基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被鹵代取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被氟、氯或溴取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被C1-C10-鹵代烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被C1-C4-鹵代烷基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被C1-C10-烷基羰基取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被C1-C4-烷基羰基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被C1-C10-烷基磺酰基取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被C1-C4-烷基磺酰基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被-COO-C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被-COO-C6-C8-芳基、尤其-COO-苯基取代。
當(dāng)R1、R3、R6或R8是被-COO-C7-C15-芳烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基時，其優(yōu)選在一個、兩個或三個位置被-COO-C7-C10-芳烷基、尤其-COO-C1-C4-烷基苯基取代。
當(dāng)R1或R3是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基時，R1或R3優(yōu)選是5-至9-元雜環(huán)基，其可以是單雜環(huán)基團，如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、異噻唑基、二唑基、吡啶基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、三嗪基、嗪基或噻唑基，或為雙雜環(huán)基，如吲哚基(benzazolyl)、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。當(dāng)R1或R3是5-至9-元雜環(huán)基時，其優(yōu)選是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并噻唑基，但尤其是噻吩基。5-至12-元雜環(huán)基可以未被取代或例如被一個、兩個、三個或四個選自以下的取代基取代鹵代、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任選被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基。但是，當(dāng)R1或R3是5-至12-元雜環(huán)基時，其尤其是未取代的噻吩基。
當(dāng)R6或R9是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基時，其優(yōu)選是5-至9-元雜環(huán)基，其可以是單雜環(huán)基，如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、異噻唑基、二唑基、呲啶基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、三嗪基、嗪基或噻唑基，或為雙雜環(huán)基，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。當(dāng)R6或R9是5-至9-元雜環(huán)基時，其優(yōu)選是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噻唑基，但尤其是噻吩基。5-至12-元雜環(huán)基可以未被取代或例如被一個、兩個、三個或四個選自以下的取代基取代鹵代、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任選被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基。但是當(dāng)R6或R9是5-至12-元雜環(huán)基時，其最優(yōu)選是異唑基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基，特別是異唑-3-基、吡嗪-2-基、[1，3，5]三嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或噠嗪-3-基。
當(dāng)R7是含有至少一個選自氮、氧的硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基時，其優(yōu)選是5-至9-元雜環(huán)基，其可以是單雜環(huán)基團，如呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻二唑基、異噻唑基、二唑基、吡啶基、唑基、異唑基、哌啶基、呲啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、嗎啉基、三嗪基、嗪基或噻唑基，或為雙雜環(huán)基，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基和苯并噻唑基。當(dāng)R7是5-至9-元雜環(huán)基時，其優(yōu)選是呋喃基、吡咯基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、唑基、異唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噻唑基，但尤其是噻吩基。5-至12-元雜環(huán)基可以未被取代或例如被一個、兩個、三個或四個選自以下的取代基取代鹵代、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷基羰基和任選被氨基羰基取代的C1-C10-烷氧基。
除非另有要求，遍及本說明書和隨后權(quán)利要求中的措辭“包含”或其變體“包括”或“包含著”應(yīng)理解為意指包括所稱整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的集合，但不排除任意其他整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的集合。
優(yōu)選的化合物包括如下鹽或兩性離子形式的式I化合物，其中L和M是(鍵和-CH2-CH2-)，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；R2是羥基；R3是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧的硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基，其中R1和R3不相同；或-CR1R2R3一起形成下式基團 其中Ra是鍵，且Rb是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C10-烷基；
R6是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且R8是C3-C15-碳環(huán)基；或L和M分別是鍵和-CH2-CH2-，且J是-C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1和R3均為C3-C15-碳環(huán)基；R2是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且R9是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基。
尤其優(yōu)選的化合物包括如下鹽或兩性離子形式的式I化合物，其中L和M是(鍵和-CH2-CH2-)，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1是C3-C10-碳環(huán)基，或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基；R2是羥基；R3是C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基或C3-C6-環(huán)烷基，或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基，其中R1和R3不相同；或-CR1R2R3一起形成下式基團 其中Ra是鍵，且Rb是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，
或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C4-烷基；R6是C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基，或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基；且R8是C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基；或L和M分別是鍵和-CH2-CH2-，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1和R3均為C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基；R2是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且R9是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基，優(yōu)選異唑基、吡嗪基或三嗪基。
式I化合物是季銨鹽。適合的反離子是藥學(xué)上可接受的反離子，包括例如氟、氯、溴、碘、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸、3-羥基萘-2-甲酸、甲磺酸和苯磺酸的離子。
含有堿性中心的式I化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥學(xué)可接受的酸加成鹽。式I化合物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽，無機酸例如氫鹵酸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機酸例如脂族單元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羥基酸，如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二元羧酸，如馬來酸或琥珀酸；芳族羧酸，如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸，如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，以及磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。這些鹽可以通過已知成鹽工藝由式I化合物制備。
含有酸性基團、例如羧基的式I化合物也能夠與堿生成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的堿，例如本領(lǐng)域熟知的那些；這類適合的鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者氨或藥學(xué)上可接受的有機胺或雜環(huán)堿的鹽，例如乙醇胺、芐胺或吡啶。這些鹽可以借助已知的成鹽工藝從式I化合物制備。
本發(fā)明的化合物含有至少一個手性中心，因此化合物存在單個的光學(xué)活性異構(gòu)形式或其混合物，例如外消旋或非對映異構(gòu)混合物。本發(fā)明涵蓋單獨的光學(xué)活性R和S異構(gòu)體以及其混合物例如外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是單一的異構(gòu)體，即單一的對映體或單一的非對映異構(gòu)體。令人驚訝的是，這些單一的異構(gòu)體允許選擇混合物的最強效組分并令人驚訝地可提供在M3受體處的改進(jìn)的駐留時間，因此以長作用持續(xù)時間遞送活性劑，這特別適合于每天一次給藥。
具體的尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下文實施例中所述的那些。
鹽或兩性離子形式的式I化合物的具體優(yōu)選實例還包括(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；
(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；
4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；
4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓；
(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨甲酰基)-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基-氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基-氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基-氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；
(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；和(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓。
本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法，其包括(i)(A)使式II化合物或其鈉鹽
其中J、L、M、R4和R5如前文所定義，與式III化合物或其酯形成衍生物反應(yīng)， 其中R1、R2和R3如前文所定義；或(B)使式IV化合物或其被保護(hù)形式 其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如前文所定義，與式V化合物反應(yīng)，X-R5V其中R5如前文所定義，且X是氯代、溴代或碘代；和(ii)回收鹽或兩性離子形式的產(chǎn)物。
方法變體(A)可利用已知用于使羥基化合物或其鈉鹽與羧酸或其酯形成衍生物如酰鹵反應(yīng)的工藝或或類似于下文實施例所述進(jìn)行。羥基取代的奎寧環(huán)衍生物與羧酸之間的該反應(yīng)方便地在有機溶劑、例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在偶聯(lián)劑例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)存在下、優(yōu)選在惰性氣氛例如氮下進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為0℃至60℃、優(yōu)選30℃至50℃、尤其約40℃。
方法變體(B)可利用已知用于使飽和雜環(huán)胺與鹵化物反應(yīng)的工藝或類似于下文實施例所述進(jìn)行。該反應(yīng)方便地在有機溶劑例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、醚、乙腈或丙酮中進(jìn)行。該反應(yīng)在20℃至120℃、方便地在室溫至80℃進(jìn)行。
式II或III化合物是已知的或可通過已知工藝或類似于下文實施例所述制備。
式IV化合物可以以單獨的光學(xué)活性異構(gòu)體形式或以其組合物存在，例如外消旋物或非對映異構(gòu)混合物。優(yōu)選的式IV化合物是式IVa或IVb化合物或其被保護(hù)形式， 其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如前文所定義。
當(dāng)式IV化合物是單一對映體或是非手性時，將叔胺烷基化，得到式I化合物，導(dǎo)致兩種非對映異構(gòu)體的混合物。這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)、例如通過分步結(jié)晶或柱色譜分離。
式IV化合物是已知的或可如下制備使式VI化合物或其被保護(hù)形式 其中R1、R2和R3如前文所定義且R10是C1-C4-烷基，與式VII化合物反應(yīng)， 其中R4、J、L和M如前文所定義。該反應(yīng)可利用已知用于使羧酸酯與醇反應(yīng)的工藝或類似于下文實施例所述進(jìn)行。該反應(yīng)方便地在有機溶劑例如環(huán)己烷或甲苯中、優(yōu)選在堿金屬例如鈉存在下且在惰性氣氛如氬下進(jìn)行。該反應(yīng)可在40℃至120℃的溫度、但優(yōu)選在回流條件下進(jìn)行。
其中R2是羥基的式IV化合物可如下制備使式VIII化合物或其被保護(hù)形式
其中R1、R4、J、L和M如前文所定義，與式IX化合物反應(yīng)，XMg-R3IX其中R3如前文所定義且X是氯代、溴代或碘代。
式V或VI化合物是已知的或可通過已知工藝或類似于下文實施例所述制備。
式VII化合物是已知的或可烷基化相應(yīng)的仲胺而制備。例如，其中R4是甲基的式VII化合物可通過使式X化合物與甲醛在甲酸存在下反應(yīng)而制備， 其中J、L和M如前文所定義。該反應(yīng)方便地在溶劑例如水中、在40℃至120℃的溫度、優(yōu)選在約80℃進(jìn)行。
式VIII化合物可如下制備使其中R4、J、L和M如前文所定義的式VII化合物與式XI化合物反應(yīng)， 其中R1如前文所定義且X是氯代、溴代或碘代。
式IX、X或XI化合物是已知的或可通過已知工藝或類似于下文實施例所述制備。
當(dāng)本文提及被保護(hù)的官能團或保護(hù)基團時，保護(hù)基可以按照官能團的性質(zhì)進(jìn)行選擇，例如“有機合成中的保護(hù)基”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc，第三版，1999所述，該參考文獻(xiàn)還描述了適合于用氫替代保護(hù)基的工藝。
式I化合物是季銨鹽，利用離子交換色譜可在不同的鹽形式間轉(zhuǎn)化?；衔锟梢砸运衔锘蚝杏糜诮Y(jié)晶的溶劑的溶劑合物形式獲得。式I化合物可以從反應(yīng)混合物中回收并利用已知方法純化?；衔镒畛踝鳛榉菍τ郴旌衔锓蛛x，但在多數(shù)情況下，它們優(yōu)選作為單一對映體或非對映異構(gòu)體用于本發(fā)明的藥物組合物中。
藥學(xué)可接受的鹽或兩性離子形式的式I化合物在下文也被稱為本發(fā)明的活性劑，可用作藥物。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了用作藥物的藥學(xué)可接受鹽或兩性離子形式的式I化合物。本發(fā)明的活性劑作為毒蕈堿拮抗劑、特別是毒蕈堿M3受體拮抗劑，從而作為支氣管收縮抑制劑。
本發(fā)明活性劑對人毒蕈堿乙酰膽堿M3受體的親和性(Ki)可在使用放射標(biāo)記的拮抗劑[3H]N-甲基莨菪胺甲基氯(NMS)的競爭性過濾結(jié)合測定法中確定。
由用人M3受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制得膜，將該膜以10μg蛋白/孔在室溫與本發(fā)明活性劑的系列稀釋液、Kd濃度(0.25nM)的[3H]NMS和測試緩沖液(20mM HEPES、1mM MgCl2pH 7.4)溫育17小時。以250μL終體積、在最終濃度為1％的二甲基亞砜存在下進(jìn)行測定。在本發(fā)明活性劑不存在下，用相應(yīng)取代體積的測試緩沖液確定[3H]NMS總結(jié)合。在300nM異丙托品存在下確定[3H]NMS的非特異性結(jié)合。溫育期后，使用BrandelTM過濾收集器9600，將膜收集在含有0.05％聚乙烯亞胺的UnifilterTMGF/B過濾板上。將濾板在35℃干燥2小時，然后加入MicroscintTM‘O’合劑，并使用3H-閃爍方案在Packard TopcountTM閃爍儀上讀數(shù)。借助XL-擬合曲線包計算所有IC50，利用Cheng-Prusoff校正法(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol 22 3099-3109)獲得Ki值。
以下實施例化合物在上述試驗中一般具有低于1μM的IC50值。
鑒于本發(fā)明活性劑對乙酰膽堿結(jié)合于M3毒蕈堿受體的抑制作用，它們可用于治療由毒蕈堿M3受體介導(dǎo)的病癥，特別是那些與導(dǎo)致例如腺體過度分泌或平滑肌收縮的副交感神經(jīng)緊張(parasympathetic tone)增加有關(guān)的病癥。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是癥狀性的或預(yù)防性的。
鑒于本發(fā)明活性劑的抗毒蕈堿活性，它們可用于松弛支氣管平滑肌和緩解支氣管收縮。對支氣管收縮的緩解可在模型如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163、Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766的體內(nèi)體積描計術(shù)模型中和類似模型中測定。本發(fā)明的活性劑因此可用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。鑒于它們的長作用持續(xù)期，在治療這類疾病時可能每天一次施用本發(fā)明的活性劑。另一方面，本發(fā)明的活性劑普遍表現(xiàn)出低副作用發(fā)生率的特性，所述副作用常常與β2激動劑相伴，如心動過速、震顫和不安，這類活性劑因此適合用于阻塞性或炎性氣道疾病的應(yīng)急(搶救)治療以及預(yù)防性治療。
本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非變應(yīng)性)哮喘與外源性(變應(yīng)性)哮喘。哮喘的治療也被理解為涵蓋例如4或5歲以下受治療者的治療，其表現(xiàn)喘鳴癥狀，被診斷或可診斷為“哮喘幼兒(wheezy infant)”，這是一類醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的得到確認(rèn)的患者，現(xiàn)在經(jīng)常被鑒定為初期或早期哮喘癥。(為簡便起見，這種特定的哮喘狀況被稱為“哮喘幼兒綜合征”。)哮喘治療中的預(yù)防效果將通過癥狀發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重性降低、肺功能改善或氣道高反應(yīng)性改善來證明。還可以進(jìn)一步通過對其他癥狀療法的需要減少得到證明，即在癥狀發(fā)作時用于或試圖限制或中止的療法，例如抗炎性的(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張性的。哮喘中的預(yù)防有益效果在有“晨間肺功能下降(morning dipping)”傾向的受治療者中特別明顯?！俺块g肺功能下降”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，由哮喘患者的大多數(shù)所共有，以例如在清晨4點至6點之間即在通常遠(yuǎn)離任何以前所給予的對癥哮喘療法的時間的哮喘發(fā)作為特征。
本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，慢性阻塞性肺性或氣道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難，肺氣腫，以及其他藥物療法、特別是其他吸入性藥物療法之后的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明也適用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其他炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的塵肺病(炎性、通常為職業(yè)性肺疾病，經(jīng)常伴有氣道阻塞，慢性或急性均可，由反復(fù)吸入粉塵引起)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊腫性纖維化、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺、煙塵肺(tobacosis)和棉屑肺。
鑒于本發(fā)明活性劑的抗毒蕈堿活性，它們還可用于治療需要松弛子宮、膀胱和血管系統(tǒng)平滑肌的病癥。它們因此可用于預(yù)防或緩和妊娠期早產(chǎn)疼痛。它們也可用于治療慢性和急性風(fēng)疹、銀屑病、過敏性結(jié)膜炎、痤瘡疹、鼻炎、包括過敏性鼻炎、肥大細(xì)胞增生病、尿道障礙如尿失禁(特別是由膀胱過動引起的尿失禁)、頻尿、神經(jīng)源性或不穩(wěn)定膀胱、cytospasm和慢性膀胱炎；胃腸道障礙如腸易激綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；以及心血管障礙如迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心動過緩，以及眼科干預(yù)。
本發(fā)明活性劑也可用作共同治療劑，用于與其他藥物物質(zhì)聯(lián)合使用，例如抗炎、支氣管擴張、抗組胺、解充血劑或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)，特別是在阻塞性或炎性氣道疾病的治療中，例如上文提到的那些，例如作為這類藥物治療活性的強化劑或者作為減少這類藥物所需劑量或潛在副作用的手段。本發(fā)明活性劑可以與一種或多種其他藥物物質(zhì)混合在固定的藥物組合物中，或者它可以與其他藥物物質(zhì)分開、之前、同時或之后施用。因此，本發(fā)明包括上述本發(fā)明活性劑與抗炎、支氣管擴張、抗組胺、解充血劑或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)的組合，所述本發(fā)明活性劑和所述藥物物質(zhì)處于相同或不同的藥物組合物中。
適合的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、環(huán)縮松或糠酸莫美他松，或者如下文獻(xiàn)所述類固醇WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如如下文獻(xiàn)所述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTD4拮抗劑，如孟魯司特或扎魯司特；PDE4抑制劑，如cilomilast(ArifloGlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almiran Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和公開在如下文獻(xiàn)中的那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030725、WO 05/030212、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO05/090345；A2A激動劑，如公開在如下文獻(xiàn)中的那些EP 1052264、EP1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618和WO 04/046083；和A2B拮抗劑，例如WO 02/42298所述那些。
本發(fā)明的活性劑可用于與以下藥物的組合治療中趨化因子受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、α-腎上腺受體拮抗劑、多巴胺激動劑、內(nèi)皮素拮抗劑、P-物質(zhì)拮抗劑、5-LO抑制劑、VLA-4拮抗劑和茶堿。
本發(fā)明的活性劑還特別可用作共同治療劑，用于與β-2腎上腺受體激動劑組合。適合的β-2腎上腺受體激動劑包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其藥學(xué)上可接受的鹽，和引用在此作為參考的WO00/75114的式I化合物(游離或者鹽或溶劑合物形式)，優(yōu)選其實施例化合物，尤其下式化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及WO 04/16601的式I化合物(游離或者鹽或溶劑合物形式)，還有如下文獻(xiàn)的化合物EP 147719、EP 1440966、EP1460064、EP 1477167、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/089892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
共同治療的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和鹽酸非索那丁。
可以使用本發(fā)明活性劑與一種或多種β-2腎上腺受體激動劑、類固醇、PDE4抑制劑、A2a激動劑、A2b拮抗劑和LTD4拮抗劑的組合，例如用于治療氣道疾病，包括哮喘和特別是COPD。優(yōu)選的三元組合包括本發(fā)明的活性劑、β-2腎上腺受體激動劑和類固醇。
按照上述，本發(fā)明也提供治療炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括對有需要的受治療者、特別是人類受治療者施用如上所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。另一方面，本發(fā)明提供用在藥物制備中的如上所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該藥物用于治療阻塞性或炎性氣道疾病。
本發(fā)明活性劑可以借助任意適當(dāng)?shù)耐緩绞┯茫缈诜?，例如片劑或膠囊的形式；腸胃外，例如靜脈內(nèi)；局部給藥于皮膚，例如治療銀屑??；鼻內(nèi)，例如治療枯草熱；或優(yōu)選通過吸入，特別是治療阻塞性或炎性氣道疾病。特別地，本發(fā)明的活性劑可作為可吸入制劑遞送用于治療COPD和哮喘。
進(jìn)一方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，包含式I化合物的游離形式或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物形式，可選地以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。這類組合物可以利用常規(guī)稀釋劑或賦形劑和蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)加以制備。因而，口服劑型可以包括片劑和膠囊。局部給藥制劑可以采取霜劑、軟膏、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)、例如貼劑的形式。吸入組合物可以包含氣霧劑或者其他可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)組合物構(gòu)成氣霧劑時，它優(yōu)選地含有例如氫氟烷烴(HFA)推進(jìn)劑，例如HFA134a或HFA227或者這些的混合物，并且可以含有一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一種或多種表面活性劑，例如油酸或脫水山梨醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，例如乳糖。當(dāng)組合物構(gòu)成干粉制劑時，它優(yōu)選地含有例如粒徑至多10微米的式I化合物，可選地以及所需粒徑分布的稀釋劑或載體如乳糖，和幫助保護(hù)產(chǎn)品性能不因水分受破壞的化合物如硬脂酸鎂，通常為0.02至2.0％硬脂酸鎂。當(dāng)組合物構(gòu)成霧化制劑時，它優(yōu)選地含有例如溶解或懸浮在載體中的式I化合物，所述載體含有水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑，它可以是表面活性劑。
本發(fā)明還包括(A)可吸入形式的如上所述的式I化合物的游離形式或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；(B)可吸入的藥物，包含可吸入形式的這類化合物以及可吸入形式的藥學(xué)可接受的載體；(C)藥物產(chǎn)品，包含可吸入形式的這類化合物以及吸入裝置；和(D)吸入裝置，含有可吸入形式的這類化合物。
用于實施本發(fā)明的本發(fā)明活性劑的劑量當(dāng)然將因例如所治療的特定病癥、所需效果和施用方式而異。一般而言，適合于吸入施用的每日劑量在0.0001至30mg/kg、通常0.01至10mg每患者的量級，而適合于口服施用的每日劑量在0.01至100mg/kg的量級。
通過以下實施例闡述本發(fā)明。
實施例所有這些實施例化合物最初作為季銨氮原子處的非對映異構(gòu)混合物形式分離。當(dāng)在這些實施例中指示單獨的非對映異構(gòu)體時，其通過該混合物的分步結(jié)晶分離。這些單一異構(gòu)體的立體化學(xué)通過nmr和/或x-射線晶體學(xué)確定。
尤其優(yōu)選的式I化合物包括式XII化合物 其中T如以下表1所示，制備方法為下文所述。所有化合物均為季銨鹽。
該表還顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。相關(guān)的反離子在相關(guān)制備方法中確定。
表1
其他尤其優(yōu)選的式I化合物是式XIII化合物， 其中T如以下表2所示，制備方法為下文所述。所有化合物均為季銨鹽。
該表還顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。相關(guān)的反離子在相關(guān)制備方法中確定。
表2
其他尤其優(yōu)選的式I化合物包括式XIV化合物 其中T如以下表3所示，制備方法為下文所述。所有化合物均為季銨鹽。
該表還顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。相關(guān)的反離子在相關(guān)制備方法中確定。
表3 其他尤其優(yōu)選的式I化合物包括式XV化合物 其中T如以下表4所示，制備方法為下文所述。兩種化合物均為季銨鹽。
該表還顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。相關(guān)的反離子在相關(guān)制備方法中確定。
表4 其他尤其優(yōu)選的式I化合物包括式XVI化合物 其中T如以下表5所示，制備方法為下文所述。兩種化合物均為季銨鹽。
該表還顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。相關(guān)的反離子在相關(guān)制備方法中確定。
表5 其他尤其優(yōu)選的式I化合物包括式XVII化合物 其中T如以下表6所示，制備方法為下文所述。兩種化合物均為季銨鹽。
該表還顯示質(zhì)譜數(shù)據(jù)。相關(guān)的反離子在相關(guān)制備方法中確定。
表6 中間體化合物的制備所使用的縮寫如下DCM是二氯甲烷，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜，HPLC是高效液相色譜，THF是四氫呋喃，LC-MS是液相色譜質(zhì)譜，CDI是1，1’-羰基二咪唑。
中間體A2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺向溴乙?；?5.36ml，61.6mmol)在二乙醚(100ml)中的-40℃攪拌溶液中歷經(jīng)20分鐘滴加3-氨基異唑(5.0ml，67.0mmol)和三乙胺(8.5ml，61.4mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液。加入另外的二乙醚(50ml)，繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物過濾，然后用1M碳酸鈉溶液、1M鹽酸和鹽水洗滌溶液。濃縮，繼而通過快速硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/異己烷4∶7)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
中間體B溴化(1R/S，2R)-2-羥甲基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓步驟B1(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-叔丁基酯1-乙基酯將氬惰性氣氛下含(R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(16.11g，94.1mmol)的DCM(250ml)用三乙胺(26ml，188mmol)處理，然后用冰浴冷卻至0℃。向該經(jīng)冷卻的溶液滴加氯甲酸乙酯(8.99ml，94.1mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用1M HCl(2×100ml)、水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為澄清油。
步驟B2((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇將冷卻(0℃)、攪拌的氫化鋁鋰溶液(200ml 1M THF溶液，207mmol)用含(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-叔丁基酯1-乙基酯(22.86g，94.1mmol)的THF(300ml)經(jīng)由導(dǎo)管逐滴處理。加入后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，同時攪拌過夜。然后用羅謝爾鹽(四水合酒石酸鉀鈉)(10g)處理溶液，以部分淬滅反應(yīng)，30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻(0℃)并滴加水(50ml)，確保溫度不超過10℃。在真空中除去溶劑，將殘余物置于氯仿∶異丙醇(300ml 7∶3混合物)中，在室溫攪拌3小時。過濾除去所得懸液，在真空中濃縮濾液。所得油用Kugelrohr經(jīng)蒸餾純化，得到標(biāo)題化合物，為澄清油。
步驟B3溴化(1R/S，2R)-2-羥基甲基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓向2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)(3.9g，191mmol)在乙腈(95ml)中的溶液加入含((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(2.2g，191mmol)的乙腈(5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，然后在真空中除去溶劑。將所得油置于乙腈中，然后加入乙酸乙酯。將所得渾濁溶液在室溫攪拌30分鐘。隨后，潷去上請液，將固體在真空下干燥兩天，得到標(biāo)題化合物。
中間體C溴化(1R/S，2R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓步驟C1(R)-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向在水/二烷(200ml 1∶1混合物)中包含(R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(5.0g，36.3mmol)的冷卻(0℃)溶液中逐份加入碳酸氫鈉(10.7g，127mmol)，繼而加入二碳酸二叔丁基酯(9.11g，41.7mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌2天。將所得懸液經(jīng)硅藻土過濾材料過濾，用二烷洗滌。在真空中濃縮濾液，以除去一半溶劑，然后用2M檸檬酸酸化至pH 3。將該溶液用DCM(3×100ml)萃取，合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色油。
步驟C2(R)-1-甲基-哌啶-3-醇通過類似于((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇(步驟B2)的方法，用(R)-3-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步驟C1)代替(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-叔丁基酯1-乙基酯(步驟B1)，制備該化合物。
步驟C3溴化(1R/S，3R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓將(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(1.15g，10mmol)和2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)(2.25g，11mmol)在室溫于氯仿/乙腈(20ml 1∶1混合物)中一起攪拌1小時。在真空中除去溶劑，所得油使用C-18反相柱色譜純化(洗脫劑水∶乙腈，0％至30％乙腈)，得到標(biāo)題化合物。
中間體D環(huán)戊基-H-羥基-噻吩-2-基-乙酸向氬惰性氣氛下鎂(0.232g，9.7mmol)在醚(5ml)中的攪拌懸液中加入碘(催化量)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物用含環(huán)戊基溴(2ml，9.7mmol)的醚(5ml)逐份處理10分鐘，然后在室溫攪拌20分鐘。同時，將第二反應(yīng)容器中冷卻至0℃的含2-噻吩二羥乙酸(1g，6.5mmol)的醚(10ml)用氫化鈉(0.26g60％礦物油分散體，6.5mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后歷經(jīng)5分鐘逐份加入格氏試劑(如上所述制備)。在室溫攪拌4小時后，使反應(yīng)混合物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。將水層用1M鹽酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有機部分，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
中間體E環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸通過類似于用于制備環(huán)戊基-H-羥基-噻吩-2-基-乙酸(中間體D)的方法，用環(huán)己基溴化鎂代替環(huán)戊基溴化鎂，制備該化合物。
中間體F羥基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯將1-甲基-哌啶-4-醇(20g，170mmol)和二苯乙醇酸甲酯(63.1g，250mmol)在環(huán)己烷(300ml)中的混合物加熱至60℃，用鈉(0.39g，17mmol)分小份處理。然后將反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)5小時，然后冷卻至室溫過夜。過濾混合物，用環(huán)己烷洗滌固體。將所得粗殘余物在真空下干燥，從熱乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
中間體G2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺通過類似于2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)的方法，用2-氨基吡嗪代替3-氨基異唑，制備該化合物。
中間體H溴化4-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，3R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(中間體C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步驟C3)，用2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(中間體G)代替2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)，制備該化合物。
中間體I溴化4-羥基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，3R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(中間體C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步驟C3)，制備該化合物。
中間體J2-溴-N-[1，3，5]三嗪-2-基-乙酰胺通過類似于2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)的方法，用[1，3，5]三嗪-2-基胺代替3-氨基異唑，制備該化合物。
中間體K溴化4-羥基-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，3R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(中間體C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步驟C3)，用3-苯基丙基溴代替2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)，制備該化合物。
中間體L溴化4-羥基-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，3R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(中間體C)的方法，用1-甲基-哌啶-4-醇代替(R)-1-甲基-哌啶-3-醇(步驟C3)，用2-苯氧基-乙基溴代替2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)，制備該化合物。
具體實施例的制備實施例1溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓向溴化(1R/S，2R)-2-羥基甲基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓(中間體B)(0.230g，0.718mmol)在DMF(2ml)中的溶液一次性加入氫化鈉(0.057g 60％油分散體，1.44mmol)。將該懸液在室溫攪拌2小時。同時，在第二反應(yīng)容器中，將環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸(0.160g，0.68mmol)在DMF(2ml)中的溶液用CDI(0.11g，0.68mmol)一次性處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。將所得CDI中間體加至含有溴化(1R/S，2R)-2-羥基甲基-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓鈉鹽的反應(yīng)容器中，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2.5小時。用水(2ml)和0.13ml HBr(48％水溶液)稀釋反應(yīng)混合物，用C-18反相柱色譜純化(洗脫劑-水∶乙腈，乙腈由0％至100％)，得到標(biāo)題化合物。
實施例2溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基-氨甲酰基-甲基)-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用溴化(1R/S，2R)-3-羥基-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中間體C)代替溴化(1R/S，2R)-2-羥基甲基-1-(異唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中間體B)，制備該化合物。
實施例3溴化4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用溴化4-羥基-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(中間體I)代替溴化(1R/S，2R)-2-羥基甲基-1-(異唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中間體B)，制備該化合物。
實施例4溴化4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用溴化4-羥基-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓(中間體H)代替溴化(1R/S，2R)-2-羥基甲基-1-(異唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中間體B)，制備該化合物。
實施例5溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基-氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用環(huán)戊基-扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例6溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基-甲基)-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(實施例2)的方法，用環(huán)戊基-扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例7溴化4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(實施例3)的方法，用環(huán)戊基-扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例8溴化4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓通過類似于溴化4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓(實施例4)的方法，用環(huán)戊基-扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例9溴化4-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用溴化4-羥基-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓(中間體K)代替溴化(1R/S，2R)-2-羥基甲基-1-(異唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(中間體B)，用環(huán)戊基-扁桃酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例10溴化4-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓通過類似于溴化4-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓(實施例9)的方法，用溴化4-羥基-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓(中間體L)代替溴化4-羥基-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓(中間體K)，制備該化合物。
實施例11溴化(1R/S，2R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用二苯乙醇酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例12溴化(1R/S，3R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(實施例2)的方法，用二苯乙醇酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例13溴化4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓向氬惰性氣氛下羥基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(中間體F)(0.25g，0.77mmol)在乙腈(5ml)中的攪拌溶液加入2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A).。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后加入水。在真空中除去乙腈，將所得混合物潷入干凈的燒瓶中，放置過夜。過濾所形成的固體，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實施例14溴化4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓通過類似于溴化4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(實施例13)的方法，用2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺(中間體G)代替2-溴-N-異唑-3-基-乙酰胺(中間體A)，制備該化合物。
實施例15溴化4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓將羥基-二苯基-乙酸1-甲基-哌啶-4-基酯(中間體F)(0.3g，0.9mmol)和2-溴-N-[1，3，5]三嗪-2-基-乙酰胺(中間體J)(0.2g，0.9mmol)在乙腈/氯仿(2ml1∶1混合物)中的溶液在氬惰性氣氛下于室溫攪拌2天。通過LC-MS觀察到標(biāo)題化合物(M+462.2)。
實施例16溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(中間體E)代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例17溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓(實施例2)的方法，用環(huán)己基-羥基-噻吩-2-基-乙酸(中間體E)代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例18溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用環(huán)戊基-H-羥基-噻吩-2-基-乙酸(中間體E)代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備標(biāo)題化合物。
實施例19溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(實施例2)的方法，用環(huán)戊基-H-羥基-噻吩-2-基-乙酸(中間體E)代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例20(1R/S，2R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓(實施例1)的方法，用9-羥基-9-芴甲酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
實施例21(1R/S，3R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓通過類似于溴化(1R/S，2R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓(實施例2)的方法，用9-羥基-9-芴甲酸代替環(huán)己基-羥基-苯基-乙酸，制備該化合物。
權(quán)利要求
1.鹽或兩性離子形式的式I化合物， 其中L和M分別是(鍵和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；R2是氫、羥基或任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R3是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基，其中R1和R3不相同；或-CR1R2R3一起形成下式基團 其中Ra是鍵、-O-、-S-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、氨基或-N(CH3)-，且Rb是氫、羥基或任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-SO-R6、-S(＝O)2-R6-CO-R6、-CO-O-R6、-CO-NH-R6或-R7取代的C1-烷基，或R5是被-O-R6、-S-R6、-SO-R6、-S(＝O)2-R6、-CO-R6、-O-CO-R6、-CO-O-R6、-NH-CO-R6、-CO-NH-R6、-R7或-R8取代的C2-C10-烷基，或R5是C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，任選被-R7或-R8取代；R6是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基，或R6是C1-C10-烷基，任選被C1-C10-烷氧基、-O-R7、C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基取代；R7是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且R8是C3-C15-碳環(huán)基；或L和M分別是(鍵和-CH2-CH2-)、(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1和R3各自獨立地是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；R2是氫、羥基或任選被羥基取代的C1-C4-烷基；R4是C1-C4-烷基；R5是被-CO-R9、-CO-O-R9或-CO-NH-R9取代的C1-烷基，或R5是被R9、-CO-R9、-CO-O-R9、-NH-CO-R9或-CO-NH-R9取代的C2-C10-烷基，且R9是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L和M是(鍵和-CH2-CH2-)且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；R2是羥基；R3是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧的硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基，其中R1和R3不相同；或-CR1R2R3一起形成下式基團 其中Ra是鍵，且Rb是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C10-烷基；R6是C3-C15-碳環(huán)基或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基；且R8是C3-C15-碳環(huán)基；或L和M分別是鍵和-CH2-CH2-，且J是-C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1和R3均為C3-C15-碳環(huán)基；R2是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且R9是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中L和M是(鍵和-CH2-CH2-)，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1是C3-C10-碳環(huán)基，或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基；R2是羥基；R3是C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基或C3-C6-環(huán)烷基，或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基，其中R1和R3不相同；或-CR1R2R3一起形成下式基團 其中Ra是鍵，且Rb是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R6取代的C1-烷基，或R5是被-O-R6或-R8取代的C2-C4-烷基；R6是C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基，或具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基；且R8是C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基；或L和M分別是鍵和-CH2-CH2-，且J是C1-C2-亞烷基，或L和M分別是(-CH2-和-CH2-CH2-)或(-CH2-CH2-和-CH2-)，且J是鍵；R1和R3均為C3-C10-碳環(huán)基，優(yōu)選苯基；R2是羥基；R4是甲基；R5是被-CO-NH-R9取代的C1-烷基；且R9是具有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元雜環(huán)基，優(yōu)選異唑基、吡嗪基或三嗪基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下組溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓；溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基-氨甲?；?甲基)-1-甲基-哌啶鎓；溴化4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓；溴化4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基-氨甲酰基甲基)-1-甲基-吡咯烷鎓；溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲?；?甲基)-1-甲基-哌啶鎓；溴化4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓；溴化4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；溴化4-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；溴化4-((R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶鎓；溴化(1R/S，2R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓；溴化(1R/S，3R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓；溴化4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓；溴化4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；溴化4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓；溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓；溴化(1R/S，2R)-2-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓；溴化(1R/S，3R)-3-((R/S)-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-哌啶鎓；(1R/S，2R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓；和(1R/S，3R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下組(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；(R)-3-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2基--乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-哌啶鎓；4-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-苯乙基-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-哌啶鎓；4-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(異唑-3-基氨甲酰基甲基)-1-甲基-哌啶鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基-甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基-氨甲?；?-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基-氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基-氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基-氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲?；?-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲?；谆?-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-苯基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡嗪-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-嘧啶-5-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-2-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-4-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(3-異唑-3-基-丙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-苯乙基-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡嗪-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-嘧啶-5-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(2-異唑-3-基-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-[(5-甲基-異唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(吡嗪-2-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(噠嗪-3-基氨甲?；?甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-甲基-1-(嘧啶-4-基氨甲酰基甲基)-吡咯烷鎓；和(R)-2-(9-羥基-9H-芴-9-羰基氧基甲基)-1-(異唑-3-基氨甲?；谆?-1-甲基-吡咯烷鎓。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物與至少一種藥物物質(zhì)的組合，所述藥物物質(zhì)為抗炎藥、支氣管擴張劑、抗組胺藥、解充血藥或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，用作藥物。
8.包含根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的化合物作為活性成分的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的化合物在制備用于治療由毒蕈堿M3受體所介導(dǎo)病癥的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的化合物在制備用于治療炎性或過敏性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的用途，其中化合物是單一對映體。
12.制備如權(quán)利要求1所述式I化合物的方法，其包括(i)(A)使式II化合物或其鈉鹽 其中J、L、M、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物或其酯形成衍生物反應(yīng)， 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義；或(B)使式IV化合物或其被保護(hù)形式 其中R1、R2、R3、R4、J、L和M如權(quán)利要求1所定義，與式V化合物反應(yīng)，X-R5V其中R5如權(quán)利要求1所定義，且X是氯代、溴代或碘代；和(ii)回收鹽或兩性離子形式的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽或兩性離子形式的式(I)化合物，其中J、L、M、R
文檔編號A61K31/42GK101080405SQ200580042976
公開日2007年11月28日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者N·J·普雷斯, S·P·科林伍德 申請人:諾瓦提斯公司