專利名稱：N－取代水楊酰胺類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N-取代水楊酰胺或其衍生物和它們的衍生物如它們的鹽的方法。特別地，本發(fā)明涉及制備(N-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸))(5-CNAC)及其對(duì)應(yīng)的二鈉一水合物的方法。
如本發(fā)明方法制備的所述N-取代水楊酰胺類適合用于經(jīng)由口服或其它給藥途徑向哺乳動(dòng)物遞送活性劑的組合物中。
背景技術(shù)：
制備N-取代水楊酰胺類的方法是已知的，例如流程

圖1中所示的。
所述低聚水楊酸酯(鹽)從相應(yīng)的水楊酸經(jīng)使用乙酸酐處理而得到。在合適溶劑(如二氧雜環(huán)己烷)中，使用堿、優(yōu)選碳酸鉀促進(jìn)所述氨基酸的偶合。產(chǎn)率通常約為50％。
通過該現(xiàn)有技術(shù)方法合成的示例性化合物是5-CNAC，其通常用作治療劑的遞送劑和用于藥物組合物中。
發(fā)明簡述本發(fā)明尤其提供了制備N-取代水楊酰胺類的方法，其中在非質(zhì)子溶劑如DMF(二甲基甲酰胺)中將任何情況下其酚羥基未被保護(hù)的水楊酸或其羧基被衍生(例如酯或包含肽偶合劑的衍生物)的水楊酸與胺在堿性條件(即至少一部分所述酚羥基被脫質(zhì)子化的條件)下反應(yīng)。所示起始水楊酸的羧基一般被酯化或被衍生(如活化)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備N-取代水楊酰胺的鹽的方法，其中將N-取代水楊酰胺與堿如堿金屬堿接觸，例如通過將所述水楊酰胺與包含堿金屬(或其他)陽離子的堿性水溶液接觸。通常，所述水溶液包含丙酮/水混合物。
特別地，本發(fā)明涉及制備(N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸)(5-CNAC)及其鹽、特別地其相應(yīng)的二鈉一水合物的方法。所述方法包括在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中將5-氯-水楊酸甲酯(methyl-5-chloro-salicylate)與氨基-辛酸(或其衍生物，如氨基-辛烷-腈)在堿性條件下反應(yīng)?？梢酝ㄟ^將5-氯-水楊酸甲酯與堿例如醇化物如NaOMe預(yù)-反應(yīng)或通過將所述堿包含在所述反應(yīng)混合物中而產(chǎn)生所述堿性條件。通過在丙酮/水混合物中將所述5-CNAC與NaOH反應(yīng)而形成所述二鈉一水合物鹽(disodiummonohydrate salt)。
通過本發(fā)明方法制備的所述N-取代水楊酰胺類、尤其是5-CNAC適合用于經(jīng)由口服或其它給藥途徑向哺乳動(dòng)物遞送活性劑的組合物中。所述方法可因此進(jìn)一步包括將不管是否作為游離酸、酯或鹽的所述水楊酰胺類加入另外包含活性劑的藥物組合物中。所述組合物通常包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑或賦形劑以及活性劑。
發(fā)明詳述在實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如示于流程圖2中的從相應(yīng)未被保護(hù)的水楊酸酯制備N-取代水楊酰胺或其衍生物和它們的鹽的方法。所述酚羥基未被保護(hù)。所述酸的羧基可為游離酸的形式，但通常其被衍生，如示于流程圖2中的酯化或活化
其中M為堿金屬。
流程圖2可以通過與堿反應(yīng)使得下面式(I)化合物脫質(zhì)子化而形成式(I′)物種。所述堿可為醇化物，如堿金屬醇化物，例如醇鹽。式(I′)物種可以在步驟A之前形成，或者可以在步驟A期間通過將堿包含在水楊酸鹽/氨基酸/DMF反應(yīng)混合物中而原位形成。
因此，式(I′)物種的來源可以為預(yù)形成鹽，如在所述堿為堿金屬醇化物的情況下，于是所述式(I′)化合物可以為堿金屬鹽的形式；例如如果使用NaOMe，于是所述式(I′)化合物可以全部或部分為鈉鹽形式。在化合物的替代類中，式(I′)化合物可以為其他鹽的形式，如銨鹽。所述脫質(zhì)子化步驟示例于流程圖4中
流程圖4步驟B可以為單步反應(yīng)，包括其中R7為羧基的化合物的酸處理。在其他情況中，R7必須轉(zhuǎn)化成羧基，例如通過腈基的水解；在該情況中，步驟B包括所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)和，如果合適，隨后形成酸的處理。因此，實(shí)施方式示于反應(yīng)流程圖B1和B2中 流程圖3其中R7’不是羧基。
流程圖B1說明了一類反應(yīng)，其中化合物(III)可以通過用酸對(duì)其進(jìn)行處理而轉(zhuǎn)化成化合物(IV)，如其中R7包含鹽形式的羧基的情況中那樣。
流程圖B2說明了一類反應(yīng)，其中R7通過堿水解而轉(zhuǎn)化成羧基，如例如在腈基的情況中那樣。在進(jìn)行所述水解后，將所述堿與酸接觸以將所述羧基轉(zhuǎn)化成酸形式。
盡管順序地顯示了反應(yīng)步驟A、B和C，但是它們可以彼此獨(dú)立地進(jìn)行，尤其是步驟C。
在上述流程圖中，所述標(biāo)記具有如下含義n為1-8，優(yōu)選n為6；m為1-4，優(yōu)選m為1；R1為酯形成基團(tuán)，例如包含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的線型或支化烷基、鹵素、或其他羧基活化基團(tuán)如羥基琥珀酰胺基、羥基琥珀酰亞胺基或五氟苯基、或者任何肽偶合劑如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、磷酸酐；和所述R2或每個(gè)R2可以獨(dú)立地選自-OH、NR3R4、鹵素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4鹵烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4鏈烯基；和所述R5或每個(gè)R5和所述R6或每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、-OH、NR3R4、鹵素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4鏈烯基，每個(gè)R5和每個(gè)R6不要求相同；和R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4鹵烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4鏈烯基。
鹵素(一種優(yōu)選的R2基團(tuán))可以選自氯、氟、溴和碘。
最優(yōu)選作為R2的是氯。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，每個(gè)R5和每個(gè)R6為氫。
優(yōu)選R1為烷基和包含1、2、3或4個(gè)碳原子、特別地包含1或2個(gè)碳原子。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，R1為甲基。
最優(yōu)選地NR3R4為NH2。
最優(yōu)選地，m為1和R2為Cl。特別優(yōu)選地R2在5位上。
R7為羧基(-COOH)或可轉(zhuǎn)化成羧基的部分，如酰胺或腈。優(yōu)選地，R7為被保護(hù)的羧基或等價(jià)物，即對(duì)步驟A期間與-NR3R4基團(tuán)的反應(yīng)實(shí)質(zhì)上呈惰性但隨后可轉(zhuǎn)化成羧基的部分。腈是優(yōu)選的。
當(dāng)R7為腈時(shí)，步驟B優(yōu)選為步驟B2。當(dāng)R7為羧基時(shí)，步驟B優(yōu)選為步驟B1。
M為堿金屬和可以為K或Li。最優(yōu)選地，所述堿金屬M(fèi)為Na(和因此M+為Na+)。Y為堿性抗衡離子，即碳酸根或氫氧根。特別優(yōu)選地MY為NaOH。
在化合物(I)、(III)和(IV)中，所述酚羥基可以為鹽如鈉鹽的形式。
式(IV)或(V)化合物可以包含痕量的DMF。優(yōu)選地，所述化合物包含小于1％DMF，例如小于0.1％、例如小于0.05％DMF。適當(dāng)?shù)赝ㄟ^頂空氣相色譜法測(cè)量存在的DMF量。
式(V)化合物可以為水合物，例如一-、二-、三-、四-、五-或六-水合物。特別地，式V化合物為一水合物 一種特別優(yōu)選的式(IV)化合物具有結(jié)構(gòu) 一種特別優(yōu)選的式(V)化合物為 本發(fā)明包括酸酐的制備。也包括酸(IV)或鹽(V)向替換溶劑化物、替換鹽和/或向酯或其它藥物前體形式的轉(zhuǎn)化。
可以在下面示例性條件下進(jìn)行本發(fā)明的方法。
步驟A在DMF中將化合物I和II在堿性條件下反應(yīng)?？梢酝ㄟ^將式(I)化合物與強(qiáng)堿(如NaOMe或其它醇化物)進(jìn)行預(yù)反應(yīng)或通過將強(qiáng)堿包含在所述反應(yīng)混合物中而產(chǎn)生可引起至少一部分OH基轉(zhuǎn)化為O-的所述堿性條件。一般地，所述反應(yīng)在例如至少90℃和通常不高于125℃(例如95℃至110℃)的升高的溫度下進(jìn)行和實(shí)際上攪拌所述混合物。所述反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以為例如約6-12小時(shí)。
步驟BB1如果步驟A的產(chǎn)物包含鹽，則將其進(jìn)行酸處理，例如如下方式在例如約30℃-約55℃、如40℃-50℃的溫度下，用酸如鹽酸(25-50％m/m，如30-40％m/m)處理所述產(chǎn)物。分離所得酸。如果所得產(chǎn)物形成懸浮液，則可以冷卻所述混合物至例如5-0℃，和例如通過過濾收集所述固體。如果所得產(chǎn)物呈溶液(或部分呈溶液)，則可以通過例如乙酸乙酯萃取所述產(chǎn)物溶液，蒸發(fā)所述溶劑至干燥?？梢栽诶鐭嵋掖?水中使得所述產(chǎn)物(IV)重結(jié)晶。
B2如果化合物(II)的R7不是羧基，則在步驟A之后，將其轉(zhuǎn)化成羧基。例如，腈可以與堿如NaOH進(jìn)行反應(yīng)。在一些方法中，將呈例如水溶液的腈和NaOH或其它強(qiáng)堿進(jìn)行回流，適當(dāng)?shù)乜蛇_(dá)3小時(shí)，以形成相應(yīng)的羧酸鈉。當(dāng)例如腈基消失后，于是可以用強(qiáng)酸例如濃硫酸在例如約30℃-約55℃、如40℃-50℃的溫度下處理所述溶液。然后例如使用有機(jī)溶劑如烷基酯(如乙酸乙酯)進(jìn)行萃取的方式分離所述產(chǎn)物。合適地，然后蒸發(fā)所述溶劑至干燥，和在例如熱乙醇/水中使得所述產(chǎn)物(IV)重結(jié)晶。
步驟C步驟C本身是發(fā)明性的。混合化合物(IV)、丙酮和水。所述丙酮∶水比例可以為約5∶1v/v-約15∶1v/v，例如約10∶1-11∶1。在稍微升高的溫度例如約40℃-60℃、如45℃-55℃下適當(dāng)?shù)貙A加入所述混合物中?？梢约尤肓硗獾谋?，例如作為丙酮/水混合物(例如2∶1v/v-4∶1v/v，如3∶1v/v)，適當(dāng)?shù)乇３炙鰷囟仍谶m當(dāng)升高的水平(例如45℃-55℃)。然后分離所述鹽。一種方法如下如果溫度高于50℃，則在在進(jìn)一步降低溫度(例如降低到0℃-5℃)以完成分離所述晶體前的結(jié)晶步驟之前，將溫度降低到50℃或更低(例如40℃-50℃，如45℃-48℃)并加入晶種以誘發(fā)結(jié)晶。整個(gè)期間適當(dāng)?shù)爻掷m(xù)攪拌?？梢栽?0-60毫巴的真空下于50-55℃將所述晶體干燥至少24小時(shí)。
在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行的本發(fā)明方法可以在堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氫化物、氨化物(amides)、烷醇鹽(alkanolates)、酚鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、二烷基酰胺或烷基甲硅烷基-酰胺；烷基胺、烷撐二胺、任選N-烷基化的、任選不飽和的環(huán)-烷基胺、堿性雜環(huán)、銨氫氧化物類、以及碳環(huán)胺存在下進(jìn)行。
烷基堿金屬可以選自例如任選以四甲基乙二胺(TMEDA)活化的甲基鋰、正丁基鋰或叔丁基鋰。
堿金屬氫化物可以選自例如氫化鈉和氫化鈣。
堿金屬酰胺可以選自例如氨化鋰或二異丙基氨化鋰(LDA)、二乙基氨化鋰、異丙基環(huán)己基氨化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀。
堿金屬醇化物(alcoholates)或堿土金屬醇化物可以選自例如包含1-10個(gè)碳原子的伯、仲或叔脂族醇，例如甲醇鈉、甲醇鉀或甲醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀或乙醇鋰、正丙醇鈉、正丙醇鉀或正丙醇鋰、異丙醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鋰、正丁醇鈉、正丁醇鉀或正丁醇鋰、仲丁醇鈉、仲丁醇鉀或仲丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰、2-甲基-2-丁醇鈉、2-甲基-2-丁醇鉀或2-甲基-2-丁醇鋰、2-甲基-2-戊醇鈉、2-甲基-2-戊醇鉀或2-甲基-2-戊醇鋰、3-甲基-3-戊醇鈉、3-甲基-3-戊醇鉀或3-甲基-3-戊醇鋰、3-乙基-3-戊醇鈉、3-乙基-3-戊醇鉀或3-乙基-3-戊醇鋰。
堿土金屬酚鹽可以選自例如堿金屬鄰-烷基取代酚鹽、堿金屬酚鹽或堿金屬鄰-烷基取代酚鹽，如鄰-甲酚鈉或鄰-甲酚鉀。
胺-基有機(jī)堿可以選自例如2，4，6-三甲基吡啶、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、2，3，4，6，7，8，9，10-八氫嘧啶并[1，2-a]氮雜(2，3，4，6，7，8，9，10-octahydropyrimidol[1，2-a]azepine)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、1，4-二氮雜二環(huán)(2.2.2)辛烷(TED)、N，N-二環(huán)己基甲基胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二異丙基-2-乙基丁胺、N，N-二異丙基甲基胺、N，N-二異丙基-3-戊胺、N，N-二甲基苯胺、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、N，N-二異丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、7-甲基-1，5，7-三氮雜二環(huán)(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、3，3，6，9，9-五甲基-2，10-二氮雜二環(huán)-(4.4.0)癸-1-烯(PMDBD)、1，2，2，6，6-五甲基哌啶(PMP)、三乙基胺、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺、2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)、1，5，7-三氮雜二環(huán)(4.4.0)癸-5-烯、1，3，4，6，7，8-六氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(TBD)、三丁基胺、2，4，6-三叔丁基吡啶、三(三甲基甲硅烷基)胺和烷基-銨氫氧化物。
然而，也可使用上述堿的混合物。
作為實(shí)例可以提到的那些是氫氧化鈉、氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)-氨化鉀、氫化鈣、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三亞乙基二胺、環(huán)己胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、奎寧環(huán)、N-甲基-嗎啉、芐基三甲基氫氧化銨，以及1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。
在本發(fā)明的所述方法中，優(yōu)選的堿是堿金屬醇化物，所述堿金屬優(yōu)選為鈉或鉀，和所述醇化物優(yōu)選源自伯醇。特別優(yōu)選的強(qiáng)堿因此例如為甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、正丙醇鈉或正丙醇鉀。所述堿金屬醇化物也可以通過將合適的醇與所述堿金屬反應(yīng)而原位制備。一種特別優(yōu)選的醇化物是甲醇鈉。
適用于本發(fā)明的所述非質(zhì)子溶劑可包括，但不限于，如下腈和硝基化合物(例如，乙腈、芐腈、硝基甲烷)、酰胺和環(huán)酰胺化合物(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺)、酯、環(huán)酯和醚化合物(例如，四氫呋喃、碳酸亞丙酯、碳酸亞乙酯、γ-丁內(nèi)酯、乙酸乙酯、二甲醚)、氧化物和磺基化合物(例如，二甲亞砜、丙酮、環(huán)丁砜、二甲基砜)。
優(yōu)選地，所述非質(zhì)子溶劑是選自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的酰胺。最優(yōu)選地，所述溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明方法的任何產(chǎn)物，即式III、IV或V的任何產(chǎn)物可以包含痕量的DMF，例如小于1％DMF。優(yōu)選地，所述化合物包含小于1000ppmDMF，例如小于500ppm DMF。
就其方便性和所得水楊?；被岬母弋a(chǎn)率(通常＞90％)而言，所述新方法優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明的第二方面涉及根據(jù)本發(fā)明方法制備的N-取代水楊酰胺及其衍生物、特別是N-CNAC和它們相應(yīng)的鹽、特別是它們的二鈉一水合物鹽用于遞送活性劑例如生物學(xué)或化學(xué)活性劑至靶的用途。
本發(fā)明的第三方面涉及根據(jù)本發(fā)明方法制備的所述N-取代水楊酰胺及其衍生物和它們的鹽的藥物組合物。特別地，本發(fā)明涉及包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的5-CNAC的藥物組合物。
本發(fā)明的第四方面涉及根據(jù)本發(fā)明方法制備的N-取代水楊酰胺及其衍生物和它們的鹽的藥物制劑(pharmaceutical formulation)。特別地，本發(fā)明涉及包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的5-CNAC的藥物制劑。
本發(fā)明的第五方面，提供了將式(IV)的酸轉(zhuǎn)化成其堿加成鹽的方法，該方法包括將所述酸和所述堿在丙酮/水混合物中混合和導(dǎo)致或允許所述鹽沉淀。
其中包括的有包括將式(IV)化合物或式(V)化合物轉(zhuǎn)化成具有至少一種活性成分的藥物制劑的工藝。
在本說明書的全部描述和權(quán)利要求中，術(shù)語“包含(comprise)”和“含有(contain)”及所述術(shù)語的變體例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”是指“包括但不限于”，并且不旨在(和不)排除其他部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。
根據(jù)5-CNAC(VI)的合成，如下例舉的公開內(nèi)容說明本發(fā)明。然而，可以理解在這些項(xiàng)目中對(duì)本發(fā)明的討論并非用來限制本發(fā)明的范圍，其意在擴(kuò)展到通式IV的所述N-取代水楊酰胺類。根據(jù)5-CNAC對(duì)所述合成的討論僅僅是代表本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式。
實(shí)施例1從氨基-辛烷-腈制備N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸 在氮?dú)庀拢蜓b配有磁性攪拌器的圓底燒瓶中裝入從5-氯-水楊酸甲酯制備的5-氯-水楊酸甲酯的鈉鹽(20.8g，100mmol)和甲苯中的甲醇鈉、8-氨基辛烷-腈(14.8g，105mmol)和二甲基甲酰胺(150mL)。將該溶液加熱到100-110℃并攪拌過夜。次日早上工藝調(diào)節(jié)控制器顯示少于1.5％的起始原料。因此將澄清的淺褐色溶液濃縮至干燥(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))以產(chǎn)生蠟狀固體(44.4g)。用氫氧化鈉(在180ml水中的20g)處理后者并在回流下攪拌超過約3小時(shí)。又一次，工藝調(diào)節(jié)控制器顯示所述腈中間體消失。然后，在50℃下使用約20g濃硫酸處理所述溶液。然后，加入乙酸乙酯(150ml)并用另外33g硫酸(pH 1.7)酸化所述乳液。然后，除去水相，并用水(每次50ml)洗滌殘留有機(jī)相兩次。然后濃縮所述有機(jī)相至干燥(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))以產(chǎn)生42g固體殘留物，將其溶解在熱乙醇/水(112ml乙醇95％，168ml水)中。在65℃下，用56ml水使得所述澄清溶液飽和，以誘導(dǎo)所希望產(chǎn)物結(jié)晶。然后將所述懸浮液冷卻到0℃并攪拌1小時(shí)。最后，通過過濾收集所述固體并真空干燥以產(chǎn)生純化合物(26.4g，理論值85％)。
實(shí)施例2從氨基辛酸制備N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸 在氮?dú)庀拢蜓b配有磁性攪拌器的圓底燒瓶中裝入5-氯-水楊酸甲酯(18.7g，100mmol)、8-氨基辛酸(15.2g，95mmol)和二甲基甲酰胺(60mL)。向該懸浮液中加入甲醇鈉溶液(35.1g，30％m/m)。然后將所述懸浮液加熱到95-100℃，因此蒸餾出甲醇。攪拌24小時(shí)后，控制顯示轉(zhuǎn)化率為98％。因此，加入水(160ml)，隨后在40℃下加入鹽酸(22ml，37％m/m)以降低pH至2.2。然后，將所形成的懸浮液冷卻到0℃，并通過過濾收集所述固體以在干燥后產(chǎn)生所述化合物(28g，理論值88％)。
實(shí)施例3N-5-(氯水楊酰基)-8-氨基辛酸二鈉一水合物鹽的制備 在氮?dú)夥障?，將N-5-(氯水楊酰基)-8-氨基辛酸(3.5kg，11.15mol)、丙酮(9450ml)和水(875ml，純化的)放入50升容器中并在45-55℃(夾套為60℃)下攪拌，直到形成澄清溶液(20-30分鐘)。在保持溫度為45-55℃的條件下加入氫氧化鈉(297g，30％w/w，22.3mol)，隨后加入3∶1v/v丙酮/水的溶液(1050ml)。然后，將所述熱(50℃)溶液通過增澤過濾器并將所述濾液轉(zhuǎn)移到加熱至45-55℃的另外的干凈容器中。使用3∶1v/v的熱(45-55℃)丙酮/水(1050ml)清洗所述轉(zhuǎn)移管線，和隨后在保持溫度為約45-55℃(夾套為55℃)的條件下加入丙酮(約10.5升)。然后，將溫度降低至45-48℃并加入晶種(4g)。攪拌該混合物約20-30分鐘以獲得精細(xì)的懸浮液并誘導(dǎo)結(jié)晶，然后在保持溫度為45-50℃(夾套為55℃)的條件下于1小時(shí)內(nèi)加入更多丙酮(28l)。之后，在45-50℃下延長緩慢攪拌1小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)將溫度降低至0-5℃。在0-5℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后通過離心分離收集所述晶體，用95∶5v/v的冷丙酮/水(7l)洗滌并于50-55℃在50-60毫巴的真空下干燥至少24小時(shí)以產(chǎn)生4.19kg 5-CNAC二鈉一水合物(產(chǎn)率95％)。
權(quán)利要求
1.制備N-取代水楊酰胺的方法，其中在非質(zhì)子溶劑中將其酚羥基未被保護(hù)的水楊酸或水楊酸衍生物，例如酯或包含肽偶合劑的衍生物，與胺在堿性條件即其中至少一部分所述酚羥基被脫質(zhì)子化的條件下反應(yīng)。
2.制備通式IV化合物的方法 所述方法包括(i)在非質(zhì)子溶劑中將式I化合物 與式II化合物 在其中至少一部分所述酚羥基以脫質(zhì)子化形式存在的條件下反應(yīng)以形成式III化合物 (ii)如果需要，將R7轉(zhuǎn)化為羧基(iii)任選地，如果需要，用酸處理步驟(i)或者，如果情況可能如此的話，(ii)步驟的產(chǎn)物以形成式IV化合物和其中n為1-8；m為1-4；R1為酯形成基團(tuán)，例如包含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的線型或支化烷基、鹵素、或其他羧基活化基團(tuán)或者任何肽偶合劑如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、磷酸酐；每個(gè)R2可以獨(dú)立地選自-OH、NR3R4、鹵素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4鹵烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基；每個(gè)R5和每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫、-OH、NR3R4、鹵素、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基，每個(gè)R5和每個(gè)R6不要求相同；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1、C2、C3或C4烷基、C1、C2、C3或C4鹵烷基、C1、C2、C3或C4烷氧基、C1、C2、C3或C4烯基；和R7為羧酸或任何可轉(zhuǎn)化成羧基的部分，如酰胺或腈。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其進(jìn)一步包括將式IV化合物與MY反應(yīng)以提供式V化合物的步驟 其中M為堿金屬和Y為堿性抗衡陰離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述金屬M(fèi)為Na。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中Y為OH。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物(V)為水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)的方法，其中所述MY為NaOH。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項(xiàng)的方法，其中NR3R4為NH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8任一項(xiàng)的方法，其中R2為Cl。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9任一項(xiàng)的方法，其中R2在5位上。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-10任一項(xiàng)的方法，其中m為1。
12.根據(jù)權(quán)利要求2-11任一項(xiàng)的方法，其中n為6。
13.根據(jù)權(quán)利要2-12任一項(xiàng)的方法，其每個(gè)R5和每個(gè)R6為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求2-13任一項(xiàng)的方法，其中R1為選自羥基琥珀酰胺基、羥基琥珀酰亞胺基或五氟苯基中的羧基活化基團(tuán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求2-14任一項(xiàng)的方法，其中R1為選自羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、磷酸酐中的肽偶合劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求2-15任一項(xiàng)的方法，其中R1為選自甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基中的烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中式IV化合物為化合物(X) 18.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中式V化合物是化合物(XI)
19.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其進(jìn)一步包括將式(IV)、(V)、(X)或(XI)化合物制成藥物制劑，所述藥物制劑另外具有至少一種活性成分。
20.包含痕量非質(zhì)子溶劑的式(IV)、(V)、(X)或(XI)化合物。
21.包含非質(zhì)子溶劑的化合物N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)。
22.包含非質(zhì)子溶劑的化合物N-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸(5-CNAC)二鈉一水合物。
23.通過前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法得到的式(IV)、(V)、(X)或(XI)化合物用于遞送活性劑例如生物學(xué)或化學(xué)活性劑至靶的用途。
24.包含通過前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法得到的式(IV)、(V)、(X)或(XI)化合物的藥物組合物。
25.包含權(quán)利要求20的化合物的藥物組合物。
26.參考實(shí)施例實(shí)質(zhì)上如前所述的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備N－取代水楊酰胺或其衍生物和它們的衍生物如它們的鹽的方法。特別地，本發(fā)明涉及制備(N－(5－氯水楊?；?－8－氨基辛酸))(5－CNAC)及其對(duì)應(yīng)的二鈉一水合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/197GK101080381SQ200580043173
公開日2007年11月28日 申請(qǐng)日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者B·里斯 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司