專利名稱：：抗壞血酸和2－酮酸糖的酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包括抗壞血酸和2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中包括其立體異構(gòu)體，還涉及其制造方法，和使用方法。酯官能團包括含至少一個羧基官能端基或者羥基官能端基或其組合的有機基硅氧烷。該有機基硅氧烷借助形成酯鍵共價鍵合到糖上。所得糖官能的硅氧烷化合物可混溶在各種有機硅基物質(zhì)內(nèi)，保留糖部分的抗氧化和其它有益性能，表明具有所需的表面活性劑性能，和在治療、化妝品和個人護理應(yīng)用中具有所需的用途?？箟难崾且环N由糖酸的環(huán)狀內(nèi)酯組成的還原糖。L-抗壞血酸和D-異抗壞血酸(抗壞血酸的非對映體，也稱為異抗壞血酸)是在食品安全、藥物和化妝品領(lǐng)域中有用的公知試劑。例如，酮酸糖對于局部治療各種化妝狀況和皮膚病(其中包括干燥皮膚、痤瘡、頭皮屑、角質(zhì)物質(zhì)、老年斑、皺紋和紊亂的角質(zhì)化)是有療效的，且尤其是抗壞血酸和相關(guān)化合物已知可用于皮膚增亮和與色素沉著過度有關(guān)的其它技術(shù)。然而，抗壞血酸以及其它糖配制劑易于氧化且容易去穩(wěn)定。另外，含這些酸的化妝或者藥物組合物當(dāng)反復(fù)局部施加時由于配制劑較低的pH導(dǎo)致可損害組織或者刺激人類皮膚?？箟难岬孽パ苌锸且阎那覕?shù)十年來用于利用它們作為具有抗氧化性能的脂肪可溶材料的應(yīng)用中。棕櫚酸抗壞血酸酯(結(jié)構(gòu)2)和油酸抗壞血酸酯(結(jié)構(gòu)3)是在食品油保存、面包屑軟化、果汁變褐抑制和個人護理中具有商業(yè)用途的這類化合物的代表。最近，還研究了抗壞血酸酯的潛在的抗癌性能。然而，這些化合物顯示出與有機硅基材料差的混溶性，且在特別的應(yīng)用中，沒有賦予有機硅基載體的優(yōu)勢。另外，當(dāng)與硅氧烷基材料相比時，這些化合物顯示出低水平的皮膚和其它角質(zhì)化組織的透過率和滲透。因此，抗壞血酸和其它酮酸常規(guī)地與其它疏水材料配混，以改進其穩(wěn)定性和性能。例如，抗壞血酸和有機硅的組合是公知的。Mukhtar的美國專利No.6146664公開了含懸浮在聚有機基硅氧烷載體內(nèi)且可用于局部應(yīng)用以減少皺紋以及增加膠原生長和彈性的粒狀抗壞血酸的配制劑。在這些配制劑中，抗壞血酸沒有溶解在有機硅載體內(nèi)。優(yōu)選的硅油是有機基硅氧烷，且優(yōu)選凝膠和固體形式，同時排除乳化形式。Znaiden等人的美國專利No.5750123公開了化妝品組合物，它包括在藥物可接受的載體內(nèi)通過二甲基異山梨醇穩(wěn)定的抗壞血酸。Znaiden教導(dǎo)了通過存在交聯(lián)的非乳化硅氧烷彈性體和揮發(fā)性硅氧烷來改進美學(xué)性能。涉及皮膚護理的各種商業(yè)產(chǎn)品也是可獲得的，它包括配混的混合物形式的抗壞血酸和有機硅聚合物。例如，由ClavinLabs市售的840CitrixAntioxidantSerum尤其包括環(huán)甲基硅酮、L-抗壞血酸、有機硅聚合物、二甲聚硅氧烷和二甲聚硅氧烷共聚醇。Stableact體系的產(chǎn)品包括在有機硅乳液內(nèi)的抗壞血酸。在StableactCPlus中，例如親水活性物質(zhì)，抗壞血酸和綠茶包含在丙二醇相內(nèi)，然后將其分散在有機硅基礎(chǔ)材料內(nèi)。Herve等人的WO0130784公開了醚連接的抗壞血酸-硅氧烷化合物，并詳述了由被保護的抗壞血酸衍生物與有機基硅烷合成數(shù)種例舉的化合物。Akimoto，T.，Kawahara，K.，和Nagase，Y.，Macromol.Chem.Phys.2000，201，2729-2734教導(dǎo)了借助醚或者硫醚鍵共價連接的吡喃葡萄糖基封端的低聚二甲基硅氧烷。Brandstadt等人的美國專利申請Nos.200400820224、US20040077816公開了酶催化合成有機基硅氧烷酯和酰胺，其中酶催化在有機基硅氧烷的羧酸、酯或酰胺官能團和含羥基官能團的任何有機反應(yīng)物之間形成酯鍵。另外，為了避免繼續(xù)需要再施用和多次治療(它牽涉潛在的刺激劑)，緩釋形式的抗壞血酸和其它糖酸是理想的。2-酮-L-古洛糖酸是抗壞血酸的一種已知前體，它在合適的生物環(huán)境條件下可轉(zhuǎn)化成L-抗壞血酸。以適合于這種組織內(nèi)轉(zhuǎn)化的形式輸送2-酮-L-古洛糖酸到組織上的方式目前不是本領(lǐng)域已知的。借助酯鍵共價鍵合到抗壞血酸或者2-酮酸糖上的有機基硅氧烷在本領(lǐng)域中沒有具體地公開。因此，本領(lǐng)域顯然需要包括共價鍵合到有機基硅氧烷上的抗壞血酸和酮酸糖的化合物，且進一步仍然需要用于化妝品和個人護理配制劑的改進的輸送體系，它包括具有增加的穩(wěn)定性和效率的抗壞血酸和酮酸糖并提供更安全的施用和治療方案。因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及包括抗壞血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通過在含至少一個羥基官能團的抗壞血酸或2-酮酸糖和羧基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵，從而引入酯，其中抗壞血酸包括抗壞血酸或者異抗壞血酸以及其立體異構(gòu)體或鹽，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或酯，其中包括其立體異構(gòu)體或鹽?？稍谟袡C基硅氧烷的羧基官能團和位于抗壞血酸或者2-酮酸糖的任何位置上的任何游離羥基之間形成酯鍵。另一實施方案涉及包括2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通過在2-酮酸糖和羥基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵，從而引入酯官能團，其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或其鹽。本發(fā)明還提供制備該新型化合物的方法實施方案。一個這樣的實施方案涉及合成抗壞血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的方法。該方法包括a)通過由至少一個羥基官能團形成保護基，提供被保護的抗壞血酸或被保護的2-酮酸糖；b)混合該被保護的抗壞血酸或被保護的2-酮酸糖與羧基官能的有機基硅氧烷，形成溶液；c)使該溶液與生物催化劑接觸，所述生物催化劑能在促進酯鍵形成的條件下催化形成酯鍵；d)任選地，除去保護基。認(rèn)為保護基可包括具有超出阻止羥基反應(yīng)性的作用以外的所需官能性的官能團。在一些實施方案中，在與有機基硅氧烷的酯化反應(yīng)之后，官能團保持鍵合到糖上。制備方法的另一實施方案提供通過糖的羧酸官能團來合成2-酮酸糖的酯衍生物的方法。該方法包括a)通過由至少一個羥基官能團形成保護基，提供被保護的2-酮酸糖；b)提供羥基官能的有機基聚硅氧烷；c)在合適的溶劑內(nèi)溶解被保護的2-酮酸糖和羥基官能的有機基硅氧烷，形成溶液；d)用生物催化劑處理該溶液，所述生物催化劑能在促進酯鍵形成的條件下催化形成酯鍵；e)任選地，除去保護基，和其中保護基可包括官能團。在特定的實施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-D-古洛糖酸。本發(fā)明還提供涉及治療、化妝和個人護理組合物的實施方案。在一個實施方案中，治療、化妝或者個人護理組合物包括抗壞血酸的酯衍生物。在控釋的實施方案中，治療、化妝或個人護理配制劑包括抗壞血酸前體(具體地2-酮-L-古洛糖酸)的酯衍生物。在一些條件下，2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物經(jīng)歷分子內(nèi)的內(nèi)酯化并生成游離的抗壞血酸。在一個實施方案中，治療、化妝或個人護理配制劑包括角質(zhì)組織增亮劑，它包括本發(fā)明的抗壞血酸或者其前體的酯衍生物。在非常特定的實施方案中，治療配制劑治療與色素沉著過度有關(guān)的狀況和紊亂。圖1示出了抗壞血酸的酯衍生物的合成，其中在三甲基甲硅烷基保護的抗壞血酸和雙羧基官能的硅氧烷之間形成酯鍵。圖2示出了由敵草克(di-kegulac)和雙羰基官能的硅氧烷合成2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物。圖3示出了借助分子內(nèi)的內(nèi)酯化，由2-酮-L-古洛糖酸生成抗壞血酸的流程圖。圖4(a)示出了在細胞存活10天之后的黑色素濃度(μg/ml)，和(b)示出了根據(jù)MatTekMTTET-50試驗方案的皮膚光亮分析。本發(fā)明提供一種新型化合物，它包括抗壞血酸、異抗壞血酸和2-酮酸糖的酯衍生物。由羥基官能的抗壞血酸和羧基官能的有機基硅氧烷之間的酯化反應(yīng)形成抗壞血酸的新型酯衍生物。通過生物催化劑來催化酯化反應(yīng)。這種生物催化作用提供對反應(yīng)產(chǎn)物區(qū)域和立體特異的提高能力。由在含至少一個游離羥基的2-酮酸糖和羧基官能的有機基硅氧烷之間，或者在2-酮酸糖的羧酸基和羥基官能(醇)的有機基硅氧烷之間的酯化反應(yīng)，形成2-酮酸糖的酯衍生物。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，顯而易見的是，本發(fā)明的化合物包括抗壞血酸、異抗壞血酸和2-酮酸糖的所有酯衍生物，其中有機基硅氧烷借助酯鍵共價鍵合到抗壞血酸、異抗壞血酸和2-酮酸糖上。此處所使用的術(shù)語“抗壞血酸”包括抗壞血酸及其非對映體，異抗壞血酸(如果不具體地稱作L-抗壞血酸或D-異抗壞血酸)，和其鹽。抗壞血酸分子中第4和第5個碳原子是手性的，從而對于總計4個非對映體在每一手性中心處導(dǎo)致存在兩個對映異構(gòu)體。異抗壞血酸的對映體之一也稱為D-異抗壞血酸。由于D-異抗壞血酸強的還原性能，因此它具有與作為水溶性抗氧化劑的L-抗壞血酸類似的技術(shù)應(yīng)用?！翱箟难帷边€包括所有非對映體的衍生物，其中包括其中以酯、醚、酮等形式形成一個或多個游離羥基官能團的那些，和其中包括含擬為保護基團和/或官能團的基團的那些。此處所使用的術(shù)語“2-酮酸糖”包括2-酮-L-古洛糖酸及其立體異構(gòu)體，2-酮-D-古洛糖酸(除非另有說明)及其鹽?！?-酮酸糖”還包括兩種立體異構(gòu)體的衍生物，其中包括其中以酯、醚、酮等形式形成一個或多個游離羥基官能團的那些，和其中包括含擬為保護基團和/或官能團的基團的那些。因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及包括抗壞血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通過在含至少一個羥基官能團的抗壞血酸或含至少一個羥基官能團的2-酮酸糖和羧基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵，從而引入酯官能團，其中抗壞血酸包括抗壞血酸或者異抗壞血酸，以及其立體異構(gòu)體或鹽，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或酯或其立體異構(gòu)體或鹽。在一個實施方案中，有機基硅氧烷包括在通過連接基部分與有機基硅氧烷相連的一個或兩個末端含有羧基官能團的聚二烷基硅氧烷。在其它實施方案中，聚二烷基硅氧烷包括側(cè)羧基官能團，或末端和側(cè)羧基官能團的組合。在特定的實施方案中，有機基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷。在另一特定的實施方案中，有機基硅氧烷包括單或雙羧烷基官能的有機基硅氧烷。在一個非常特定的實施方案中，酯衍生物包括抗壞血酸或者2-酮酸糖的6-O?；苌铮景l(fā)明的酯衍生物不應(yīng)當(dāng)解釋為限制到由在這一位置處酯化形成的那些。此處所使用的術(shù)語“保護基”包括牽涉抗壞血酸或糖中一個或多個游離的羥基官能團形成的基團，和包括酯、醚、酮等。在一個實施方案中，形成酯衍生物的方法包括以酯(例如，以乙酸酯形式)或醚(例如，甲基醚)或者環(huán)氧化物或者環(huán)狀縮酮形式“保護”抗壞血酸或其衍生物中的至少一個羥基。在一個特定的實施方案中，在一個或多個羥基位點處通過形成2，3-亞異丙基抗壞血酸，通過最初轉(zhuǎn)化成環(huán)狀縮酮，來保護抗壞血酸。此處還使用的術(shù)語“保護”基可包括官能團，或者外加的官能團可能根本不涉及“保護”。在一個實施方案中，抗壞血酸包括被官能化或者被保護或者這二者的至少一個羥基。在另一特定的實施方案中，在一個或多個羥基位點處以酯(例如，O-碳酸酯、O-乙酸酯、O-磷酸酯等)形式保護抗壞血酸。然后可使用以下所述的生物催化的酯化方法，衍生化后者，以最終產(chǎn)生本發(fā)明的結(jié)構(gòu)。另外，在文獻中詳細描述了抗壞血酸的單和二磷酸酯的形成。例如，Kato等人的美國專利No.4939128(其內(nèi)容在此通過參考引入)教導(dǎo)了形成抗壞血酸的磷酸酯。類似地，Dobler等人的美國專利No.4999437(其內(nèi)容在此通過參考引入)公開了制備抗壞血酸2-磷酸酯。在另一特定的實施方案中，在羥基處通過形成醚來保護抗壞血酸，和在非常特定的實施方案中，保護部分是三甲基甲硅烷基醚。可在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用這些已知的抗壞血酸衍生物中的任何一種。人們也可借助氫化硅烷化反應(yīng)，生產(chǎn)本發(fā)明的抗壞血酸官能的有機基硅氧烷。例如，通過使用10-十一烯酸或其酯衍生物替代羧癸基官能的硅氧烷，可生成6-O-抗壞血酸十一烯酸酯，然后可任選地將其轉(zhuǎn)化成它的一個羥基保護的形式，例如帶有三甲基甲硅烷基醚基的那種。然后可通過與氫化硅烷化催化劑(例如由鉑衍生的那些)，將抗壞血酸十一烯酸酯連接到氫官能的有機基硅氧烷上，得到本發(fā)明的抗壞血酸官能的有機基硅氧烷。在非常特定的實施方案中，可使用TMS醚保護基，以允許在例如甲基2-酮-L-古洛糖酸和雙羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷之間的化學(xué)酯化?？稍谛纬甚ユI的試劑例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和堿存在下，用雙羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷處理甲基3，4，5-三-O-三甲基甲硅烷基-2-酮-L-古洛糖酸(它可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，由甲基2-酮-L-古洛糖酸，由六甲基二硅氮烷(HMDZ)和乙腈的組合生成)，得到6-O-?；谆?-KLG衍生物。除去殘留的TMS醚保護基和任何殘留的溶劑得到羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷的甲基2-KLG酯衍生物。在另一特定的實施方案中，可使用硫酸促進抗壞血酸和羧基官能的二硅氧烷的酯化。在這一實施方案中，酯化點不限于抗壞血酸部分的伯羥基。例如，使用硫酸同時作為溶劑和催化劑，在室溫下用抗壞血酸處理1，3-雙-(10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷數(shù)小時，從而導(dǎo)致用抗壞血酸基部分來酯化羧酸基?？赏ㄟ^下述結(jié)構(gòu)式描述包括抗壞血酸的酯衍生物的新型化合物的一個實施方案如以上結(jié)構(gòu)所述，每一P獨立地為任何保護基或者官能團，質(zhì)子或選自堿金屬或堿土金屬的陽離子；碳水化合物部分中的第4和/或第5位的碳可以位于可供選擇的對映體位置上；s或者為0或者1；m、n和o可以獨立地代表0至300的任何整數(shù)；和1是介于0至30的任何整數(shù)；r或者為0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2。X也可以是Y或Z；Y和Z獨立地選自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、鏈烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；當(dāng)s＝1時，Z′＝O；當(dāng)s＝0時，Z′＝Z。檢查上式顯而易見的是，在給定的抗壞血酸基硅氧烷分子內(nèi)硅原子的數(shù)目可以變化，且包括少至1個(s＝0)。如此處所提到的，在分子內(nèi)硅原子的數(shù)目反映該分子的聚合度，和具有特定“聚合度”的分子此處可稱為DP#，其中#是聚合度。例如，DP2可代表含兩個硅原子的本發(fā)明任何分子。因此，DP2代表其中s＝1，但m、n和o全部為0的結(jié)構(gòu)實施方案。此外，例如DP3代表其中s＝1，但m、n和o可以變化以等于1(即001、100、010)的結(jié)構(gòu)實施方案。DP4代表其中s＝1，且m、n和o可以變化以等于2(即200、020、002、110、011、101)的結(jié)構(gòu)實施方案，等。此外，根據(jù)本發(fā)明，在#大于2的情況下，如此指出的抗壞血酸基硅氧烷樣品實際上可構(gòu)成具有不同鏈長的分子的混合物，其中中值鏈長大于2。例如，DP15表示本發(fā)明的抗壞血酸基硅氧烷的樣品，其中含該樣品的分子的Si鏈長平均為15。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明的抗壞血酸基硅氧烷包括DP1到約DP300。在更特定的實施方案中，抗壞血酸基硅氧烷包括DP1到約DP100。在甚至更特定的實施方案中，抗壞血酸基硅氧烷包括DP2到DP20。在非常特定的實施方案中，抗壞血酸基硅氧烷包括DP15+/-5。在另一非常特定的實施方案中，抗壞血酸基硅氧烷包括DP2。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，上述結(jié)構(gòu)式還延伸到含有游離羧酸基的化合物，該化合物來自于或者合成過程中不完全的酯化，或者是化學(xué)和/或酶水解抗壞血酸基酯基的結(jié)果。這種游離羧酸基也可以其低級烷基(C1-6)酯形式存在。所述新型化合物的另一實施方案包括由在羧基官能的有機基硅氧烷和在2-酮酸糖的游離羥基之間的酯化反應(yīng)形成的2-酮酸糖的酯衍生物，它可用下述結(jié)構(gòu)式來描述如以上結(jié)構(gòu)所述，每一P可獨立地為任何保護基或者官能團或者質(zhì)子；R可以是低級烷基(C1-6)或鏈烯基(C1-6)、金屬離子、NH4+或NHa(R)4-a，其中R是低級烷基(C1-6)，和a是0-4的整數(shù)，碳水化合物部分中的第4和第5位碳中的任何一個或者兩個的結(jié)構(gòu)可以位于可供選擇的對映體位置上；s或者為0或者1；m、n和o可以獨立地代表0至300的任何整數(shù)；和1是介于1至30的任何整數(shù)；r或者為0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z獨立地選自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、鏈烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；當(dāng)s＝1時，Z′＝O；當(dāng)s＝0時，Z′＝Z。本發(fā)明另一化合物實施方案涉及2-酮酸糖的酯衍生物，其中通過在2-酮酸糖和羥基官能或醇官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵來引入酯，和其中提到任何特定的2-酮酸糖包括在其范圍內(nèi)的任何立體異構(gòu)體。在一個特定的實施方案中，2-酮酸糖包括或者2-酮-L-(2-KLG)或者2-酮-D-(2-KDG)非對映體形式，或其鹽。在特定的實施方案中，醇官能的有機基硅氧烷包括具有在一個或兩個端基處或者存在于聚合物鏈內(nèi)作為側(cè)掛官能團的醇官能團的聚二甲基硅氧烷。然而，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，羥基官能團可存在于其它位置處。在另一特定的實施方案中，有機基硅氧烷包括單或雙醇官能的有機基硅氧烷。在特定的實施方案中，2-酮酸糖包括被官能化或者被保護或這二者的至少一個羥基。被保護和/或官能化的實施方案類似于對抗壞血酸的酯衍生物所述的那些，且包括其中通過形成酯、醚或環(huán)氧基來保護至少一個羥基的衍生物。在非常特定的實施方案中，以酯的形式，例如以O(shè)-乙酸酯、O-碳酸酯或O-磷酸酯形式，保護至少一個羥基。在一個特定的實施方案中，2-酮酸糖中的羥基以雙丙酮化物形式被保護，所述雙丙酮化物為2，34，6-雙-O-(1-甲基亞乙基)-α-L-木-2-己糖呋喃糖醛酸(2，34，6-bis-O-(1-methylethylidene)-α-L-xylo-2-hexulofuranosonicacid))，它也被稱為敵草克。在這一實施方案中，在生物催化形成酯鍵之后可除去丙酮化物保護基，形成新型化合物，或者它們可以一定的比例保留以供某些下游的配制目的?？赏ㄟ^下式在結(jié)構(gòu)上描述包括2-酮酸糖的酯衍生物的新型化合物的一個實施方案如以上結(jié)構(gòu)所述，每一P可獨立地為任何保護基或者官能團或者質(zhì)子；碳水化合物部分中的第4和第5位碳中的任何一個或者兩個的結(jié)構(gòu)可以位于可供選擇的對映體位置上；s或者為0或者1；m、n和o可以獨立地代表0至300的任何整數(shù)；和1是介于1至30的任何整數(shù)；r或者為0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]1CH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]1CH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]1CH2、NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]1CH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]1CH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z獨立地選自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、鏈烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；當(dāng)s＝1時，Z′＝O。當(dāng)s＝0時，Z′＝Z。本發(fā)明還涉及合成所述新型化合物的方法。根據(jù)一個實施方案，合成包括抗壞血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的新型化合物的方法包括a)通過由抗壞血酸或2-酮酸糖中的至少一個羥基官能團形成保護基，提供被保護的抗壞血酸或被保護的2-酮酸糖；b)混合該被保護的抗壞血酸或被保護的2-酮酸糖與羧基官能的有機基硅氧烷，形成溶液；c)使該溶液與生物催化劑接觸，所述生物催化劑能在有利于酯鍵形成的條件下催化形成酯鍵；d)任選地，除去保護基，和其中保護基可包括官能團。這一合成方法可在不含溶劑的條件下發(fā)生。有利于形成酯鍵的條件典型地牽涉除去或者螯合水或者低分子量的醇，從而防止酯官能團水解。在特定的實施方案中，以三甲基甲硅烷基醚的形式保護羥基，和在非常特定的實施方案中，被保護的抗壞血酸包括四-O-三甲基甲硅烷基抗壞血酸。以四-O-三甲基甲硅烷基衍生物形式保護使得抗壞血酸與羧基官能的硅氧烷的混溶性提高。以四-O-三甲基甲硅烷基衍生物形式保護還使得通過羧基官能的硅氧烷，諸如叔醇之類的添加劑或作為酯化反應(yīng)的結(jié)果生成的水的作用，從而就地除去6-O-TMS醚。后者還防止在反應(yīng)的過程中水累積。除去6-O-TMS醚使得隨后可酯化在其它情況下被保護的抗壞血酸中的6-OH基。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可理解，可使用額外的合成方法生產(chǎn)前述化合物。例如，連接基可通過形成酯鍵連接到抗壞血酸或者2-酮酸糖上，和隨后可將改性的連接基連接到含合適化學(xué)的有機基硅氧烷聚合物上。在一個具體的實例中，帶有末端烯屬官能團的抗壞血酸改性的連接基可借助氫化硅烷化連接到氫官能的有機基硅氧烷上。此處所使用的術(shù)語“生物催化劑”包括1)與生物源分離的天然、半合成或新陳代謝工程催化物質(zhì)；和2)模擬生物路徑的合成催化分子。此處所使用的術(shù)語“酶”包括能催化在其它物質(zhì)內(nèi)的化學(xué)變化的蛋白質(zhì)。酶可以是野生類型的酶或者變體酶。在本發(fā)明范圍內(nèi)的酶包括但不限于支鏈淀粉酶、蛋白酶、纖維素酶、淀粉酶、異構(gòu)酶、脂肪酶、氧化酶、氧化還原酶、水解酶、醛縮酶、酮酶、糖苷酶、氧化還原酶、水解酶、醛縮酶、酮酶、糖苷酶、裂合酶、連接酶、轉(zhuǎn)移酶和連接酶。此處所使用的術(shù)語“脂解酶”是指顯示出脂質(zhì)降解能力例如降解甘油三酯或磷脂能力的多肽、蛋白質(zhì)或酶。脂解酶可以是例如脂肪酶、磷脂酶、酯酶或角質(zhì)酶。對于本發(fā)明來說，可通過本領(lǐng)域已知的任何工序測定脂解活性。參見例如Gupta等人的Biotechnol.Appl.Biochem.(2003)3763-71；Andre，Christophe等人的美國專利No.5990069(國際公布WO96/18729A1)。此處所使用的術(shù)語“蛋白質(zhì)”是指由一個或多個多肽鏈組成的大分子量的聚合物且其單體是通過肽鍵連接在一起的氨基酸。術(shù)語“蛋白質(zhì)”和“多肽”在此處有時可以互換使用。此處使用氨基酸殘基的常規(guī)的單字母或者三字母代碼。在特定的實施方案中，生物催化劑包括酶，和在一些更特定的實施方案中，生物催化劑包括水解酶。在非常特定的實施方案中，水解酶選自脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、酰胺酶、角質(zhì)酶及其組合。在甚至更特定的實施方案中，水解酶包括脂肪酶，和在進一步特定的實施方案中，脂肪酶包括固定形式的Candidaantarctica脂肪酶B(CALB)，它以N435形式市售且獲自Novozymes(Denmark)。進一步的方法實施方案涉及合成包括2-酮酸糖的酯衍生物的新型化合物。該方法包括a)通過由至少一個羥基官能團形成保護基，提供被保護的2-酮酸糖；b)提供羥基官能的有機基聚硅氧烷；c)在合適的溶劑內(nèi)溶解被保護的2-酮酸糖和羥基官能的有機基硅氧烷，形成溶液；d)用生物催化劑處理該溶液，所述生物催化劑能催化形成酯鍵；e)任選地，除去保護基，和其中保護基可包括官能團。在特定的實施方案中，通過形成丙酮化物來保護2-酮酸糖的羥基。在非常特定的實施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸，且被保護的2-酮-L-古洛糖酸為敵草克形式，一種其中通過形成雙丙酮化物來保護羥基的酮酸糖。在這些實施方案中，生物催化劑如上所定義，和在特定的實施方案中，生物催化劑包括酶。在更特定的實施方案中，酶包括水解酶，和在進一步特定的實施方案中，水解酶可包括脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、酰胺酶、角質(zhì)酶或其組合。在非常特定的實施方案中，水解酶包括脂肪酶，和在甚至更特定的實施方案中，脂肪酶包括N435固定化脂肪酶形式的Candidaantarctica脂肪酶B(CALB)。在合成有機酸的酯中，脂肪酶是尤其是理想的水解酶。典型地為甲基酯形式的2-KLG是一種已知的L-抗壞血酸的中間體前體。幾種轉(zhuǎn)化路線是本領(lǐng)域已知的。甲基-2-KLG對氧化不敏感，且可通過簡單的酸或堿催化的環(huán)化容易地轉(zhuǎn)化成L-抗壞血酸。因此，可以成功地輸送2-KLG到可控制以引起2-KLG轉(zhuǎn)化成抗壞血酸的環(huán)境中。在所述新型化合物中，抗壞血酸為共價鍵合到有機基硅氧烷上的形式，其可提高吸收通過并進入典型地耐抗壞血酸的環(huán)境內(nèi)。此外，在本發(fā)明的其它實施方案中，可以通過作為2-KLG的酯衍生物形式輸送，并通過輸送后的酯交換和以游離的L-抗壞血酸形式釋放，從而以其前體，2-KLG(對于異抗壞血酸來說為2-KDG)形式輸送抗壞血酸?？呻S著時間流逝發(fā)生這種釋放，因為可通過環(huán)境的性質(zhì)來影響釋放速度。另外，可進行環(huán)境的控制，以便控制釋放速度，和/或可生產(chǎn)抗壞血酸的儲藏器。因此，本發(fā)明的一個實施方案提供生成抗壞血酸的控釋方法。該方法包括a)提供2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物，其中通過在2-酮-L-古洛糖酸和羥基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵，引入該酯；b)輸送2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物到環(huán)境中，在其中可發(fā)生分子內(nèi)的內(nèi)酯化反應(yīng)，從而釋放游離的抗壞血酸和醇官能的有機基硅氧烷。在本發(fā)明進一步的實施方案中，通過糖羥基之一與有機基硅氧烷聚合物相連的2-KLG的酯衍生物被轉(zhuǎn)化成抗壞血酸，以便抗壞血酸部分保持與有機基硅氧烷聚合物相連。根據(jù)另一實施方案，提供一種化妝配制劑，它包括2-酮酸糖的酯衍生物，其中通過在2-酮酸糖和羥基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵，引入該酯；和化妝合適的載體或基礎(chǔ)材料。在更特定的實施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-D-古洛糖酸。在甚至更特定的實施方案中，2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸。含有抗壞血酸官能的聚硅氧烷的配制劑被考慮用于皮膚增亮產(chǎn)品。例如，在一段時間內(nèi)施加含有0.1-50％活性抗壞血酸的抗壞血酸官能的聚硅氧烷和水的乳液到皮膚上，使皮膚的色澤變淺并除去瑕疵和其它變色。在所述配制劑內(nèi)的活性抗壞血酸可以是共價鍵合到羧基官能的聚硅氧烷上的，以及可以是游離的未共軛抗壞血酸及其混合物。這種配制劑可任選地含有額外的活性化合物，其中包括維生素、香料、抗氧化劑、草本提取物、表面活性劑、保濕劑和類似物。一個特別的實施方案涉及角質(zhì)組織增亮劑，它包括本發(fā)明的抗壞血酸或者2-酮酸糖的酯衍生物。在特定的實施方案中，角質(zhì)組織包括人類皮膚。進一步的實施方案提供一種組合物，它包括安全和有效量的角質(zhì)組織增亮劑和合適的載體或基礎(chǔ)材料。在更特定的實施方案中，該組合物為乳液形式。在這些實施方案的一個方面中，新型化合物包括本發(fā)明的2-酮-古洛糖酸的酯衍生物且被考慮作為控釋的角質(zhì)組織增亮劑。進一步的實施方案提供使角質(zhì)組織增亮的方法，該方法包括局部施用含本發(fā)明的抗壞血酸的酯衍生物的組合物。一個特別的實施方案提供使角質(zhì)組織增亮的方法，該方法包括局部施用控釋組合物，所述控釋組合物包括本發(fā)明的2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸的酯衍生物。例如，可通過輸送允許持續(xù)釋放抗壞血酸或經(jīng)歷隨后轉(zhuǎn)化成游離抗壞血酸的前體來實現(xiàn)這種“控釋”。在非常特定的實施方案中，控釋組合物包括本發(fā)明的2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物。其它實施方案涉及包括化妝或者個人護理組合物的個人護理配制劑。由于本發(fā)明的酯衍生物對皮膚和粘膜顯示出相對較高的滲透性，因此它們對于化妝用品來說是理想的，所述化妝用品通常包括皮膚、頭發(fā)和可口腔使用的產(chǎn)品。本發(fā)明的酯衍生物也可與其它化妝合適的成分混合，所述成分例如油狀基礎(chǔ)材料、水溶性基礎(chǔ)材料、香料、色料、染料、清涼劑、保濕劑、潤膚劑、乳化劑、膠凝劑、粘度提高劑、表面活性劑、用于發(fā)泡的穩(wěn)定劑、清除劑、抗氧化劑、殺真菌劑、腐化劑、涂層形成劑和注射劑。本發(fā)明的化妝品含有至少0.1w/w％，和優(yōu)選至少1.0％w/w的本發(fā)明的酯衍生物。還認(rèn)為與通過皮膚吸收來提供益處的其它有益試劑相比，當(dāng)與這些有益試劑組合施用時，本發(fā)明的酯衍生物可提供皮膚吸收提高效果。本發(fā)明的酯衍生物也可所需地與一種或多種藥物或者營養(yǎng)劑混合，所述藥物或營養(yǎng)劑例如維生素、氨基酸、肽、激素、提取物、血管舒張劑、血液循環(huán)促進劑、細胞激活劑、消炎藥、防蕁麻疹試劑、皮膚功能促進劑、酶和角質(zhì)層分離劑。該混合物可以是液體、乳液、霜、糊劑、粉末、顆?；蚬腆w產(chǎn)品形式。本發(fā)明的個人護理組合物含有至少0.1w/w％，和優(yōu)選至少1.0％w/w的本發(fā)明的酯衍生物。還考慮具有最小水含量的配制劑，其中一起配制抗壞血酸硅氧烷酯與額外的聚硅氧烷材料，其中包括聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷聚醚、硅氧烷樹脂和其它有機基硅氧烷化合物。這種配制劑也可含有額外的活性化合物，其中包括維生素、香料、抗氧化劑、草本提取物和類似物。提供下述實施例作為闡述本發(fā)明特定實施方案的形式且不應(yīng)當(dāng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。實施例為了下述實施例中所述的化學(xué)分析和概述數(shù)據(jù)目的，采用下述儀器信息1)在于300MHz下操作的VarianUnity300NMR儀器上記錄質(zhì)子(1H)核磁共振(NMR)光譜，其中所有NMR光譜以四甲基硅烷(TMS)在0ppm處為參考基準(zhǔn)，且除非另有說明，以ppm為單位記錄峰值頻率，樣品在氘化氯仿(CDCl3)或者甲醇(CD3OD)內(nèi)運轉(zhuǎn)；2)在具有保持在200℃下的分流注射器的Agilent6890GC/MS上進行氣相色譜/質(zhì)譜(GC/MS)分析，并在20∶1的分流比下運行，交接到HP-5MS毛細柱(0.25mm×30m×250μm，Agilent，CA)內(nèi)，注射體積為1微升，和氦氣是載氣，流量為1ml/min，和烘箱程序始于60℃并以25℃/min的速度增加到320℃；和3)在以正模式下操作的TSQQuantum三相四極質(zhì)譜儀(ThermoFinnegan，SanJose，CA)上進行電霧化質(zhì)譜法(ESI-MS)。實施例1示出了在L-抗壞血酸和單羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷之間的酶催化的酯化反應(yīng)。a)合成2，3，5，6-四-O-三甲基甲硅烷基-L-抗壞血酸在快速攪拌下(300rpm)，將抗壞血酸(13.6g，78mmol)加入到乙腈(ACN)(20ml)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDZ)(35ml，333mmol)的混合物中。在排氣的燒瓶內(nèi)，在室溫下攪拌該混合物，直到所有固體完全溶解(1-2小時)。然后用甲苯(100ml)稀釋混合物，并真空濃縮，得到稻草色油狀物(35g)。分析液體產(chǎn)物表明它主要是2，3，5，6-四-O-三甲基甲硅烷基-L-抗壞血酸。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.68(s，H-4)；3.92(ddd，H-5)；3.59，3.68(2dd，H-6，6′)，0.02-0.5(4s，36H)。GC/MSm/z465.2[M+]。b)酶催化的酯化在70℃下，在氮氣覆蓋下，用N435固定化脂肪酶(3.5g)和叔戊醇(10ml)處理四-TMS抗壞血酸(20g，43mmol)和單-(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷(MCR-B11，Gelest，PA)(24g，22mmol)24小時。通過1HNMR分析小等分反應(yīng)混合物表明大于90％的羧酸基轉(zhuǎn)化成6-O-抗壞血酸酯衍生物。這通過在1HNMR光譜內(nèi)出現(xiàn)新的信號來確定，其中在2.38ppm處的三重峰可歸因于與酯化的羧酸官能團相鄰的亞甲基(CH2)。另外，在4.08和4.21ppm處觀察到新的信號，和對應(yīng)于酯化的抗壞血酸部分的質(zhì)子H-5、6和6’。然后過濾反應(yīng)混合物，除去固定化脂肪酶，并在50℃下用甲醇(150ml)處理2小時，以除去掩蔽糖羥基的三甲基甲硅烷基(TMS)醚基。然后真空濃縮混合物，得到粘稠的糊漿(40g)。然后將該糊漿再溶解在甲醇(150ml)內(nèi)，并在快速攪拌下加入到去離子水(600ml)中，從而導(dǎo)致形成白色的絮凝物，通過在布氏漏斗上過濾立即收集它。在高真空下干燥所得固體，得到灰白色的蠟狀材料，通過1HNMR表明它由抗壞血酸和硅氧烷6-O-抗壞血酸酯的1∶1混合物(以摩爾為基礎(chǔ))(27g)組成?？赏ㄟ^在10％在氯仿內(nèi)的甲醇和水之間分配，進一步純化硅氧烷抗壞血酸酯。在真空下濃縮有機相得到具有軟稠度的半透明蠟狀物形式的硅氧烷6-O-抗壞血酸酯。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ4.72(d，H-4)；4.21(m，2H，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2R)；1.60(m，2H)；1.20-1.45(m，14H)；0.92(m，2H)；0.58(m，2H)；0-0.2(m，60H)。實施例2示出了在L-抗壞血酸(ASA)和雙羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷之間的酶催化酯化。在70℃下，用固定化脂肪酶(N435，5.2g)在甲苯(20ml)中處理以上的四-TMS抗壞血酸(根據(jù)a部分合成)(23.8g，52mmol)和雙(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷(DMS-B12；Gelest，PA)(18.6g，18mmol)48小時。然后過濾混合物，除去固定化脂肪酶，并用甲醇(100ml)處理12小時，之后濃縮反應(yīng)混合物成棕黃色的糊漿。通過1HNMR分析該材料表明它是雙(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷的單和雙抗壞血酸酯以及未變化的雙(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷的混合物。通過在己烷和90％的含水甲醇之間分配糊漿，并真空濃縮甲醇相，以灰白色蠟狀固體形式得到雙羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷的單和雙抗壞血酸酯的混合物(11g)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ4.72(d，H-4)；4.21(m，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2H)；1.60(m)；1.20-1.45(m)；0.92(m)；0.58(m)；0-0.2(m)。實施例3示出了在L-抗壞血酸(ASA)和雙羧癸基官能的聚二甲基硅氧烷之間改進的酶催化的酯化。在70℃下，在氮氣覆蓋下，用固定化脂肪酶(N435，10g)在叔戊醇(20ml)中處理以上的四-TMS抗壞血酸(根據(jù)實施例1的a部分合成)(50g，105mmol)和雙(10-羧癸基)官能的聚二甲基硅氧烷(DowCorning，MI)(50g，～35mmol)28小時。然后過濾混合物，除去固定化脂肪酶，并用甲醇(100ml)處理12小時，之后濃縮反應(yīng)混合物成棕黃色的糊漿。通過1HNMR分析該材料表明約85％的羧酸官能團轉(zhuǎn)化成6-O-抗壞血酸酯和游離的抗壞血酸也存在于產(chǎn)物內(nèi)。通過在10％在氯仿內(nèi)的甲醇和水之間分配糊漿，以便除去游離的抗壞血酸。真空濃縮有機相，以發(fā)脆的蠟狀物形式得到羧癸基硅氧烷雙-(6-O-抗壞血酸基)酯(54g)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ4.72(d，H-4)；4.21(m，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2R)；1.60(m)；1.20-1.45(m)；0.92(m)；0.58(m)；0-0.2(m)。實施例4示出了在L-抗壞血酸(ASA)和雙羧癸基官能的四甲基二硅氧烷的甲酯之間的酶催化的酯化。在70℃下，在干燥氮氣覆蓋下，用固定化脂肪酶(N435，2.6g)在叔戊醇(3ml)內(nèi)處理以上的四-TMS抗壞血酸(根據(jù)a部分合成)(14.0g，30mmol)和雙-1，3-(甲基10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(DowCorning，MI)(5.3g，10mmol)48小時。然后用甲醇(60ml)處理該混合物12小時，之后濃縮反應(yīng)混合物成棕黃色的糊漿。通過1HNMR分析該材料表明約70％的羧酸官能團轉(zhuǎn)化成6-O-抗壞血酸酯，從而導(dǎo)致單和雙抗壞血酸基二硅氧烷的混合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ4.71(d，H-4)；4.20(m，H-6，6′)；4.08(ddd，H5)；2.38(t，CH2CO2R)；2.30(t，CH2CO2H)；1.62(m)；1.20-1.45(m)；0.54(m)；0.15(s)。ESI-MS對于雙(羧癸基)四甲基二硅氧烷的雙-ASA酯來說，m/z836.24[M+NH4]+；對于雙(羧癸基)四甲基二硅氧烷單甲酯的單-ASA酯來說，m/z692.3[M+NH4]+。實施例5下述實施例闡述使用硫酸作為催化劑，在L-抗壞血酸和雙羧癸基官能的四甲基二硅氧烷之間的化學(xué)酯化。在4℃下將抗壞血酸(11g，62.5mmol)和雙-1，3-(10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(Gelest，PA)(5.02g，10.0mmol)溶解在濃硫酸(40ml)內(nèi)，并允許緩慢溫?zé)岬绞覝?。攪拌粘稠的棕黃色溶液12小時，之后將其加入到1000ml冰和水的1∶1混合物中。攪拌該混合物，直到冰熔融，并過濾所形成的白色沉淀，和用水(250ml)洗滌，接著在甲醇內(nèi)溶解。通過添加碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)甲醇溶液到pH3，過濾，以除去鹽，并濃縮該溶液，得到蠟狀固體。通過1HNMR和質(zhì)譜分析該材料表明它是雙-1，3-(10-羧癸基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷的5-O-和6-O-抗壞血酸酯的1∶3混合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ5.24(dt，H-5)；4.72(d，H-4)；4.20(m，H-6，6′)；4.08(m，H-5)；3.75(m，H-6，6′)；2.38(t，CH2CO2R)；2.28(t，CH2CO2H)；1.5-1.7(m)；1.20-1.45(m)；0.45-0.60(m)；0.05(s，SiMe2)。ESI-MS對于雙(羧癸基)四甲基二硅氧烷的雙-ASA酯來說，m/z836.06[M+NH4]+。實施例6下述實施例闡述在L-抗壞血酸和雙羧丙基官能的聚二甲基硅氧烷之間的化學(xué)酯化。用冷甲醇處理2，3，5，6-四-O-三甲基甲硅烷基-L-抗壞血酸，以選擇性除去6-O-TMS醚，接著在真空下除去溶劑。在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(1.5ml在二氯甲烷內(nèi)的1M溶液，1.5mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(30mg，0.25mmol)存在下，用雙-(3-羧丙基)官能的聚二甲基硅氧烷(500mg，～0.5mmol)處理所得晶體2，3，5-三-O-三甲基甲硅烷基-L-抗壞血酸(400mg，～1mmol)。數(shù)分鐘之后，觀察到形成白色沉淀。在額外攪拌的時間段(1小時)之后，過濾混合物，以除去沉淀，并真空濃縮，得到油狀物。通過1HNMR分析這一油狀物表明出現(xiàn)指示抗壞血酸部分酯化的信號，亦即在1HNMR光譜中4.0-4.3ppm區(qū)域內(nèi)的信號。實施例7示出了酶催化合成2-酮-L-古洛糖酸(KLG)官能的二硅氧烷。將2，34，5-二亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸(敵草克)(5.8g，20mmol)和1，3-雙-(3-羥丙基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(2.5g，10mmol)溶解在含有3A分子篩(0.3g)的四氫呋喃(THF)(25ml)內(nèi)，并在回流下用N435固定酶(0.8g)處理5天。過濾反應(yīng)混合物，以除去固定化酶和分子篩，然后真空濃縮，得到與白色晶體混合的淺黃色粘稠油狀物。用冷己烷(50ml)提取該混合物，并濃縮該己烷提取物，得到單和二?；a(chǎn)物的混合物(1.9g)。ESI-MSm/z529[M+Na]+(單?；a(chǎn)物)。M/z785.2[M+Na]+(二酰化產(chǎn)物)。實施例8示出了2-KLG官能的二硅氧烷的化學(xué)合成。在室溫(23℃)和攪拌下，將2，34，5-二亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸(2.92g，10mmol)和1，3-雙-(3-羥丙基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(1.3g，5mmol)溶解在二甲基氨基吡啶(DMAP)(92mg)和二環(huán)己基碳二亞胺(8ml，1M在DCM內(nèi))加入其中的二氯甲烷(DCM)(50ml)中。觀察到形成白色沉淀。在額外2小時之后，過濾該反應(yīng)混合物，并真空濃縮得到部分結(jié)晶的固體。將該材料施加到硅膠柱(40g)內(nèi)，并用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫，以粘稠油狀物形式得到單-2-KLG官能的二硅氧烷(0.8g)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.26(d，1H)；4.18(t，2H)；4.02-4.14(m，3H)；3.54(m，2H)；1.50-1.75(m，4H)；1.30，1.38，1.48(3s，12H)；0.50(m，4H)；0.1(m，12H)。實施例9示出了含皮膚增亮劑和防曬劑的組合物。例舉的組合物為霜形式。表1工序在小的混合容器內(nèi)結(jié)合成分1和2。溫?zé)岬郊s50℃并混合，以將成分1分散到成分2內(nèi)。在獲得均勻的混合物之后，允許冷卻并添加成分3和4?；旌现钡骄鶆?。在足夠大到容納整個坯料的另一混合容器中，結(jié)合B相的成分(5-7)并混合直到均勻。緩慢添加A相(成分1-4)到B相中，同時劇烈混合，以確保A相快速摻入到坯料內(nèi)。當(dāng)配制劑的粘度增加時，應(yīng)當(dāng)增加混合器速度以確保合適混合。在添加所有A相之后，混合10-15分鐘，視需要偶爾刮擦混合容器的側(cè)面。實施例10示出了含皮膚增亮劑的組合物。例舉的組合物為霜形式。表2工序在小的混合容器內(nèi)結(jié)合成分1和2。溫?zé)岬郊s50℃并混合，以將成分1分散到成分2內(nèi)。在獲得均勻的混合物之后，允許冷卻并添加成分3和4?；旌现钡骄鶆?。在足夠大到容納整個坯料的另一混合容器中，結(jié)合B相的成分(5-7)并混合直到均勻。緩慢添加A相(成分1-4)到B相中，同時劇烈混合，以確保A相快速摻入到坯料內(nèi)。當(dāng)配制劑的粘度增加時，應(yīng)當(dāng)增加混合器速度以確保合適混合。在添加所有A相之后，混合10-15分鐘，視需要偶爾刮擦混合容器的側(cè)面。實施例11示出了含皮膚增亮劑的組合物。例舉的組合物為露劑形式。表3制備在小的燒杯或者其它合適的混合容器內(nèi)結(jié)合A相成分(1-2)。溫?zé)岬郊s50℃并混合，以將成分1分散到成分2內(nèi)。在足夠大到容納整個坯料的第二混合容器中，分散成分3到成分6內(nèi)。應(yīng)當(dāng)緩慢地添加成分3，以防止結(jié)塊且應(yīng)當(dāng)足夠劇烈混合，以將它快速分散到水內(nèi)，但沒有如此劇烈到生成泡沫。在添加了所有的成分3之后，混合5-10分鐘，以確保它充分分散。添加成分4和5，混合直到均勻，然后加熱B相到約50℃。緩慢添加A相到B相中，同時在充分?jǐn)嚢柘禄旌弦源_保A相快速摻入到坯料內(nèi)。繼續(xù)混合并允許坯料冷卻到室溫。實施例12這一實施例闡述本發(fā)明的皮膚光亮配制劑的細胞存活性能和效果。對于這些實施例的目的來說，DP2和DP15二者均是指(10-羧癸基)封端的二甲基硅氧烷的雙抗壞血酸酯，但前者的聚合度為2，和后者的平均聚合度為15(15+/-5)。特別地，分析本發(fā)明的三種配制劑水(負(fù)對照)，在水中1％的曲酸(Sigma，WI)(正對照)和在DMI(獲自UniqemaAmericans的二甲基異山梨醇，目前可商購的皮膚增亮劑的代表)內(nèi)2.3％的棕櫚酸抗壞血酸酯，并比較細胞存活率和皮膚的增亮效果(參見表4)。使用Melanoderm組織模型MEL300A細胞系(MelanoDermTM組織模型，獲自MatTek，Ashland，MA)，進行分析。這一melanoderm模型由正常的人得到的表皮角化細胞和黑素細胞組成，其中共培養(yǎng)所述表皮角化細胞和黑素細胞以形成人類表皮的多層高度分化的模型。表4被分析的配制劑負(fù)對照25微升水正對照25微升曲酸(a)存活率分析計量表4內(nèi)每一配制劑的一式兩份的樣品，并通過MTT分析(MatTekMTTET-50方案)經(jīng)48小時測試細胞存活率。所使用的水和曲酸的體積為25微升?；谟汕耙粚嶒灚@得的結(jié)果(它揭示出在25微升下的細胞毒性)，所使用的試驗制品的體積為10微升。表5中列出了使用MTT分析的存活率結(jié)果。表5通過MTT測試的存活率MTT存活率數(shù)據(jù)表明，在DMI內(nèi)使用DP2的細胞存活率＞90％，和10微升的劑量沒有引起細胞毒性，從而證明前一研究的結(jié)果，這表明在25微升計量下的細胞毒性可能由載體DMI引起。b)黑色素含量表6(參見圖4(a))列出了在如所示的6次施用每一配制劑之后的黑素細胞的濃度(μl/ml)。在正對照(曲酸)和在棕櫚酸抗壞血酸酯、DP2和DP2+抗壞血酸中黑色素濃度(μg/ml)較低(p＜0.05)。表7(參見圖4(b))也列出了在6次施用實驗配制劑之后第10天時的黑色素濃度。黑色素濃度(μg/ml)在DP2中較高(p＜0.05)，且與DP2+抗壞血酸或DP15沒有差別。然而，DP15的p值具有高的變化且統(tǒng)計差為邊界線(p＝0.06)。表6在第10天時試驗制劑與水的黑色素濃度表7在第10天時試驗制劑與棕櫚酸酯的黑色素濃度實施例13這一實施例說明了，與常規(guī)使用的化合物例如棕櫚酸抗壞血酸酯相比，令人驚奇的是本發(fā)明的化合物容易配制。與棕櫚酸抗壞血酸酯相比，本發(fā)明的化合物不那么粘稠、比較柔軟并顯示出改進的分散性。a)稱取約7.2g在短鏈二甲基硅氧烷的一端上包含十一烷基抗壞血酸酯基的本發(fā)明材料的樣品(化學(xué)式＝Si(CH3)3-[Si(CH3)2]8-[CH2]10-COO-抗壞血酸酯，其計算的分子量為1082)到玻璃小瓶內(nèi)。將LiponateCG(INCI名稱辛酸/癸酸甘油三酯)加入到小瓶中，使凈重達到20g。在設(shè)定于50℃下的水浴內(nèi)溫?zé)嵝∑?。該材料容易分散在LiponateCG內(nèi)，且當(dāng)冷卻時形成半透明的凝膠。還測試從DSM處獲得的棕櫚酸抗壞血酸酯的樣品在LiponateCG內(nèi)的分散性。測試數(shù)種濃度。通過稱取約2.3g棕櫚酸抗壞血酸酯到玻璃小瓶內(nèi)，然后添加辛酸/癸酸甘油三酯，使凈重達到20g，從而制得所測試的最低濃度。甚至在這一較低的濃度下，在溫度范圍為50℃-90℃的水浴內(nèi)加熱20-30分鐘之后，棕櫚酸抗壞血酸酯沒有分散在辛酸/癸酸甘油三酯內(nèi)。b)稱取約7.2g在(a)部分中所述的十一烷基抗壞血酸酯加入到含有低分子量的有機硅流體DowCorning245Fluid(INCI名稱環(huán)戊硅氧烷)的玻璃小瓶內(nèi)。將有機硅加入到小瓶內(nèi)，使凈重達到20g。在設(shè)定于50℃下的水浴內(nèi)溫?zé)嶂?，該材料容易分散在環(huán)戊硅氧烷內(nèi)，形成半透明的混合物。一旦冷卻到室溫，這一混合物將變稠。為了確定該混合物是穩(wěn)定的分散液還是不穩(wěn)定的懸浮液，在臺式實驗室離心機內(nèi)，在3000rpm下離心該混合物約30分鐘。在離心之后，樣品在小瓶底部具有一小層白色材料。白色材料的量少(比所使用的硅氧烷十一烷基抗壞血酸酯的用量小得多)，隨后測定到白色材料最可能是未反應(yīng)的抗壞血酸。測試從DSM處獲得的棕櫚酸抗壞血酸酯的樣品在DowCorning245Fluid內(nèi)的分散性。測試數(shù)種濃度。通過稱取約2.3g棕櫚酸抗壞血酸酯到玻璃小瓶內(nèi)，然后添加DowCorning245Fluid，使凈重達到20g，從而制得所測試的最低濃度。甚至在這一較低的濃度下，在溫度范圍為50℃-90℃的水浴內(nèi)加熱20-30分鐘之后，棕櫚酸抗壞血酸酯沒有分散在DowCorning245Fluid內(nèi)。c)稱取約0.35g在二硅氧烷的兩個端基上包含十一烷基抗壞血酸酯的本發(fā)明的材料的樣品(化學(xué)式＝抗壞血酸基-OCO[CH2]10-Si(CH3)2OSi(CH3)2-[CH2]10-COO-抗壞血酸酯)到玻璃小瓶內(nèi)。添加去離子水，使總凈重達到3.5g。將小瓶置于設(shè)定在60℃下的水浴內(nèi)，和在數(shù)分鐘之后，二硅氧烷材料開始分散。在下面的10-15分鐘內(nèi)，定期將小瓶從水浴中取出。形成粘稠的渾濁分散液。一旦冷卻，檢測小瓶，以確定是否所有試驗材料已分散。由于樣品的渾濁外觀導(dǎo)致難以確定。采用用去離子水稀釋到3.5g的約0.17g二硅氧烷重復(fù)試驗。在水浴內(nèi)溫?zé)嶂?，這一混合物產(chǎn)生比較稀薄、不那么渾濁的分散液。這兩種分散液穩(wěn)定達數(shù)周，且沒有試驗材料分離或沉降的跡象。測試從DSM處獲得的棕櫚酸抗壞血酸酯在去離子水內(nèi)的分散性。在與二硅氧烷試驗材料所測試的那些相當(dāng)?shù)臐舛认滤豢煞稚ⅰ?quán)利要求1.包括抗壞血酸或2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通過在包含至少一個羥基官能團的抗壞血酸或2-酮酸糖和羧基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵來引入酯，其中抗壞血酸包括抗壞血酸或者異抗壞血酸、或其立體異構(gòu)體或鹽，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或者2-酮-D-古洛糖酸或酯、或其立體異構(gòu)體或鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中有機基硅氧烷包括單或雙羧基官能的有機基硅氧烷、或其組合。3.權(quán)利要求1的化合物，其中有機基硅氧烷包括側(cè)羧基官能的有機基硅氧烷。4.權(quán)利要求1的化合物，其中酯衍生物包括抗壞血酸的6-0-酰基衍生物。5.權(quán)利要求1的化合物，其中酯衍生物包括甲基2-酮酸糖的6-O-酰基衍生物。6.權(quán)利要求1的化合物，其中抗壞血酸包括被官能化或者被保護或者這二者的至少一個羥基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中通過形成酯、醚或環(huán)氧基來保護所述至少一個羥基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中酯選自O(shè)-乙酸酯、O-碳酸酯和O-磷酸酯。9.權(quán)利要求7的化合物，其中醚包括三甲基甲硅烷基醚。10.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括具有下述結(jié)構(gòu)式的抗壞血酸的酯衍生物和其中每一P獨立地為任何保護基或者官能團、質(zhì)子或選自堿金屬或堿土金屬的陽離子；碳水化合物部分中的第4和/或第5位的碳可以位于可供選擇的對映體位置上；s為0或者1；m、n和o可以獨立地代表0至300的任何整數(shù)；和l是介于0至30的任何整數(shù)；r為0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]lCH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]lCH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]lCH2、NHCH2[CH2]lCH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]lCH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]lCH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]lCH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z獨立地選自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、鏈烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；和此外其中當(dāng)s＝1時，Z′＝O和當(dāng)s＝0時，Z′＝Z。11.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物包括具有下述結(jié)構(gòu)式的2-酮酸糖的酯衍生物和其中每一P獨立地為任何保護基或者官能團、質(zhì)子或選自堿金屬或堿土金屬的陽離子；R是低級烷基(C1-6)或鏈烯基(C1-6)、金屬離子、NH4+或NHa(R)4-a，其中R是低級烷基(C1-6)，和a是0-4的整數(shù)，碳水化合物部分中的第4和第5位的碳可以位于可供選擇的對映體位置上；s為0或者1；m、n和o可以獨立地代表0至300的任何整數(shù)；和l是介于0至30的任何整數(shù)；r為0或者1；X可以是CH2、CH3、OCH2[CH2]lCH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]lCH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]lCH2、NHCH2[CH2]lCH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]lCH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]lCH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]lCH2或(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2；X也可以是Y或Z；Y和Z獨立地選自H、OH、烷基(C1-12)、羧烷基(C1-12)、鏈烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；和此外其中當(dāng)s＝1時，Z′＝O和當(dāng)s＝0時，Z′＝Z。12.包括2-酮酸糖的酯衍生物的化合物，其中通過在2-酮古洛糖酸和醇官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵來引入酯，和其中2-酮酸糖包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-D-古洛糖酸或其立體異構(gòu)體或鹽。13.權(quán)利要求12的化合物，其中有機基硅氧烷包括單或雙醇官能的有機基硅氧烷或其組合。14.權(quán)利要求12的化合物，其中2-酮酸糖包括被官能化或者被保護或者這二者的至少一個羥基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中通過形成酯、醚或環(huán)氧基來保護所述至少一個羥基。16.權(quán)利要求15的化合物，其中酯選自O(shè)-乙酸酯、O-碳酸酯和O-磷酸酯。17.權(quán)利要求15的化合物，其中醚包括亞異丙基醚。18.權(quán)利要求12的化合物，它具有下述結(jié)構(gòu)式和其中P可以是任何保護基或者官能團或者質(zhì)子；R可以是低級烷基(C1-6)或鏈烯基(C1-6)、金屬離子、NH4+或NHs(R)4-s，其中R是低級烷基(C1-6)，和s是0-4的整數(shù)，C-4和/或C-5可以位于可供選擇的對映體位置上；m、n、o和p可以獨立地代表0至300的任何整數(shù)；和l是介于1至30的任何整數(shù)；X可以獨立地選自CH2、CH3、OCH2[CH2]lCH2、OCH2CH(CH3)CH2、(OCH2CH2)mOCH2[CH2]lCH2、(OCH(CH3)CH2)mOCH2[CH2]lCH2、NHCH2[CH2]lCH2、NHCH2CH2NHCH2[CH2]lCH2、NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、(C＝O)NHCH2[CH2]lCH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2[CH2]lCH2、(C＝O)NHCH2CH2NHCH2CH(CH3)CH2、Y或Z；以及Y和Z獨立地選自H、OH、烷基(C1-12)、鏈烯基(C1-12)、OSi(CH3)3、[OSi(Y)(Z)]mOSi(X)(Y)(Z)和苯基；和此外其中當(dāng)s＝1時，Z′＝O；當(dāng)s＝0時，Z′＝Z。19.合成權(quán)利要求1的化合物的方法，它包括a)通過由其上的至少一個羥基官能團形成保護基，提供被保護的抗壞血酸或被保護的2-酮酸糖；b)混合該被保護的抗壞血酸或被保護的2-酮酸糖與羧基官能的有機基硅氧烷，形成溶液；c)使該溶液與生物催化劑接觸，所述生物催化劑能催化形成酯鍵；d)任選地，除去保護基，和其中保護基可包括官能團。20.權(quán)利要求19的方法，其中保護基包括三甲基甲硅烷基醚。21.權(quán)利要求19的方法，其中羧基官能的有機基硅氧烷是單或雙羧基官能的。22.權(quán)利要求19的方法，其中生物催化劑包括酶。23.權(quán)利要求22的方法，其中酶包括水解酶。24.權(quán)利要求23的方法，其中水解酶以游離或者以固定形式存在，且選自脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、角質(zhì)酶及其組合。25.權(quán)利要求24的方法，其中水解酶包括脂肪酶。26.權(quán)利要求25的方法，其中脂肪酶包括固定形式的Candidaantarctica脂肪酶B。27.權(quán)利要求25的方法，其中脂肪酶包括N435。28.合成權(quán)利要求12的化合物的方法，它包括a)通過由至少一個羥基官能團形成保護基，提供被保護的2-酮酸糖；b)提供單或雙醇官能的有機基硅氧烷；c)在合適的溶劑內(nèi)溶解被保護的2-酮酸糖和醇官能的有機基硅氧烷，形成溶液；d)用生物催化劑處理該溶液，所述生物催化劑能催化形成酯鍵；e)任選地，除去保護基，和其中保護基可包括官能團。29.權(quán)利要求28的方法，其中保護基包括亞烷基。30.權(quán)利要求29的方法，其中亞烷基包括丙酮化物。31.權(quán)利要求28的方法，其中生物催化劑包括酶。32.權(quán)利要求31的方法，其中酶包括水解酶。33.權(quán)利要求32的方法，其中水解酶選自脂肪酶、蛋白酶、磷脂酶、酯酶、角質(zhì)酶及其組合。34.權(quán)利要求33的方法，其中水解酶包括脂肪酶。35.權(quán)利要求34的方法，其中脂肪酶包括固定形式的Candidaantarctica脂及酶B。36.權(quán)利要求34的方法，其中脂肪酶包括N435。37.生成抗壞血酸的控釋方法，它包括a)提供2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物，其中通過在2-酮-L-古洛糖酸和醇官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵來引入酯；b)輸送2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物到環(huán)境中，在所述環(huán)境中可發(fā)生分子內(nèi)的內(nèi)酯化反應(yīng)，從而釋放游離的抗壞血酸和醇官能的有機基硅氧烷。38.一種組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物。39.權(quán)利要求38的組合物，進一步包括游離的抗壞血酸。40.一種治療或化妝配制劑，它包括2-酮-L-古洛糖酸的酯衍生物和藥物或化妝合適的載體或基礎(chǔ)材料，其中通過在2-酮-L-古洛糖酸和醇官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵來引入酯。41.一種角質(zhì)組織增亮劑，它包括權(quán)利要求1的化合物。42.權(quán)利要求41的試劑，其中角質(zhì)組織包括人類皮膚。43.一種組合物，它包括安全和有效量的權(quán)利要求41的角質(zhì)組織增亮劑和合適的載體或基礎(chǔ)材料。44.權(quán)利要求43的組合物，進一步包括游離的抗壞血酸。45.權(quán)利要求43的組合物，其中該化合物具有以s、m、n和o的值為基礎(chǔ)的聚合度(DP)，另外其中改變s、m、n和o，以便聚合度的范圍為1至約300。46.權(quán)利要求45的組合物，其中改變s、m、n和o，以便聚合度的范圍為1至約100。47.權(quán)利要求46的組合物，其中改變s、m、n和o，以便聚合度的范圍為2至約20。48.權(quán)利要求45的組合物，其中化合物包括(10-羧癸基)封端的聚二甲基硅氧烷的雙抗壞血酸酯，其中1＝9，X＝CH2，Y＝Z＝CH3，Z′＝O，s＝1，n＝0和o＝0，進一步其中平均m＝2或m＝13。49.權(quán)利要求43的組合物，其中組合物為乳液形式。50.一種使角質(zhì)組織增亮的方法，它包括局部施用權(quán)利要求43的組合物。51.一種個人護理組合物，它包括抗壞血酸的酯衍生物，其中通過在包含至少一個羥基官能團的抗壞血酸和羧基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵來引入酯，其中抗壞血酸包括抗壞血酸或者異抗壞血酸、或其立體異構(gòu)體或鹽。52.一種個人護理組合物，它包括權(quán)利要求6的化合物，其中官能化的羥基賦予額外的有益性能。全文摘要提供抗壞血酸和2－酮酸糖的新型酯衍生物，其中通過在抗壞血酸或2－酮酸糖的至少一個羥基官能團和羧基官能的有機基硅氧烷酯鍵，或者在2－古洛糖酸和羥基官能的有機基硅氧烷之間形成酯鍵來引入該酯；以及其合成方法。還提供包括該新型酯的治療、化妝和個人護理配制劑，其中包括其控釋形式。文檔編號A61K8/67GK101080436SQ200580043225公開日2007年11月28日申請日期2005年12月16日優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日發(fā)明者J·C·麥考利夫,W·C·史密斯,M·S·斯塔奇申請人:陶氏康寧公司,金克克國際有限公司