專利名稱：硅化合物及其用途的制作方法
專利說明硅化合物及其用途 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及硅化合物及其治療用途。

背景技術(shù)：
促性腺激素釋放激素(GnRH)在生殖生物學(xué)中起著關(guān)鍵作用。GnRH還被稱作促黃體激素釋放激素(LH-RH)。
GnRH十肽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2或p-EHWSYGLRPG-NH2)是在醫(yī)學(xué)上的基底下丘腦的神經(jīng)元中由較大的前體通過酶促加工形成的。所述肽是以脈沖方式釋放到腦垂體門脈循環(huán)系統(tǒng)中的，在那里GnRH與位于大腦基底部的腦垂體前葉中的高親和力受體(7-跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體)相互作用。在這里，GnRH觸發(fā)促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的釋放，這兩種激素都是促性腺激素(促性腺激素)。LH分別在睪丸和卵巢中刺激睪酮和雌二醇的產(chǎn)生，而FSH在女性體內(nèi)刺激卵泡生長(zhǎng)，而在男性體內(nèi)刺激精子形成。在正確發(fā)揮作用時(shí)，GnRH的脈沖釋放和濃度水平對(duì)于維持性腺類固醇生成和與生長(zhǎng)和性發(fā)育相關(guān)的生殖的正常功能來說是至關(guān)重要的。
在整個(gè)生命中，腦垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)有很大變化。GnRH和促性腺激素最初出現(xiàn)在大約孕十周的胎兒體內(nèi)。對(duì)GnRH的敏感性減弱，直到青春期開始。不過，在出生之后的頭三個(gè)月期間會(huì)出現(xiàn)短暫的升高。在青春期之前，F(xiàn)SH對(duì)GnRH的反應(yīng)比LH的反應(yīng)強(qiáng)。青春期一旦開始，對(duì)GnRH的敏感性加強(qiáng)，并且接著發(fā)生脈沖式LH分泌。在青春期后期以及整個(gè)生育年齡，GnRH的脈沖式釋放終日都會(huì)出現(xiàn)，對(duì)LH的反應(yīng)性大于FSH。脈沖式GnRH釋放導(dǎo)致脈沖式LH和FSH釋放，并因此導(dǎo)致從性腺中釋放睪酮和雌二醇。在絕經(jīng)后，F(xiàn)SH和LH的濃度升高，并且絕經(jīng)后的FSH水平高于LH水平。
長(zhǎng)期施用GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑導(dǎo)致LH和FSH循環(huán)水平的降低。GnRH激動(dòng)劑是模擬內(nèi)源GnRH以刺激腦垂體上的受體的化合物，導(dǎo)致LH和FSH的釋放。在性激素產(chǎn)生短暫升高(″突升″反應(yīng))之后，長(zhǎng)期施用GnRH激動(dòng)劑導(dǎo)致GnRH受體的下調(diào)。這種下調(diào)和脫敏作用，導(dǎo)致LH和FSH循環(huán)水平的降低。盡管經(jīng)歷的癥狀加重激素突升，GnRH激動(dòng)劑已成為性類固醇依賴性病理生理學(xué)的優(yōu)選治療。業(yè)已將GnRH激動(dòng)劑用于降低睪酮產(chǎn)生，由此縮小良性前列腺增生癥(BPH)的前列腺體積，和延緩前列腺癌的腫瘤生長(zhǎng)。還已將所述化合物用于治療乳腺癌和卵巢癌。
近年來，GnRH拮抗劑已可進(jìn)行臨床評(píng)估，并且業(yè)已顯示對(duì)腦垂體具有即時(shí)效應(yīng)，不過沒有與激動(dòng)劑相關(guān)觀察到的突升。業(yè)已報(bào)導(dǎo)了將GnRH拮抗劑用于治療卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌。
拮抗劑的其他用途包括子宮內(nèi)膜異位(包括疼痛性子宮內(nèi)膜異位)，子宮肌瘤，卵巢和乳腺囊性病(包括多囊卵巢疾病)，前列腺肥大，閉經(jīng)(例如，繼發(fā)閉經(jīng))，和性早熟。這些化合物還可用于緩解經(jīng)前綜合征(PMS)的癥狀。還可將拮抗劑用于調(diào)節(jié)雄性哺乳動(dòng)物的促性腺激素的分泌，以便抑制精子生成(例如，作為雄性避孕藥)，和用于治療男性性犯罪者。業(yè)已證實(shí)了GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑可用于需要可逆地抑制垂體-性腺軸的治療。
GnRH受體在腦垂體前葉細(xì)胞和若干類型的腫瘤細(xì)胞上的存在，提供了開發(fā)作用于受體以治療激素依賴性和激素不依賴性癌癥的藥物的機(jī)會(huì)。
通常，雄激素脫除是用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的最有效的系統(tǒng)性治療方法。前列腺的正常生長(zhǎng)、維持和功能需要雄激素。不過，前列腺癌和良性前列腺增生在男性中常見，并且在連續(xù)暴露于雄激素的環(huán)境中發(fā)生。利用GnRH拮抗劑阻斷垂體-性腺軸，能降低雄激素產(chǎn)生，并且導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。
GnRH拮抗劑通過阻斷腫瘤細(xì)胞上的受體可以對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有直接作用。對(duì)于對(duì)性激素和直接對(duì)GnRH都有反應(yīng)的癌癥類型來說，拮抗劑應(yīng)通過兩種機(jī)制有效延緩腫瘤生長(zhǎng)。由于GnRH受體存在于很多前列腺和乳腺癌細(xì)胞上，最近業(yè)已提出了GnRH拮抗劑還可有效治療非激素依賴性腫瘤。最近的文獻(xiàn)例子表明，GnRH受體存在于多種癌細(xì)胞系上。具體地講，前列腺癌，卵巢癌和乳腺癌(例如，參見Montagnani等，Arch，Ital，Urol.Androl.1997，69(4)，257-263；Jungwirth等，Prostate 1997，32(3)，164-172；Srkalovic等，Int.J.Oncol.1998，12(3)，489-498；Kottler等，Int.J.Cancer 1997，71(4)，595-599。
現(xiàn)有的GnRH拮抗劑主要是GnRH的肽類似物(例如，參見，WO93/03058)。肽激素的肽拮抗劑具有一些效力，不過，目前肽拮抗劑的使用通常伴隨問題，因?yàn)殡谋簧砻附到?，并且通常在接受治療的生物體內(nèi)分布不佳。因此，作為藥物，它們具有有限的效果。
WO 00/20358披露了GnRH的非肽類似物。
藥物的硅雜-取代(C/Si-交換)，是用于搜尋有機(jī)硅化合物的比較0新近的方法，所述有機(jī)硅化合物具有有益的生物學(xué)特性。該方法涉及用硅替換化合物中特定的碳原子，并且監(jiān)測(cè)化合物的生物學(xué)特性如何改變。在以下文獻(xiàn)中提供了該方法的綜述，Tacke和Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)。
發(fā)明概述 本發(fā)明的第一方面是結(jié)構(gòu)式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物
其中，D是-(CH2)n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)m-，-C(＝X)N(Re)-，-C(Rb)2-，或-C(Rb)＝C(Rb)-，-CH(Rb)CH(Rb)-； E是選擇性存在的，并且是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n-； F是-C(＝X)-或-N(Rd)-； G是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n； J是鍵、橋接的雜環(huán)烷基或結(jié)構(gòu)式(i)或結(jié)構(gòu)式(ii)的基團(tuán)
其中 Rf是選擇性存在的，并且是氧代(＝O)； Rg是烷基或-C(O)-烷基； i和j是相同或不同的，并且各自是1或2；和 k和l是相同或不同的，并且各自是0或1； K和L是相同或不同的，并且各自是氫，烷基，環(huán)烷基，-烷基-環(huán)烷基或可選地被Ra取代的雜環(huán)烷基； 或K和L共同構(gòu)成雜環(huán)烷基； 每一個(gè)Ra是相同或不同的，并且是氫，鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，-烷氧基-(CH2)nC(＝O)ORb，-O-芳基，-C(＝X)Rc，-NO2，-CN，-N(Rc)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)2，-S(O)2N(Rc)2或-N(Re)2； 每一個(gè)Rb是相同或不同的，并且是氫或烷基； 每一個(gè)Rc是相同或不同的，并且是烷基，環(huán)烷基，-烷基-芳基，-烷基-環(huán)烷基或可選地被Ra取代的芳基； 每一個(gè)Rd是相同或不同的，并且是氫，烷基或可選地被Ra取代的芳基； 每一個(gè)Re是相同或不同的，并且是氫，烷基；或Re是芳基或雜芳基，各自是可選地被Ra取代的； T，U，V和W中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其他的各自是C(Ra)； 每一個(gè)X是相同或不同的，并且是氧或硫； Y和Z是相同或不同的，并且各自是氫，鹵素，烷基，羥基，烷氧基，-CN，-N(Rd)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)(Rd)，-S(O)m-Rc，-N(Rc)(Rd)S(O)2，-S(O)2N+(Rc)(Rd)，-N(Re)2，-Si(Rc)3，-烷基-Si(Rc)3，可選地被Ra取代的芳基或可選地被Ra取代的-O-芳基； Y′是-Si(Rc)3或-烷基-Si(Rc)3； 環(huán)1和2是相同或不同的，并且各自是亞芳基或亞雜芳基，各自是可選地被Ra取代的； 每一個(gè)m是相同或不同的，并且是0，1或2；和 每一個(gè)n是相同或不同的，并且是0，1，2或3； 條件是Y和Z中的至少一個(gè)包含硅原子；所述化合物不包含N-N單鍵；和所述化合物不是5-[2-溴-5-(三甲基硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(2-氨乙基)丙基氨基]}-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺，后者公開于WO2005/005442； 或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物可以充當(dāng)GnRH拮抗劑，且因此可用于癌癥治療或用于治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，閉經(jīng)，性早熟，經(jīng)前綜合征，性類固醇依賴性病理生理學(xué)，良性前列腺增生癥或阿爾茨海默病，或抑制精子生成。
因此，本發(fā)明的第二方面是本發(fā)明的化合物在生產(chǎn)用于癌癥治療或用于治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，閉經(jīng)，性早熟，經(jīng)前綜合征，性類固醇依賴性病理生理學(xué)，良性前列腺增生癥或阿爾茨海默病，或抑制精子生成的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面是包含本發(fā)明的化合物和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
發(fā)明的說明 某些化合物和取代基的組合是優(yōu)選的；具體參見從屬權(quán)利要求。
如在本文中所用，術(shù)語″烷基″表示可選取代的具有一至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。例如，該術(shù)語包括，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，和己基等。在每一次存在時(shí)，取代基可以相同或不同，并且選自鹵素等?！錍1-6烷基″具有相同的含義。″亞烷基″表示類似的二價(jià)基團(tuán)。
如在本文中所用，術(shù)語″烷氧基″表示可選取代的包含一至六個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例如，該術(shù)語包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基等。在每一次存在時(shí)，取代基可以相同或不同，并且選自鹵素等?！錍1-6烷氧基″具有相同的含義。
如在本文中所用，術(shù)語″鹵素″表示F，Cl，Br或I. 如在本文中所用，術(shù)語″芳基″表示包含六至十個(gè)環(huán)原子的可選取代的芳族環(huán)系統(tǒng)，以及具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的可選取代的多環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)。例如，該術(shù)語包括苯基和萘基。該基團(tuán)可以可選地被在每一次存在時(shí)相同或不同并且選自Ra等的取代基取代。″亞芳基″表示類似的二價(jià)基團(tuán)。
如在本文中所用，術(shù)語″環(huán)烷基″表示具有三至六個(gè)碳原子的飽和脂環(huán)部分。例如，該術(shù)語包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基等。該基團(tuán)可以可選地被本文披露的任何取代基取代。″亞環(huán)烷基″表示類似的二價(jià)基團(tuán)。
如在本文中所用，術(shù)語″環(huán)烯基″表示具有三至六個(gè)碳原子，并且還具有至少一個(gè)雙鍵的脂環(huán)部分。例如，該術(shù)語包括環(huán)戊烯基，和環(huán)己烯基等。該基團(tuán)可以可選地被本文披露的任何取代基取代。″亞環(huán)烯基″表示類似的二價(jià)基團(tuán)。
如在本文中所用，術(shù)語″雜環(huán)烷基″表示具有三至七個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N，O，S，P和Si的雜原子的飽和雜環(huán)部分。例如，該術(shù)語包括氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，和哌啶基等。該基團(tuán)可以可選地被本文披露的任何取代基取代?！鍋嗠s環(huán)烷基″表示類似的二價(jià)基團(tuán)。
如在本文中所用，術(shù)語″雜芳基″表示五至十個(gè)原子的芳族環(huán)系統(tǒng)，其中的至少一個(gè)原子選自O(shè)，N和S。例如，該術(shù)語包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，吲哚基，和喹啉基等。該基團(tuán)可以可選地被Ra等取代。″亞雜芳基″表示類似的二價(jià)基團(tuán)。
如在本文中所用，術(shù)語″橋接的雜環(huán)烷基″表示具有六至十二個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)選自N，O，S和Si的雜原子的稠合雙環(huán)雜環(huán)烷基部分。例如，該術(shù)語包括托烷基和異奎寧環(huán)基。所述基團(tuán)的構(gòu)象可以從[2.1.1]到[4.3.3]系統(tǒng)。在每一種情況下，該基團(tuán)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基在每一次存在時(shí)是相同或不同的，并且選自烷基，和烷氧基等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括 N-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(二甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(3-((甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(2-(氨甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(2-((甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(4-(二甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(4-(甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(4-(二甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(4-(甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(4-(二甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-氨乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-((2-(甲氨基)乙基)(丙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-氨乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(乙基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)丙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)乙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)丙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)乙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(N-(2-氨乙基)丙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(N-(2-氨乙基)乙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； 5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(乙基(2-(異丙基氨基)乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(2-(3-(異丙基氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； N-(4，6-二甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；和 N-(4，6-二甲氧基-2-(咪唑烷-2-酮-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺； 它們相應(yīng)的結(jié)構(gòu)分別顯示如下










本發(fā)明的化合物可以是手性的。它們可以是單一對(duì)映體或非對(duì)映體，或外消旋物形式的。
本發(fā)明的化合物可以以外消旋形式制備，或以各對(duì)映體形式制備，通過特異性合成或拆分，正如本領(lǐng)域所理解的。例如，所述化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分成它們的對(duì)映體，如通過與旋光酸形成鹽而形成非對(duì)映體對(duì)，隨后進(jìn)行分步結(jié)晶并且再生游離堿?；蛘?，所述新化合物的對(duì)映體可以通過HPLC使用手性柱分離。
所述結(jié)構(gòu)式的某些化合物可以不同的互變異構(gòu)體形式存在，這些異構(gòu)體同樣屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的化合物可以是保護(hù)的氨基，或保護(hù)的羥基或保護(hù)的羧基形式的。如在本文中所用，術(shù)語″保護(hù)的氨基″，″保護(hù)的羥基″和″保護(hù)的羧基″表示以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式受到保護(hù)的氨基，羥基和羧基基團(tuán)。例如，氨基基團(tuán)可以是通過芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙?；蝾愃苹鶊F(tuán)保護(hù)的，或是苯二甲酰亞氨基或類似基團(tuán)形式的。羧基基團(tuán)可以以可容易裂解的酯的形式保護(hù)，如甲酯，乙酯，芐酯或叔丁基酯。
所述結(jié)構(gòu)式的某些化合物可以以溶劑化物的形式存在，例如，水合物，這些化合物同樣屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的化合物可以是可藥用鹽的形式，例如，無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。所述無機(jī)酸加成鹽包括，例如，氫溴酸鹽，氫氯酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽和硫酸鹽。有機(jī)酸加成鹽包括，例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，1，2-乙二磺酸，乙磺酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，延胡索酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，N-羥乙酰阿散酸，4-己基間苯二酚，馬尿酸，2-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸，1-羥基-2-萘甲酸，3-羥基-2-萘甲酸，2-羥基乙磺酸，乳糖酸，正十二烷基硫酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，甲基硫酸，粘酸，2-萘磺酸，雙羥萘酸，泛酸，苯膦酸((4-氨基苯基)膦酸)，苦味酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，鞣酸，酒石酸，對(duì)苯二酸，對(duì)甲苯磺酸，和10-十一烯酸等的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解的是，所述鹽只要它們是藥物學(xué)上可以接受的，都可用于治療。所述鹽可以通過讓所述化合物與合適的酸以常規(guī)方式反應(yīng)制備。
本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域公知的任何合適方法和/或通過以下方法制備 方案1 (i)NaOH水/EtOH然后aq.HCl(ii)(COCl)2.cat DMF
HBTU＝0-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 HATU＝2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽 HOBT＝1-羥基苯并三唑 DMAP＝4-二甲氨基吡啶 方案2
方案4
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
應(yīng)當(dāng)理解的是，上文詳細(xì)披露的方法僅僅是用于說明本發(fā)明的目的，不應(yīng)當(dāng)被理解成對(duì)本發(fā)明的限定。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的相似或類似試劑和/或條件的方法也可用于獲得本發(fā)明的化合物。
所獲得的最終產(chǎn)物或中間體的任何混合物可以基于組成成分的物理化學(xué)差異，以已知方式分離成純的最終產(chǎn)物或中間體，例如，通過層析，蒸餾，分步結(jié)晶，或通過形成鹽，如果在所述情形下合適或可能。
可以通過本領(lǐng)域公知的任何合適的測(cè)定方法確定所述化合物的活性和選擇性。
本發(fā)明的化合物可用于治療多種疾患、病癥和疾病，包括，但不局限于，癌癥，子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，閉經(jīng)，性早熟，經(jīng)前綜合征，性類固醇依賴性病理生理學(xué)，良性前列腺增生癥，阿爾茨海默病，HIV感染，AIDS和由甲狀腺功能障礙導(dǎo)致的疾病，或抑制精子生成。
如在本文中所用，術(shù)語“癌癥”表示以細(xì)胞的不受控制的、異常的生長(zhǎng)為特征的任何疾病或病癥，并且包括所有已知類型的癌癥，例如，膀胱癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，腦癌，骨癌，頭部癌，血癌，眼癌，頸部癌，皮膚癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌和直腸癌；消化道癌，胃腸道癌，子宮內(nèi)膜癌，血液系統(tǒng)癌癥，AIDS-相關(guān)的癌癥，肌肉骨骼癌，神經(jīng)系統(tǒng)癌和婦科癌；淋巴瘤，黑素瘤和白血病。
在治療應(yīng)用中，所述活性化合物可以經(jīng)口，直腸，陰道內(nèi)，腸胃外，通過吸入(肺遞送)，局部，眼，鼻施用，或施用于口腔。優(yōu)選經(jīng)口施用。因此，本發(fā)明的治療組合物可以是用于所述施用方法的任何已知藥物組合物的形式。所述組合物可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式配制，以便提供本發(fā)明化合物的受控釋放，例如，快速釋放或持續(xù)釋放。適用于所述組合物的可藥用載體在本領(lǐng)域是眾所周知的。本發(fā)明的組合物可以含有0.1-99wt％的活性化合物。本發(fā)明的組合物通常是以單位劑型制備的。優(yōu)選的是，單位劑量包含量為1-500mg的活性成分。用于制備所述組合物的賦形劑是本領(lǐng)域公知的賦形劑。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何合適方法確定合適的劑量水平。不過，應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)任何特定患者的具體劑量水平取決于多種因素，包括所采用的特定化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀態(tài)，性別，飲食，施用時(shí)間，施用途徑，排泄速度，藥物組合以及接受治療的疾病的嚴(yán)重程度。
用于口服的組合物是本發(fā)明的優(yōu)選組合物，并且對(duì)于這樣的施用存在已知的藥物形式，例如，片劑，膠囊，顆粒，糖漿和水性或油性懸浮液。含有所述活性成分的藥物組合物可以是適于經(jīng)口使用的形式，例如，作為片劑，糖錠，錠劑，水性或油性懸浮液，可分散的粉末或顆粒，乳劑，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。用于經(jīng)口使用的組合物可以按照藥物組合物生產(chǎn)領(lǐng)域所公知的任何方法制備，并且，所述組合物可以含有選自下列一組的一種或多種試劑增甜劑，芳香劑，著色劑和防腐劑，以便提供藥物學(xué)上精巧和可口的制劑。片劑含有與適合生產(chǎn)片劑的無毒可藥用賦形劑混合的活性成分。所述賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳酸，磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖头稚?，例如，玉米淀粉或藻酸；黏合劑，例如，淀粉明膠，阿拉伯膠，微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；和潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。所述片劑可以是不包衣的或可以通過已知技術(shù)對(duì)它們進(jìn)行包衣，以便延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于經(jīng)口使用的制劑還可呈現(xiàn)為硬明膠膠囊，其中，所述活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或?yàn)檐浢髂z膠囊，其中，所述活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有與適合生產(chǎn)水性懸浮液的賦形劑混合的活性材料。所述賦形劑是助懸劑，例如，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，或烯基氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。所述水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種芳香劑，和一種或多種增甜劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過將所述活性成分懸浮在植物油中配制，例如，花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或懸浮在諸如液體石蠟的礦物油中。所述油性懸浮液可以含有增稠劑，例如，蜂蠟，固體石蠟或鯨蠟醇?？梢蕴砑又T如上文所提到的增甜劑和芳香劑，以便提供可口的口服制劑?？梢酝ㄟ^添加諸如抗壞血酸的抗氧化劑對(duì)所述組合物進(jìn)行防腐。
適用于通過添加水制備水性懸浮液的可分散的粉末和顆粒提供活性成分與分散劑或濕潤(rùn)劑、助懸劑和一種或多種防腐劑相混合。還可以存在合適的增甜劑、芳香劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑形式的。所述油相可以是植物油，例如，橄欖油或花生油，或礦物油，例如，液體石蠟，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如，阿拉伯膠或黃芪膠，天然存在的磷脂，例如，大豆，卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如，失水山梨醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有增甜劑和芳香劑。
糖漿和酏劑可以用增甜劑配制，例如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。所述制劑還可含有緩和劑、防腐劑和芳香劑以及著色劑。所述藥物組合物可以是無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可以按照已知方法使用上文提到的合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和助懸劑配制。所述無菌可注射制劑還可以是存在于無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的載體和溶劑中有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)性油類通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何無刺激性不揮發(fā)油類都可以使用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，諸如油酸的脂肪酸可用于制備注射制劑。
本發(fā)明的化合物還可以以栓劑形式施用用于所述藥物的直腸給藥。所述組合物可以通過將所述藥物與合適的無刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑在常溫下是固體，而在直腸溫度下是液體，并因此將在直腸內(nèi)融化，以便釋放藥物。這樣的材料是可可脂和聚乙二醇。
用于局部施用的組合物也適用于本發(fā)明。可以將所述藥用活性化合物分散在可藥用乳霜、軟膏或凝膠中。合適的乳霜可以通過將活性化合物摻入諸如輕液體石蠟的局部載體中制備，使用表面活性劑分散在水性介質(zhì)中。軟膏可以通過將所述活性化合物與諸如礦物油或蠟的局部載體混合制備。凝膠可以通過將所述活性化合物與包括膠凝劑的局部載體混合制備?？删植渴┯玫慕M合物還可包括基質(zhì)，本發(fā)明的藥用活性化合物分散在其中，使得所述化合物保持與皮膚接觸，以便經(jīng)皮施用所述化合物。
以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明。
在“實(shí)施例”和“中間體”中，所有合成是在干燥氮?dú)庀逻M(jìn)行的。按照標(biāo)準(zhǔn)方法干燥和純化四氫呋喃(THF)，二乙醚，二氯甲烷，甲苯和間二甲苯，并且在氮?dú)庀卤４?如The Purification of LaboratoryChemicals，D.D.Perrin，W.L.F.Armarego，D.R.Perrin和C.Chai，Butterworth-Heinemann，2003中所述)。輕質(zhì)石油表示b.p.40-60℃的級(jí)分。DMSO表示二甲基亞砜。在二氧化硅(SiO2)平板上進(jìn)行薄層層析(TLC)。以400MHz在CDCl3中產(chǎn)生1H NMR譜，除非另有說明。在Waters ZQ儀器上生成質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
中間體14，6-二甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-硝基嘧啶-2-胺 將N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(5g，44.2mmol)溶解在0℃的乙醇(75mL)中，并且在冰浴中冷卻該溶液。經(jīng)10分鐘時(shí)間逐份添加2-氯-4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶，并且將該溶液升溫到室溫，并攪拌過夜。在減壓下除乙醇，并且在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘余物。分離各層，并且用二氯甲烷萃取含水部分，然后干燥合并的有機(jī)層，并且在減壓下除去溶劑，得到固體，它不經(jīng)純化用于進(jìn)一步合成(2.69g，87％)，Rf(EtOAc∶Petrol＝1∶4)0.76；δH 1.81(2H，m)，2.43(2H，m)，2.40(3H，s)，2.65-2.79(3H，m)，3.15(3H，s)和4.01(6H，s)；MS(ES+)m/z 298(MH+)。
中間體24，6-二甲氧基-N2-甲基-N2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-嘧啶-2，5-二胺 將4，6-二甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-硝基嘧啶-2-胺(中間體12.26g，10mmol)溶解在乙醇(75mL)中。在氫氣(氣球)中在室溫下將Pd-C(500mg，10％碳載鈀)添加到該混合物中。在室溫下攪拌所得到的溶液24小時(shí)，然后通過短的硅藻土墊過濾，并且在減壓下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(1.98g，99％)；δH 1.89(1H，m)，2.39(3H，s)，2.59(3H，m)，2.75(3H，m)，3.03(3H，s)和3.93(6H，s)。MS(ES+)m/z 268(MH+)。
中間體31-(4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺 將N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(5g，39.0mmol)溶解在0℃的乙醇(75mL)中，并且在冰浴中冷卻該溶液。經(jīng)10分鐘時(shí)間逐份添加2-氯-4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶，并且將該溶液升溫到室溫，并攪拌過夜。在減壓下除乙醇，并且在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘余物。分離各層，并且用二氯甲烷萃取含水層，然后干燥合并的有機(jī)層，并且在減壓下除去溶劑，得到固體(2.69g，87％)，Rf(EtOAc∶Petrol＝1∶4)0.7；δH 1.97(1H，m)，2.21(2H，m)，2.33(6H，s)，2.82(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝8.6和11.6)，3.52(1H，ddd，J＝7，10.6和12.1)，3.87(1H，m)，3.93(1H，dd，J＝7和11.6)，4.01(3H，s)和4.02(3H，s)；MS(ES+)m/z 298(MH+)。
中間體42-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-胺 將1-(4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(中間體3；2.0g，10mmol)溶解在乙醇中(75mL)。在氫氣球中在室溫下將Pd-C(500mg，10％碳載鈀)添加到該混合物中，并且在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)24小時(shí)。所得到的混合物通過短的硅藻土墊過濾，并且在減壓下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(1.8g，98％)；δH 1.85(1H，m)，2.16(1H，m)，2.32(6H，s)，2.76(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝7和10.6)，3.43(1H，m)，3.74(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝7和10.6)和3.96(6H，s)；MS(ES+)m/z 268(MH+)。
中間體5叔丁基2-(芐氧基)乙基氨基甲酸酯 向叔丁基2-羥基乙基氨基甲酸酯(25g，0.16mol)在THF(250mL)中的冷卻(0℃)溶液中逐份添加氫化鈉(7.74g，1.2摩爾當(dāng)量)。在該溫度下攪拌所述反應(yīng)1.5小時(shí)，然后去掉冷卻浴，并且再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。逐滴添加芐基溴(23mL，1.2摩爾當(dāng)量)，并且讓該反應(yīng)攪拌過夜，然后添加水(250mL)，并且將該混合物萃取到二乙醚(3×250mL)中。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，并且在真空中除去揮發(fā)物。
通過柱層析(硅膠，4∶1輕質(zhì)石油-乙醚)純化粗制產(chǎn)品，得到需要的產(chǎn)物(19.85g，54％)。
中間體62-(芐氧基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽 向叔丁基2-(芐氧基)乙基氨基甲酸酯(中間體5；18.0g，75.9mmol)在乙腈(180mL)中的溶液中添加在乙腈(180mL)中的對(duì)甲苯磺酸(15.88g，1.1摩爾當(dāng)量)。將該混合物加熱到回流2小時(shí)，然后在真空中濃縮，得到粗制產(chǎn)品(27.34g，111％)，該粗制產(chǎn)品被直接用于下一反應(yīng)，而不進(jìn)行進(jìn)一步純化。
中間體7N-(2-(芐氧基)乙基)-4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶-2-胺 向在無水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的2-(芐氧基)乙胺對(duì)甲苯磺酸鹽(中間體6；5.0g，15.46mmol.)溶液中添加三乙胺(4.3mL，2.0摩爾當(dāng)量)和2-氯-4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶(3.39g，15.46mmol.)。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后用水(250mL)淬滅，然后用乙酸乙酯(1×250mL，然后2×100mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，并且在真空中蒸發(fā)，得到黃色油狀物。通過柱層析(硅膠，4∶1至1∶1輕質(zhì)石油-乙酸乙酯)純化所述粗制產(chǎn)品，得到標(biāo)題產(chǎn)物(4.37g，85％)。
中間體8N-(2-(芐氧基)乙基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2，5-二胺 向在乙酸(150mL)中的N-(2-(芐氧基)乙基)-4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶-2-胺(中間體7；15.6g，46.66mmol.)的溶液中添加鋅金屬粉末(15.24g，5摩爾當(dāng)量)，并且使用超聲將該混合物活化6小時(shí)。將另一份鋅(15.24g)添加到該反應(yīng)物中，并且再繼續(xù)進(jìn)行超聲波處理16小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)物，并且將殘余物吸收到乙酸乙酯(500mL)中，用鹽水(250mL)對(duì)它進(jìn)行洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)洗滌。然后干燥(MgSO4)有機(jī)級(jí)分，并且在減壓條件下蒸發(fā)，得到需要的材料(100％)，該材料是紅色油狀物，它不進(jìn)行進(jìn)一步純化就使用。
中間體9N-(2-(2-(芐氧基)乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺 在-30℃下，在10分鐘內(nèi)將在甲苯中的三甲基鋁(12.4mmol，6.2mL的2.0M溶液)溶液逐滴添加到在甲苯(5mL)中的N-(2-(芐氧基)乙基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2，5-二胺(中間體8；1.89g，6.2mmol)溶液中。攪拌該反應(yīng)物，并且經(jīng)3分鐘時(shí)間讓它升溫到-20℃，然后再經(jīng)30分鐘時(shí)間升溫到室溫。然后將該溶液添加到溫度為0℃的在二氯甲烷(15mL)中的甲基5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酸酯(按照WO/050050442A1的方法制備，1.89g，6.2mmol)溶液中。讓該混合物升溫到室溫，并且再攪拌16小時(shí)，然后用飽和乙酸銨水溶液逐滴處理，直到泡騰停止。通過硅藻土過濾懸浮液，用若干份乙酸乙酯洗滌。用水洗滌濾液，然后干燥(MgSO4)，然后在真空中濃縮，并且通過柱層析(硅膠，7∶3至1∶1輕質(zhì)石油-乙酸乙酯)純化，得到需要的材料(2.1g，58％)。
中間體10N-(2-(2-羥基乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺 向在乙醇(30mL)中的N-(2-(2-(芐氧基)乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺(中間體9；1.05g，1.8mmol.)溶液中添加碳載鈀(10wt％，100mg)，并且在氫氣球中攪拌該混合物3小時(shí)，然后用氮?dú)獯迪?。通過硅藻土過濾該懸浮液，并且在真空中濃縮，得到粗制產(chǎn)品(690mg，78％)，它直接使用而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
中間體112-(4，6-二甲氧基-5-(5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰氨基)嘧啶-2-基氨基)乙基甲磺酸酯 向0℃的在二氯甲烷(2mL)中的N-(2-(2-羥基乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺(中間體10111mg，0.23mmol.)溶液中添加三乙胺(64μL，0.46mmol.)，然后添加甲磺酰氯(35μL，0.46mmol.)。讓該反應(yīng)攪拌進(jìn)行5分鐘，然后用水淬滅，將所得到的混合物萃取到二氯甲烷(2×10mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并且在真空中濃縮，得到不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用的產(chǎn)物。
中間體12N-(2-(2-(芐基氨基)乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺 向在THF(15mL)中的2-(4，6-二甲氧基-5-(5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)-呋喃-2-甲酰氨基)嘧啶-2-基氨基)乙基甲磺酸酯(中間體112.6mmol.)的溶液中添加芐胺(2.0mL)，并且在55℃下攪拌該混合物18小時(shí)。添加另一份芐胺(1mL)，并且在55℃下再攪拌該反應(yīng)20小時(shí)。在冷卻后，將所述混合物萃取到乙酸乙酯(2×25mL)中，并且干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物，并且在真空中濃縮，得到粗制產(chǎn)品。通過柱層析(硅膠；19∶1二氯甲烷-甲醇)純化該產(chǎn)品，得到純的標(biāo)題化合物(418mg，28％)。
中間體13N-(2-(2-氨乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺 將N-(2-(2-(芐基氨基)乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺(中間體12；39mg，6.8×10-5摩爾)溶液吸收到乙醇(2mL)中，并且用10％碳載鈀(5mg)處理，然后在室溫下在氫氣氣氛中攪拌4小時(shí)。通過硅藻土過濾所得到的混合物，并且在真空中濃縮濾液，得到粗制產(chǎn)品，通過柱層析(硅膠，9∶1-二氯甲烷-甲醇(含有大約1％0.88氨水溶液))純化所述粗制產(chǎn)品，得到標(biāo)題化合物(16mg，48％)。
實(shí)施例1N-(4，6-二甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺 在-30℃下，在10分鐘之內(nèi)將在甲苯(10mL)中的三甲基鋁溶液(4.5mmol，3mL的1.5M溶液)逐滴添加到在甲苯(5mL)中的4，6-二甲氧基-N2-甲基-N2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-嘧啶-2，5-二胺(中間體2；0.4g，1.5mmol)的攪拌懸浮液中。經(jīng)30分鐘時(shí)間將所述攪拌混合物升溫到-20℃，然后將所得到的溶液逐滴添加到溫度為0℃的在二氯甲烷(15mL)中的甲基5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酸酯(按照WO/050050442A1中披露的方法制備，0.45g，1.5mmol)的攪拌溶液中。所得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在40℃下攪拌3天。小心地用乙酸銨對(duì)所述反應(yīng)混合物進(jìn)行淬滅，并且用乙醚(3×30mL)萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)濾液。對(duì)殘余物進(jìn)行層析純化，得到標(biāo)題化合物(215mg，27％)，它是白色固體，mp 74℃(CH2Cl2)；Rf(MeOH∶CH2Cl2＝3∶7)0.8；δH 1.88(2H，m)，2.18(1H，m)，2.32(3H，s)，2.34(6H，s)，2.79(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝8.6和11.1)，3.49(1H，dd，J＝7和10)，3.81(1H，m)，3.92(6H，s)，5.34(1H，d，J＝3.5)，7.01(1H，s)，7.13(1H，d，J＝3.5)，7.19(1H，s)和7.28(2H，m)；δc(CDCl3，100MHz)-1.1，15.8，30.1，44.3，45.6，50.7，53.4，53.7，65.4，88.2，90.1，117.3，123.0，129.6，130.3，131.3，139.1，140.4，152.9，157.0，157.3，158.9和166.1；MS(ES+)m/z540(MH+)。
實(shí)施例2N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺 在-30℃下，在10分鐘內(nèi)將在甲苯(10mL)中的三甲基鋁溶液(4.5mmol，3mL的1.5M)逐滴添加到在甲苯(5mL)中的2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-胺(中間體4；400mg，1.5mmol)的攪拌懸浮液中。經(jīng)30分鐘時(shí)間將攪拌混合物升溫到-20℃，然后逐滴添加到溫度為0℃的在二氯甲烷(15mL)中的甲基5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酸酯(按照WO/050050442A1中的方法制備，456mg，1.5mmol)的攪拌溶液中。所得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在40℃下攪拌3天。小心用乙酸銨對(duì)所述反應(yīng)混合物進(jìn)行淬滅，并且用乙醚(3×30mL)萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，并且在減壓下蒸發(fā)濾液。對(duì)所得到的殘余物進(jìn)行層析純化，得到標(biāo)題化合物(175mg，22％)，Rf(MeOH∶CH2Cl2＝3∶7)0.46；δH1.91(1H，m)，2.26(1H，m)，2.33(3H，s)，2.38(3H，s)，2.71(3H，m)，2.83(1H，dd，m)，3.1(3H，s)，3.31(3H，s)，3.92(6H，s)，5.42(1H，d，J＝3.5)，5.6(1H，m)，7.12(1H，d，J＝3.5)，7.2(1H，m)和7.35(2H，m)；δc(CDCl3，100MHz)0.01，17.1，30.6，31.1，43.4，56.8，57.5，60.4，89.6，91.5，118.5，124.6，131.2，132.0，132.8，140.6，141.9，154.4，158.3，160.4，160.6和167.6；MS(ES+)m/z 540(MH+) 實(shí)施例3N-(4，6-二甲氧基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺 向溫度為0℃的在二氯甲烷(10mL)中的N-(2-(2-氨乙基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺(中間體13；160mg，0.33mmol)的溶液中添加三乙胺(55μL，0.40mmol)和羰二咪唑(64mg，0.40mmol)。讓所述反應(yīng)物升溫到室溫，并且攪拌3小時(shí)。添加氯化O-甲基羥基銨(234mg，2.8mmol)和三乙胺(0.39mL，2.8mmol)，并且在室溫下攪拌反應(yīng)物42小時(shí)。添加水(5mL)，并且分離各層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，并且在減壓下濃縮，得到粗制產(chǎn)品。柱層析(SiO2；98∶2二氯甲烷/甲醇)，并且從2-丙醇中再結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶(29mg，17％)。Rf(MeOH∶CH2Cl2＝1∶9)0.36；δH 0.26(9H，s)，2.34(3H，s)，3.51-3.58(2H，1)，4.04(6H，s)，4.14(2H，t)，4.72(1H，s)，5.34(1H，s)，7.08(1H，s)，7.13(1H，s)，7.19(1H，s)和7.26-7.31(2H，m)；δc(CDCl3，100MHz)-1.17，15.9，36.9，44.7，54.5，88.3，95.9，117.3，123.1，129.6，130.5，131.4，138.7，140.5，152.9，154.1，156.4，157.8，159.2和160.1；MS(ES+)m/z 512(MH+)。
實(shí)施例4人類GnRH受體功能測(cè)定 可以通過測(cè)量由Gαq介導(dǎo)的IP3水平升高誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣水平的變化，對(duì)GnRH-受體拮抗劑進(jìn)行功能分析。測(cè)定在表達(dá)人GnRH受體的CHO-K1細(xì)胞中化合物阻斷通過GnRH引起的胞鈣內(nèi)釋放的能力，作為所述化合物的體外拮抗劑活性的衡量。在每個(gè)分析孔(半孔96孔測(cè)定平板-Corning)的普通培養(yǎng)基中接種大約30,000個(gè)細(xì)胞。在接種24小時(shí)之后，通過用分析緩沖液(1x Hanks緩沖鹽水，25mM HEPES，0.1％w/v無脂肪酸的BSA，pH7.4)替換所述培養(yǎng)基而給細(xì)胞載以鈣敏感熒光染料，所述緩沖液含有2.5mM丙磺舒和1x Calcium Plus試劑(Molecular Devices)。在37℃下培養(yǎng)細(xì)胞1小時(shí)，以便攝取染料。為了檢測(cè)拮抗劑活性，將濃度為0.1nM-3.2μM的化合物添加到所述分析孔中，溫育20分鐘，然后用GnRH刺激。在與試驗(yàn)化合物溫育之后，將分析平板放入Flexstation II(Molecular Devices)中，并且以測(cè)定的EC80濃度(最終濃度)添加GnRH。通過在485 nM激發(fā)后在525 nM波長(zhǎng)下測(cè)量染料的熒光變化，確定細(xì)胞內(nèi)鈣水平的配體依賴性變化。利用4參數(shù)擬合算法對(duì)抑制百分比曲線進(jìn)行作圖，并且計(jì)算每一種化合物的IC50值。

權(quán)利要求
1.(I)-(V)任何結(jié)構(gòu)式的化合物
其中，D是-(CH2)n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)m-，-C(＝X)N(Re)-，-C(Rb)2-，-C(Rb)＝C(Rb)-，或-CH(Rb)CH(Rb)-；
E是選擇性存在的，并且是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n-；
F是-C(＝X)-或-N(Rd)-；
G是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n；
J是鍵、橋接的雜環(huán)烷基或結(jié)構(gòu)式(i)或結(jié)構(gòu)式(ii)的基團(tuán)
其中
Rf是選擇性存在的，并且是氧代(＝O)；
Rg是烷基或-C(O)-烷基；
i和j是相同或不同的，并且各自是1或2；和
k和l是相同或不同的，并且各自是0或1；
K和L是相同或不同的，并且各自是氫，烷基，環(huán)烷基，-烷基-環(huán)烷基或可選地被Ra取代的雜環(huán)烷基；
或K和L共同構(gòu)成雜環(huán)烷基；
每一個(gè)Ra是相同或不同的，并且是氫，鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，-烷氧基-(CH2)nC(＝O)ORb，-O-芳基，-C(＝X)Rc，-NO2，-CN，-N(Rc)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)2，-S(O)2N(Rc)2或-N(Re)2；
每一個(gè)Rb是相同或不同的，并且是氫或烷基；
每一個(gè)Rc是相同或不同的，并且是烷基，環(huán)烷基，-烷基-芳基，-烷基-環(huán)烷基或可選地被Ra取代的芳基；
每一個(gè)Rd是相同或不同的，并且是氫，烷基或可選地被Ra取代的芳基；
每一個(gè)Re是相同或不同的，并且是氫，烷基；或Re是芳基或雜芳基，各自是可選地被Ra取代的；
T，U，V和W中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其他的各自是C(Ra)；
每一個(gè)X是相同或不同的，并且是氧或硫；
Y和Z是相同或不同的，并且各自是氫，鹵素，烷基，羥基，烷氧基，-CN，-N(Rd)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)(Rd)，-S(O)m-Rc，-N(Rc)(Rd)S(O)2，-S(O)2N(Rc)(Rd)，-N(Re)2，-Si(Rc)3，-烷基-Si(Rc)3，可選地被Ra取代的芳基或可選地被Ra取代的-O-芳基；
Y′是-Si(Rc)3或-烷基-Si(Rc)3；
環(huán)1和2是相同或不同的，并且各自是亞芳基或亞雜芳基，各自是可選地被Ra取代的；
每一個(gè)m是相同或不同的，并且是0，1或2；和
每一個(gè)n是相同或不同的，并且是0，1，2或3；
條件是Y和Z中的至少一個(gè)包含硅原子；所述化合物不包含N-N單鍵；和所述化合物不是5-[2-溴-5-(三甲基硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(2-氨乙基)丙基氨基]}-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
或其可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中，D是-O-，-S-或-CH2-。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中，E不存在。
4.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中，F(xiàn)是-C(O)-。
5.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中，G是-N(Rd)-。
6.如權(quán)利要求5的化合物，其中，Rd是氫。
7.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中，J是結(jié)構(gòu)式(i)的基團(tuán)，而i，j和k分別是2，2和0；1，1和0；2，1和0；或2，1和1。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中，i，j和k分別是2，2和0，并且Rf是存在的。
9.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中，J是結(jié)構(gòu)式(ii)的基團(tuán)，Rg是乙基，丙基，乙?；虮；?。
10.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物，其中，J是氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基。
11.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中，K是甲基，而L是氫或甲基；或K-N-L共同構(gòu)成氮雜環(huán)丁烷基。
12.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中，所述化合物具有(I)-(III)中任何結(jié)構(gòu)式，并且其中，T，U，V和W中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，其他的各自是CH。
13.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中，環(huán)1是亞呋喃基。
14.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，其中，環(huán)2是亞苯基，亞嘧啶基或亞吡啶基，任何所述基團(tuán)是可選地取代的。
15.如權(quán)利要求14的化合物，其中，環(huán)2被取代了1，2或3次，取代基是相同或不同的，并且選自烷氧基和鹵素。
16.如權(quán)利要求1的化合物，選自
N-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(4-(甲氨基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(3-(甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(二甲氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(3-((甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(氮雜環(huán)丁烷-4-基甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(2-(氨甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(2-((甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)嗎啉-4-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(二甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(4-(甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(二甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(4-(甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(二甲氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-氨乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-((2-(甲氨基)乙基)(丙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(丙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-氨乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(乙基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(乙基二甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)丙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)乙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)丙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(N-(2-(二甲氨基)乙基)乙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(N-(2-氨乙基)丙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(N-(2-氨乙基)乙酰氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)-N-(2-(3-(二甲氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(乙基(2-(異丙基氨基)乙基)氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(2-(3-(異丙基氨基)吡咯烷-1-基)-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(4，6-二甲氧基-2-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺；和
N-(4，6-二甲氧基-2-(咪唑烷-2-酮-1-基)嘧啶-5-基)-5-(2-甲基-5-(三甲基硅烷基)苯氧基)呋喃-2-甲酰胺。
17.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，它是以下形式的單一對(duì)映體，非對(duì)映體或互變異構(gòu)體。
18.如上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物，用于治療用途。
19.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)的化合物和可藥用稀釋劑或載體。
20.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于癌癥治療的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤，卵巢疾病，乳腺囊性病，前列腺肥大，閉經(jīng)，性早熟，經(jīng)前綜合征，性類固醇依賴性病理生理學(xué)或良性前列腺增生癥，或抑制精子生成的藥物的用途。
22.如權(quán)利要求21的用途，用于治療或預(yù)防疼痛性子宮內(nèi)膜異位，多囊卵巢疾病或繼發(fā)閉經(jīng)。
23.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防阿爾茨海默病的藥物的用途。
24.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防HIV感染或AIDS的藥物的用途。
25.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由胸腺功能障礙導(dǎo)致的疾病的藥物的用途。
26.如權(quán)利要求25的用途，用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或I型糖尿病。
全文摘要
(I)-(V)中任何結(jié)構(gòu)式的化合物其中，Y和Z中的至少一個(gè)包括Si原子，可用于治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101107259SQ200580043255
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者G·A·肖維爾, L·M·沃爾什, A·K·曼戴爾, D·J·米勒 申請(qǐng)人:塔克達(dá)劍橋有限公司