專利名稱：皮膚藥物傳遞的快速貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚藥物傳遞的系統(tǒng)、裝置和方法。更具體地，本發(fā)明涉及經(jīng)皮傳遞藥物的經(jīng)濟(jì)、方便和實(shí)用的方法。
背景技術(shù)：
皮膚貼劑被廣泛用作治療小病(ailment)和疾病(disease)的有效手段，其通過向皮膚、局部組織、和體循環(huán)傳遞藥物和其他活性劑進(jìn)行。皮膚貼劑被日漸使用，因?yàn)樗鼈兿鄬τ诎牍腆w制劑例如凝膠或乳膏具有若干優(yōu)勢。皮膚貼劑的一些優(yōu)勢包括能夠?qū)⑺幬飩鬟f至充分限定的固定區(qū)域，保護(hù)藥物制劑免遭周圍環(huán)境影響，以及在計(jì)劃施用周期結(jié)束后輕易除去貼劑的能力。盡管皮膚貼劑具有很多優(yōu)勢，然而與皮膚貼劑的開發(fā)、測試和制造相關(guān)的成本通常顯著高于與常規(guī)半固體貼劑相關(guān)的成本。由于與皮膚貼劑相關(guān)的高成本的緣故，因此盡管皮膚貼劑的使用為對象提供了顯著的優(yōu)勢，但是凝膠和乳膏繼續(xù)成為治療許多微恙和疾病的經(jīng)濟(jì)上優(yōu)選的選擇。
發(fā)明概述 已經(jīng)認(rèn)識到，提供這樣的皮膚藥物傳遞系統(tǒng)將是有利的，該系統(tǒng)提供常規(guī)皮膚貼劑的優(yōu)點(diǎn)并且對于許多應(yīng)用是經(jīng)濟(jì)的、使用方式靈活的、以及實(shí)用的。
本發(fā)明的一種實(shí)施方式包括藥物的皮膚傳遞的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括凝膠引發(fā)劑、包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物。當(dāng)所述含藥物組合物與凝膠引發(fā)劑接觸時形成軟的粘結(jié)固體。該系統(tǒng)進(jìn)一步包括具有開口空腔的空腔貼劑，所述開口空腔被構(gòu)造以通過皮膚表面被至少部分閉合。所述開口空腔被進(jìn)一步構(gòu)造，以促進(jìn)所述皮膚表面和所述軟的粘結(jié)固體之間的接觸。所述凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物被定位在該系統(tǒng)中，使得它們保持相互分離，直到使用前一刻或使用期間。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供了藥物的皮膚傳遞的方法。所述方法包括將空腔貼劑貼附到皮膚表面上，所述空腔貼劑具有開口空腔，所述開口空腔被構(gòu)造，以通過所述皮膚表面被至少部分閉合。所述方法進(jìn)一步包括使包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物與凝膠引發(fā)劑接觸的步驟，使得軟的粘結(jié)固體在所述空腔貼劑內(nèi)形成，然后閉合所述開口空腔。
本發(fā)明的又一種實(shí)施方式提供藥物的皮膚傳遞系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括具有被構(gòu)造以通過皮膚表面被至少部分閉合的開口空腔的空腔貼劑、布置在所述開口空腔內(nèi)的凝膠引發(fā)劑、以及包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物。當(dāng)與凝膠引發(fā)劑接觸時所述含藥物組合物形成軟的粘結(jié)固體。所述凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物被定位在該系統(tǒng)中，使得它們保持相互分離，直到使用之前即刻或使用期間。
在另一種實(shí)施方式中，促進(jìn)藥物的皮膚傳遞的裝置可以包括具有開口空腔的空腔貼劑，所述開口空腔當(dāng)閉合時由一個或多個側(cè)壁、不透性頂部覆蓋物、和皮膚表面限定；以及所述空腔內(nèi)的物質(zhì)，具有浸漬在所述物質(zhì)內(nèi)或涂布在所述物質(zhì)上的凝膠引發(fā)劑。所述裝置可以被構(gòu)造以不含藥物，直到使用之前一刻和使用期間。
通過下文以例子的方式闡述本發(fā)明的特征的詳細(xì)描述，本發(fā)明另外的特征和優(yōu)勢將顯而易見。
附圖簡述

圖1是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的空腔貼劑的示意性透視圖； 圖2是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的可選的空腔貼劑的示意性透視圖；和 圖3是根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式施用到皮膚表面的空腔貼劑的示意性橫截面圖。
優(yōu)選實(shí)施方式詳述 在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
被公開和描述之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受到本文中所公開的具體方法和材料的限制，因?yàn)檫@些可以在一定程度上變化。還應(yīng)當(dāng)理解，本文中所使用的術(shù)語僅為了描述具體實(shí)施方式
的目的而被使用，并且不意圖為限制性的，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附的權(quán)利要求和它們的等價物所限定。
單數(shù)形式“一(a)”“一個(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確另外指出。因此，例如，包括“一種藥物(a drug)”的含藥組合物的涵義包括一種或多種藥物組分，而“該膠凝劑(the gelling agent)”的涵義包括一種或多種膠凝劑的涵義。
如本文所使用，“對象(subject)”是指可以從本發(fā)明的系統(tǒng)或方法的施用而受益的哺乳動物。對象的例子包括人，并還可以包括其它動物例如馬、豬、牛、狗、貓、兔、和水生哺乳動物。
如本文所使用，術(shù)語“制劑(formulation)”和“組合物(composition)”可以互換使用，并指兩種或更多種化合物、元素或分子的混合物。
如本文所使用，術(shù)語“膠凝劑(gelling agent)”是指一種化合物或多種化合物，其當(dāng)與凝膠引發(fā)劑接觸時固化成軟的固體組合物。膠凝劑通常在本領(lǐng)域中是熟知的，如同導(dǎo)致膠凝劑固化的相應(yīng)的凝膠引發(fā)劑那樣。
如本文所使用，術(shù)語“凝膠引發(fā)劑(gel-triggering agent)”是指當(dāng)與膠凝劑接觸時導(dǎo)致該膠凝劑形成軟的固體組合物的一種化合物或多種化合物?！芭鹚帷被颉芭鹚岬柠}”是當(dāng)與膠凝劑接觸時導(dǎo)致膠凝劑形成軟的粘結(jié)固體的示例性化合物。
當(dāng)提到對于膠凝含聚乙烯醇的組合物具有特異性的凝膠引發(fā)劑時，這包括在與其相互作用后導(dǎo)致包括聚乙烯醇的含藥物組合物形成軟的粘結(jié)固體的任何凝膠引發(fā)劑。具體的非限制性例子包括硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽例如硼酸鈉、硼酸鋰、或硼酸鉀。
術(shù)語“膠凝劑”和“凝膠引發(fā)劑”是彼此相關(guān)的術(shù)語。如果兩種化合物當(dāng)接觸時形成凝膠，那么一種可以被認(rèn)為是膠凝劑，而另一種是凝膠引發(fā)劑，或反之亦然。
術(shù)語“粘度改進(jìn)劑(viscosity modifying agent)”是指可以增加本發(fā)明的制劑和組合物的粘度的物質(zhì)。改進(jìn)劑的非限制性例子包括聚乙烯醇、乙基纖維素、卡波姆(carbomer)、羥丙基纖維素、甲基丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。
術(shù)語“粘結(jié)的(coherent)”是指，所形成的固體在從皮膚表面輕輕除去時保持基本上完整，具有很少或沒有裂痕，例如，可剝離的組合物。
如本文所使用，術(shù)語“開口空腔(open cavity)”或“藥物儲庫(drug reservior)”，是指空腔貼劑的內(nèi)部，其能夠包含根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的含藥物組合物和凝膠引發(fā)劑。所述開口空腔為含藥物組合物和凝膠引發(fā)劑提供存留形式，防止該組合物在所述含藥物組合物膠凝完成之前泄漏、漏失、或逃逸。所述開口空腔能夠通過施用到對象的皮膚而被至少部分閉合。通常，通過一個或多個貼劑壁和不透性覆蓋物限定所述開口空腔，并可以采用各種形狀和大小。所述貼劑壁和不透性覆蓋物是一體的或組合的。開口空腔的一種優(yōu)選的形狀是環(huán)狀，其在另外開口端的其中一端上具有不透性覆蓋物。
如本文所使用，術(shù)語“皮膚接觸區(qū)(skin contact region)”是指將被皮膚閉合的開口空腔的開口區(qū)域，或換句話說，皮膚接觸區(qū)限定了與包含在開口空腔中的含藥物制劑接觸的皮膚表面的量。所述皮膚接觸區(qū)由空腔貼劑的壁限定。
如本文所使用，為方便起見，多種條目、結(jié)構(gòu)元素、組成元素、和/或材料可能以共同列表予以描述。然而，這些列表應(yīng)當(dāng)如下解釋該列表的每一成員被單獨(dú)區(qū)別為個別和獨(dú)特的成員。因此，如果沒有相反指示，此列表的單獨(dú)成員不應(yīng)該——僅僅基于它們在一個共同組中被陳述——而被解釋成同一列表的任何其它成員的事實(shí)上的等價物。
濃度、量、和其它數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)在本文中可以以范圍的形式表達(dá)或描述。應(yīng)該理解，此類范圍形式僅為方便和簡潔起見而使用，因此，應(yīng)該被靈活地解釋成不僅包括該范圍限制所明確陳述的數(shù)值，而且包括該范圍內(nèi)包含的所有單獨(dú)的數(shù)值或者亞范圍，如同每一數(shù)值和亞范圍被明確陳述。舉例說明，數(shù)字范圍“1到大約5”應(yīng)該被解釋成不僅包括明確陳述的值大約1到大約5，而且包括在該指出的范圍內(nèi)單獨(dú)值和亞范圍。因此，包括在該數(shù)字范圍內(nèi)的是單獨(dú)值例如2、3和4以及亞范圍例如1-3、2-4、和3-5等。該相同的原則適用僅陳述一個數(shù)值的范圍。此外，這樣的解釋應(yīng)當(dāng)適用，而無論范圍的寬度或被描述的特征。
本發(fā)明涉及藥物的皮膚傳遞的方法、裝置和系統(tǒng)。在一種實(shí)施方式中，該系統(tǒng)包括凝膠引發(fā)劑、包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物。當(dāng)所述含藥物組合物與凝膠引發(fā)劑接觸時形成軟的粘結(jié)固體。該系統(tǒng)進(jìn)一步包括具有開口空腔的空腔貼劑，所述開口空腔被構(gòu)造以通過皮膚表面被至少部分閉合。所述開口空腔被進(jìn)一步構(gòu)造，以促進(jìn)所述皮膚表面和所述軟的粘結(jié)固體之間的接觸。所述凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物被定位在該系統(tǒng)中，使得它們保持相互分離，直到使用之前即刻或使用期間。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供了藥物的皮膚傳遞的方法。所述方法包括將空腔貼劑貼附到皮膚表面上，所述空腔貼劑具有開口空腔，所述開口空腔被構(gòu)造，以通過所述皮膚表面被至少部分閉合。所述方法進(jìn)一步包括使包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物與凝膠引發(fā)劑接觸的步驟，這樣軟的粘結(jié)固體在所述空腔貼劑內(nèi)形成，然后閉合所述開口空腔。
本發(fā)明的又一種實(shí)施方式提供藥物的皮膚傳遞系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括具有被構(gòu)造以通過皮膚表面被至少部分閉合的開口空腔的空腔貼劑、分布在所述開口空腔內(nèi)的凝膠引發(fā)劑、以及包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物。當(dāng)與凝膠引發(fā)劑接觸時所述含藥物組合物形成軟的粘結(jié)固體。所述凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物被定位在該系統(tǒng)中，使得它們保持相互分離，直到使用之前即刻或使用期間。
在另一種實(shí)施方式中，促進(jìn)藥物的皮膚傳遞的裝置可以包括具有開口空腔的空腔貼劑；以及所述空腔內(nèi)的材料，其中，所述開口空腔當(dāng)閉合時由一個或多個側(cè)壁、不透性頂部覆蓋物、和皮膚表面限定；所述空腔具有浸漬在所述材料內(nèi)或涂布在所述材料上的凝膠引發(fā)劑。所述裝置可以被構(gòu)造以不含藥物，直到使用之前即刻和使用期間。
在這些實(shí)施方式的每一個中，所述含藥物組合物被優(yōu)選儲存在能夠?qū)⑺鼋M合物分配入所述空腔貼劑的容器中，任選采用計(jì)量劑量分配計(jì)(metered dosagedispenser)。所述計(jì)量劑量分配計(jì)使得使用者能夠分配預(yù)確定體積的組合物。
用在皮膚藥物傳遞系統(tǒng)和方法中的空腔貼劑的結(jié)構(gòu)通常包括若干個有利特征。例如，所述系統(tǒng)和方法1)可以允許皮膚或粘膜與含藥物組合物之間的直接接觸；2)空腔貼劑可以將含藥物組合物溶液(以膠凝前的狀態(tài)和膠凝后的狀態(tài))保持在限定的開口空腔內(nèi)；3)所述空腔貼劑可以在期望的施用時間內(nèi)保持貼附在皮膚或粘膜上；和/或4)當(dāng)貼劑被除去時，未留下含藥物組合物殘留。期望施用時間根據(jù)期望結(jié)果和正施用的藥物而變化。例如，期望施用時間例如可以短至0.25小時，以及長至7天。
本發(fā)明的空腔貼劑具有多種有效構(gòu)造。在一種構(gòu)造中，所述空腔貼劑可以是頂部裝載，如在圖1中以10表示的俯視透視圖所示。在該實(shí)施方式中，所述空腔貼劑包括環(huán)形的壁12。所述壁的材料可以是不透性材料，其優(yōu)選是軟的、柔性材料，例如密封微孔泡沫帶或其它泡沫類似材料。粘合劑14通常被涂布在所述壁上，以實(shí)現(xiàn)所述壁的環(huán)結(jié)構(gòu)和皮膚表面(未示出)之間的粘合。換言之，當(dāng)貼劑在使用中時，涂布粘合劑的底壁與皮膚直接接觸。如圖1所示，所述空腔貼劑進(jìn)一步包括兩端開口、類似圈餅的開口空腔18(也稱為藥物儲庫)，以幫助將含藥物組合物裝載入所述空腔貼劑以及幫助含藥物組合物和皮膚表面之間的接觸。開口之一(在所述空腔貼劑的底部)基本上與所述壁的粘合劑涂布部分共延伸，并被構(gòu)造以通過施用到皮膚而被閉合。另一開口(在所述空腔貼劑的頂部)與所述粘合劑涂布部分相對，并基本上與所述壁的上部24共延伸。該開口被構(gòu)造，以被不透性覆蓋層20閉合，優(yōu)選在將所述貼劑施用到皮膚后和在將含藥物組合物放入所述開口空腔后。所述不透性覆蓋層可以包括粘合劑基材26，并在一個實(shí)施方式中可以具有隔熱性質(zhì)。為保護(hù)粘合劑基材，存在可以被除去的、具有用于抓握的前沿22a的剝離襯墊22，直到使用之前。當(dāng)剝離襯墊被除去，不透性覆蓋層的粘合劑基材可以用于在空腔貼劑的上部閉合開口空腔。
開口空腔18被進(jìn)一步構(gòu)造，以包含凝膠引發(fā)劑。在圖1所示的實(shí)施方式中，用凝膠引發(fā)劑浸漬或涂布吸附性網(wǎng)16。使用該網(wǎng)孔材料，以便于它不閉合所述開口空腔，因?yàn)榫W(wǎng)的最大性質(zhì)是其在用于形成該網(wǎng)狀物的纖維或其它材料之間具有開口區(qū)。存在凝膠引發(fā)劑，其能夠引發(fā)含藥物組合物從更加液態(tài)或更易流動態(tài)向更加固化粘結(jié)態(tài)或軟的固體凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變。從液態(tài)向軟的固體凝膠態(tài)的轉(zhuǎn)變提供了優(yōu)勢，即當(dāng)除去貼劑時，在皮膚上留下極少的組合物，優(yōu)選沒有殘留。
為使用如圖1所示的空腔貼劑，使用者用接觸皮膚的粘合劑14將空腔貼劑10粘附到皮膚表面。然后，該主體將含藥物組合物放入開口空腔18中，然后用不透性粘合劑覆蓋層20閉合或密封所述開口空腔，其中剝離襯墊22已經(jīng)從所述粘合劑覆蓋層除去。在網(wǎng)16上或浸漬在網(wǎng)16中的凝膠引發(fā)劑擴(kuò)散入含藥物組合物中，并在一段時間后導(dǎo)致組合物整體膠凝成軟固體，從而形成固化貼劑，所述固化貼劑在期望的施用后可以被除去，而不會在皮膚上留下含藥物組合物殘留。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物以這樣的方式位于系統(tǒng)中它們保持互相分離，直到該空腔貼劑的使用前一刻或使用期間。
在可選的構(gòu)造中，空腔貼劑30可以是底部裝載，如圖2中通過底部透視圖所示。用粘合劑34涂布環(huán)狀貼劑壁32的底部。所述空腔貼劑具有開口空腔38，其被構(gòu)造以通過施用到皮膚表面(未示出)而被閉合。與圖1的頂部裝載空腔不同，本實(shí)施方式的底部裝載空腔貼劑僅具有1個開口，所述開口與貼劑壁的底部部分和所述粘合劑共延伸。所述空腔由所述貼劑壁和不透性覆蓋層40所限定，所述不透性覆蓋層基本上與所述貼劑壁的頂部部分共延伸。在所述空腔內(nèi)的是用凝膠引發(fā)劑涂布或浸漬的網(wǎng)孔材料或非織造材料36，盡管可以使用足以攜帶所述凝膠引發(fā)劑的任何其它材料。在該實(shí)施方式中，所述網(wǎng)孔材料可以附著到所述不透性覆蓋物上，或可以懸掛在所述開口空腔內(nèi)的任何位置。
根據(jù)圖2，為使用該裝置，使用者將含藥物組合物放入底部(粘合劑面)向上的空腔貼劑30的開口空腔38中。當(dāng)含藥物組合物被裝載在所述開口空腔中，所述貼劑被放在皮膚上，以便于粘合劑34貼附于皮膚。含藥物組合物在現(xiàn)已閉合的開口空腔中通過不透性覆蓋物40、貼劑壁32和皮膚表面被至少大部分密封。還有，存在網(wǎng)孔材料或非織造材料36(盡管可以使用足以攜帶所述凝膠引發(fā)劑的任何其它材料)。網(wǎng)孔中的凝膠引發(fā)劑擴(kuò)散入含藥物組合物中，并使其在一定量的時間后成為軟固體，從而形成固化的貼劑，其在期望的施用后可以被除去，在皮膚表面上不留下含藥物組合物的殘留。如上關(guān)于圖1所提及，在本實(shí)施方式中，同樣，凝膠引發(fā)劑和含藥物組合物以這樣的方式位于系統(tǒng)中它們保持互相分離，直到該空腔貼劑的使用之前一刻或使用期間。當(dāng)藥物施用周期結(jié)束，可以從皮膚除去該貼劑，并且在皮膚上不留下實(shí)質(zhì)量的凝膠殘留，如果有的話。
參考圖3，圖2的空腔貼劑30的橫截面圖被示出，其被施用到皮膚部位44。如上所述，本實(shí)施方式包括不透性覆蓋層40、貼劑壁32、開口空腔38(其所示為被皮膚部位閉合)、以及攜帶凝膠引發(fā)劑的網(wǎng)狀物或非織造材料36。然而，在所示出的實(shí)施方式中，含藥物組合物42被裝載在所述空腔中(用于與皮膚和凝膠引發(fā)劑相互作用)。皮膚部位包括皮膚接觸區(qū)46，其中含藥物組合物與皮膚表面接觸。應(yīng)該注意到，在如圖1所示的頂部裝載系統(tǒng)中，皮膚接觸區(qū)經(jīng)發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)的纖維之間。
在這些和其它相關(guān)實(shí)施方式的每一個中，皮膚接觸區(qū)是控制被吸收的藥物的量的因素之一，其由完全開口空腔的開口面積限定，所述開口空腔被皮膚閉合。這對于常規(guī)的半固體制劑例如軟膏和乳膏是一種優(yōu)勢，特別是對于其中精確劑量是有益或必需的藥物。就皮膚接觸區(qū)而言，本發(fā)明的系統(tǒng)提供了常規(guī)貼劑可能不提供的柔性，即可變的皮膚接觸區(qū)和可容易改變的劑量區(qū)。如果期望幾種不同的尺寸，具有不同尺寸的貼劑必須被制造并通常被單獨(dú)包裝。在典型的GMP制造過程中，每一尺寸通常必須被個別測試、剝離、以及單獨(dú)包裝，這可能非常昂貴。例如，用于戒煙的尼古丁貼劑通常具有3種尺寸。最大的尺寸被用在治療的第一階段中。因?yàn)殡S著治療的進(jìn)行，尼古丁癮降低，使用較小的貼劑。另一例子是Duragesic芬太尼貼劑，其具有4種不同的尺寸(10、20、30和40cm2)，來適合不同患者和導(dǎo)致疼痛疾病(例如癌癥)的不同階段的疼痛控制需求。比較之下，因?yàn)楸景l(fā)明的開口空腔貼劑不含有活性藥物，本發(fā)明的不同尺寸空腔貼劑可能不需要個別測試和剝離，并且不需要被單獨(dú)包裝。這意味著顯著的成本節(jié)省。患者可以僅僅選擇適宜大小的貼劑，優(yōu)選在醫(yī)師的指導(dǎo)下，以及將合適的含藥物組合物添加到所述空腔貼劑。在這方面，這種類型的系統(tǒng)可以被制備成基于模的或者在治療類型、藥物劑量等方面是靈活性的。
如上所述，皮膚接觸區(qū)可以根據(jù)對期望應(yīng)用的需要而變化。例如，對于治療疣，0.1至1cm2的面積可以是合適的。對于治療牛皮癬或皮膚癌，面積通常顯著更大。取決于應(yīng)用和/或治療方案，皮膚接觸區(qū)可以具有0.1至20cm2的面積，并優(yōu)選從0.2至10cm2。開口空腔可以具有與空腔貼劑的厚度或深度大致相當(dāng)?shù)暮穸然蛏疃?。所述開口空腔的厚度(深度)還可以與系統(tǒng)的性能相關(guān)。如果所述開口空腔過淺，則由開口空腔供應(yīng)的含藥物組合物的體積可能不足于確保用含藥物組合物完全覆蓋皮膚。如果所述開口空腔的深度過大，則可能需要太長時間來將凝膠引發(fā)劑擴(kuò)散到整個含藥物組合物中，以基本上將全部組合物膠凝成軟固體。在一種實(shí)施方式中，所述開口空腔的深度可以從0.1mm到5mm，更優(yōu)選在0.2mm到0.3mm之間。
如根據(jù)圖所討論，開口空腔包括凝膠引發(fā)劑，并且含藥物組合物包括能夠在與所述凝膠引發(fā)劑接觸后將含藥物組合物膠凝成軟固態(tài)的膠凝劑。盡管所述圖示出了其中凝膠引發(fā)劑被涂布或浸漬在網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)上的實(shí)施方式，但是這并非必需的。例如，所述凝膠引發(fā)劑可以涂布在所述開口空腔貼劑的(內(nèi))壁、在不透性背層上、或以其它方式布置在所述空腔內(nèi)?？蛇x地，凝膠引發(fā)劑可以被包括在分配裝置中，例如管中，以與含藥物組合物共分配在開口空腔中。在這些或其它實(shí)施方式的任一個中，該設(shè)計(jì)提供了如下方便將不夠固態(tài)的制劑(less-than-solidformulation)放入開口空腔并隨后在使用后除去用過的貼劑而在皮膚上不留下藥物制劑殘留。
任何膠凝劑(一種或多種)和凝膠引發(fā)劑(一種或多種)對可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式被使用，只要它們基本上不干涉系統(tǒng)的功能。例如，干涉被傳遞藥物的期望功能的試劑或者導(dǎo)致皮膚敏感或過敏的試劑可能是較不優(yōu)選的，但就它們的功能性而言仍被包括在內(nèi)。良好的凝膠引發(fā)劑和膠凝劑對是硼酸(或硼酸的鹽或硼酸鹽)和聚乙烯醇。
為了提供示例性系統(tǒng)的更具體實(shí)施方式
，所述開口空腔具有0.2mm的深度和5cm2的面積，可以存在20mg的硼酸鈉(浸漬在網(wǎng)孔中，所述網(wǎng)孔布置在空腔貼劑的開口空腔內(nèi)，在開口空腔內(nèi)涂布在空腔貼劑上，或者在不透性覆蓋物的粘合劑涂布的基材上)，并且含藥物組合物可以包括藥物和含15％聚乙烯醇的合適的水基粘性流體。使用該系統(tǒng)，含藥物組合物可以在被放入開口空腔后30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)變成軟的粘結(jié)固凝膠。浸漬在網(wǎng)孔吸附性材料中的硼酸或硼酸的鹽的量可以變化。在一種實(shí)施方式中，硼酸或硼酸的鹽可以以1至20mg/cm2的量被浸漬入吸附性材料中。在另一種實(shí)施方式中，浸漬入吸附性材料并布置在所述空腔貼劑的開口空腔內(nèi)的硼酸或硼酸的鹽的量可以為4到8mg/m2。
不透性覆蓋物可以從具有隔熱性質(zhì)的材料例如閉孔式泡沫帶制備。如果含藥物組合物中的藥物在升高的溫度下可以更好地滲透入皮膚，則隔熱材料可以是有利的。例如，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式具有隔熱覆蓋物的貼劑在治療疣中可以更加有效，因?yàn)?，?jù)認(rèn)為，升高的局部皮膚溫度可以幫助殺死導(dǎo)致疣的病毒。隔熱還可以保持皮膚的局部溫度在較高或更穩(wěn)定的溫度下，其反過來可以有助于減小藥物吸收的差異以及促進(jìn)藥物傳遞入或通過皮膚。
可選地，加熱裝置可以用于加熱皮膚和/域空腔貼劑(包括含藥物制劑/凝膠引發(fā)劑)，以達(dá)到與藥物吸收、在皮膚下從儲庫的藥物傳遞、降低起始時間(onsettime)相關(guān)的增加結(jié)果，或者與向經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)加熱相關(guān)的其它益處。示例性的加熱裝置以及可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式被使用的此類加熱裝置的適宜使用被描述于美國專利號6,955,819、6,780,426、6,756,053、6,726,673、6,613,350、6,546,281、6,488,959、6,465,006、6,453,648、6,340,472、6,306,431、6,303,142、6,284,266、6,261,595、6,245,347、和5,919,479，這些專利的每一個被引入于此作為參考，其程度為它們與本發(fā)明的實(shí)施方式相一致。
在本發(fā)明中使用的含藥物組合物的粘度應(yīng)該足夠低，使得它可以容易地被放入空腔貼劑的開口空腔中，例如從能變形容器內(nèi)擠出。在另一方面，粘度可以足夠高，以便它在膠凝成軟的粘結(jié)固體之前不容易泄漏或漏出開口空腔。優(yōu)選地，含藥物組合物(溶液或分散體)的粘度可以從200至2,000,000厘泊，并且更優(yōu)選地從2,000至500,000厘泊。在一些制劑中，膠凝劑可以單獨(dú)提供充分的粘度。對于其中膠凝劑單獨(dú)不能提供充分的粘度的制劑，可以通過向制劑加入合適量的一種或多種粘度改進(jìn)劑達(dá)到期望的粘度，所述粘度改進(jìn)劑包括但不限于聚乙烯醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物。這些粘度改進(jìn)劑可以僅僅改進(jìn)粘度，或還可以加倍膠凝劑例如聚乙烯醇的粘度。
在一種實(shí)施方式中，含藥物組合物可以是澄清水溶液、含水懸浮液、乳液(水包油或油包水)、或含懸浮的固體顆粒的其它懸液。如此處所使用，術(shù)語“油(oil)”是指在水中不顯著溶解的任何液體。根據(jù)本發(fā)明可以使用的油的例子包括但不限于異硬脂酸、油酸、橄欖油、植物油和/或精油。
懸浮的固體顆?？梢允怯糜谒幬锞忈尩奈镔|(zhì)，例如離子交換樹脂。含藥物組合物可以包括其它溶劑或液體組分，例如丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、聚山梨醇酯(一種或多種)、和/或脫水山梨醇酯(一種或多種)。其它液體可以用于不同目的例如溶解藥物、降低皮膚過敏、和/或改善組合物外觀。
本發(fā)明的空腔貼劑可以被用于施用治療很多種癥狀的很多種藥物和治療化合物?？梢允褂帽景l(fā)明的空腔貼劑施用的藥物和藥物種類的非限制性例子包括能夠激活免疫系統(tǒng)的那些例如咪喹莫特；抗病毒劑；局部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑例如利多卡因、芬太尼(fentanyl)、和舒芬太尼(sufentanil)；抗真菌劑；皮膚癌治療劑；牛皮癬治療劑；普通疣和生殖器疣治療劑；角質(zhì)溶解藥例如水楊酸、α羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、或羥基乙酸)、尿素、苯甲酰過氧化物、維A酸(tretinoin)、硫和rescorinol；戒煙劑例如尼古??；痤瘡劑例如克林達(dá)霉素和苯甲酰過氧化物；皮膚去色劑(skin dispigmentation agent)；氯胺酮/局部麻醉劑的聯(lián)合物、氯胺酮/治療神經(jīng)病性疼痛的三環(huán)系抗抑郁劑的聯(lián)合物；以及治療神經(jīng)病性疼痛、肌肉疼痛、和關(guān)節(jié)炎疼痛的伴隨有NSAID的局部麻醉劑。用在本發(fā)明中的含藥物組合物的藥物可以被靶向用于全身性傳遞、局部傳遞、和/或向人皮膚內(nèi)傳遞。本發(fā)明的空腔貼劑的另外的應(yīng)用還可以包括傷口愈合化合物的傳遞、瘢痕瘤的減少和治療、老年性或日光性著色斑的治療、輻射性角膜炎的治療、或其它各種整形應(yīng)用。
值得注意的是，當(dāng)被遮閉時，一些含藥物組合物更有效，因?yàn)檎陂]可以保持制劑中有益的揮發(fā)性成分或溶劑和/或通過保持皮膚良好水合而改善藥物皮膚滲透。當(dāng)使用本發(fā)明的系統(tǒng)施用時，這些制劑特別有益。本發(fā)明的空腔貼劑可以被構(gòu)造，以遮閉本文中使用的含藥物組合物。
如進(jìn)一步注意到，在被放入開口空腔貼劑后水基制劑形成軟的粘結(jié)固體，這可以包括凝膠引發(fā)劑例如硼酸鈉的量、空腔厚度、膠凝劑濃度例如聚乙烯醇、組合物或溶液pH、和粘度之間的精細(xì)平衡。使用硼酸和聚乙烯醇作為例子，硼酸(凝膠引發(fā)劑)提供了藥物制劑的膠凝化。如果硼酸濃度過低，則硼酸擴(kuò)散通過空腔中的藥物制劑的驅(qū)動力下降，原因在于溶解在含水制劑/非織造織物界面上的硼酸鹽離子的較低濃度?？涨缓穸纫部梢杂绊懪鹚猁}離子完全擴(kuò)散到空腔中的制劑以將制劑膠凝成固體的時間長度。增加聚乙烯醇的濃度，可以增加硼酸鹽離子完全擴(kuò)散到空腔中的粘度逐漸增加的制劑以整體上膠凝制劑的時間，并“消耗”在該過程中的硼酸鹽離子。此外，聚乙烯醇的分子量也可以影響膠凝性質(zhì)。聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)，USP(U.S.Pharmacopia)，具有從約30,000Mw到50,000Mw的分子量，因此，所提供的實(shí)施例利用該范圍內(nèi)的PVA。然而，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，該范圍外的分子量也可以形成可接受的軟的粘結(jié)固體。此外，5以下的溶液pH可以導(dǎo)致制劑的不完全固化，因?yàn)閾?jù)認(rèn)為，在與硼酸鹽離子的配位反應(yīng)中，氫離子含量高至足以與聚乙烯醇競爭。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些參數(shù)是優(yōu)選的，但是，在根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的空腔貼劑中使用環(huán)境下起作用的任何含藥物組合物和凝膠引發(fā)劑的組合在此被包括在內(nèi)。如所述，在實(shí)施例中研究了上面提及的參數(shù)中的每一個的參數(shù)的影響，以提供實(shí)踐本發(fā)明的已知最好的組合物、方法和系統(tǒng)。
實(shí)施例實(shí)施例1 制備空腔貼劑(頂部裝載)，其具有與圖1中的結(jié)構(gòu)相似的結(jié)構(gòu)。含藥物組合物(溶液)包含活性藥物和15％聚乙烯醇水溶液。所述空腔貼劑含有吸附性網(wǎng)狀物材料，其是用約5mg/cm2硼酸鈉浸漬的薄層吸附性紗布，并且其附著在環(huán)形貼劑壁(由軟的柔性泡沫帶制成)的下面，使得所述網(wǎng)狀物覆蓋、但不閉合環(huán)中的空腔的下端。不透性覆蓋層由不透性帶(例如3M的1525粘合劑膠帶)制成，帶有剝離襯墊覆蓋在粘合劑面上。
為使用該系統(tǒng)，使用者首先將所述空腔貼劑貼附到皮膚上，以便粘合劑層牢固地將所述貼劑的底部密封在皮膚上。一百分之八毫升的含藥物組合物被分配在網(wǎng)狀物上并在由所述空腔限定的皮膚區(qū)內(nèi)鋪開。然后，使用者水平地拉所述不透性覆蓋層上的剝離襯墊，以用該覆蓋層密封所述開口空腔的上端。然后，溶液被密封在由皮膚、覆蓋層、和限定曾經(jīng)開口的空腔的壁所限定的空間中。20-30分鐘后，所述溶液形成軟的粘結(jié)固體凝膠，同時它傳遞藥物到皮膚、到周圍的組織、或進(jìn)入到體循環(huán)。在所述制劑被膠凝之前或之后，所述藥物被連續(xù)傳遞到使用者的身體。當(dāng)計(jì)劃的施用周期結(jié)束后，整個裝載的貼劑被簡單地從皮膚除去。當(dāng)貼劑被除去時，在皮膚上沒有留下含藥物組合物的殘留，因?yàn)樗龊幬锝M合物已經(jīng)被膠凝成軟固體。
實(shí)施例2 在空腔貼劑中的含藥物組合物(溶液)和材料與實(shí)施例1中的那些相同，但是所述空腔貼劑的結(jié)構(gòu)為如圖2所示的底部裝載類型。在貼劑附著到皮膚之前，將一定量的含藥物組合物分配到所述空腔貼劑的開口空腔中。在所述含藥物溶液被分配到所述開口空腔中后，使用者利用涂布在所述空腔貼劑壁底部的粘合劑層將所述空腔貼劑貼附到皮膚。這將所述貼劑密封到皮膚，并密封在所述開口空腔中的含藥物組合物。所述含藥物組合物膠凝成軟固體，并且當(dāng)所述空腔貼劑和凝膠在計(jì)劃施用周期終點(diǎn)被除去時，未留下殘留。
實(shí)施例3 研究四種具有如圖2所示結(jié)構(gòu)并含有0.5、1、2和4mg/cm2硼酸鹽的空腔貼劑，以確定膠凝15％聚乙烯醇(PVA)(一種膠凝劑)溶液所需的硼酸鹽(一種凝膠引發(fā)劑)的最適量。開口空腔為3mm深，直徑為14mm，并且吸附性材料是用硼酸鹽浸漬的非織造膜薄層。所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開口空腔區(qū)。具體而言，含有0.5、1、2和4mg/cm2硼酸鹽的空腔貼劑的每一個都用大約0.5mL的15％PVA的水制劑給予劑量，使得滿裝開口空腔每cm2大致具有50mg PVA。貼劑的每單位面積的硼酸鹽與PVA比率分別大概為1∶100、2∶100、4∶100和8∶100。然后，每一貼劑被貼附到研究志愿者的上臂。3小時后，貼劑的一面被抬離皮膚，以觀察開口空腔中PVA膠凝的程度。只有含4mg/cm2硼酸鹽的貼劑被膠凝化，然后，該貼劑被完全除去，并且在手壁上不存在殘留。5小時后，再次觀察剩下的3種貼劑，并且含2mg/cm2硼酸鹽的貼劑被大部分膠凝化，除去該貼劑后，在皮膚接觸區(qū)直徑內(nèi)的一薄層PVA溶液殘留在手臂上。含0.5和1mg/cm2硼酸鹽的貼劑不膠凝化，并被除去。
盡管含0.5和1mg/cm2硼酸鹽的貼劑在5小時內(nèi)不膠凝化，但是它們在更長的等待時間后可以膠凝。然而，延長的膠凝時間增加泄漏的風(fēng)險，從而較不期望。因此，優(yōu)選在該系統(tǒng)中具有足夠量的硼酸鹽和合適濃度的PVA(參見下面的實(shí)施例)，以便制劑在5小時內(nèi)膠凝化，并最優(yōu)選在2小時內(nèi)。通過本實(shí)施例的數(shù)據(jù)，硼酸鹽與PVA的比率優(yōu)選在2∶100以上，更優(yōu)選在4∶100以上，以及最優(yōu)選在8∶100以上，目的是達(dá)到合理短的膠凝時間。
如所示例說明，在非織造材料中浸漬的合適量的硼酸鹽，可以用于確保在計(jì)劃施用時間期間藥物制劑的完全或基本上完全膠凝化。在硼酸鹽濃度為2mg/cm2以下的貼劑中，所觀察到的PVA膠凝化延遲或膠凝化缺乏可以由以下兩個因素予以解釋1)無足夠的自由硼酸鹽可用于與PVA相互作用，和2)硼酸鹽擴(kuò)散通過開口空腔的驅(qū)動力下降，因?yàn)槿芙庠诤苿?非織造織物界面上的硼酸鹽離子濃度較低。
實(shí)施例4 制備3種具有不同深度的空腔貼劑，其具有直徑為14mm的開口空腔。3種深度分別為0.13mm、0.26mm、1mm和3mm。在每一空腔貼劑中放置的硼酸鹽濃度為4mg/cm2。所用的空腔貼劑類似于圖2所示的貼劑(底部裝載)。所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開口空腔區(qū)。本實(shí)施例的目的是研究在每一貼劑中膠凝25％PVA水溶液所需的時間長度。
4種貼劑的每一種被貼附到研究志愿者的上臂。30分鐘后，貼劑的一面被抬離皮膚，以觀察開口空腔中PVA膠凝的程度。30分鐘后，具有0.13mm和0.26mm深的開口空腔的貼劑中的組合物被膠凝化。然后，所述貼劑被除去。1.5小時后，1mm深的開口空腔被膠凝化。3小時后，具有3mm深的開口空腔的貼劑中的組合物被膠凝化。
在空腔貼劑中開口空腔的深度對制劑膠凝的時間有影響。在硼酸鹽離子存在下，在含水溶液中PVA的配位依賴于硼酸鹽從非織造材料向PVA溶液的溶解和擴(kuò)散。3mm貼劑結(jié)構(gòu)的較長膠凝時間的原因，可能在于硼酸鹽完全擴(kuò)散到空腔中的制劑以將制劑膠凝成軟固體所需的時間長度。因此，盡管填充在深于3mm的開口空腔中的制劑仍可以在更長的等待時間后膠凝，但是這樣的貼劑深度可能在某些環(huán)境下是不期望的，因?yàn)樗诙唐谑褂弥性黾恿诵孤┑娘L(fēng)險。此類貼劑深度在期望長期使用的情況下可以是實(shí)用的。
實(shí)施例5 研究與圖2所示貼劑類似的空腔貼劑(底部裝載)，其深3mm，直徑為14mm，具有4mg/cm2的硼酸鹽濃度，以確定膠凝15％、25％和40％PVA水制劑所需的時長度。同樣，所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開口空腔區(qū)。每一種制劑按劑量給入空腔貼劑，然后貼附到研究志愿者的上臂。在2、3、4和5小時后，貼劑的一面被抬離皮膚，以觀察開口空腔中PVA膠凝的程度。15％PVA水制劑在2小時時膠凝化，25％PVA制劑在3小時時膠凝化，而40％PVA水制劑在施用5小時后仍未膠凝化。在每種情況下，在觀察到膠凝后，除去貼劑時，在皮膚上未觀察到制劑殘留物。
含水溶液中PVA的濃度影響膠凝時間。在硼酸鹽離子存在下，在含水溶液中PVA的配位依賴于硼酸鹽從非織造材料向PVA溶液中的溶解和擴(kuò)散。較長的膠凝時間作為增加的PVA濃度的函數(shù)，原因在于硼酸鹽完全擴(kuò)散到空腔中粘度逐漸增加的制劑以將制劑膠凝成固體所需的時間長度，以及在擴(kuò)散過程中PVA對硼酸鹽的“消耗”。另一方面，PVA濃度在8％以下的制劑，尤其是在5％以下的那些，往往難以固化成具有滿意強(qiáng)度的固體。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的PVA濃度優(yōu)選在5到40％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在8到30％的范圍內(nèi)。
實(shí)施例6 制備具有與圖2相似的結(jié)構(gòu)的空腔貼劑。研究兩種含安慰劑藥物的組合物。組合物A含有12％PVA、19％ISA、2％三乙醇胺、和0.3％TR-2(一種乳化劑)、以及66.7％的水，pH為7。組合物B含有12％PVA、19％ISA、0.3％TR-2(一種乳化劑)、以及68.7％的水，pH為5.5。兩種空腔貼劑的每一種的開口空腔深3mm，直徑為14mm，并且吸附性材料是用5mg/cm2的硼酸鹽浸漬的非織造膜薄層。所述非織造材料被貼附到不透性覆蓋層(3M 1523聚乙烯膜)的下面，使得非織造膜覆蓋住全部開口空腔區(qū)。
該系統(tǒng)被如下使用將大約0.5g的每一種含安慰劑藥物組合物按計(jì)量給入開口空腔，除去粘合劑層的剝離襯墊，以及將粘合劑層迅速貼附于皮膚。5小時后，評價貼劑，以確定組合物是否膠凝成固體。組合物A形成軟固體，并且在除去后，在皮膚上不留下該組合物的殘留。另一方面，組合物B在5小時后不形成凝膠。7小時后再次檢查該貼劑，而所述制劑仍未形成固體。
這些結(jié)果表明，在硼酸鹽存在下，PVA的膠凝過程取決于pH。為提供足夠的膠凝化，pH需要在5以上，例如pH為5-10。在硼酸鹽存在下，PVA膠凝的最適pH范圍為6-9(pH高于9可能導(dǎo)致皮膚過敏，盡管這些pH水平仍可使用)。不受任何具體理論的限制，在5以下的pH值下，氫離子濃度可以高至足以在與硼酸鹽離子的配位反應(yīng)中與PVA競爭。
實(shí)施例7 制備與圖2(底部裝載)所示貼劑相似的空腔貼劑。含活性藥物組合物(組合物A)含有12％PVA、19％ISA、2％三乙醇胺、4％咪喹莫特、0.3％TR-2(一種乳化劑)、和62.7％的水，其被按劑量給入開口空腔(3mm深和直徑為14mm)。網(wǎng)狀物包被的材料是非織造物，其以用作凝膠引發(fā)劑的4mg/cm2的硼酸鹽浸漬。不透性覆蓋層為3M 1523聚乙烯膜，而開口空腔用泡沫帶形成。大約0.5g藥物溶液按劑量給入開口空腔。除去剝離襯墊，暴露出在貼劑底部的粘合劑層，并且該貼劑被立刻貼附到無毛的鼠皮膚(hairless mouse skin，HMS)，該無毛鼠皮膚提前放置在Franz擴(kuò)散池上。在大約4小時后，除去該貼劑，并且開口空腔中的藥物溶液已經(jīng)形成固凝膠。在皮膚上沒有殘留，并且藥物溶液未從由泡沫帶限定的區(qū)域移出。
實(shí)施例8 在體外模型中，比較實(shí)施例7所描述的制劑與Aldara(3M)在無毛鼠皮膚(HMS)中的平均皮膚通量。HMS被小心地放置在Franz擴(kuò)散池的供給室和接受室之間。該接受池充滿pH7.4的磷酸緩沖鹽水(PBS)。通過將上面提及的在開口空腔(具有5mg/cm2硼酸鈉)中的實(shí)施例7制劑放在皮膚樣品的角質(zhì)層(stratum corneum，SC)側(cè)上，開始試驗(yàn)。如所指導(dǎo)，Aldara在無硼酸鈉的情況下被施用。Franz池被置于維持在37℃下的加熱盒(heating block)中，并且HMS溫度維持在35℃下。在預(yù)確定的時間間隔下，取出800μL試樣，并用新鮮PBS溶液替換。通過滲透累積量對時間圖的穩(wěn)態(tài)斜率，確定皮膚通量(μg/cm2/h)。
表1顯示出利用上面概述的試驗(yàn)過程得到的數(shù)據(jù)。
表1-咪喹莫特通過HMS的穩(wěn)態(tài)通量(J)

*通量值是三個確定值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
實(shí)施例9 制劑、材料和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施例2-7相同，但空腔貼劑的構(gòu)造為圖1所示的頂部裝載類型。由于所述空腔貼劑的結(jié)構(gòu)，在所述空腔貼劑如實(shí)施例1所教導(dǎo)貼附到皮膚上后，將含藥物的溶液放入開口空腔中。
實(shí)施例10-13 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備幾種空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，有凝膠引發(fā)劑浸漬于其中；并且根據(jù)表2制備四種含藥物的組合物，如下表2


在實(shí)施例10-13的每一個中，根據(jù)下面的步驟合并表2中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(polyvinyl alcohol(PVA))和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將Ultrez10加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到Ultrez溶解在該溶液中。然后，向該溶液加入異硬脂酸和Pemulen TR-2，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室溫下劇烈混合完整的混合物。
實(shí)施例14-15 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備2種空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，有凝膠引發(fā)劑浸漬于其中；并且根據(jù)表3制備2種含藥物的組合物，如下表3

在實(shí)施例14-15的每一個中，根據(jù)下面的步驟合并表3中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將Carbopol 980加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到Carbopol溶解在該溶液中。然后，向該溶液加入異硬脂酸和Pemulen TR-2，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室溫下劇烈混合完整的混合物。
實(shí)施例16-17 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備凝膠引發(fā)劑浸漬其中的2種空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，并且根據(jù)表4制備2種含藥物的組合物，如下表4

在實(shí)施例16-17的每一個中，根據(jù)下面的步驟合并表4中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將Carbopol 981加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到Carbopol溶解在該溶液中。然后，向該溶液加入異硬脂酸和Pemulen TR-2，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。然后，加入三乙醇胺和咪喹莫特，并在室溫下劇烈混合整個混合物。
實(shí)施例18 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備凝膠引發(fā)劑浸漬于其中的空腔貼劑(頂部裝載或底部裝載)，并且根據(jù)表5制備2種含藥物的組合物，其包括角質(zhì)溶解劑(苯甲酰過氧化物)表5

根據(jù)下面的步驟合并表5中的材料。在玻璃廣口瓶中合并聚乙烯醇(PVA)和水，并在攪拌下加熱，直到PVA溶解。將異硬脂酸和Pemulen TR-2加入到PVA/水混合物中，并攪拌混合物，直到TR-2溶解并形成白色溶液。加入苯甲酰過氧化物，然后逐滴加入足夠的三乙醇胺，直到pH為6.5-7.0。然后，在室溫下劇烈混合完整的混合物。
實(shí)施例19 在體外模型中，在人尸體皮膚中測試實(shí)施例10-13、15、17和18的制劑。人表皮膜(human epidermal membrane，HEM)被用作本文所描述的體外通量研究中的模型膜。HEM被小心地放置在Franz擴(kuò)散池的供給室和接受室之間。該接受室充滿pH7.4的磷酸緩沖鹽水(PBS)。通過將在開口空腔中的每一測試制劑(10-13、15、17和18)放在皮膚樣品的角質(zhì)層(stratum corneum(SC))上，開始試驗(yàn)，所述開口空腔具有浸漬在非織造織物(底部裝載)上的5mg/cm2硼酸鈉。為了比較的目的，通常用于治療生殖器疣的、被稱為Aldara(3M)的產(chǎn)品也被測試(未使用空腔貼劑)。Franz池被置于維持在37℃的加熱盒(heating block)中，并且HMS溫度維持在35℃。在預(yù)確定的時間間隔下，取出800μL試樣，并用新鮮PBS溶液替換。通過滲透累積量對時間圖的穩(wěn)態(tài)斜率，確定皮膚通量(μg/cm2/h)。
表6顯示出利用上面概述的試驗(yàn)過程得到的數(shù)據(jù)。
表6-咪喹莫特通過HMS的穩(wěn)態(tài)通量(J)

上面所示的本發(fā)明的制劑通常提供活性成分的顯著滲透，此外，發(fā)現(xiàn)這些值與市售產(chǎn)品Aldara相當(dāng)。
實(shí)施例20 通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用的常規(guī)方法獲得下面報道的粘度值。將實(shí)施例制劑粘度的測量值與僅含聚乙烯醇(PVA)和水的對照樣品進(jìn)行比較，并且在相同的條件下進(jìn)行。與對照的比較是例證性的。使用具有S-15轉(zhuǎn)子的Brookfield RVDV-1+粘度計(jì)，獲得粘度值(在2rpm和在25℃，讀粘度值)。下面的例子被提供，以舉例說明本發(fā)明的一些實(shí)施方式的優(yōu)勢，但不意圖限制它們。
表7-實(shí)施例的粘度值

*對照貼劑，由實(shí)施例10的所有成分組成，除了增稠劑(Ultrez10、Carbopol980、或Carbopol981)未被包括在內(nèi)。
表7的制劑都具有足夠的粘度，使得當(dāng)放入空心貼劑空腔和應(yīng)用到皮膚表面時，組合物不泄漏。
實(shí)施例21 從醫(yī)用級泡沫膠帶(3M1779)切出環(huán)狀環(huán)，該泡沫膠帶厚1/16英寸。該環(huán)的內(nèi)徑和外徑分別為3/8英寸和3/4英寸。用10mg硼酸鈉(凝膠引發(fā)劑)浸漬直徑1/2英寸的紗布盤(gauze disc)。從另一厚1/32英寸的醫(yī)用級泡沫膠帶(3M9773)切出直徑3/4英寸的盤。所述環(huán)、紗布盤、和泡沫帶盤被同心地裝配入開口空腔結(jié)構(gòu)中，使得泡沫膠帶盤完全覆蓋環(huán)的非粘合劑面，以及紗布盤夾在環(huán)和泡沫膠帶盤中間。因此，環(huán)的粘合劑面是開口的，并且紗布從該開口是可見的。由環(huán)的內(nèi)壁和紗布襯里的泡沫帶盤所限定的空間為藥物空腔。將空腔貼劑置于剝離襯墊上，其中粘合劑面放在剝離襯墊上(具有多種空腔貼劑)，與圖2所示相似。
單獨(dú)地，水包油粘性流體制劑(疣治療制劑)被隨后制備，其包括3wt％咪喹莫特、10wt％苯甲酰過氧化物、15wt％聚乙烯醇(膠凝劑)、0.5wt％Carbopol981(增稠劑)、0.2wt％氫氧化鈉(中和Carbopol974的試劑)、10wt％礦脂(油相)、5wt％十八烷醇(油相)、5wt％聚山梨醇酯(乳化劑)、和51.3wt％水，并裝載入帶有螺帽的標(biāo)準(zhǔn)的20mL鋁軟膏管。
為了使用，除去空腔貼劑的剝離襯墊，這暴露出藥物空腔的開口。將大約0.1mL的疣治療制劑放入該藥物空腔中，并且將該裝滿的貼劑覆蓋在疣上。在該結(jié)構(gòu)中，疣被基本上浸沒在所述制劑中，并且該貼劑通過環(huán)上的粘合劑牢固地附在皮膚上。在治療期間，閉塞在藥物空腔中的水——在貼劑在疣上期間——水合所述疣表面，水楊酸行使松開角蛋白并脫落的功能，以及咪喹莫特激活局部免疫系統(tǒng)，抗擊疣病毒。在預(yù)先確定的時間期間之后，例如12小時、24小時或更多時間之后，從所述疣除去貼劑。由于所述制劑已經(jīng)膠凝成軟的粘結(jié)固體，因此基本上沒有殘留的制劑留在皮膚上。上述的過程可以一再地重復(fù)，直到達(dá)到期望的效果。
實(shí)施例22 如實(shí)施例21所述制備空腔貼劑，除了硼酸鈉浸漬的網(wǎng)狀物固定于所述環(huán)，并且一個面具有涂布的粘合劑并覆蓋有剝離襯墊的遮閉膜是在所述環(huán)的非粘合劑一側(cè)。換言之，環(huán)被施用到皮膚，藥物被施用到環(huán)內(nèi)的疣，而遮閉膜被施用到環(huán)，從而將疣封在滿裝的空腔內(nèi)，這與圖1所示相似。
在該實(shí)施方式中，疣治療組合物是相同的，除了聚乙烯醇濃度為10wt％，以及水含量為56.1wt％(粘度小于實(shí)施例21中的粘度)。為使用該系統(tǒng)，使用者將空腔貼劑(無遮閉背層粘合于其上)放在疣上，以便整個疣在環(huán)內(nèi)。因此，涂布在環(huán)底部的粘合劑將環(huán)的底部貼附并密封在皮膚上。疣治療制劑被置于藥物空腔中，并且遮閉膜上的剝離襯墊被水平地拉動，當(dāng)剝離襯墊被拉開時將遮閉背層導(dǎo)向到環(huán)結(jié)構(gòu)上。遮閉膜上的粘合劑密封藥物空腔。可選地，遮閉背層/剝離襯墊可以是與環(huán)完全分離的結(jié)構(gòu)，其中從遮閉背層除去剝離襯墊，并且遮閉背層被小心放在環(huán)上，以確保藥物空腔內(nèi)的基本上是氣密密封的。
實(shí)施例23 本系統(tǒng)包括三種部件疣治療制劑、空腔貼劑和加熱單元。疣治療制劑和空腔貼劑與實(shí)施例22或?qū)嵤├?3相同。加熱單元為如美國專利第6,453,648所述的基于鐵氧化作用的裝置。所述加熱單元具有與空腔貼劑大小近似的面積(或稍大)，并且作為空腔貼劑的組成部分或作為獨(dú)立單元被放在遮閉膜上面，所述獨(dú)立單元可以被放在遮閉膜上(其可以單獨(dú)地附著在那里)。加熱使局部皮膚溫度增加幾度，例如從典型的32℃到大約37℃，這不僅有助于控制疣病毒(因?yàn)樵摬《酒幂^低的溫度)，而且增加水合效應(yīng)和藥物(一種或多種)進(jìn)入疣表面的滲透通量。
實(shí)施例24 制備三種空腔貼劑，其可以用于戒掉尼古丁成癮例如吸煙、煙草等。該空腔貼劑的結(jié)構(gòu)可以被制成類似于實(shí)施例1-9的結(jié)構(gòu)(頂部裝載或底部裝載)。在本實(shí)施例中，空腔貼劑類似于實(shí)施例1的空腔貼劑，除了空腔貼劑中的開口空腔都具有0.3mm的深度以及分別具有5cm2、10cm2和15cm2的面積。含藥物組合物中的活性藥物是戒掉吸煙或其它煙草依賴性的煙堿。在一種實(shí)施方式中，15cm2的貼劑被用于治療的第一階段，10cm2的貼劑被用于治療的第二階段，以及5cm2的貼劑被用于治療的第三階段。
實(shí)施例25 制備可以用于傳遞芬太尼(fentanyl)或舒芬太尼(sufentanyl)的空腔貼劑。該空腔貼劑的結(jié)構(gòu)可以被制成類似于實(shí)施例1-9的結(jié)構(gòu)(頂部裝載或底部裝載)。在本實(shí)施例中，空腔貼劑類似于實(shí)施例1的空腔貼劑，除了空腔貼劑中的開口空腔都具有0.3mm的深度，以及根據(jù)將傳遞的芬太尼或舒芬太尼的劑量，分別具有5cm2、10cm2和15cm2的面積。含藥物組合物中的芬太尼或舒芬太尼的濃度、含藥物組合物中溶劑的濃度、和空腔貼劑所提供的皮膚接觸面積，都可以影響藥物傳遞的量和速率。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參考一些優(yōu)選的實(shí)施方式被描述，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解，可以作出各種變化、改變、省略、和替換，而不背離本發(fā)明的精神。因此，意圖是，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的范圍的限制。
權(quán)利要求
1.藥物的皮膚傳遞的系統(tǒng)，包括凝膠引發(fā)劑；含藥物組合物，其包括藥物和膠凝劑，當(dāng)與所述凝膠引發(fā)劑接觸時，所述含藥物組合物形成軟的粘結(jié)固體；和具有開口空腔的空腔貼劑，所述開口空腔被構(gòu)造以被皮膚表面至少部分閉合，所述開口空腔進(jìn)一步被構(gòu)造，以促進(jìn)所述皮膚表面和所述軟的粘結(jié)固體之間的接觸；其中所述凝膠引發(fā)劑和所述含藥物組合物可以被定位在所述系統(tǒng)中，使得它們保持相互分離，直到使用之前一刻或使用期間。
2.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述空腔貼劑包括限定所述開口空腔的不透性覆蓋物和至少一個貼劑壁。
3.權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述不透性覆蓋物包括粘合劑基材。
4.權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述不透性覆蓋物具有隔熱性質(zhì)。
5.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述空腔貼劑具有0.1mm到5mm的厚度。
6.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述藥物是咪喹莫特、尼古丁、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、舒芬太尼、芬太尼、抗真菌劑、治療皮膚癌的藥物、治療疣的藥物、治療生殖器疣的藥物、治療足底疣的藥物、角質(zhì)溶解藥，選自水楊酸、α羥基酸、尿素、苯甲酰過氧化物、維A酸、硫和rescorinol、三氯乙酸、或它們的組合。
7.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述開口空腔被構(gòu)造以遮閉所述含藥物組合物。
8.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)在所述凝膠引發(fā)劑和所述膠凝劑接觸后形成的所述軟的粘結(jié)固體被除去時，其在所述皮膚上不留下殘留。
9.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述膠凝劑是聚乙烯醇。
10.權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中在所述含藥物組合物中所述聚乙烯醇的濃度為按重量計(jì)從5％到40％。
11.權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑被布置在所述開口空腔內(nèi)。
12.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑被浸漬在布置于所述開口空腔內(nèi)的吸附性材料中。
13.權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑被涂布在所述不透性覆蓋物的粘合劑涂布的基材上。
14.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑在所述開口空腔內(nèi)被涂布在所述空腔貼劑上。
15.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)所述含藥物組合物包括聚乙烯醇作為膠凝劑時，所述凝膠引發(fā)劑對于膠凝所述含藥物組合物是特異的。
16.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠引發(fā)劑是硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽。
17.權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中所述硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽以1至20mg/cm2的量被浸漬在吸附性材料中或涂布在吸附性材料上。
18.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物是乳液。
19.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中至少部分閉合所述開口空腔的所述皮膚表面形成具有0.1cm2至20cm2的面積的皮膚接觸區(qū)。
20.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物包括粘度改進(jìn)劑。
21.權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述粘度改進(jìn)劑選自聚乙烯醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。
22.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物包括油相和水相。
23.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物包括乳化劑。
24.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物包括異硬脂酸、油酸、橄欖油或它們的組合。
25.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物包括一種或多種溶劑，其選自丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、聚山梨醇酯、和脫水山梨醇酯。
26.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物包括脫水山梨醇酯。
27.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述含藥物組合物具有5到10的pH。
28.藥物的皮膚傳遞的方法，包括將空腔貼劑貼附到皮膚表面，所述空腔貼劑具有開口空腔，所述開口空腔被構(gòu)造以通過所述皮膚表面被至少部分閉合；使包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物與所述凝膠引發(fā)劑接觸，使得在所述空腔貼劑內(nèi)形成軟的粘結(jié)固體；和閉合所述開口空腔。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中在所述空腔貼劑貼附到所述皮膚之前，一定量的含藥物組合物被布置在所述開口空腔中。
30.權(quán)利要求28所述的方法，其中在所述空腔貼劑貼附到所述皮膚之后，一定量的含藥物組合物被布置在所述開口空腔中。
31.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述藥物是咪喹莫特、尼古丁、抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、舒芬太尼、芬太尼、抗真菌劑、治療皮膚癌的藥物、治療疣的藥物、治療生殖器疣的藥物、治療足底疣的藥物、治療疼痛的藥物。
32.權(quán)利要求28所述的方法，其中當(dāng)所述凝膠引發(fā)劑和所述膠凝劑接觸后形成的所述軟的粘結(jié)固體被除去時，其在所述皮膚上不留下殘留。
33.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述膠凝劑是聚乙烯醇(PVA)。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其中在所述含藥物組合物中所述聚乙烯醇的濃度為按重量計(jì)從5％到40％。
35.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述凝膠引發(fā)劑被浸漬在或涂布在吸附性材料中，所述吸附性材料布置于所述開口空腔內(nèi)。
36.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述凝膠引發(fā)劑在所述開口空腔內(nèi)被涂布在所述空腔貼劑上。
37.權(quán)利要求28所述的方法，其中當(dāng)所述含藥物組合物包括聚乙烯醇作為膠凝劑時，所述凝膠引發(fā)劑對于膠凝所述含藥物組合物是特異的。
38.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述凝膠引發(fā)劑是硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽。
39.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽以1至20mg/cm2的量被浸漬在吸附性材料中或涂布在吸附性材料上。
40.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述含藥物組合物是乳液。
41.權(quán)利要求28所述的方法，其中至少部分閉合所述開口空腔的所述皮膚表面形成具有0.1cm2至20cm2的面積的皮膚接觸區(qū)。
42.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述含藥物組合物包括粘度改進(jìn)劑。
43.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述粘度改進(jìn)劑選自聚乙烯醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、甲基丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物。
44.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述含藥物組合物包括一種或多種溶劑，其選自丙二醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯、和脫水山梨醇酯。
45.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述含藥物組合物具有6到9的pH。
46.促進(jìn)藥物的皮膚傳遞的裝置，包括具有開口空腔的空腔貼劑，其當(dāng)閉合時，由一個或多個側(cè)壁、不透性頂部覆蓋物、和皮膚表面所限定；和在所述空腔內(nèi)的材料，所述空腔具有浸漬在所述材料內(nèi)或涂布在所述材料上的凝膠引發(fā)劑，所述裝置被構(gòu)造以不含藥物，直到使用之前一刻和使用期間。
47.權(quán)利要求46所述的裝置，其中所述裝置是頂部裝載的，并且所述遮閉覆蓋物被構(gòu)造以在所述裝置應(yīng)用到所述皮膚表面后閉合所述開口空腔。
48.權(quán)利要求46所述的裝置，其中所述裝置是底部裝載的，并且所述遮閉覆蓋物被附著到所述壁，使得所述裝置與所述皮膚表面的附著閉合所述開口空腔。
49.權(quán)利要求46所述的裝置，其中所述材料是非織造材料。
50.權(quán)利要求46所述的裝置，其中所述凝膠引發(fā)劑對于膠凝包含聚乙烯醇的組合物是特異的。
51.權(quán)利要求46所述的裝置，其中所述凝膠引發(fā)劑是硼酸、硼酸的鹽、或硼酸鹽。
52.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述空腔貼劑是頂部裝載的。
53.權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述空腔貼劑是底部裝載的。
全文摘要
本發(fā)明涉及皮膚藥物傳遞的系統(tǒng)、裝置和方法。該系統(tǒng)可以包括凝膠引發(fā)劑以及包含藥物和膠凝劑的含藥物組合物，當(dāng)與凝膠引發(fā)劑接觸時所述含藥物組合物形成軟的粘結(jié)固體。具有開口空腔(18)的空腔貼劑也被包括在內(nèi)，所述開口空腔被構(gòu)造以由皮膚表面(44)至少部分閉合。所述開口空腔可以進(jìn)一步被構(gòu)造，以促進(jìn)所述皮膚表面和所述凝膠之間的接觸。所述凝膠引發(fā)劑和所述含藥物組合物可以被定位在所述系統(tǒng)中，使得它們保持相互分離，直到使用之前一刻或使用期間。
文檔編號A61F13/02GK101083964SQ200580043678
公開日2007年12月5日 申請日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月12日
發(fā)明者J·張, K·S·沃納 申請人:扎斯公司