專(zhuān)利名稱(chēng)：吡唑并[1,5－α]嘧啶基衍生物用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括地說(shuō)，本發(fā)明涉及CRF受體拮抗劑以及通過(guò)向有需要的溫血哺乳動(dòng)物給藥這類(lèi)拮抗劑來(lái)治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
第一種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)是由羊下丘腦分離的，并經(jīng)鑒定為41-氨基酸肽(Vale等人，Science 2131394-1397，1981)。此后分離了人和大鼠的CRF序列，經(jīng)測(cè)定它們是相同的，但是在其41個(gè)氨基酸殘基中有7個(gè)不同于羊的CRF(Rivier等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 804851，1983；Shibahara等人，EMBO J.2775，1983)。
已發(fā)現(xiàn)CRF可引起內(nèi)分泌、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)功能發(fā)生重要轉(zhuǎn)變。據(jù)信CRF是由垂體前葉基礎(chǔ)性(basal)和應(yīng)激性釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(“ACTH”)、β-內(nèi)啡肽和其它阿片黑皮質(zhì)素前體(″POMC″)衍生肽的主要生理調(diào)節(jié)劑(Vale等人，Science 2131394-1397，1981)。簡(jiǎn)而言之，據(jù)信CRF通過(guò)結(jié)合一種廣泛分布于大腦(DeSouza等人，Science 2241449-1451，1984)、垂體(DeSouza等人，Methods Enzymol.124560，1986；Wynn等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.110602-608，1983)、腎上腺(Udelsman等人，Nature 319147-150，1986)和脾(Webster，E.L.，和E.B.DeSouza，Endocrinology 122609-617，1988)中的質(zhì)膜受體而啟動(dòng)其生物學(xué)效應(yīng)。CRF受體與一種GTP-結(jié)合性蛋白質(zhì)偶聯(lián)(Perrin等，Endocrinology 1181171-1179，1986)，后者介導(dǎo)CRF-刺激的細(xì)胞內(nèi)cAMP產(chǎn)生的增加(Bilezikjian，L.M.和W.W.Vale，Endocrinology 113657-662，1983)。現(xiàn)已從大鼠(Perrin等，Endo 133(6)3058-3061，1993)和人腦(Chen等，PNAS 90(19)8967-8971，1993；Vita等，F(xiàn)EBS 335(1)1-5，1993)克隆了CRF的受體。這種受體是一種具有415個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其中包含七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。大鼠與人序列之間的同一性比較表明它們?cè)诎被崴缴暇哂懈叨鹊耐葱?97％)。
除了在刺激ACTH和POMC的生成中具有作用外，據(jù)信CRF還可以協(xié)調(diào)很多針對(duì)應(yīng)激的內(nèi)分泌、自主反應(yīng)(autonomic)與行為反應(yīng)(behavioralresponses)，因而可能涉及情感障礙的病理生理學(xué)。此外，據(jù)信CRF在免疫、中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌以及心血管系統(tǒng)之間的聯(lián)系中是一種關(guān)鍵的媒介(Crofford等人，J.Clin.Invest.902555-2564，1992；Sapolsky等人，Science 238522-524，1987；Tilders等人，Regul.Peptides 577-84，1982)?？傊?，CRF似乎是關(guān)鍵性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)之一，并在整合機(jī)體對(duì)應(yīng)激的總體反應(yīng)中起到了決定性作用。
直接向大腦施用CRF所引起的行為、生理和內(nèi)分泌反應(yīng)與暴露在應(yīng)激環(huán)境下的哺乳動(dòng)物所觀察到的反應(yīng)相同。例如，向腦室內(nèi)注射CRF導(dǎo)致行為活化(Sutton等人，Nature 297331，1982)、腦電圖出現(xiàn)持續(xù)活化(Ehlers等人，Brain Res.278332，1983)、交感腎上腺髓質(zhì)途徑受到刺激(Brown等人，Endocrinology 110928，1982)、心率和血壓升高(Fisher等人，Endocrinology1102222，1982)、氧消耗增加(Brown等人，Life Sciences 30207，1982)、胃腸活動(dòng)改變(Williams等人，Am.J.Physiol.253G582，1987)、食物消耗受到抑制(Levine等人，Neuropharmacology 22337，1983)、性行為改變(Sirinathsinghji等人，Nature 305232，1983)、以及免疫功能受到損害(Irwin等人，Am.J.Physiol.255R744，1988)。此外臨床數(shù)據(jù)表明，在抑郁癥、焦慮相關(guān)疾病、和神經(jīng)性厭食癥中，大腦可能過(guò)度分泌CRF(DeSouza，Ann.Reports in Med.Chem.25215-223，1990)。因此，臨床數(shù)據(jù)表明，CRF受體拮抗劑可能代表了一類(lèi)新穎的抗抑郁癥和/或抗焦慮藥物，可用于治療表現(xiàn)為CRF過(guò)度分泌的神經(jīng)精神障礙(neuropsychiatric disorders)。
第一代CRF受體拮抗劑是肽類(lèi)(參見(jiàn)例如Rivier等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,605,642；Rivier等人，Science 224889，1984)。盡管這些肽證明CRF受體拮抗劑確實(shí)能夠削弱對(duì)CRF的藥理反應(yīng)，但是肽類(lèi)CRF受體拮抗劑仍然具有肽治療劑的普遍缺點(diǎn)，即包括缺乏穩(wěn)定性以及有限的口服活性。
包含具有吡唑并-[1，5a]-嘧啶核的化合物的CRF拮抗劑已在下列專(zhuān)利和公開(kāi)申請(qǐng)中公開(kāi)WO9729109、US6313124、WO9803510、WO9938868、WO9808847、JP2000038350、EP1097709和US6664261。此外，此核在鎮(zhèn)痛藥的申請(qǐng)WO9535298中、在腺苷增強(qiáng)劑的申請(qǐng)JP10101672中、在一氧化氮合酶抑制劑的JP10101671中、在神經(jīng)肽Y1拮抗劑的申請(qǐng)WO2001023387中、在脂肪累積抑制劑的申請(qǐng)WO2000044754中和在丙型肝炎病毒復(fù)制抑制劑的申請(qǐng)WO2003101993中公開(kāi)。
由于CRF具有上述生理學(xué)意義，因此開(kāi)發(fā)具有顯著的CRF受體結(jié)合活性并且能夠拮抗CRF受體的生物活性小分子仍然是期望的目標(biāo)。這類(lèi)CRF受體拮抗劑將可用于治療內(nèi)分泌、精神與神經(jīng)障礙或疾病，一般包括與應(yīng)激相關(guān)的病癥。
盡管通過(guò)施用CRF受體拮抗劑已經(jīng)在實(shí)現(xiàn)CRF調(diào)節(jié)方面取得了顯著的進(jìn)步，但是本領(lǐng)域仍然需要有效的小分子CRF受體拮抗劑。同樣也需要含有這類(lèi)CRF受體拮抗劑的藥物組合物，以及涉及其使用方法，例如用于治療與應(yīng)激相關(guān)的病癥。本發(fā)明完成了這些需要，還提供了其它相關(guān)的優(yōu)勢(shì)。
發(fā)明概述一般地，本發(fā)明涉及CRF受體拮抗劑，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的CRF受體拮抗劑 及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物、立體異構(gòu)體和前藥，其中R1是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、取代的鹵代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；R2a和R2b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、取代的C1-C6鹵代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛被榛?、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R1與它所連接的氮以及R2a或R2b與R2a和R2b所連接的碳一起形成4-7員雜環(huán)；或R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成在環(huán)內(nèi)任選含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7員環(huán)；R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、酰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11；Y在各種情況下獨(dú)立地是直接鍵或-C(R4aR4b)m-；m是1或2；R4a和R4b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成在環(huán)內(nèi)任選含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7員環(huán)；Het是 或 R5是氫、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R6在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)；Ar是苯基或吡啶基；R7在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、烷基、取代的烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺?；蛉〈耐榛酋；籵是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)；和
R8、R9、R10和R11中的每一個(gè)是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛被榛?、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
本發(fā)明的這些和其它方面在參考下列詳細(xì)說(shuō)明后將會(huì)變得明白。為此，在此所述的各種參考文獻(xiàn)，其更詳細(xì)描述某些步驟、化合物和/或組合物，在此將它們整個(gè)引入作為參考。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1表示X-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)，其是由前述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1獲得。多晶型物1通過(guò)XRPD圖形表征，其顯著的信號(hào)列于表1中。
圖2表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的拉曼光譜。
圖3表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖4表示由前述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2獲得的X-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)。多晶型物1通過(guò)XRPD圖形表征，其顯著的信號(hào)列于表1中。
圖5表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的拉曼光譜。
圖6表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明一般地，本發(fā)明涉及用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑的化合物。在第一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)(I)
及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物、立體異構(gòu)體和前藥，其中R1是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、取代的鹵代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；R2a和R2b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、取代的C1-C6鹵代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R1與它所連接的氮以及R2a或R2b與R2a和R2b所連接的碳一起形成4-7員雜環(huán)；或R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成在環(huán)內(nèi)任選含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7員環(huán)；R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、?；?、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11；Y在各種情況下獨(dú)立地是直接鍵或-C(R4aR4b)m-；m是1或2；R4a和R4b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛被榛?、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成在環(huán)內(nèi)任選含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7員環(huán)；Het是
或 R5是氫、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R6在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)；Ar是苯基或吡啶基；R7在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、烷基、取代的烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺?；蛉〈耐榛酋；?；o是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)；和R8、R9、R10和R11中的每一個(gè)是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
本發(fā)明的CRF受體拮抗劑具有廣泛的治療應(yīng)用，可以用于治療各種病癥或疾病，包括應(yīng)激相關(guān)病癥。這類(lèi)方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的本發(fā)明的CRF受體拮抗劑，優(yōu)選以藥物組合物的形式。因此，在另一種實(shí)施方案中，公開(kāi)了藥物組合物，其含有一種或多種本發(fā)明的CRF受體拮抗劑與藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
在此所使用的上述術(shù)語(yǔ)具有下列含義″烷基″是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、非環(huán)或環(huán)狀、不飽和或飽和的脂肪族烴基，而術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″和″C1-C6烷基″具有與烷基同樣的含義，但是含有1-6個(gè)碳原子。代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而飽和支鏈烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性的飽和環(huán)狀烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、CH2-環(huán)戊基、-CH2-環(huán)己基等；而不飽和環(huán)狀烷基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。環(huán)狀烷基，也稱(chēng)為“碳環(huán)(homocyclic rings)”，包括二-和多-碳環(huán)例如十氫化萘基和金剛烷基。不飽和烷基在相鄰碳原子之間含有至少一個(gè)雙或三鍵(分別稱(chēng)為″鏈烯基″或″炔基″)。代表性的直鏈和支鏈鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直鏈和支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
″芳基″是指芳香族碳環(huán)部分例如苯基或萘基。
″芳烷基″是指具有至少一個(gè)烷基氫原子被芳基部分代替的烷基，例如芐基(即-CH2-苯基)、-CH2-(1-或2-萘基)、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2等。
″雜芳基″是指5-至1 0-員的芳香族雜環(huán)，其具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，并且其含有至少一個(gè)碳原子，包括單-和雙環(huán)體系。代表性的雜芳基包括(但不局限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、吖吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、唑基、異唑基、苯并唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和二唑基。
″雜芳烷基″是指具有至少一個(gè)烷基氫原子被雜芳基部分代替的烷基，例如-CH2-吡啶基、-CH2-嘧啶基等。
″雜環(huán)″(在此也稱(chēng)為″雜環(huán)的環(huán)″)是指5-至7-員單環(huán)的或7-至14-員多環(huán)的雜環(huán)，它是飽和的、不飽和的或芳香族的，并且它含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，并且其中所述的氮和硫雜原子可以任選被氧化，并且所述的氮雜原子可以任選被季銨化的，還包括雙環(huán)，其中任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合，以及三環(huán)(以及更高)雜環(huán)。雜環(huán)可以通過(guò)任何雜原子或碳原子連接。雜環(huán)包括如上所定義的雜芳基。因此，除上面所列的芳香族雜芳基外，雜環(huán)還包括(但不局限于)嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
″雜環(huán)烷基″是指具有至少一個(gè)烷基氫原子被雜環(huán)代替的烷基，例如-CH2-嗎啉基等。
″鹵代烷基″是指具有至少一個(gè)烷基氫原子被鹵素代替的烷基，例如CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CF3等。″C1-C6鹵代烷基″與″鹵代烷基″具有相同的含義，但是含有1-6個(gè)碳原子。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)″取代″是指在此所述的任何基團(tuán)(例如，烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基)上的至少一個(gè)氫原子被取代基所代替。在氧代取代基(″(＝O)″)的情況中，兩個(gè)氫原子被代替。在本發(fā)明上下文中的″取代基″包括鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、烷硫基(thioalkyl)、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra、-S(＝O)2ORa，其中Ra和Rb是相同的或不同的并且獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基。
″鹵素″是指氟、氯、溴或碘。
″烷氧基″是指通過(guò)氧橋連接的烷基部分(即，-O-烷基)例如-O-甲基、-O-乙基等?！錍1-C6烷氧基″具有與烷氧基相同的含義，但是含有1-6個(gè)碳原子。
″鹵代烷氧基″是指具有至少一個(gè)氫原子被鹵素代替的烷氧基，例如三氟甲氧基等。
″烷氧基烷基″是指具有至少一個(gè)氫原子被烷氧基代替的烷基，例如甲氧基甲基等?！錍1-C6烷氧基烷基″具有與″烷氧基烷基″相同的含義，其中所述的烷氧基具有1-6個(gè)碳原子。
″烷硫基″是指通過(guò)硫橋連接的烷基部分(即，-S-烷基)例如-S-甲基、-S-乙基等。
″烷基氨基″和″二烷基氨基″是指通過(guò)氮橋連接的一個(gè)或兩個(gè)烷基部分(即，-NH烷基或-N(烷基)(烷基))例如甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
″羥基烷基″是指被至少一個(gè)羥基取代的烷基。
″單-或二(環(huán)烷基)甲基″表示被一個(gè)或兩個(gè)環(huán)烷基取代的甲基，例如環(huán)丙基甲基、二環(huán)丙基甲基等。
″烷基羰基烷基″表示被-C(＝O)烷基取代的烷基。
″烷基羰氧基烷基″表示被-C(＝O)O烷基或-OC(＝O)烷基取代的烷基。
″烷硫基烷基″表示被S-烷基取代的烷基。
″單-或二(烷基)氨基烷基″表示被單-或二(烷基)氨基取代的烷基。
″酰基″表示烷基-C(＝O)-。
本發(fā)明在此列出的實(shí)施方案是為了舉例說(shuō)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1可以表示氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、取代的鹵代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基。因此，本發(fā)明的代表性化合物包括，例如，其中R1是氫的下列結(jié)構(gòu)(IIa)，其中R1是甲基的結(jié)構(gòu)(IIb)，其中R1是甲氧基甲基的結(jié)構(gòu)(IIc)，其中R1是芐基的結(jié)構(gòu)(IId)，和其中R1是吡啶-2-基-甲基的結(jié)構(gòu)(IIe) 在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R2a和R2b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、取代的C1-C6鹵代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛被榛?、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。因此，本發(fā)明的代表性化合物包括其中R2a和R2b是氫的下列結(jié)構(gòu)(IIIa)。其中R2b是氫的其它代表性的化合物包括其中R2a是烷基如甲基的結(jié)構(gòu)(IIIb)，其中R2a是芳烷基如芐基的結(jié)構(gòu)(IIIc)，其中R2a是烷氧基烷基如甲氧基甲基的結(jié)構(gòu)(IIId)，其中R2a是烷基磺酰基烷基如甲基磺?；谆慕Y(jié)構(gòu)(IIIe)，和其中R2a是氨基烷基如氨基甲基的結(jié)構(gòu)(IIIf)。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R1與它所連接的氮以及R2a或R2b與R2a和R2b相連的碳一起形成4-7員雜環(huán)，如結(jié)構(gòu)(IVa)中所示例的7-吡咯烷-1-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶和結(jié)構(gòu)(IVb)中所示例的7-哌啶-1-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成3-7員環(huán)如在下面結(jié)構(gòu)(Va)中示例的環(huán)丙基和在下面結(jié)構(gòu)(Vb)中示例的環(huán)″A″，其中環(huán)″A″任選含有-O-、-S-或-N(R3)-，以及R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、?；?C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11。

在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，Y在各種情況下獨(dú)立地是直接鍵或-C(R4aR4b)m-，其中m是包括1和2在內(nèi)的1-2的整數(shù)，以及R4a和R4b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。因此，本發(fā)明的代表性化合物包括例如當(dāng)Y是直接鍵時(shí)的下列結(jié)構(gòu)(VIa)，以及當(dāng)Y是-C(R4aR4b)m-和m是1時(shí)的結(jié)構(gòu)(VIb)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成在環(huán)內(nèi)任選含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7員環(huán)。因此，本發(fā)明的代表性化合物包括例如當(dāng)R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)時(shí)的下列結(jié)構(gòu)(VIIa)，以及當(dāng)R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)″B″其中環(huán)″B″任選含有-O-、-S-或-N(R3)-時(shí)的結(jié)構(gòu)(VIIb)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，Het例如是下列三種結(jié)構(gòu)(VIIIa)-(VIIIc)的二唑之一，其中R5是氫、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。

(VIIIa) (VIIIb)(VIIIc)在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R6在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，以及n是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)。因此，本發(fā)明的代表性化合物包括例如下列結(jié)構(gòu)(IXa-IXh)，其中R6獨(dú)立地占據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶核的2、5和6位置的全部可能的組合 在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，Ar是苯基或吡啶基，R7在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺酰基或取代的烷基磺?；?，以及o是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)。因此，本發(fā)明的代表性化合物包括例如當(dāng)Ar是苯基時(shí)的下列結(jié)構(gòu)(Xa)，以及當(dāng)Ar是吡啶基時(shí)的結(jié)構(gòu)(Xb)。
本發(fā)明的化合物包括二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-1)；[1-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-苯基-乙基]-胺(實(shí)施例11-3)；[1-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-4)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(實(shí)施例11-5)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例11-6)；(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-7)；(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-8)；[2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-9)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例11-10)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例11-11)；[1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-12)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-胺(實(shí)施例11-13)；[1-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-14)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例11-15)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-胺(實(shí)施例11-16)；[2-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例11-17)；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(實(shí)施例11-18)；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(實(shí)施例11-19)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例11-20)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例11-21)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(實(shí)施例11-22)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(實(shí)施例11-23)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲基-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例11-24)；芐基-[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例11-25)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例11-26)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例12-1)；芐基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例12-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(實(shí)施例12-3)；[2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例12-4)；[2-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例12-5)；二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例12-6)；[2-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例12-7)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例12-8)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺(實(shí)施例12-9)；[1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例12-10)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺(實(shí)施例12-11)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺(實(shí)施例13-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(實(shí)施例1 3-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例13-3)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(實(shí)施例13-4)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例13-5)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例13-6)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺(實(shí)施例1 3-7)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(實(shí)施例13-8)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺(實(shí)施例13-9)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例14-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例14-2)；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(實(shí)施例14-3)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例14-4)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例15-1)；(5-{2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-4-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺(實(shí)施例15-2)；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例15-3)；[3-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例15-4)；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例16-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺(實(shí)施例17-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺(實(shí)施例17-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺(實(shí)施例17-3)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺(實(shí)施例17-4)；[(R)-2-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(實(shí)施例18-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺(實(shí)施例18-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-乙基]-胺(實(shí)施例19-1)；乙基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺(實(shí)施例20-1)；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(實(shí)施例20-2)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-[1，3，4]二唑-2-基-丙基)-胺(實(shí)施例21-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-丙基]-胺(實(shí)施例22-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺(實(shí)施例23-1)；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺(實(shí)施例23-2)；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例24-1)；[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例24-2)；[3-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例24-3)；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例24-4)；[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例24-5)；和[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例24-6)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，報(bào)道了[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺(實(shí)施例14-1)的多晶型物。多晶型物1在約108.3℃時(shí)顯示出最顯著的吸熱峰并表現(xiàn)出如圖1所示的X-射線(xiàn)粉末衍射光譜。如圖1所示的多晶型物1的X-射線(xiàn)粉末衍射圖在下列一個(gè)或多個(gè)位置呈現(xiàn)主要峰(用度2θ(+/-0.15度2θ表示)6.721、11.757、13.323、18.222、21.426和21.974。更具體地說(shuō)，這些特征峰在11.757和21.974，其它在6.721、13.323、18.222和21.426。多晶型物2在約115.1℃時(shí)呈現(xiàn)如圖6所示的最顯著的吸熱峰并且表現(xiàn)出具有如圖4所示峰的X-射線(xiàn)粉末衍射光譜。
在另一種實(shí)施方案中，[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺是以多晶型物1與一種或多種其它晶體、溶劑合物、無(wú)定形物或其它形式一起的組合物(composition)或混合物的形式存在。更具體地說(shuō)，所述的組合物可以包含痕量至高達(dá)100％的多晶型物1，或之間的任何數(shù)量，例如，基于組合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的總量，所述的組合物可以包含小于0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％或50％重量的多晶型物1?；蛘撸诮M合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的總量，所述的組合物可以包含至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％重量的多晶型物1。
在另一種實(shí)施方案中，[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺是以多晶型物2與一種或多種其它晶體、溶劑合物、無(wú)定形物或其它形式一起的組合物或混合物的形式存在。更具體地說(shuō)，所述的組合物可以包含痕量至高達(dá)100％的多晶型物2，或之間的任何數(shù)量，例如，基于組合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的總量，所述的組合物可以包含小于0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％或50％重量的多晶型物2。或者，基于組合物中[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的總量，所述的組合物可以包含至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％重量的多晶型物2。
通常，本發(fā)明的化合物可以以游離堿的形式使用?；蛘撸景l(fā)明的化合物可以以酸加成鹽的形式使用。本發(fā)明的游離堿氨基化合物的酸加成鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法制備，并且可以由有機(jī)和無(wú)機(jī)酸制得。合適的有機(jī)酸包括馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合適的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。因此，術(shù)語(yǔ)結(jié)構(gòu)(I)的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括任何和所有可接受的鹽形式。
通常，結(jié)構(gòu)(I)的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的有機(jī)合成工藝以及通過(guò)實(shí)施例中所述的代表性方法進(jìn)行制備。例如，結(jié)構(gòu)(I)的合成通?？筛鶕?jù)下列反應(yīng)方案1-反應(yīng)方案6進(jìn)行，其中這些方案是用于舉例說(shuō)明而不是用于限制本發(fā)明。
反應(yīng)方案1 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a與氨基酸酯在無(wú)水條件下反應(yīng)，得到氨基酸酯b?；衔颾與NaH和取代的偕胺肟在無(wú)水條件下反應(yīng)，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反應(yīng)方案2 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a與氨基酸酯在無(wú)水條件下反應(yīng)，得到氨基酸酯b?；衔颾在LiOH存在下脫-酯化，得到氨基酸b′。化合物b′與偕胺肟在DIC和HOBT存在下反應(yīng)，得到化合物b″，其在吡啶中在高溫下保溫進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反應(yīng)方案3 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a與氨基酸反應(yīng)，得到氨基酸b′?；衔颾′與偕胺肟在DIC和HOBT存在下反應(yīng)，得到化合物b″，其在吡啶中在高溫下保溫進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反應(yīng)方案4 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a與取代的胺反應(yīng)，得到化合物d，其與溴酯反應(yīng)，得到氨基酸酯b。化合物b與偕胺肟在NaH存在下反應(yīng)，得到5-基-[1，2，4]二唑化合物c。
反應(yīng)方案5
7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶a與氨基醇(aminol)和三乙胺(TEA)在乙腈中反應(yīng)，得到氨基醇e，其可以通過(guò)對(duì)甲苯磺酰氯在TEA存在下甲磺?；?，得到化合物f。將氰基官能團(tuán)(functionality)引入到化合物f中，得到化合物g，其可以與羥胺反應(yīng)，得到化合物h?；衔飄在DMA-DMA存在下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到3-基-[1，2，4]二唑化合物i。
反應(yīng)方案6 7-氯-吡唑并-[1，5a]-嘧啶氨基酸酯b與肼反應(yīng)，得到化合物j，接著與甲酸乙酯反應(yīng)，得到化合物k，用TsCl和DBU進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到5-基-[1，3，4]二唑化合物1。
反應(yīng)方案7
3-溴-7-氨基-吡唑并-[1，5a]-嘧啶氨基酸酯m用芳基硼酸在Suzuki反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到3-芳基-7-氨基-吡唑并-[1，5a]-嘧啶氨基酸酯b，其與NaH和取代的偕胺肟反應(yīng)，得到化合物c。
化合物作為CRF受體拮抗劑的效力可以通過(guò)各種試驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明的CRF拮抗劑能夠抑制CRF與其受體的特異性結(jié)合并拮抗與CRF有關(guān)的(associated)活性。結(jié)構(gòu)(I)的化合物可以通過(guò)一種或多種為此目的的公認(rèn)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)作為CRF拮抗劑的活性，包括(但不局限于)DeSouza等(J.Neuroscience 788，1987)和Battaglia等(Synapse 1572，1987)公開(kāi)的試驗(yàn)。如上所述，本發(fā)明的CRF拮抗劑包括表現(xiàn)出CRF受體親和力的化合物。CRF受體親和力可以通過(guò)結(jié)合研究測(cè)定，所述的結(jié)合研究用于測(cè)定化合物抑制放射性標(biāo)記的CRF(例如，[125I]酪氨酸-CFR)與其受體(例如，由大鼠大腦皮層膜制得的受體)結(jié)合的能力。DeSouza等(出處同上，1987)所述的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)提供一種測(cè)定化合物對(duì)CRF受體親和力的試驗(yàn)方法。這種活性典型地由IC50計(jì)算得到，IC50是指由所述受體中置換50％的放射性標(biāo)記的配體所需的化合物濃度，并以通過(guò)下列方程計(jì)算得到的“Ki”值的形式記錄Ki=IC501+L/KD]]>其中L＝放射性配體以及KD＝放射性配體對(duì)受體的親和力(Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol.223099，1973)。
除了抑制CRF受體結(jié)合以外，化合物的CRF受體拮抗劑活性還可以通過(guò)化合物拮抗與CRF有關(guān)的活性的能力來(lái)加以確定。例如，已知CRF可以刺激各種生物化學(xué)過(guò)程，包括腺苷酸環(huán)化酶活性。因此，化合物可以因它們拮抗CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的能力(例如通過(guò)測(cè)量cAMP水平)而被評(píng)價(jià)為CRF拮抗劑。Battaglia等人(出處同上，1987)所述的CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性測(cè)定法提供了用于測(cè)定化合物拮抗CRF活性的能力的測(cè)定法。因此，CRF受體拮抗劑活性可以通過(guò)這樣的測(cè)定方法加以測(cè)定，其中一般包括最初的結(jié)合測(cè)定(例如由DeSouza(出處同上，1987)公開(kāi)的結(jié)合測(cè)定)，接著進(jìn)行cAMP篩選方案(例如由Battaglia(出處同上，1987)公開(kāi)的方案)。
關(guān)于CRF受體結(jié)合親合力，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可具有小于10μM的Ki。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，CRF受體拮抗劑具有小于1μM的Ki，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ki小于0.25 μM(即250 nM)。正如在下文中詳細(xì)描述的那樣，Ki值可以通過(guò)實(shí)施例25中所述的方法測(cè)定。具有小于0.10μM(即100nM)的Ki的本發(fā)明的CRF受體拮抗劑包括實(shí)施例11-1，11-2，11-3，11-4，11-5，11-6，11-9，11-10，11-11，11-13，11-17，11-18，11-20，11-23，11-26，12-1，12-2，12-3，12-4，12-5，12-9，12-10，12-11，13-1，13-2，13-3，13-4，13-5，13-6，13-7，13-8，13-9，14-1，14-2，14-3，14-4，15-1，17-1，17-2，17-3，18-1，18-2，19-1，20-1，20-2，21-1，22-1，23-2，24-1，24-2，24-4和24-6。
本發(fā)明的CRF受體拮抗劑證實(shí)在CRF受體部位具有活性，并可用作治療多種病癥或疾病的治療劑，所述病癥或疾病包括內(nèi)分泌、精神和神經(jīng)障礙或疾病。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可用于治療由CRF過(guò)度分泌引起的生理學(xué)疾病或病癥。據(jù)信由于CRF是一種關(guān)鍵性的神經(jīng)遞質(zhì)，其激活并協(xié)調(diào)針對(duì)應(yīng)激的內(nèi)分泌、行為反應(yīng)與自動(dòng)反應(yīng)(automatic response)，因此本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可用于治療神經(jīng)精神病?？赏ㄟ^(guò)本發(fā)明的CRF受體拮抗劑治療的神經(jīng)精神病包括情感障礙(affective disorders)，例如抑郁癥；與焦慮有關(guān)的病癥，例如泛化性焦慮癥、驚恐性障礙(panic disorder)、強(qiáng)制性障礙(obsessive-compulsive disorder)、異常攻擊(abnormal aggression)、心血管異常(例如不穩(wěn)定心絞痛和反應(yīng)性高血壓(reactive hypertension))；和進(jìn)食障礙，例如神經(jīng)性厭食癥、食欲過(guò)盛和過(guò)敏性腸綜合征。CRF拮抗劑也可以用于治療應(yīng)激-誘發(fā)的與各種疾病狀態(tài)有關(guān)的免疫抑制、以及中風(fēng)。本發(fā)明CRF拮抗劑的其它用途包括治療炎癥(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼色素層炎、哮喘、炎性腸病和G.I.蠕動(dòng)(G.I.motility))、疼痛、庫(kù)興氏病(Cushing′sdisease)、嬰兒性痙攣、癲癇與其它見(jiàn)于嬰兒和成人的癲癇發(fā)作、以及各種物質(zhì)濫用與脫癮性(包括酒精中毒)。
在本發(fā)明上下文中，本文中所用的描述病癥的下列術(shù)語(yǔ)按照theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，由theAmerican Psychiatric Association出版(DSM-IV)和/或the IntemationalClassification of Diseases，10th Edition(ICD-10)進(jìn)行分類(lèi)。本文所提及的各種病癥的亞型都視為是本發(fā)明的一部分。在下文所列疾病后面的括號(hào)中的數(shù)字指的是在DSM-IV中的分類(lèi)碼。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“精神障礙”包括精神分裂癥，其包括偏執(zhí)型精神分裂癥(Paranoid Type)(295.30)、錯(cuò)亂型精神分裂癥(Disorganised Type)(295.10)、緊張型精神分裂癥(CatatonicType)(295.20)、混合型精神分裂癥(Undifferentiated Type)(295.90)和殘余型精神分裂癥(Residual Type)(295.60)的亞型；精神分裂癥樣精神障礙(295.40)；情感分裂性精神障礙(295.70)包括雙相性精神障礙(Bipolar Type)和抑郁性精神障礙(Depressive Type)的亞型；妄想(類(lèi)偏執(zhí)狂)性(精神)障礙(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、軀體型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的亞型；短時(shí)精神障礙(298.8)；分享性精神障礙(297.3)；由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的精神障礙(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻覺(jué)的亞型；物質(zhì)引起的精神障礙包括具有妄想(293.81)和具有幻覺(jué)(293.82)的亞型；及未有特殊說(shuō)明的精神障礙(298.9)。
包括其鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑合物的本發(fā)明化合物還可用于治療下述病癥抑郁(癥)和心境障礙包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂性發(fā)作、混合型發(fā)作(MixedEpisode)和輕躁狂發(fā)作；抑郁癥包括嚴(yán)重的抑郁性障礙、心境惡劣障礙(300.4)、未有特殊說(shuō)明的抑郁癥(311)；雙相性精神障礙包括I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙(伴有輕躁狂發(fā)作的再發(fā)的嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)情感性(精神)障礙(301.13)和未有特殊說(shuō)明的雙相性精神障礙(296.80)；其它心境障礙包括由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的心境障礙(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁樣發(fā)作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)，物質(zhì)引起的心境障礙(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亞型)和未有特殊說(shuō)明的心境障礙(296.90)；焦慮障礙包括社交焦慮障礙，驚恐發(fā)作，廣場(chǎng)恐怖癥，驚恐性障礙，不具有驚恐性障礙史的廣場(chǎng)恐怖癥(300.22)，特異恐怖(300.29)包括動(dòng)物型、自然環(huán)境型、血液-注射-損傷型(Blood-Injection-Injury Type)、處境型(Situational Type)和其它類(lèi)型的亞型)，社交恐怖癥(300.23)，強(qiáng)制性障礙(300.3)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)，急性應(yīng)激障礙(308.3)，泛化性焦慮癥(300.02)，由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的焦慮癥(293.84)，物質(zhì)引起的焦慮性障礙和未有特殊說(shuō)明的焦慮性障礙(300.00)；物質(zhì)有關(guān)的障礙(Substance-related disorders)包括應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致精神障礙(Substance Use Disorders)如物質(zhì)依賴(lài)、物質(zhì)癮(Substance Craving)和物質(zhì)濫用；物質(zhì)引起的障礙如物質(zhì)中毒、物質(zhì)脫癮(Substance Withdrawal)、物質(zhì)引起的譫妄、物質(zhì)引起的持久性癡呆、物質(zhì)引起的持久性遺忘障礙、物質(zhì)引起的精神障礙、物質(zhì)引起的心境障礙、物質(zhì)引起的焦慮性障礙、物質(zhì)引起的性功能障礙、物質(zhì)引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺(jué)障礙(幻覺(jué)重現(xiàn))；與酒精有關(guān)的障礙如酒精依賴(lài)(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性譫妄、酒精引起的持久性癡呆(Alcohol Induced PersistingDementia)、酒精引起的持久性遺忘障礙、酒精所致的精神病性障礙、酒精引起的心境障礙、酒精引起的焦慮性障礙、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙及未有特殊說(shuō)明的與酒精有關(guān)的病癥(291.9)；與安非他明(或安非他明類(lèi)物質(zhì))有關(guān)的障礙如安非他明(Amphetamine)依賴(lài)(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脫癮(292.0)、安非他明中毒性譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起的心境障礙、安非他明引起的焦慮性障礙、安非他明引起的性功能障礙、安非他明引起的睡眠障礙及未有特殊說(shuō)明的與安非他明有關(guān)的障礙(292.9)；與咖啡因有關(guān)的障礙如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮性障礙、咖啡因引起的睡眠障礙和未有特殊說(shuō)明的與咖啡因有關(guān)的障礙(292.9)；與大麻有關(guān)的障礙如大麻類(lèi)依賴(lài)(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性譫妄、大麻引起的精神障礙、大麻引起的焦慮性障礙及未有特殊說(shuō)明的與大麻有關(guān)的障礙(292.9)；與可卡因有關(guān)的障礙如可卡因依賴(lài)(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脫癮(292.0)、可卡因中毒性譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、可卡因引起的焦慮性障礙、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙及未有特殊說(shuō)明的與可卡因有關(guān)的障礙(292.9)；與致幻劑有關(guān)的障礙如致幻劑依賴(lài)(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑引起的持久性知覺(jué)障礙(幻覺(jué)重現(xiàn))(292.89)、致幻劑中毒性譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說(shuō)明的與致幻劑有關(guān)的障礙(292.9)；與吸入劑有關(guān)的障礙如吸入劑依賴(lài)(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄、吸入劑引起的持久性癡呆、吸入劑引起的精神障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮性障礙及未有特殊說(shuō)明的與吸入劑有關(guān)的障礙(292.9)；與尼古丁有關(guān)的障礙如尼古丁依賴(lài)(305.1)、尼古丁戒斷(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有特殊說(shuō)明的與尼古丁有關(guān)的障礙(292.9)；與阿片樣物質(zhì)(Opioid)有關(guān)的障礙如類(lèi)阿片依賴(lài)(Opioid Dependence)(304.00)、類(lèi)阿片濫用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脫癮(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性譫妄、阿片引起的精神障礙、阿片引起的心境障礙、阿片引起的性功能障礙、阿片引起的睡眠障礙及未有特殊說(shuō)明的與阿片有關(guān)的障礙(292.9)；與苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定類(lèi)物質(zhì))有關(guān)的障礙如苯環(huán)利定依賴(lài)(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒性譫妄、苯環(huán)利定引起的精神障礙、苯環(huán)利定引起的心境障礙、苯環(huán)利定引起的焦慮性障礙及未有特殊說(shuō)明的與苯環(huán)利定有關(guān)的障礙(292.9)；與鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙如鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥依賴(lài)(304.10)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮(292.0)，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄，鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄(Withdrawal Delirium)，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性癡呆，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-持久性遺忘障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的精神障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的心境障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的焦慮性障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的性功能障礙，鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥引起的睡眠障礙和未有特殊說(shuō)明的與鎮(zhèn)靜劑-、催眠藥-或抗焦慮藥-有關(guān)的障礙(292.9)；與多物質(zhì)有關(guān)的障礙(Polysubstance-Related Disorder)如多物質(zhì)依賴(lài)(304.80)；和其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的障礙如促蛋白合成甾類(lèi)、硝酸鹽吸入劑(Nitrate Inhalants)和氧化亞氮；睡眠障礙，其包括原發(fā)性睡眠障礙如睡眠失調(diào)如原發(fā)性失眠(307.42)、原發(fā)性嗜睡癥(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、與呼吸有關(guān)的睡眠障礙(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠障礙(307.45)和未有特殊說(shuō)明的睡眠障礙(307.47)；原發(fā)性睡眠障礙如異態(tài)睡眠如惡夢(mèng)障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢(mèng)游癥(307.46)和未有特殊說(shuō)明的深眠狀態(tài)(307.47)；涉及另外的精神障礙的睡眠障礙如涉及另外的精神障礙的失眠癥(307.42)和涉及另外的精神障礙的睡眠過(guò)度(307.44)；由于一般醫(yī)學(xué)狀況導(dǎo)致的睡眠障礙；和物質(zhì)引起的睡眠障礙，包括失眠型、睡眠過(guò)度型、深眠狀態(tài)型和混合型的亞型；進(jìn)食障礙如神經(jīng)性厭食(307.1)包括限制型(Restricting Type)和狂飲-進(jìn)食型(Binge-Eating)/催瀉型(Purging Type)的亞型；神經(jīng)性貪食(307.51)包括催瀉型和非催瀉型(Nonpurging Type)的亞型；肥胖癥；強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙；和未有特殊說(shuō)明的進(jìn)食障礙(307.50)。
孤獨(dú)癥(299.00)；注意力缺陷/多動(dòng)癥包括注意力缺陷/多動(dòng)癥結(jié)合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多動(dòng)癥占優(yōu)的注意遲鈍型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多動(dòng)癥活動(dòng)過(guò)度沖動(dòng)型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊說(shuō)明的注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.9)的各種亞型；運(yùn)動(dòng)過(guò)度性障礙(Hyperkinetic Disorder)；分裂行為障礙(disruptive behaviourdisorder)如行為紊亂包括兒童期發(fā)作型(321.81)、青年期發(fā)作型(312.82)和未指明發(fā)作型(312.89)，對(duì)立違抗性障礙(313.81)和未有特殊說(shuō)明的分裂行為障礙的各種亞性；以及抽動(dòng)障礙如圖雷特(氏)精神疾病(307.23)。
人格障礙，包括偏執(zhí)型人格障礙(Paranoid Personality Disorder)(301.0)、分裂樣人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301，22)、反社會(huì)型人格障礙(301.7)、邊緣型人格障礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀型人格障礙(301，81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴(lài)型人格障礙(301.6)、強(qiáng)迫型人格障礙(301.4)以及未有特殊說(shuō)明的人格障礙(301.9)的亞型；提高認(rèn)知，包括治療在其它疾病如精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁(癥)、其它精神病障礙和與認(rèn)知缺損有關(guān)的精神病癥狀例如阿耳茨海默氏病中的認(rèn)知缺損；以及性功能障礙，其包括性欲障礙如機(jī)能減退的性欲障礙(302.71)和性厭惡障礙(302.79)；性喚起障礙如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72)；性高潮障礙(orgasmic disorders)如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74)和射精過(guò)早(302.75)；性交痛障礙如交媾困難(302.76)和陰道痙攣(306.5 1)；未有特殊說(shuō)明的性功能障礙(302.70)；性欲倒錯(cuò)如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺陰癖(302.82)及未有特殊說(shuō)明的性變態(tài)(302.9)；性身份障礙如兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人的性身份障礙(302.85)；及未有特殊說(shuō)明的性功能障礙(302.9)；本文中所提及障礙的所有不同形式和亞型都作為本發(fā)明的一部分被考慮。
″治療″包括預(yù)防，其中這適于有關(guān)的病癥。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了含有一種或多種CRF受體拮抗劑的藥物組合物。為了進(jìn)行給藥，可以將本發(fā)明的化合物配制成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物含有藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的CRF受體拮抗劑(即結(jié)構(gòu)(I)的化合物)和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。因此，CRF受體拮抗劑以足以有效治療特定病癥的量存在于組合物中。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以包括每劑量0.1mg至250mg CRF受體拮抗劑，這取決于給藥的途徑。在另一種實(shí)施方案中，所述的劑量可以在1mg至60mg的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，所述的劑量例如可以是5mg、10mg、15mg或20mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以方便地確定適宜的濃度和劑量。
藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。就配制成液體溶液劑形式的組合物而言，藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑包括鹽水和無(wú)菌水，并且可以任選地含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑(bacteriostats)和其它常用添加劑。也可以將組合物配制成丸劑、膠囊劑、顆粒劑或片劑形式，其中除了含有CRF受體拮抗劑以外，還含有稀釋劑、分散劑與表面活性劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按照公認(rèn)的慣例，進(jìn)一步以適當(dāng)?shù)姆绞脚渲艭RF受體拮抗劑，例如Remington’s PharmaceuticalSciences，Gennaro著，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中公開(kāi)的方法。
另外，前藥也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。前藥是指任何共價(jià)鍵合的載體，在將這類(lèi)前藥向患者施用時(shí)，它們?cè)隗w內(nèi)釋出結(jié)構(gòu)(I)化合物。前藥一般通過(guò)以這樣一種方式修飾官能團(tuán)而加以制備，致使通過(guò)常規(guī)處理或在體內(nèi)可以裂解除去這種修飾而得到母體化合物。
關(guān)于立體異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)(I)化合物可以具有手性中心，因此可以外消旋物、外消旋混合物和個(gè)別的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體存在。所有這類(lèi)異構(gòu)形式、包括其混合物都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，一些結(jié)晶形式的結(jié)構(gòu)(I)化合物可以以如多晶型物的形式存在，它們被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，一些結(jié)構(gòu)(I)化合物還可以與水或其它有機(jī)溶劑形成溶劑合物。這類(lèi)溶劑合物同樣被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療多種病癥或疾病的方法，包括內(nèi)分泌、精神和神經(jīng)障礙或疾病。這類(lèi)方法包括向哺乳動(dòng)物(例如人)按照足以治療該病癥或疾病的用量給藥本發(fā)明的化合物。這類(lèi)方法包括將含有藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的CRF受體拮抗劑的藥物組合物進(jìn)行全身給藥。本文所用的全身給藥包括口服和腸胃外給藥方法。就口服給藥而言，適宜的CRF受體拮抗劑的藥物組合物包括粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑和膠囊劑，以及液體、糖漿劑、混懸劑和乳劑。這些組合物還可以包括調(diào)味劑、防腐劑、助懸劑、增稠劑和乳化劑、以及其它藥學(xué)上可接受的添加劑。就腸胃外給藥而言，可以將本發(fā)明的化合物制備成含水注射溶液劑，其中除了含有CRF受體拮抗劑以外，還可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑(bacteriostats)和其它常用于這類(lèi)溶液劑中的添加劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使用放射性或非放射性藥劑，本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)特定位點(diǎn)的診斷性可視化(diagnostic visualization)。使用本發(fā)明的化合物可以為患者提供生理性、功能性、或生物性評(píng)價(jià)或者提供疾病或病理檢測(cè)和評(píng)價(jià)方法。放射性藥物制劑被用于閃爍顯像(scintigraphy)、正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(positron emission tomography)(PET)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)控制斷層攝影術(shù)(SPECT)。為了實(shí)現(xiàn)這類(lèi)應(yīng)用，摻入諸如碘(I)元素的放射性同位素包括123I(PET)、125I(SPECT)和131I，锝(Tc)元素的放射性同位素包括99Tc(PET)，磷(P)元素的放射性同位素包括31P和32P，鉻(Cr)元素的放射性同位素包括51Cr，碳(C)元素的放射性同位素包括11C，氟(F)元素的放射性同位素包括18F，鉈(T1)元素的放射性同位素包括201T1等正電子和電離輻射的發(fā)射子。非放射性藥物被用于磁共振成像(MRI)、熒光透視法和超聲中。為了實(shí)現(xiàn)這類(lèi)應(yīng)用，摻入諸如釓(Gd)元素的同位素包括153Gd、鐵(Fe)、鋇(Ba)、錳(Mn)和鉈(T1)。這類(lèi)實(shí)體還可用于確定混合物中是否存在特定的靶位和標(biāo)記混合物中的分子。
出于示例性說(shuō)明而非限制性目的，提供下列實(shí)施例。
實(shí)施例本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可以通過(guò)實(shí)施例中公開(kāi)的方法制備。實(shí)施例25給出了一種測(cè)定受體結(jié)合親和力的方法，實(shí)施例26公開(kāi)了篩選本發(fā)明化合物的CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的分析方法。
縮寫(xiě)AcCN、MeCN乙腈AcCN乙腈DBU二氨基丁酸DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯DICN，N′-二異丙基碳二亞胺DIUN，N′-二異丙基脲DMA-DMAN，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛DME1，2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMF-DMAN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛EAA乙酰醋酸乙酯HOBT1-羥基苯并三唑LC/MS液相色譜-質(zhì)譜MDA丙二醛雙-二甲基縮醛MsCl甲磺酰氯NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氫化鈉Pd-C鈀(10％)/碳TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TosMIC異氰酸對(duì)甲苯磺?；谆sCl對(duì)甲苯磺酰氯TsOH對(duì)甲苯磺酸制備HPLC-MSGilson HPLC-MS裝備有Gilson 215自動(dòng)進(jìn)樣器/級(jí)分(fraction)收集器，UV檢測(cè)器和ThermoFinnigan AQA Single QUAD質(zhì)量檢測(cè)器(電噴霧)；
HPLC柱BHK ODS-O/B，5μ，30×75mmHPLC梯度35mL/min，10％乙腈的水溶液至100％乙腈在7min內(nèi)，保持100％乙腈3min。
分析方法1--高效液相色譜(HPLC-MS)PlatformHP 1100系列裝備有自動(dòng)進(jìn)樣器，UV檢測(cè)器(220nM和254nM)，MS檢測(cè)器(電噴霧)；柱Phenomenex SynergiMAX-RP，4微米，2×50mm；流動(dòng)相A＝水，0.025％TFA；B＝乙腈，0.025％TFA；流速1.0mL/min；梯度5％B/95％A-95％B/5％A在13min內(nèi)，然后保持2.5min；分析方法2--超臨界流體色譜法(SFC)PlatformBerger FCM1200 SFC泵，Agilent二極管陣列檢測(cè)器，AgilentModel 220 Microplate自動(dòng)進(jìn)樣器，Agilent Model 1946 MSD(APCI接口)；柱Berger Pyridine 60A，4微米，3×150mm；溶劑SFC級(jí)CO2，Optima-級(jí)甲醇，含有1.5％水和0.025％乙磺酸；流速4.0mL/min，120巴背壓；梯度5-55％甲醇/CO2在2.4min中。
分析方法3--分析HPLC-MS(LC-MS)PlatformHP 1100系列裝備有自動(dòng)進(jìn)樣器，UV檢測(cè)器(220nM和254nM)，和MS檢測(cè)器(APCI)；柱Waters XTerra 3×250mm；；溶劑A含0.025％TFA的水溶劑B含0.025％TFA的乙腈流速1.0mL/min；梯度5％B 1.55min，然后10-90％B在46min內(nèi)(總計(jì)47.55min)分析方法4--分析HPLC-MS(LC-MS)，PlatformHP/agilent 1100系列裝備有自動(dòng)進(jìn)樣器，UV檢測(cè)器(220nM和254nM)，和MS檢測(cè)器(APCI)；柱Phenomonex Synergymax RP 2.0×50mm；流速1.0mL/min；溶劑A0.05％TFA的水溶液溶劑B0.05％TFA的乙腈溶液梯度5％B 0.25min，然后5％B-90％B從0.25到2.25min，接著90％B從2.25到3.25min。
實(shí)施例1試劑[5-(7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基-吡啶-2-基]-二甲基-胺的合成 步驟1A在0℃下在2小時(shí)內(nèi)，向2-氨基-4-甲基吡啶(33g)、NaBH3CN(57g)、甲醛(37％水溶液，240mL)在乙腈(1 L)和水(200mL)中的混合物中滴加乙酸(60ml)。所得溶液在室溫下攪拌7天，然后在真空中進(jìn)行濃縮。殘余物用固體NaOH堿化至pH 10，接著用己烷(3×700mL)萃取。合并的萃取液用1NNaOH水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，接著在真空中蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的2-二甲氨基-4-甲基吡啶(化合物1a，36g，88％)。1H NMR(CDCl3)2.26(s，3H)，3.07(s，6H)，6.33(s，1H)，6.40(d，1H)，8.02(d，1H)；MS(CI)m/e137(MH+).
步驟1B在0℃下，在0.5小時(shí)中，向化合物1a(32g)、Na2CO3(30g)在DCM(50mL)和水(400mL)中的混合物中滴加溴(13mL)在DCM(50mL)中的溶液以進(jìn)行處理。所得淺褐色懸浮液在0℃下攪拌0.5小時(shí)。所得物用己烷(2x600mL)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，在Na2SO4中干燥，接著在真空中蒸發(fā)。粗所得物用硅膠色譜以1∶5乙酸乙酯/己烷洗脫提純，得到褐色固體的5-溴-2-二甲氨基-4-甲基吡啶(化合物1b，78％收率)。1H NMR(CDCl3)2.30(s，3H)，3.04(s，6H)，6.38(s，1H)，8.14(s，1H)；MS(CI)m/e 216(MH+).
步驟1C向鎂(11.3g)在THF(20mL)中的懸浮液中加入四分之一的步驟1B的化合物1b(48.5g)在THF(100mL)中的溶液。在稍微加熱的情況下，通過(guò)加入5滴1，2-二溴乙烷引發(fā)反應(yīng)。開(kāi)始反應(yīng)后，加入10mL THF。滴加化合物1b的溶液的其余部分以保持溫和的回流。加入完成后，混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，接著在0℃下緩慢地注入DMF(1.5eq.)。所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并用飽和NH4Cl水溶液淬滅。所得物用乙醚(2×500mL)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空中進(jìn)行濃縮。所得物用硅膠色譜以1∶5乙酸乙酯/己烷洗脫提純，得到褐色固體的2-二甲氨基-4-甲基-5-甲酰吡啶(化合物1c，77％收率)。用乙醚/己烷結(jié)晶，獲得分析樣品。1H NMR(CDCl3)2.57(s，3H)，3.11(s，6H)，6.28(s，1H)，8.43(s，1H)，9.87(s，1H)；MS(CI)m/e 165(MH+).
步驟1D在-50℃下，向tBuOK(12.5g)在DME(70mL)中的懸浮液中滴加TosMIC(15.6g)在DME(70mL)中的溶液。將褐色溶液在-50℃下攪拌10min，接著滴加化合物1c(11g)在DME(70mL)中的溶液。所得混合物在-50℃下攪拌0.5小時(shí)，接著用甲醇(70mL)淬滅。將此混合物加熱回流1小時(shí)，蒸除溶劑并在乙酸乙酯-水之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，接著通過(guò)硅膠填料(pad)用乙酸乙酯過(guò)濾。這樣處理后，得到黃色固體的2-二甲氨基-4-甲基-5-(氰基甲基)吡啶(化合物1d，9.5g，80％)。1H NMR(CDCl3)2.31(s，3H)，3.08(s，6H)，3.54(s，2H)，6.36(s，1H)，7.99(s，1H)；MS(CI)m/e176(MH+)步驟1E向化合物1d(40g，0.23mol)和NaH(2.5eq.)在THF(100mL)中的懸浮液中加入約5mL的乙酸乙酯。混合物在室溫下攪拌，直到開(kāi)始放熱反應(yīng)并劇烈放出氫氣為止。然后，滴加乙酸乙酯(50mL)以保持溫和的回流?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，接著將它用水(100mL)淬滅。分離有機(jī)相，水相用乙醚洗滌若干次。然后，水相用乙酸酸化，所得物用乙酸乙酯(5×800mL)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)洗滌，接著經(jīng)MgSO4干燥。在真空中濃縮，得到褐色固體的酮式1-氰基-1-(6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基)丙酮和3-羥基-丁-2-烯腈烯醇式(化合物1e)(40g，80％收率)。1H NMR(CDCl3)烯醇和酮式的1∶1混合物，2.24(s，1.5x3H)，2.32(s，0.5x3H)，2.88(s，0.5x6H)，3.09(s，0.5x6H)，4.50(brs，0.5x1H)，4.62(s，0.5x1H)，6.13(s，0.5x1H)，6.35(s，0.5x1H)，7.60(s，0.5x1H)，8.05(s，0.5x1H)；MS(CI)m/e 218(MH+).
步驟1F將化合物1e(30g)和肼氫溴酸鹽(62g)在乙醇(150mL)和水(20mL)中的混合物加熱回流1小時(shí)。在真空中除去乙醇，殘余物用水(50mL)稀釋。水相用固體Na2CO3堿化，所得物用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空中進(jìn)行濃縮，得到褐色油狀的3-氨基-4-(6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-甲基吡唑(化合物1f，30g，93％收率)，其用乙醚-己烷結(jié)晶。1HNMR(CDCl3)2.07(s，3H)，2.14(s，3H)，3.10(s，6H)，4.10(brs，3H)，6.45(s，1H)，7.92(s，1H)；MS(CI)m/e 232(MH+)步驟1G將化合物1f(29.5g)和乙酰乙酸乙酯(2.5eq.)在二烷(100mL)中的溶液加熱回流20小時(shí)。冷卻懸浮液，并加入乙醚(200mL)。真空過(guò)濾收集固體，獲得褐色固體的2，5-二甲基-3-(6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基)-7-羥基吡唑并[1，5-a]嘧啶(化合物1g，23.5g，62％收率)。濾液在真空中進(jìn)行濃縮，將殘余物溶于水(50mL)中。將此水相用乙醚(3×300mL)萃取，以除去起始物料和雜質(zhì)。然后，產(chǎn)物用DCM(5×300mL)萃取，得到另外6g(總收率78％)化合物1g。1H NMR(CDCl3)2.10(s，3H)，2.20(s，3H)，2.33(s，3H)，2.91(s，6H)，5.64(s，1H)，6.24(s，1H)，7.65(s，1H).MS(CI)m/e 298(MH+)步驟1H將化合物1g(11g)和POCl3(2eq.)在乙腈(50mL)中的懸浮液加熱回流8小時(shí)。用冰淬滅反應(yīng)并用Na2CO3堿化。產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。萃取液經(jīng)MgSO4干燥，通過(guò)硅膠填料(pad)過(guò)濾并在真空中進(jìn)行濃縮，得到淺黃色固體的[5-(7-氯-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基-吡啶-2-基]-二甲基-胺(化合物1h，11.5g，99％收率)。1H NMR(CDCl3)2.13(s，3H)，2.43(s，3H)，2.53(s，3H)，3.11(s，6H)，6.49(s，1H)，6.78(s，1H)，8.01(s，1H)；MS(CI)m/e316(MH+)實(shí)施例2試劑(2，4-二甲氧基-苯基)-乙腈的合成 步驟2在-30℃(干冰/丙酮浴)下，向t-BuOK(47.3g)在DME(150mL)中的懸浮液中滴加TosMIC(58.8g)在DME(150mL)中的溶液，保持混合物的溫度低于-30℃。將溶液攪拌并在10分鐘內(nèi)將其冷卻至-60℃，然后滴加2，4-二甲氧基苯甲醛(50gl)在DME(150mL)中的溶液，保持反應(yīng)混合物的溫度低于-50℃。反應(yīng)混合物在-50至-60℃下攪拌1小時(shí)，然后加入甲醇(200mL)。將此混合物加熱回流2小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物在加入乙酸(40mL)的情況下在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。水層用另外一部分的乙酸乙酯萃取，然后合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，接著濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2(48.8g)。
實(shí)施例3試劑2-氯-4-甲氧基-苯甲醛和(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈的合成
步驟3A2-氯-4-羥基苯甲醛(9.56g)和K2CO3(25.3g)與DMF(30mL)一起在室溫下攪拌30min。加入碘甲烷(4.0mL)，反應(yīng)器密封，接著將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入300mL的2∶1己烷/乙酸乙酯，接著將混合物用水洗滌三次，然后用鹽水洗滌一次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，接著蒸發(fā)至約50mL的體積。過(guò)濾形成的沉淀，用己烷洗滌，得到褐色固體的化合物3a(6.0g)。
步驟3B按照步驟2的方法，使用在DME中的t-BuOK和TosMIC，制得乙腈化合物3b。
實(shí)施例4試劑7-氯-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成 步驟4A在室溫下，在氮?dú)庵校瑢浠c(12.0g的在油中的60％懸浮液)加入到4-甲氧基-2-甲基苯基乙腈(30g)在無(wú)水THF(300mL)中的溶液中。加入約2mL的乙酸乙酯，接著將混合物逐漸加熱至66℃的內(nèi)部溫度。約10分鐘后，發(fā)生劇烈反應(yīng)，停止加熱，同時(shí)在約20分鐘內(nèi)滴加額外的乙酸乙酯(75mL)以保持回流。觀察到劇烈放出氫氣。在加入乙酸乙酯結(jié)束時(shí)，開(kāi)始將反應(yīng)混合物冷卻，接著將混合物攪拌并在3小時(shí)內(nèi)將其冷卻。加入150mL水，接著加入300mL乙醚。水層用額外兩份乙醚洗滌。棄去乙醚萃取液。水層用20mL濃鹽酸酸化(pH～5)，然后混合物用三份乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到輕微琥珀色油狀的粗酮腈4a(39g)，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就用于下一步中。
可選步驟4A在室溫下，將氫化鈉(35.44g的在油中的60％懸浮液，1.48mol)加入到4-甲氧基-2-甲基苯基乙腈(148.8g，0.92mol)在無(wú)水THF(2 L)中的溶液中。加入EtOAc(30mL)，接著將混合物逐漸加熱至70.1℃的內(nèi)部溫度。開(kāi)始反應(yīng)，通過(guò)徹底移去加熱套，立即停止加熱。滴加EtOAc(374 mL，總計(jì)4.14mol)以保持回流。觀察到劇烈放出氫氣，在加入全部EtOAc后，將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。加入水(750mL)，接著在劇烈攪拌下加入己烷(750mL)，分離水層并用濃HCl酸化至pH～2。水層用EtOAc(3x400mL)萃取，合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中進(jìn)行濃縮，得到琥珀色油狀的4a(183.8g，0.90mol，98％，99％純度)。
步驟4B粗4a(37.8g)和肼一氫溴化物(23.1g)的混合物懸浮在無(wú)水乙醇(225mL)和水(25mL)中。將混合物回流約3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后蒸除溶劑。加入乙酸乙酯，混合物通過(guò)加入飽和NaHCO3水溶液(200mL)進(jìn)行中和，接著將混合物用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到淺橙色油狀的粗化合物4b(45g)，在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就用于下一步中。
可選步驟4B將化合物4a(183.8g，0.9mol)溶于EtOH(1.09L)和水(109mL)中，接著加入肼氫溴酸鹽(112.39g，0.99mol)?；旌衔锘亓?90℃浴溫)2.5小時(shí)，這時(shí)用LC/MS監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻，在真空中進(jìn)行濃縮，除去EtOH，接著在NaHCO3(950mL，飽和水溶液)和EtOAc(400mL)之間進(jìn)行分配。分離水層，并用EtOAc(3×400mL)再次萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(400mL)洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中進(jìn)行濃縮，得到琥珀色油狀的粗氨基吡唑4b(168.8，80％純度)，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
步驟4C將乙酰乙酸乙酯(EAA)(28.4mL)加入到4b(40.2g，0.18mol)在無(wú)水二烷(180mL)中的溶液中?；旌衔镌?15℃下回流約20小時(shí)，在此期間從溶液中析出白色固體的吡唑并嘧啶4c。將反應(yīng)混合物冷卻，濾出沉淀并用冷乙醚洗滌。然后，沉淀在真空中干燥，得到22.5g(0.079mol，42.7％)灰白色固體的化合物4c。
可選步驟4C將乙酰乙酸乙酯(EAA)(200mL)加入到粗4b(180g，0.62mol)在無(wú)水乙醇(500mL)和冰乙酸(500mL)中的溶液中。將混合物加熱回流2小時(shí)，在此期間從溶液中析出白色固體的吡唑并嘧啶4c。將反應(yīng)混合物冷卻，濾出沉淀并用冷乙醚洗滌。然后，沉淀在真空中干燥，得到131g(0.46mol，75％)灰白色固體的化合物4c。
步驟4D在室溫下，將三氯氧化磷(12mL)加入到4c(12.1g)在無(wú)水乙腈(60mL)中的懸浮液中。將混合物在80℃下加熱30小時(shí)，此時(shí)，反應(yīng)混合物是一種澄清的、深紅色溶液。將反應(yīng)混合物倒到300mL冰/水上，將反應(yīng)燒瓶用100mL乙酸乙酯漂洗。然后，將混合物攪拌并用飽和碳酸鈉水溶液中和。當(dāng)中和時(shí)，紅色混合物變?yōu)辄S色。分離層，水層用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到一種澄清的褐色油。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜分離，使用2∶1己烷/乙酸乙酯，得到澄清黃色油狀的化合物4d(12.1g，94％)，其在靜置時(shí)固化。
可選步驟4D在室溫下，向吡唑并嘧啶4c(235.1g，0.83mol)在無(wú)水乙腈(1.2L)中的懸浮液中加入三氯氧化磷(232mL，2.49mol)。將混合物加熱至80℃并攪拌20小時(shí)，然后將其冷卻并在真空中進(jìn)行濃縮至約1/4體積。攪拌下小心地加入碎冰和水，以使總體積達(dá)到1L。使用冰浴和通過(guò)向混合物中加入更多的碎冰以確保溫度總是低于5℃，使用NaOH(2M，水溶液)將pH調(diào)節(jié)至約6-7。所得冷懸浮液用EtOAc(3x500mL)萃取，合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，在真空中進(jìn)行濃縮，得到紅色蠟狀結(jié)晶固體的氯嘧啶4d(258.3g，93％純度)，其直接用于下一步中。
通過(guò)此方法還制備了如下化合物4e 2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-氯吡唑并[1，5-a]-嘧啶(從2開(kāi)始)；4f 2，5-二甲基-3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7-氯吡唑并[1，5-a]-嘧啶(從3b開(kāi)始)；和4g 2，5-二甲基-3-(4-乙氧基苯基)-7-氯吡唑并[1，5-a]-嘧啶(從4-乙氧基苯基乙腈開(kāi)始)。
實(shí)施例5試劑2-(3-溴-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-丁酸甲酯的合成 步驟5A將3-氨基-5-甲基吡唑(20.0g)、乙酰乙酸乙酯(32.0g)、乙酸(6mL)和二烷(150mL)的溶液回流16小時(shí)。析出白色固體，將其過(guò)濾收集。濾餅用乙醚洗滌，得到白色固體的5a(29.0g，86％)。
步驟5B向5a(5.0g)在1，4-二烷(30mL)中的懸浮液中加入三乙胺(8.50mL)和三氯氧化磷(7.4mL)。將反應(yīng)在氮?dú)庵性?00℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后依次用水和碳酸氫鈉水溶液處理(最終的pH 8)。加入二氯甲烷，將混合物用水洗滌三次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到暗褐色油。粗所得物用硅膠色譜提純，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到白色固體的5b(3.8g，70％)。LC/MS182.0(MH+)步驟5C在-10℃下，將溴(0.51mL)加入到5b(1.5g)在1∶1甲醇/水(40mL)中的溶液中。10min后，將混合物過(guò)濾，收集形成的沉淀。濾餅用冷MeOH/H2O(1∶1)洗滌，直到濾液變?yōu)槌吻鍨橹?，然后在真空中干燥，得到灰白色固體的5c(3.0g)，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下立即使用。
步驟5D向化合物5c(上面制備)中加入(RS)2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(1.3g)，接著加入乙腈(40mL)和4埃的分子篩。將反應(yīng)混合物在110℃下加熱5小時(shí)。將乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液加入到冷卻的反應(yīng)混合物中，然后有機(jī)層用鹽水洗滌三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到一種粗黃色固體。通過(guò)硅膠色譜提純，使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到灰白色固體的5d(800mg，28％)。
實(shí)施例6試劑N-羥基-乙脒的合成 步驟6在室溫下，將氫氧化鈉(39g的50％水溶液)加入到鹽酸羥胺(34g)在甲醇(100mL)中的懸浮液中。加入乙腈(20g)，接著將混合物在60℃下加熱15小時(shí)。將混合物冷卻并蒸除溶劑，然后將300mL乙醇加入到殘余物中。濾出固體并用200mL乙醇漂洗，然后將濾液蒸發(fā)至75mL的體積。過(guò)濾收集所得沉淀，用乙醇漂洗，然后在真空中干燥，得到白色固體的乙酰胺肟6a(19.5g)。
通過(guò)此方法還制備了如下化合物6b丙酰胺肟和6c丁酰胺肟。
實(shí)施例7試劑2，2，2-三氟-N-羥基-乙脒的合成 步驟7在室溫下，將甲醇鈉溶液(35.9mL在甲醇中的25％w/w溶液)加入到鹽酸羥胺(10.9g)在甲醇(200mL)中的懸浮液中。混合物攪拌10min，然后過(guò)濾，接著將固體用甲醇漂洗。將濾液冷卻并在冰浴中攪拌，然后在30min內(nèi)向該溶液中鼓入三氟乙腈氣體(16.7g)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后蒸發(fā)至100mL的體積，接著過(guò)濾除去固體。濾液蒸發(fā)，得到一種粗蠟狀固體(18g)。將此固體的一部分進(jìn)一步用bulb-to-bulb真空蒸餾進(jìn)行提純，得到褐色蠟狀固體的化合物7。
實(shí)施例8試劑(S)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酸乙酯的合成 步驟8A將(R)-α-甲基芐胺(16.0g)加入到4，4，4-三氟丁酸乙酯(24.4g)在甲苯(75mL)中的溶液中。加入對(duì)甲苯磺酸水合物(630mg)，接著將混合物加熱回流，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器除去水。2小時(shí)后，將混合物冷卻，加入乙酸乙酯(100mL)，接著將溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到一種黃色油。將該油進(jìn)行真空蒸餾(在102-110℃，約5mm Hg下收集)，得到17.5g無(wú)色油狀的化合物8a。
步驟8B將DBU(18.1mL)加入到8a(17.44g)中，接著將褐色混合物在70℃下加熱12小時(shí)。將冷卻的混合物加入到硅膠填料中，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀的化合物8b(14.5g)。
步驟8C將鹽酸(7.0mL，2N)加入到化合物8b(800mg)在乙醚(10mL)中的溶液中。將混合物在室溫下劇烈攪拌15小時(shí)，然后分離層。水層用乙醚洗滌三次，然后蒸發(fā)至干。殘余物與甲苯共蒸發(fā)兩次，然后在真空中干燥，得到膠狀的化合物8c(410mg)。
實(shí)施例9試劑3-氨基-戊酸甲酯的合成 步驟9A將芐胺(2.51mL)加入到反-2-戊烯酸甲酯(2.62g)在甲醇(10mL)中的溶液中。將反應(yīng)器密封，將溶液在85℃下加熱3小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀的9a(2.9g)。
步驟9B將9a(2.3g)、20％氫氧化鈀/碳(530mg)和乙醇(10mL)的混合物在室溫下在氫氣(1atm，氣球)中攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)混合物中鼓入氮?dú)?，然后過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于DCM中，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀的化合物9b(1.7g)，其被約20％的相應(yīng)乙酯污染。
實(shí)施例10試劑(S)-正纈氨酸甲酯鹽酸鹽的合成 步驟10將乙酰氯(3.0mL)加入到攪拌下的在冰浴中的甲醇(60mL)中。將(S)-正纈氨酸(3.0g)加入到甲醇溶液中，接著將混合物加熱回流19小時(shí)。將冷卻的溶液蒸發(fā)至干，然后殘余物與甲苯共蒸發(fā)三次，然后在真空中干燥，得到白色固體的化合物10(4.3g)。
實(shí)施例11[1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺的合成 步驟11A將(RS)-甲基-2-氨基丁酸酯鹽酸鹽(0.81g)加入到化合物4d(0.800g)在無(wú)水乙腈(4mL)中的溶液中。加入三乙胺(0.74mL)，接著將混合物在密封管中在微波反應(yīng)器中在150℃下加熱35min。蒸除溶劑，然后將粗殘余物用硅膠色譜提純，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到略黃色固體的化合物11a(0.585g，58％)。
步驟11B將氫化鈉(7mg在礦物油中的60％懸浮液)加入到N-羥基環(huán)丙烷甲脒(20mg)在無(wú)水THF(1mL)中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌45min，然后加入11a(50mg)在無(wú)水THF(0.5mL)中的溶液，接著將混合物在75℃下加熱1小時(shí)。將混合物冷卻并濃縮，然后殘余物用硅膠色譜提純，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到黃色油狀的化合物11-1(20mg)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表1.
實(shí)施例12[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺的合成
步驟12A將(R，S)-乙基3-氨基丁酸酯(150mg)加入到4d(150mg)在無(wú)水乙腈(0.75mL)中的溶液中。將混合物在密封管中在微波反應(yīng)器中在150℃下加熱35min。蒸除溶劑，然后將粗殘余物用硅膠色譜提純，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到黃色油狀的化合物12a(170mg，76％)。
步驟12B在室溫下，將氫化鈉(21mg在礦物油中的60％懸浮液)加入到乙酰胺肟(60mg)在無(wú)水THF(2mL)中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌45min，然后加入12a(160mg)在無(wú)水THF(1.6mL)中的溶液，接著將反應(yīng)器密封，將混合物在80℃下加熱1.5小時(shí)。將混合物冷卻并濃縮，然后殘余物用硅膠色譜提純，使用1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到暗黃色油狀的12-1(72mg)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表2.
*全部HPLC使用分析方法1。
實(shí)施例13[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺的合成
步驟13A將化合物10(416mg)和4d(500mg)、三乙胺(0.35mL)和乙腈(4mL)的混合物在150℃下在微波反應(yīng)器中加熱35min。混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間進(jìn)行分配，然后有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，接著濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀的13a(340mg)。
步驟13B將氫氧化鋰水合物(44mg)加入到化合物13a(320mg)、THF(2mL)和水(1mL)的混合物中。將混合物在室溫下劇烈攪拌30min，然后加入己烷(5mL)。分離層，水層用2N鹽酸酸化(0.6mL，最終pH值3-4)。過(guò)濾收集所得沉淀，用水洗滌，與甲苯共蒸發(fā)，然后在真空中干燥，得到白色固體的化合物13b(215mg)。
步驟13C將13b(160mg)、HOBT(79mg)、乙酰胺肟(47mg)、DCM(2mL)和DMF(0.25mL)的混合物冷卻至-15℃。加入DIC(0.085mL)，接著將混合物在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍Ｕ舫軇?，然后加入乙酸乙?50mL)，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，然后用10％磷酸二氫鉀水溶液洗滌一次。乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到化合物13c。
步驟13D將吡啶(1.5mL)加入到在前面步驟中制得的化合物13c中，然后將混合物在密封管中在100℃下加熱2.5小時(shí)。蒸除溶劑。將殘余物溶于乙醚中，然后過(guò)濾除去DIU，用若干部分的乙醚漂洗。濾液蒸發(fā)，然后殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀的化合物13-1。將游離堿13-1(115mg)溶于乙醚(2mL)中，然后在室溫下加入在乙醚中的2M HCl(0.205mL)，結(jié)果生成一種白色沉淀。潷析掉上清液，其余固體用乙醚洗滌兩次。在35℃下在真空中干燥，得到白色固體的13-1鹽酸鹽(121mg)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表3.
實(shí)施例14[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的合成
步驟14A將碳酸氫鈉(28.7g)和(S)-2-氨基丁酸(21.7g)在水(250mL)中的懸浮液加入到4d(39.7g)在二烷(250mL)中的溶液中。將混合物攪拌并加熱回流(102℃浴)14小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后在10min內(nèi)加入濃HCl(16mL)至最終的pH為4.5。生成大量的白色沉淀。將混合物濃縮至約250g的重量，然后將殘余物與幾份乙酸乙酯一起進(jìn)行共蒸發(fā)，生成一種稠的、糊狀的含水淤漿。過(guò)濾混合物，濾餅用水(總350mL)洗滌。然后，將濾餅在35℃下在真空中干燥，得到白色固體的化合物14a(45.2g)。
可選步驟14A.
將NaHCO3(97.45g，1.16mol)和(S)-2-氨基丁酸(74.25g，0.72mol)懸浮在水(900mL)中。向此懸浮液中加入氯嘧啶4d(134.4g)在二烷(900mL)中的溶液，所得混合物加熱回流并攪拌2.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過(guò)滴加濃HCl(約88mL)將其酸化至pH 4，生成大量白色沉淀。將混合物在真空中進(jìn)行濃縮，所得固體在水(1L)中形成淤漿，攪拌接著過(guò)濾，用水洗滌。從母液中可以觀察到更多的產(chǎn)物沉淀，并可再獲得兩批產(chǎn)物。合并的固體在真空中干燥，得到米色固體的所需羧酸14a(159.3g，0.4mol，＞93％純度)。在一種可選的后處理中，用濃HCl酸化后，將反應(yīng)混合物立即過(guò)濾，然后將得到的固體溶于二氯甲烷中。分離除去固體中的其余水，然后將二氯甲烷層干燥并濃縮，得到14a。
步驟14B將化合物14a(10g)懸浮在甲苯(50mL)中并蒸發(fā)至干。加入無(wú)水DCM(100mL)，接著加入HOBT(4.8g)和乙酰胺肟(2.7g)。加入無(wú)水DMF(11mL)，然后將反應(yīng)混合物攪拌并在氮?dú)夥罩性谝叶?干冰浴中冷卻至-15.5℃的內(nèi)部溫度。然后，通過(guò)注射器加入DIC(5.3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)?小時(shí)，此時(shí)的內(nèi)部溫度為+16.5℃。蒸除溶劑，然后加入乙酸乙酯(150mL)，將混合物用10％磷酸二氫鉀水溶液洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再次用10％磷酸二氫鉀水溶液洗滌一次，最后用鹽水洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗化合物14b。
可選步驟14B將化合物4a(411.91g，0.95mol)懸浮在CH2CH2(3.8L)和DMF(300mL)中，在氮?dú)夥罩邢蚱渲屑尤胍阴０冯?acetamidoxime)(95.12g，1.28mol)和HOBt(167.56g，1.24mol)。將混合物冷卻至-30℃的內(nèi)部溫度，滴加DIC(194.15mL，1.24mol)以便使溫度保持低于-20℃。將反應(yīng)在此溫度下攪拌1小時(shí)，隨后在接下來(lái)的3小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?0℃。將混合物在真空中進(jìn)行濃縮并再溶解在EtOAc(5L)中。該EtOAc溶液用NaHCO3(3×1.5 L，飽和水溶液)、KH2PO4(1500mL，1M)、鹽水(2×1.5 L)洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中進(jìn)行濃縮，得到黃色泡沫狀的14b。
步驟14C將吡啶(50mL)加入到來(lái)自步驟14B的化合物14b中，然后將混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱4小時(shí)。將所得溶液冷卻，蒸除溶劑，殘余物與乙酸乙酯共蒸發(fā)兩次并與庚烷共蒸發(fā)一次。將殘余物溶于50mL乙醚中，然后過(guò)濾除去DIU，用若干部分的乙醚漂洗。濾液蒸發(fā)，然后殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到稍黃色泡沫狀的部分提純的化合物14-1。將該泡沫狀物與庚烷共蒸發(fā)兩次，然后加入5∶1庚烷/乙酸乙酯(60mL)，將所得淤漿在室溫下攪拌24小時(shí)。將該固體過(guò)濾并用己烷漂洗，得到白色固體的14-1游離堿(7.3g)。將濾液濃縮并收集同樣是白色固體的第二批14-1游離堿(0.7g)。
將所述的游離堿14-1(6.0g)溶于80mL丙酮中并在乙二醇/干冰浴中冷卻至-12℃(內(nèi)部)。一次性加入氯化氫(8.9mL 2.0 M的乙醚溶液)。將該澄清黃色溶液攪拌1min，然后蒸除溶劑。將殘余物與兩批丙酮共蒸發(fā)，然后在真空中干燥，制得一種琥珀色泡沫狀物。將該泡沫狀物粉碎，然后在真空中在室溫下干燥24小時(shí)，得到無(wú)定形褐色粉末形式的鹽酸鹽14-1(6.7g)。
可選步驟14C將來(lái)自可選步驟14B的化合物4b溶于吡啶(1.8L)中，溫?zé)嶂?00℃，攪拌2小時(shí)然后在真空中進(jìn)行濃縮，得到一種褐色粘稠油。通過(guò)快速色譜法提純，用EtOAc∶己烷(1∶9，2∶8，3∶7，4∶6)洗脫，得到一種米色固體。將此固體在庚烷(4 L)中成為淤漿并通過(guò)攪拌研磨成細(xì)粉末，得到白色結(jié)晶固體的14-1(248.5g，98.3％純度)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表4.
實(shí)施例14A[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的表征如可選步驟14C中所示制得248.5g的游離堿14-1，其例如可以通過(guò)X-射線(xiàn)粉末衍射光譜法、拉曼光譜法和/或差示掃描量熱法(DSC)進(jìn)行表征。14-1的游離堿表現(xiàn)出圖1的XPRD圖案并被確定為[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1。
表1表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的XRPD角和d間距。
表1多晶型物1的X-射線(xiàn)粉末衍射光譜線(xiàn)
如圖1所示的多晶型物1的X-射線(xiàn)粉末衍射圖在下列一個(gè)或多個(gè)位置表現(xiàn)出主要峰(用度2θ(+/-0.15度2θ表示)6.721、11.757、13.323、18.222、21.426和21.974。更具體地說(shuō)，這些特征峰在11.757和21.974，其它在6.721、13.323、18.222和21.426。


圖1表示X-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)，其是由前述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1獲得的。多晶型物1通過(guò)XRPD圖形表征，其顯著的信號(hào)列于表1中。
圖2表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的拉曼光譜。
圖3表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1的差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
可以知道，光譜和衍射數(shù)據(jù)將根據(jù)各種因素如溫度、濃度和所使用的儀器而稍微改變。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，XRPD峰位置受樣品高度差異的影響。因此，在此標(biāo)出的峰位置隨+/-0.15度2-θ變化。
如圖3所示，多晶型物1在約108.3℃表現(xiàn)出最顯著的吸熱峰。應(yīng)該知道，如此測(cè)得的吸熱峰取決于許多因素包括所使用的機(jī)器、加熱速度、校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物、所使用樣品的濕度和純度。因此，術(shù)語(yǔ)“約108.3℃”意思是包括這些儀器變化。
X-射線(xiàn)粉末衍射X射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)分析在Bruker D5005上進(jìn)行，使用Sol-X檢測(cè)器。測(cè)定條件是輻射Cu Kα，發(fā)電機(jī)電壓40kV，發(fā)電機(jī)電流50mA，起始角2.0°2θ，終止角45.0°2θ，步長(zhǎng)0.02°2θ，每步時(shí)間0.5秒。樣品在零背景樣品支座上制備。
拉曼光譜法儀器型號(hào)Kaiser RXNl Kaiser Optical System Micro Raman。鋁樣品盤(pán)上的樣品，激光1＝785nm。
差示掃描量熱法(DSC)儀器型號(hào)PE DSC 7，not ermetic樣品盤(pán)，run@_10K/min至150℃，樣品1.5-5mg。
實(shí)施例14B[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的合成和表征如下制備[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2將[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺多晶型物1(0.74g)在50％異丙醇水溶液(4ml)中成淤漿。溫度在0℃和40℃之間循環(huán)24小時(shí)，然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天，接著將溫度在0℃和40℃之間循環(huán)24小時(shí)。濾出殘余固體，在環(huán)境溫度下干燥，得到0.70g[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺多晶型物2。
大規(guī)模如下重復(fù)制備[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2。
除在步驟14C中沒(méi)有色譜提純外，以與上述實(shí)施例14中所述的類(lèi)似方法制備游離堿14-1。甲磺酸鹽的形成和連續(xù)釋放，得到高純度的所需化合物，不需要色譜提純。
將游離堿14-1(2.48kg，6.10mol，化學(xué)純度90％)與乙酸正丁酯(12.5 L)一起攪拌30至45分鐘，然后加入甲磺酸(1.2eq，7.32Mol，703g)。在25-30℃攪拌2-3小時(shí)后，將混合物過(guò)濾。所述固體形成淤漿，用乙酸正丁酯(5L)洗滌，接著用庚烷(7.5 L)洗滌。然后，在50±5℃在真空中干燥4-6小時(shí)，得到甲磺酸鹽(2.48kg，化學(xué)純度97.37％)。
該甲磺酸鹽與DM水(12.5 L)一起攪拌15至30分鐘。加入氨水溶液到9.0-10的pH值。懸浮液用乙酸乙酯(3×7.5 L)萃取。然后，合并的萃取液用DM水(5L)和20％鹽水溶液(5L)洗滌。有機(jī)溶液在真空中在低于50±5℃濃縮，除去85-90％溶劑，然后將殘余物冷卻至30±5℃。加入庚烷(15L)，將混合物在25-30℃攪拌2-3小時(shí)，然后在真空中在低于50±5℃蒸出60-70％的溶劑。將混合物冷卻至30±5℃，攪拌1-2小時(shí)，然后過(guò)濾。固體形成淤漿，用庚烷(5 L)洗滌，然后在低于50±5℃下在真空中干燥，得到[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1(1.70kg，化學(xué)純度99.34％)。
將[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1(1.37kg，3.37Mol，HPLC 99.34％純度)和乙酸乙酯(2.05 L)的混合物加熱至40-45℃(觀察到一種透明溶液)。然后，將溶液冷卻至30±5℃，加入庚烷(6.85 L)，接著加熱至60±2.5℃。在60±2.5℃下，加入如上所述制得的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的晶種材料，然后將混合物冷卻至40±2.5℃，然后當(dāng)加入另外的晶種材料(0.5％w/w)時(shí)加熱回50±2.5℃。將所得淤漿冷卻至30±5℃并在30±5℃攪拌12小時(shí)。加入庚烷(2.74 L)，將混合物在30±5℃下再攪拌額外的12小時(shí)。過(guò)濾淤漿，固態(tài)淤漿用庚烷(2.74 L)洗滌。將該固體在50±5℃下在真空中干燥8小時(shí)，得到0.97kg的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2(HPLC純度99.58％)。
HPLC方法柱Zorbax SB-C18(150×4.6mm)，3.5微米流動(dòng)相-A0.05％TFA(水溶液)流動(dòng)相-B0.025％TFA(乙腈溶液)柱溫40℃流速1.0mL/min檢測(cè)波長(zhǎng)225nm注入體積5μL
運(yùn)行時(shí)間30mins濃度0.3mg/ml梯度程序線(xiàn)性梯度

后運(yùn)行時(shí)間5min保留時(shí)間多晶型物2約9min稀釋劑流動(dòng)相-A流動(dòng)相-B(1∶1)[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2顯示XPRD圖(圖4)。
表2表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的XRPD角和d間距。
表2多晶型物1的X-射線(xiàn)粉末衍射光譜線(xiàn)



圖4表示由之前所述的[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2獲得的X-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)。多晶型物2通過(guò)XRPD圖形表征，其顯著的信號(hào)列于表1中。
圖5表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的拉曼光譜。
圖6表示[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物2的差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
可以知道，光譜和衍射數(shù)據(jù)將根據(jù)各種因素如溫度、濃度和所使用的儀器而稍微改變。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，XRPD峰位置受樣品高度差異的影響。因此，在此標(biāo)出的峰位置隨+/-0.15度2-θ變化。
如圖6所示，多晶型物2在約115.1℃表現(xiàn)出最顯著的吸熱峰。應(yīng)該知道，如此測(cè)得的吸熱峰取決于許多因素包括所使用的機(jī)器、加熱速度、校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物、所使用樣品的濕度和純度。因此，術(shù)語(yǔ)“約115.1℃”意思是包括這些儀器變化。
X-射線(xiàn)粉末衍射X射線(xiàn)粉末衍射(XRPD)分析在Bruker D5005上進(jìn)行，使用Sol-X檢測(cè)器。測(cè)定條件是輻射Cu Kα，發(fā)電機(jī)電壓40kV，發(fā)電機(jī)電流50mA，起始角2.0°2θ，終止角45.0°2θ，步長(zhǎng)0.04°2θ，每步時(shí)間1秒。樣品在零背景樣品支座上制備。
拉曼光譜法儀器型號(hào)Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman。鋁樣品盤(pán)上的樣品，激光1＝785nm。
差示掃描量熱法(DSC)儀器型號(hào)Q 1000 TA，not ermetic樣品盤(pán)，run@_10K/min至150℃，N2流速＝50mL/min，樣品1.5-5mg。
實(shí)施例15[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺的合成 步驟15A向2-甲氧基乙胺(2.9mL)在THF(40mL)中的溶液中加入三乙胺(9.3mL)，接著加入溴乙酸甲酯(2.8mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠色譜提純，使用95∶5二氯甲烷/甲醇作為洗脫液，得到無(wú)色液體的15a(1.8g，37％收率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)2.78(t，2H，J＝3Hz)，3.33(s，3H)，3.43(s，2H)，3.48(t，2H，J＝3Hz)，3.70(s，3H).
步驟15B將DBU(0.22mL)和化合物15a(220mg)加入到化合物4e(400mg)在乙腈(4mL)中的溶液中。將溶液在80℃加熱攪拌16小時(shí)。將冷卻后的混合物濃縮，然后加入乙酸乙酯(20mL)。將混合物用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，然后將所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜提純，使用95∶5的二氯甲烷/甲醇作為洗脫液，得到油狀的化合物15b。質(zhì)量(Mass)428.8(MH+)；HPLC分析方法2，保留時(shí)間1.46min。
步驟15C將乙酰胺肟(60mg)在無(wú)水THF(5mL)中的懸浮液在室溫下攪拌，加入NaH(32mg的60％在油中的分散體)。將混合物在室溫下攪拌45min，然后加入化合物15b(173mg)在無(wú)水THF(5mL中)的溶液。將混合物回流2小時(shí)。冷卻后的混合物濃縮，然后溶于乙酸乙酯(10mL)中，接著用水(2x10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將所得有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物用制備性L(fǎng)C/MS提純，得到化合物15-1。質(zhì)量452.8(MH+)；HPLC分析方法2，保留時(shí)間1.406min。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表5.



實(shí)施例16[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的合成

步驟16A向在乙腈(5mL)中的化合物4e(200mg)中加入2-甲氧基乙胺(2mL)。將溶液在80℃加熱攪拌16小時(shí)。將混合物在真空中濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(5mL)中，所得溶液用水(2×5mL)和鹽水(5mL)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到黃色油，化合物16a，其在沒(méi)有提純的情況下用于下列步驟。
步驟16B將氫化鈉(76mg在油中的60％分散體)加入到在步驟16A中制得的16a在DMF(5mL)中的溶液中。在室溫下5分鐘后，加入4-溴丁酸甲酯(0.21mL)。將混合物在60℃下在密封管中加熱48小時(shí)。將冷卻后的混合物濃縮，然后溶于乙酸乙酯(25mL)中，接著用水(2×10mL)和鹽水依次洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。該粗殘余物16b在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
步驟16C將在上面步驟16B中制得的粗化合物16b進(jìn)行步驟15C的方法。粗反應(yīng)混合物用甲醇稀釋?zhuān)缓笾苯油ㄟ^(guò)制備性L(fǎng)C/MS提純，得到化合物16-1。質(zhì)量480.8(MH+)；HPLC分析方法2，保留時(shí)間1.353min。
實(shí)施例17[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺的合成 步驟17A將化合物4d(1.0g)、(R)-2-氨基-1-丙醇(0.5g)、三乙胺(0.91mL)和乙腈(5mL)的混合物在90℃下攪拌加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。水層用另一部分乙酸乙酯萃取，然后合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色油狀的化合物17a，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
步驟17B將甲磺酰氯(0.68g)在DCM(1.0mL)中的溶液滴加到攪拌下的粗化合物17a(上面制備)、三乙胺(0.91mL)和DCM的混合物中。產(chǎn)生一種澄清的褐色溶液，接著將混合物在室溫下攪拌30min。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，接著將混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有機(jī)層用碳酸鉀溶液洗滌一次，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色泡沫狀的化合物17b。這種物質(zhì)沒(méi)有進(jìn)一步提純就使用。
步驟17C將粉末狀的氰化鈉(0.33g)和碳酸鉀(0.92g)加入到化合物17b(上面制備)在DMF(10mL)中的溶液中。將混合物在密封管中在100℃下加熱4小時(shí)，生成一種粘稠凝膠。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)，接著將混合物用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠色譜提純，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到稍黃色油狀的化合物17c(0.72g，62％收率)。
步驟17D化合物17c(200mg)在乙醇(4mL)中的溶液用鹽酸羥胺(50mg)和氫氧化鉀(40mg)處理?；旌衔镌?00℃下在密封管中加熱攪拌4小時(shí)。過(guò)濾冷卻后的混合物，濾餅用5mL冷的乙醇洗滌兩次。合并的濾液濃縮，得到白色固體的化合物17d，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
步驟17E將化合物17d(上面制備)溶于N，N-二甲基乙酰胺二甲縮醛(4mL)中。將混合物在100℃下加熱2小時(shí)?；旌衔餄饪s，殘余物用硅膠色譜提純，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。按照步驟14C的方法，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為HCl鹽72mg(28％收率)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表6.


*所有HPLC使用分析方法1。
實(shí)施例18[(R)-2-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺的合成

步驟18A
將粗化合物17d(100mg)溶于2mL吡啶中并用環(huán)丙烷碳酰氯(0.024mL)處理。將混合物在密封管中在80℃下加熱2小時(shí)，然后蒸除溶劑，殘余物用制備性L(fǎng)C/MS提純。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶和碳酰氯試劑，制得下表中的化合物表7.


*所有HPLC使用分析方法1。
實(shí)施例19[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-乙基]-胺的合成
步驟19A將4d(565mg)和8c(400mg)在乙腈(3.5mL)中的混合物在密封管中在微波反應(yīng)器中在150℃下加熱30min。加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用3∶1己烷/乙酸乙酯萃取一次，然后用乙酸乙酯萃取一次。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠色譜提純，使用3∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到稍微黃色油狀的19a(410mg，53％)。
步驟19B19a(1.1g)、氫氧化鋰(300mg)、THF(10mL)和水(2mL)的混合物在90℃下加熱2小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物用4M鹽酸(5mL)和水(25mL)處理，接著將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到黃色油狀的粗19b(1.1g)，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
步驟19C粗19b(1.1g)在THF(10mL)中的溶液在室溫下用草酰氯(0.34g)處理，接著用兩滴DMF處理。觀察到劇烈放出氣體，然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，然后加入氨水(20mL的2.0 M的二烷溶液)，然后將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液，接著混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到淺綠色油狀的19c(700mg)，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就使用。
步驟19D將19c(700mg)和TEA(750mg)在二烷(10mL)中的溶液在室溫下用三氟醋酐(1.5g)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入碳酸氫鈉水溶液并將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠色譜提純，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到黃色油狀的19d(400mg)。
步驟19E向19d(400mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(85mg)和氫氧化鉀(70mg)。將混合物在100℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫接著過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌。將合并的濾液濃縮，然后將殘余物溶于DMA-DMA(10mL)中并在90℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用硅膠色譜提純，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到黃色油狀的19e游離堿(70mg)。將所述的游離堿溶于丙酮(5mL)中并用氯化氫(2mL的2.0 M乙醚溶液)處理?；旌衔镌谡婵罩羞M(jìn)行濃縮，得到黃色固體的19-1 HCl鹽(75mg)。質(zhì)量461.0(MH+)；HPLC分析方法1，保留時(shí)間5.28min。
實(shí)施例20乙基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺的合成 步驟20A將亞硫酰氯(0.71mL)小心地加入到N-乙基甘氨酸(0.50g)溶于無(wú)水甲醇(8mL)中的冷溶液中。將混合物在60℃下在密封管中加熱14小時(shí)。將混合物濃縮，然后用甲苯(2x)和乙腈(3x)進(jìn)行共蒸發(fā)。在真空中干燥，得到白色膠狀固體的氨基酯鹽酸鹽20a，其在沒(méi)有進(jìn)一步提純的情況下就直接使用。
步驟20B化合物20a和4d通過(guò)步驟11A的方法縮合，接著進(jìn)行硅膠色譜提純，得到黃色油狀的化合物20b(164mg)。
步驟20C化合物20b(164mg)進(jìn)行步驟11B的方法，進(jìn)行硅膠色譜提純，使用己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到稍微黃色油狀的化合物20-1(105mg)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表8.


*所有HPLC使用分析方法1。
實(shí)施例21 嘧啶-7-基]-(1-[1，3，4]二唑-2-基-丙基)-胺的合成 步驟21A在室溫下，將水合肼(0.50mL)加入到化合物11a(230mg)在乙醇(1.5mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)器密封并在75℃下加熱攪拌17小時(shí)。將該透明溶液冷卻并濃縮，得到油狀的酰肼化合物21a(230mg)。
步驟21B將來(lái)自前面步驟的粗21a(70mg)溶于甲酸乙酯(2mL)中并在65℃下加熱72小時(shí)。將冷卻后的溶液濃縮，得到油狀的粗二酰肼化合物21b(70mg)。
步驟21C將來(lái)自前面步驟的化合物21b(29mg)、對(duì)甲苯磺酰氯(27mg)、DBU(0.053mL)和THF(0.5mL)的混合物在微波反應(yīng)器中在150℃下加熱10min。加入碳酸氫鈉水溶液，接著混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘余物用制備性薄層硅膠色譜提純，用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到油狀的化合物21-1(12mg)。質(zhì)量393.0(MH+)；HPLC分析方法4，保留時(shí)間2.40min。
實(shí)施例22[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-丙基]-胺的合成 步驟22A化合物11a根據(jù)步驟13C的方法進(jìn)行氫氧化鋰水解，得到白色蠟狀固體的化合物22a。
步驟22B化合物22a(100mg)和N-乙酰肼進(jìn)行步驟14B的方法。粗乙酸乙酯萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體的化合物22b(110mg，96％)。
步驟22C將化合物22b(50mg)在微波反應(yīng)器中在150℃下加熱15min，進(jìn)行步驟21C的方法。所得物用制備性薄層硅膠色譜提純，用48∶48∶4己烷/乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到固體的化合物22-1(8mg，71％)。質(zhì)量407.0(MH+)；HPLC分析方法1，保留時(shí)間4.543min。
實(shí)施例23[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺的合成 步驟23A根據(jù)步驟11A的方法，將(RS)-乙基3-氨基丁酸酯(435mg)加入到化合物4d(500mg)中，進(jìn)行硅膠色譜提純，使用2∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，得到化合物23a(540mg)。
步驟23B化合物23a(400mg)進(jìn)行步驟21A的方法，得到化合物23b(367mg)。
步驟23C在室溫下，化合物23b(180mg)和三乙胺(0.100mL)在DCM(4mL)中的溶液用乙酸酐(0.53mL)處理。17小時(shí)后，加入額外的三乙胺(0.100mL)和乙酸酐(0.53mL)。蒸除溶劑，然后加入碳酸氫鈉水溶液，接著混合物用DCM(4x10mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離，用5％甲醇的DCM溶液洗脫，得到化合物23c(165mg)。
步驟23D
用1，3，4，6，7，8-六氫-1-甲基-2H-嘧啶并[1，2-A]嘧啶代替DBU，將化合物23c(50 mg)進(jìn)行步驟21C的方法。用制備性薄層硅膠色譜提純(1∶1己烷/丙酮作為洗脫液)，得到化合物23-1(12mg)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表9.


*所有HPLC使用分析方法1。
實(shí)施例24[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的合成

步驟24A
向化合物5d(100mgl)中加入2-氯-4-甲氧基苯基硼酸(70mg)，接著加入碳酸鉀(80mg)和二烷/水(0.9mL/0.2mL)的溶液。反應(yīng)混合物用氮?dú)夤呐?min，然后加入四(三苯基膦)合鈀(0)(80mg)，接著將反應(yīng)器密封并在85℃加熱16小時(shí)。蒸除溶劑，并將殘余物直接用制備性薄層硅膠色譜提純，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到固體的化合物24a(31mg，26％)。LC/MS403.0(MH+)步驟24B化合物24a(31mg)和乙酰胺肟進(jìn)行S 1Bb的方法，進(jìn)行制備性薄層硅膠色譜(1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫液)提純，得到化合物24-1(5.17mg)。
根據(jù)吡唑并-[1，5a]-嘧啶、氨基酸酯和肟試劑，制得下表中的化合物表10.



*所有HPLC使用分析方法1。
實(shí)施例25CRF受體結(jié)合活性按照通常如Grigoriadis等人(Mol.Pharmacol vol 50，pp 679-686，1996)和Hoare等人(Mol.Pharmacol vol 63，pp 751-765，2003)描述的標(biāo)準(zhǔn)放射性配體結(jié)合測(cè)定，可以評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)CRF受體的結(jié)合活性。利用放射性標(biāo)記的CRF配體，該測(cè)定可用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)任何CRF受體亞型的結(jié)合活性。
簡(jiǎn)單地說(shuō)，該結(jié)合測(cè)定涉及從CRF受體中置換出放射性標(biāo)記的CRF配體。更具體地說(shuō)，該結(jié)合測(cè)定是在96孔測(cè)定板中，使用1-10μg來(lái)自穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有人類(lèi)CRF受體的細(xì)胞的細(xì)胞膜來(lái)完成的。每個(gè)孔接受大約0.05ml測(cè)定緩沖液(例如Dulbecco’s磷酸鹽緩沖鹽水、10mM氯化鎂、2mM EGTA)，其中含有感興趣化合物或參照配體(例如蛙皮降壓肽、尿皮質(zhì)素(urocortin)I或CRF)、0.05mL的[125I]酪氨酸-蛙皮降壓肽(最終濃度為～150pM或者大約為根據(jù)Scatchard分析測(cè)得的KD)和0.1mL含有CRF受體的細(xì)胞膜懸浮液。將混合物在22℃下培養(yǎng)2小時(shí)后，在玻璃纖維過(guò)濾器上通過(guò)快速過(guò)濾使被結(jié)合與游離的放射性配體分離。洗滌三次后，將過(guò)濾器干燥，使用閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)放射性(來(lái)自125I的俄歇(Auger)電子)進(jìn)行計(jì)數(shù)。全部放射性配體結(jié)合數(shù)據(jù)可以使用非線(xiàn)性最小二乘法曲線(xiàn)擬合程序Prism(GraphPad Software Inc)或XLfit(ID Business Solutions Ltd)分析。
實(shí)施例26CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性也可以通過(guò)各種功能測(cè)試對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如可以根據(jù)CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性來(lái)篩選本發(fā)明的化合物。用于確定CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的測(cè)定可以按照通常如Battaglia等人描述的方法(Synapse 1572，1987)進(jìn)行，并作適當(dāng)修改使上述測(cè)定適用于全細(xì)胞制備物。
更具體地說(shuō)，標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定混合物在0.1ml的最終體積中可以含有下述組分在DMEM緩沖液中的2mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES和1mM IMBX。在刺激研究中，為了建立特定受體亞型的藥理學(xué)等級(jí)次序分布(profile)，將轉(zhuǎn)染有CRF受體的全細(xì)胞鋪板(plated)在96孔板中，然后在37℃下用不同濃度的CRF相關(guān)和不相關(guān)的肽培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)后，使用可商購(gòu)得到的標(biāo)準(zhǔn)試劑盒例如來(lái)自Applied Biosystems的cAMP-ScreenTM，測(cè)量樣本中的cAMP。為了對(duì)化合物進(jìn)行功能性評(píng)價(jià)，將細(xì)胞和引起50％刺激cAMP產(chǎn)生的單一濃度的CRF或相關(guān)肽與不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)性化合物在37℃下一起培養(yǎng)30分鐘，并按照上述方法測(cè)量cAMP。
應(yīng)該理解的是，盡管出于示例性說(shuō)明的目的，已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的各種具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但是仍然可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改進(jìn)。因此，本發(fā)明除了受后面權(quán)利要求書(shū)的限制外，不受限制。
權(quán)利要求
1.下面結(jié)構(gòu)所代表的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前藥，R1是氫、烷基、取代的烷基、鹵代烷基、取代的鹵代烷基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；R2a和R2b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、取代的C1-C6鹵代烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R1與它所連接的氮以及R2a或R2b與R2a和R2b所連接的碳一起形成4-7員雜環(huán)；或R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成在環(huán)內(nèi)任選含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7員環(huán)；R3是烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、酰基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或S(O)2R11；Y在各種情況下獨(dú)立地是直接鍵或-C(R4aR4b)m-；m是1或2；R4a和R4b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R4a和R4b與它們所連接的碳原子一起形成在環(huán)內(nèi)任選含有-O-、-S-或-N(R3)-的3-7員環(huán)；Het是 R5是氫、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R6在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)；Ar是苯基或吡啶基；R7在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、烷基、取代的烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、-NR9R10、烷基磺?；蛉〈耐榛酋；?；o是包括0和3在內(nèi)的0-3的整數(shù)；和R8、R9、R10和R11中的每一個(gè)是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳烷基、取代的芳烷基、C1-C6烷氧基烷基、取代的C1-C6烷氧基烷基、烷基磺?；榛?、氨基烷基、單烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、取代的C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基烷基；R2a和R2b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或取代的C1-C6鹵代烷基；或R1與它所連接的氮以及R2a或R2b與R2a和R2b所連接的碳一起形成4-7員雜環(huán)；或R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成3-7員碳環(huán)；R5是氫、鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或取代的C1-C6鹵代烷基；R6在各種情況下獨(dú)立地是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；n是0、1或2；R7在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基或-NR9R10；和o是1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基烷基；R2a和R2b獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；或R1與它所連接的氮以及R2a或R2b與R2a和R2b所連接的碳一起形成4-7員雜環(huán)；或R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成3-7員碳環(huán)；Y是直接鍵或-C(R4aR4b)-，其中R4a和R4b每個(gè)是氫；R5是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R6在各種情況下獨(dú)立地是C1-C6烷基；n是1或2；R7在各種情況下獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR9R10；和o是1或2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是氫；R2a和R2b獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；或R1與它所連接的氮以及R2a或R2b與R2a和R2b所連接的碳一起形成4-7員雜環(huán)；或R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成3-7員碳環(huán)；R5是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R6在各種情況下獨(dú)立地是C1-C6烷基；n是1；Ar是苯基；R7在各種情況下是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR9R10；和o是2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫；R2a和R2b獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R5是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R6在各種情況下獨(dú)立地是C1-C3烷基；Het是 R7在各種情況下是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R2a和R2b之一是C1-C6烷基以及另外一個(gè)是氫；R5是C1-C6烷基；和一個(gè)R7是C1-C6烷基，以及另外一個(gè)是C1-C6烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自[1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[1-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-苯基-乙基]-胺；[1-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-胺；[1-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-環(huán)丙基]-胺；[2-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(R)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[3-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-甲基-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；芐基-[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；芐基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[2-(3-異丙基-[1，2，4]二唑-5-基)-(S)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺；[1-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丁基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-三氟甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；(5-{2，5-二甲基-7-[(S)-2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-4-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺；[3-(6-二甲氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-甲氧基-乙基)-[3-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺；[(R)-2-(5-環(huán)丙基-[1，2，4]二唑-3-基)-1-甲基-乙基]-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-2，2，2-三氟-1-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基甲基)-乙基]-胺；乙基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-胺；3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-7-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(1-[1，3，4]二唑-2-基-丙基)-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-乙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(3-氯-4-氟-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；和[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述的化合物選自[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[2，2，2-三氟-(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基甲基)-乙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；和[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-甲基-2-(5-三氟甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述的化合物選自[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺；和[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述的化合物是[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述的化合物是[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺。
12.[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[(S)-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-丙基]-胺的多晶型物1。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的多晶型物1，其中所述的多晶型物在約108.3℃顯示出最顯著的吸熱。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的多晶型物1，其中所述的多晶型物顯示出在6.721、11.757和21.974處具有以度2θ(+/-0.15度2θ)表示的峰的X-射線(xiàn)粉末衍射圖。
15.包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
16.包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求8的化合物的藥物組合物。
17.包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求10的化合物的藥物組合物。
18.一種治療個(gè)體的方法，所述的個(gè)體患有對(duì)用CRF拮抗劑治療敏感的病癥，包括給予所述的個(gè)體一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種治療個(gè)體的方法，所述的個(gè)體患有對(duì)用CRF拮抗劑治療敏感的病癥，包括給予所述的個(gè)體一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求8的化合物。
20.一種治療個(gè)體的方法，所述的個(gè)體患有對(duì)用CRF拮抗劑治療敏感的病癥，包括給予所述的個(gè)體一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求10的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的病癥是神經(jīng)精神障礙。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述的神經(jīng)精神障礙選自焦慮、抑郁癥和過(guò)敏性腸綜合征。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的神經(jīng)精神障礙是焦慮。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的神經(jīng)精神障礙是抑郁癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的神經(jīng)精神障礙是過(guò)敏性腸綜合征。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了CRF受體拮抗劑，其可以治療各種疾病，包括治療在哺乳動(dòng)物中表現(xiàn)出CRF分泌過(guò)多的疾病。本發(fā)明的CRF受體拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物、立體異構(gòu)體和前藥，其中R
文檔編號(hào)A61P25/00GK101084219SQ200580043716
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月19日
發(fā)明者馬里恩·拉尼爾, 羅志勇, 馬尼莎·默爾加尼, 約翰·E·特爾路, 約翰·P·威廉斯, 張小虎 申請(qǐng)人:Sb藥物波多黎各公司, 紐羅克里恩生物科學(xué)公司