專利名稱：：藥物分析裝置及方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及對藥物和一些藥物類產(chǎn)品的分析。更具體地說，本發(fā)明涉及一種用于分析和/或預測從藥物和藥物類產(chǎn)品中釋放的活性劑的裝置和方法。
背景技術：
：當今的溶出設備(dissolutiondevices)包括籃型、攪拌型和往復圓筒型。例如，當代的攪拌型溶出裝置具有玻璃的圓底容器，該圓底容器帶有用于混合容器中物質(zhì)的葉輪。該裝置還具有插在容器中的自動采樣器軸，以便按照選定的時間間隔從容器內(nèi)的水溶液中采集試樣。將要分析的藥片放在容器中，藥片落到容器底部，在溶出過程中藥片處于容器底部。類似地，籃型和往復圓筒型溶出設備也為設備中的溶液提供混合，同時藥片保持在容器中。這些現(xiàn)代溶出設備被設計成對藥物的釋放速率進行質(zhì)量控制?，F(xiàn)代的溶出設備的缺點在于不能適當重現(xiàn)劑型(dosageform)在胃腸道(GI)例如，胃和/或腸中所遇到的條件。這些現(xiàn)代設備中沒有一種設備能模擬或估計由于胃腸道的消化情況和蠕動動作沿胃腸道施加到劑型的力。如圖1所示，除消化肌肉收縮、物質(zhì)運動(massmovement)、壓縮、蠕動和其他力之外，胃腸道中還存在食物和液體。所有這些條件都對藥物釋放速率起關鍵作用，尤其對受控的或擴散(extended)的釋放產(chǎn)品起關鍵作用。這些機械破壞力明顯存在，并在劑型沿胃腸道移動時施加到劑型上。因此，需要一種用于分析并預測從藥物和藥物類產(chǎn)品釋放的活性藥物成分(API)或活性劑的裝置和方法。另外還需要可以更恰當?shù)刂噩F(xiàn)或模擬胃腸道條件的裝置和方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的在于提供一種用于更精確地分析和/或預測從藥物和藥物類產(chǎn)品釋放的活性劑的方法和裝置。本發(fā)明的另一目的在于提供一種能更適當?shù)刂噩F(xiàn)或模擬胃腸道中的條件的方法和裝置。本發(fā)明的再一目的在于提供一種能更有效地對活性劑(一或多種)的釋放情況進行分析和/或預測的方法和裝置。本發(fā)明的這些和其他目的及優(yōu)點將通過這樣一種用于分析從藥物產(chǎn)品或藥物類產(chǎn)品釋放的活性劑的裝置來實現(xiàn)，該裝置通過向劑型施加力而能更精確地模擬胃腸道中的條件。可對施加到劑型上的壓縮作用或力的頻率、持續(xù)時間和大小進行控制，優(yōu)選這些條件是可變的。優(yōu)選通過可編程的邏輯計算機(PLC)實現(xiàn)上述功能。優(yōu)選可將所述分析設備安裝在現(xiàn)行的溶出設備的后面(retro-fitable)，使這種現(xiàn)代設備能更精確地模擬胃腸道中的條件。通過參考下面的描述可更加理解本發(fā)明其他的和進一步的目的、優(yōu)點及特征。圖1是人體上部胃腸道的一部分的示意性說明圖；圖2是沒有葉輪和采樣器的本發(fā)明的分析設備的平面圖；圖3是具有促動的施力系統(tǒng)的圖2所示設備的透視圖；圖4是圖3所示設備的部分透視圖；圖5是具有葉輪和采樣器的圖2所示設備的透視圖；圖6示出了臨床藥物動力學退卷積(deconvolutionofclinicalpharmacokinetics)結(jié)果與現(xiàn)代USP2溶出裝置(“最初溶出，originaldissolution”)的雙層骨架片(bi-layermatrixtablets)隨時間的溶出結(jié)果的比較，其中兩種配方(formulations)在控制緩釋層中聚合物的速率水平方面發(fā)生變化，在這種情況下，聚合物是HPMC，雙層片包括不具有HPMC的速釋(IR)層和具有HPMC的緩釋(SR)層；圖7示出了圖6所示的用于雙層骨架片的臨床藥物動力學退卷積結(jié)果與本發(fā)明(“蠕動溶出，peristalticdissolution”)隨時間的溶出結(jié)果的比較；圖8示出了臨床藥物動力學退卷積結(jié)果與用于現(xiàn)代USP2溶出裝置(“最初溶出”)的另一緩釋劑型(sustainedreleasedosageform)隨時間的溶出結(jié)果的比較；圖9示出了圖8所示的劑型的臨床藥物動力學退卷積結(jié)果與本發(fā)明(“蠕動溶出”)隨時間的溶出結(jié)果的比較。具體實施例方式參考附圖，尤其參考圖1，沿人體胃腸道移動的藥物產(chǎn)品或劑型10受到來自包括存在于胃腸道中的食物和液體、消化肌收縮、物質(zhì)運動、壓縮、蠕動和其他力的多種來源的力。這些力作用于劑型10上，影響劑型的活性劑(一或多種)的釋放。應該理解的是，盡管下面公開的內(nèi)容將藥物產(chǎn)品或藥物類產(chǎn)品描述為劑型10，本發(fā)明還可考慮用于分析具有釋放的活性劑的任何藥物產(chǎn)品或藥物類產(chǎn)品，例如，藥片、膠囊、糖衣膠囊或其他劑型。參考圖2到5，它們示出了本發(fā)明的藥物分析裝置或設備的一優(yōu)選實施例，總體用附圖標記100表示。設備100具有外殼150、頂部160、葉輪200、采樣器250、連接或安裝板275和施力系統(tǒng)300。外殼150盛裝如水溶液之類的溶液，該溶液模擬人體胃腸道中的介質(zhì)。外殼150是透明的、圓底容器。當然，本發(fā)明也可考慮使用其他材料和其他形狀的外殼150，只要這些材料和形狀有助于分析設備100和/或更精確地模擬胃腸道的條件。葉輪200使水溶液運動以使活性劑分配于溶液中，并進一步模擬胃腸道的條件。本發(fā)明也可考慮使用各種形狀和尺寸的葉輪200，而且葉輪可在多個方向運動(例如，轉(zhuǎn)動和/或軸向運動)，這有利于將活性劑分配到溶液中和/或更精確地模擬胃腸道的條件。本發(fā)明還可考慮使用如圓筒容器中的往復圓筒之類的其他設備將活性劑分配到溶液中及模擬胃腸道中的介質(zhì)、溶液和/或劑型10的運動。采樣器250獲取水溶液的試樣，以確定被劑型10釋放的活性劑的多少。優(yōu)選采樣器250可操作地與控制器連接，例如，與可選擇地獲取試樣、對試樣進行處理和/或?qū)ζ溥M行分析的控制處理單元或PLC(未示出)連接。這種對溶液試樣的分析包括但不局限于UV分析。當然，本發(fā)明也可考慮使用多種溶液試樣的分析技術。施力系統(tǒng)300安裝或連接到分析設備100的外殼150上，特別是利用連接板275與頂部160相連。連接板275可使施力系統(tǒng)300安裝在現(xiàn)代的溶出設備的后面。當然，本發(fā)明也可考慮使用其他結(jié)構(gòu)和方法將施力系統(tǒng)300安裝或連接到外殼150上或現(xiàn)代的溶出設備上。連接板275具有許多支撐件280，這些支撐件使施力系統(tǒng)300位于溶液中連接板的下方。本發(fā)明還可考慮使支撐件280可調(diào)節(jié)，致使可選擇性地改變?nèi)芤褐械氖┝ο到y(tǒng)300的位置。本發(fā)明可進一步考慮使用其他結(jié)構(gòu)和方法將施力系統(tǒng)300安置到外殼150的被選擇的位置。施力系統(tǒng)300具有劑型殼體310和力傳遞機構(gòu)320。在所示實施例中，劑型殼體310是圓柱形腔330，該腔具有沿腔底部的網(wǎng)篩340。圓柱形腔330具有許多側(cè)縫335，這些側(cè)縫可使水溶液流進并流經(jīng)該腔。網(wǎng)篩340是腔330的底面，劑型10位于該底面上。在期望的劑型10的特定位置處，例如，當分析雙層片時，可以使用兩個網(wǎng)篩340將劑型適當?shù)貖A在中間。在所示實施例中，力傳遞機構(gòu)320是活塞350。活塞350具有許多貫穿的孔355，這些孔可使水溶液流進腔330中?；钊?50與傳動軸360相連，該傳動軸由動力源(未示出)驅(qū)動，在該實施例中，動力源是氣缸。當然，本發(fā)明也可考慮使用其他動力源，例如，機械凸輪或電磁線圈。在一可供選擇的實施例(未示出)中，施力系統(tǒng)300具有接觸介質(zhì)?？蓪⒃摻佑|介質(zhì)安置或定位在將力傳遞給劑型10的施力系統(tǒng)300的部位。例如，在施力系統(tǒng)300利用活塞350之處，接觸介質(zhì)可以位于活塞上，并與劑型10接觸。接觸介質(zhì)可以是在活塞350下部上的硅墊(例如，在施力系統(tǒng)300的頂部)。接觸介質(zhì)還可以是位于活塞350下部上的金屬絲網(wǎng)(例如，在施力系統(tǒng)300的頂部)。在接觸介質(zhì)為金屬絲網(wǎng)的情況下，根據(jù)溶出方法的需要，可將其組裝成具有不同的張緊度(例如，非常緊或非常松)。可以使用松的金屬絲網(wǎng)將力輕輕地施加到劑型10上來模擬蠕動收縮。可以使用具有各種厚度的金屬絲和每平方英寸具有不同開口數(shù)的金屬絲網(wǎng)作為接觸介質(zhì)。本發(fā)明還可考慮通過附加或連接如FDA批準的穿孔硅墊之類的接觸介質(zhì)而對圖2到5所示的實施例中的基本為實心的活塞350進行改型。根據(jù)溶出方法這種硅墊可以具有不同厚度。利用硅墊模仿或模擬胃腸道軟組織壁的環(huán)境并模仿或模擬胃腸道的蠕動收縮。本發(fā)明還可考慮使用其他材料和/或組合材料作為模擬劑型10暴露于胃腸道中的條件的接觸介質(zhì)。盡管此可供選擇的實施例具有沿活塞350底部安置的接觸介質(zhì)，本發(fā)明也可考慮將接觸介質(zhì)定位在可模擬劑型10暴露于胃腸道中的條件的施力系統(tǒng)300的不同位置上。回過來參考圖2到5所示的實施例，優(yōu)選可操作地將動力源連接到可編程定時器或PLC，以便自動操作設備100，便于控制分析過程，可以精確地重現(xiàn)對劑型10的分析。施力系統(tǒng)300優(yōu)選由電拋光的不銹鋼構(gòu)成。盡管在此優(yōu)選實施例中將劑型殼體310和力傳遞機構(gòu)320描述為活塞氣缸組件，但本發(fā)明還可考慮使力傳遞機構(gòu)320可選擇地將力施加到劑型10上的其他組件和設備。這種可供選擇的組件或設備優(yōu)選可以控制壓縮作用的大小、持續(xù)時間和頻率。此外，這種可供選擇的組件還可考慮將多個力和/或以變化的角度施加到劑型10上，從而模擬胃腸道的條件。使用可編程定時器或PLC設定活塞350停留在向下位置(即，壓縮狀態(tài))的時間、產(chǎn)生壓縮作用的頻率和壓縮作用的大小。將施力系統(tǒng)300具有的可調(diào)節(jié)性和利用PLC相結(jié)合，可使分析設備100改變施加到劑型10的力(持續(xù)時間、頻率、大小)。本發(fā)明還可考慮利用隨分析的持續(xù)時間而可控地變化的力，以便更精確地模擬劑型沿胃腸道移動時所經(jīng)歷的條件。優(yōu)選圓柱形腔330具有約32mm的外徑、約24mm的內(nèi)徑和約26mm的高度。圓柱形腔330中的側(cè)縫335優(yōu)選具有約14mm的高度和約2.6mm的寬度。為了將網(wǎng)篩340適當?shù)厝菁{在圓柱形腔330中，在腔的下部有兩個切口，優(yōu)選這些切口約為22mm寬和1.5mm高，以便可將網(wǎng)篩插于其中。優(yōu)選使圓柱形腔330位于連接板275下方約8cm處。優(yōu)選活塞350具有約23.5mm的外徑和約19mm的高度?；钊?50具有四個通過活塞軸向的鉆孔355，每個孔優(yōu)選具有約6.3mm的直徑，以使流體流過。盡管本實施例使用了上述尺寸來模擬人體胃腸道的條件，但本發(fā)明還可考慮使用其他尺寸以有利于控制分析過程和更精確地重現(xiàn)對劑型10的分析。本發(fā)明還可考慮使用例如那些用于傳統(tǒng)USP3溶出裝置的、如不銹鋼或合適的塑料之類的其他材料的網(wǎng)篩340?？梢愿鶕?jù)應用的具體劑型10改變網(wǎng)篩340的網(wǎng)眼尺寸。用于使活塞350動作的氣壓動作缸通過兩根管(未示出)與可編程定時器或PLC相連，壓縮空氣源通過被連接成可調(diào)節(jié)空氣壓力的調(diào)節(jié)器(未示出)與可編程定時器或PLC相連。調(diào)節(jié)器可用于通過調(diào)節(jié)空氣壓力的大小來控制施加到劑型10上的力。當活塞350向下部位置移動時，其將劑型10壓向網(wǎng)篩340，從而向劑型10施加機械壓力，模擬劑型經(jīng)受的體內(nèi)的力(in-vivoforces)。設備100的設定值和尺寸可以變通。用于施力系統(tǒng)300的材料是那些能夠經(jīng)受長時間暴露在酸性和堿性PH環(huán)境中、具有和/或不具有各種通常用于藥物溶出分析的表面活性劑的材料。然而，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，某些材料不完全適用于上述過程。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不適于這些目的的材料是未經(jīng)處理的不銹鋼、薄薄地覆有PTFE的不銹鋼和強陽極氧化的不銹鋼。當使用酸性PH溶出介質(zhì)時，這些材料在一系列試驗之后被腐蝕。被發(fā)現(xiàn)的可以用于上述裝置的這些材料之一是電拋光不銹鋼。設備100的總尺寸部分地由容器或外殼150的尺寸、葉輪200的尺寸、葉輪軸的尺寸和位置、采樣器管250的尺寸和使用的任何過濾器決定。腔330和活塞350的最大直徑優(yōu)選是適于外殼150但不與外殼、葉輪200和采樣器250的側(cè)面接觸的尺寸。優(yōu)選腔330和活塞350的最大直徑僅與被分析的配方所獲得的最大尺寸一樣大。當然，若考慮到對于胃液潴留的大的腫脹(swellingshapes)形狀時，這個最大尺寸可能相當大。當評估胃液潴留劑型代謝(expending)時，網(wǎng)篩340可以由形狀類似漏斗的部件代替，該部件具有尺寸與幽門括約肌類似的固定或可調(diào)整的開口。通過記錄配方保留在腔內(nèi)的時間，可以預測體內(nèi)劑型的胃液排空發(fā)生的時間。在設備100的部件被安裝在USP2攪拌型溶出裝置的后面的情況中，該設備可以利用傳統(tǒng)USP2裝置的所有優(yōu)點并可增加優(yōu)點，該優(yōu)點是將劑型10保持在活塞型設備(施力系統(tǒng)300)中，該活塞型設備可以周期性地將物理力施加到劑型上，從而模擬劑型暴露于體內(nèi)的力。一般而言，從這種分析中更能獲益的目標(targetedtypes)劑型是受控的或擴散的釋放產(chǎn)品。當然，本發(fā)明也可考慮對包括速釋劑型的所有類型的藥物產(chǎn)品使用這種裝置和方法。應該理解的是，此處相對于模擬人體胃腸道條件對所述裝置和方法進行了討論。當然，本發(fā)明還可考慮使用模擬其他可適用的胃腸道的裝置和方法。在另一可供選擇的實施例(未示出)中，施力系統(tǒng)300具有用于容納劑型10的袋或袋狀物。優(yōu)選所述袋由金屬絲網(wǎng)織物制成。該金屬絲網(wǎng)織物優(yōu)選是編織織物，可以使用具有適當開口尺寸的適當規(guī)格的金屬絲。使所述袋毗鄰或接近優(yōu)選可操作地連接到外殼150的活塞?？蓪┬?0放置在該袋中，通過活塞使袋受到擠壓，致使通過金屬絲網(wǎng)袋的擠壓動作向劑型10施加微力。這種通過施力系統(tǒng)300向劑型10施加力的可供選擇的結(jié)構(gòu)和方法可模擬或模仿胃腸道的蠕動收縮。參考圖6和7，它們提供了一組比較曲線，該組曲線表明，與現(xiàn)代攪拌型USP2溶出設備相比，在預測雙層骨架片的溶出方面分析設備100可提高精確性。對于雙層骨架片來說，與臨床藥物動力學退卷積結(jié)果相比，圖6示出了現(xiàn)代的USP2溶出裝置的溶出(“最初溶出”)，而圖7示出了設備100的溶出(“蠕動溶出”)。對于圖7所示的結(jié)果，設備100的施力系統(tǒng)300采用的壓縮時間為三秒而在壓縮之間為六秒(即，“3，6”)。利用3巴的空氣壓力施加力。設備100的精確性隨著時間周期延長、例如一小時之后發(fā)生釋放而特別明顯。本發(fā)明的裝置和方法用于更精確地預測活性劑(一或多種)的釋放，尤其用于預測活性劑(一或多種)的緩釋。利用本發(fā)明的裝置和方法進行分析時，這種對于預測釋放性能的精確性和可靠性可以減少對具體藥物產(chǎn)品所需的臨床研究的數(shù)量。參考圖8和9，它們提供了另一組比較曲線，該組曲線再次表明，對于預測另一類劑型的溶出來說，與現(xiàn)代攪拌型USP2溶出設備相比，分析設備100可提高精確性。與該劑型的臨床藥物動力學退卷積結(jié)果相比，圖8示出了現(xiàn)代USP2溶出裝置的溶出(“最初溶出”)，圖9示出了設備100的溶出(“蠕動溶出”)。上面的分析是將設備100作為單個分析單元進行的。當然，本發(fā)明還可考慮使用一些可用于分析劑型10的設備100。在一個這樣的可供選擇的實施例中，有六個設備100，每個設備都具有一個施力系統(tǒng)300，這些施力系統(tǒng)通過共用板、架或其他結(jié)構(gòu)彼此相連。這種配置可對多種劑型10進行模擬分析，其中在開始溶出時，所述施力系統(tǒng)300被一起降低到它們各自的溶出介質(zhì)(到它們各自的外殼150中)中。這個可供選擇的實施例還可使用協(xié)同控制而使過程更有效。盡管上面已經(jīng)參考一或多個示例性實施例對本發(fā)明進行了描述，但本領域技術人員可以理解，在不超出本發(fā)明公開內(nèi)容的范圍的前提下，可以作出各種改變和一些元件的等同替換。另外，在不超出所述范圍的前提下，可作出許多改型，以使本說明書的教導適應具體的情況或材料。因此，申請人力圖使本說明書公開的內(nèi)容不限于作為預期的最佳方式公開的這些具體實施例，而應涵蓋說明書和權(quán)利要求中描述的所有實施例。權(quán)利要求1.用于分析從胃腸道中的劑型釋放的活性劑的溶出設備，其包括具有開口端的容器，該容器容納有介質(zhì)；及具有腔和力傳遞機構(gòu)的施力系統(tǒng)，所述腔支撐所述劑型并與所述介質(zhì)流體相通，其中，所述力傳遞機構(gòu)向所述劑型施加壓縮作用，以模擬胃腸道中的條件。2.如權(quán)利要求1所述的設備，其中，所述施力系統(tǒng)與所述開口端相連借此使之位于所述介質(zhì)中。3.如權(quán)利要求1所述的設備，其中，所述腔呈圓筒狀，所述力傳遞機構(gòu)包括活塞，該活塞可操作地與動力源相連。4.如權(quán)利要求1所述的設備，其中，所述施力系統(tǒng)具有位于所述劑型和所述力傳遞機構(gòu)之間的墊。5.如權(quán)利要求4所述的設備，其中，所述墊是硅。6.如權(quán)利要求3所述的設備，其中，還包括可操作地與所述活塞相連、用于控制施加到所述劑型的所述壓縮作用的頻率、持續(xù)時間或大小中的至少之一的控制器。7.如權(quán)利要求3所述的設備，其中，還包括使所述介質(zhì)流動的葉輪。8.如權(quán)利要求7所述的設備，其中，還包括獲得用于分析的所述介質(zhì)的試樣的采樣器。9.如權(quán)利要求3所述的設備，其中，所述圓筒具有一或多道縫，這些縫可使所述介質(zhì)流進且流經(jīng)所述圓筒。10.如權(quán)利要求9所述的設備，其中，所述圓筒具有沿所述圓筒底部設置的網(wǎng)篩。11.如權(quán)利要求3所述的設備，其中，所述圓筒具有沿所述圓筒底部設置的第一網(wǎng)篩和處于該第一網(wǎng)篩上方、將所述劑型適當?shù)貖A于之間的第二網(wǎng)篩。12.如權(quán)利要求1所述的設備，其中，所述施力系統(tǒng)至少部分地由電拋光不銹鋼制成。13.用于分析胃腸道中的劑型釋放的活性劑的方法，該方法包括將所述劑型放置在介質(zhì)中；使介質(zhì)流動；向所述劑型施加壓縮作用以模擬胃腸道中的條件；及采集表示從所述劑型釋放活性劑情況的第一數(shù)據(jù)。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，還包括控制施加到所述劑型的所述壓縮作用的頻率。15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，還包括控制施加到所述劑型的所述壓縮作用的持續(xù)時間。16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，還包括控制施加到所述劑型的所述壓縮作用的大小。17.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，將所述劑型放置在被擠壓的袋中，以便向所述劑型施加壓縮作用。18.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，還包括采集表示體內(nèi)胃液排空所述劑型的時間的第二數(shù)據(jù)。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，通過監(jiān)控所述劑型保留在腔中的時間采集所述第二數(shù)據(jù)，所述腔具有尺寸類似于幽門括約肌的固定的或可調(diào)節(jié)的開口。全文摘要提供一種用于分析從藥物和藥物類產(chǎn)品釋放活性劑(一或多種)的裝置和方法。該裝置和方法能更精確地模擬包括施加到所述劑型的力的胃腸道條件。文檔編號A61K9/22GK101087594SQ200580044280公開日2007年12月12日申請日期2005年11月3日優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日發(fā)明者馬修·D·伯克,欽梅·R·馬赫什沃里,布賴恩·O·齊默爾曼申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司