專利名稱：：稠合吡唑衍生物和其在治療代謝相關病癥的方法中的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及某些稠合吡唑衍生物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其(例如)作為煙堿酸受體(RUP25)的促效劑展現(xiàn)有用的藥理學特性。本發(fā)明也提供含有一種或一種以上本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療包括下列病癥的代謝相關病癥的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合癥和類似病癥。此外，本發(fā)明也提供與諸如屬于以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發(fā)明化合物的用途α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮、DP受體拮抗劑和其類似類別。
背景技術：
：本發(fā)明的化合物作為抗脂解劑在美國，動脈粥樣硬化和中風是男性和女性死亡的第一和第三主導因素。2型糖尿病是嚴重、普遍且持續(xù)增長的公共健康問題。高水平低密度脂蛋白(LDL)膽固醇或低水平高密度脂蛋白(HDL)膽固醇獨立地為動脈粥樣硬化和相關心臟血管病理學的危險因素。此外高水平血漿游離脂肪酸與胰島素抵抗和2型糖尿病相關。一種降低LDL膽固醇、升高HDL膽固醇和降低血漿游離脂肪酸的策略是抑制脂肪組織的脂解。所述方法包括調節(jié)作為脂解速率限制酶的激素敏感脂酶。脂解劑增加cAMP的細胞水平，其導致在脂肪細胞內活化激素敏感脂酶。相反，降低細胞內的cAMP水平的藥劑將抗脂解。此外，也值得注意的是cAMP細胞水平的增加下調脂聯(lián)素從脂肪細胞的分泌[Delporte，ML等人，BiochemJ(2002)七月]。血漿脂聯(lián)素水平下降與包括動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病的代謝相關病癥有關[Matsuda，M等人，JBiolChem(2002)七月和其中所回顧的內容]。煙堿酸(尼亞新(niacin)，吡啶-3-甲酸)是人體健康、生長和繁殖所需的水溶性維生素；是維生素B復合物的一部分。煙堿酸也是最早用來治療血脂異常的藥物之一。其是有價值的藥物，因為其有利地影響上文中所列出的幾乎所有脂質參數(shù)[Goodman和Gilman的PharmacologicalBasisofTherapeutics，編者HarmonJG和LimbirdLE，第36章，MahleyRWandBersotTP(2001)第971-1002頁]。在6個主要臨床試驗中已證明煙堿酸在治療或預防動脈粥樣硬化心臟血管疾病中的益處[GuytonJR(1998)AmJCardiol8218U-23U]。最近已論述煙堿酸和諸如阿昔莫司(acipimox)的相關衍生物[Lorenzen，A等人(2001)MolecularPharmacology59349-357]。在整個墨克索引(MerckIndex)(化學、藥物和生物學的百科全書)第10版(1983)中討論了煙堿酸的其他類似物或衍生物的結構和合成，墨克索引的全文以引用的方式并入本文中。煙堿酸可能通過抑制腺苷酰環(huán)化酶、降低細胞內cAMP水平和同時降低激素敏感脂酶活性來抑制游離脂肪酸從脂肪組織產(chǎn)生和釋放。下調激素敏感脂酶活性從而使得血漿游離脂肪酸水平降低的促效劑可能具有治療價值。降低血漿游離脂肪酸水平的結果是雙重的。首先，其最終將降低LDL膽固醇且升高HDL膽固醇水平，無關乎危險因素，由此降低由于動脈粥樣化形成后心臟血管發(fā)病率導致的死亡的危險性。其次，其將在患有胰島素抵抗或2型糖尿病的個體中產(chǎn)生增加的胰島素敏感性。不幸的是，煙堿酸作為治療劑的用途部分受許多相關不利副作用所限制。這些副作用包括臉色發(fā)紅、游離脂肪酸回彈和肝臟毒性。具有較少副作用的新穎煙堿酸受體促效劑的合理開發(fā)是有價值的，但至今其仍然因無法在分子水平上鑒別煙堿酸受體而受到阻礙。此外，同一類別的其他受體可能存在于脂肪細胞的表面上，且其通過降低細胞內cAMP的水平類似地降低激素敏感性脂酶活性，但并不引起諸如臉色發(fā)紅的不利效應，其由此代表有前景的新穎治療劑標靶。最近的工作提示煙堿酸可能通過特異性GPCR起作用[LorenzenA，等人，(2001)MolecularPharmacology59349-357和其中所回顧的內容]。其他工作提示煙堿酸通過特異性GPCR介導對巨噬細胞、脾和可能對脂肪細胞的效應[LorenzenA，等人，(2002)BiochemicalPharmacology64645-648和其中所回顧的內容]。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及結合且活化RUP25受體的化合物和其用途。如本文中所用，術語RUP25受體包括可見于基因銀行(GeneBank)寄存編號NM_177551號的人類核酸序列、可見于基因銀行寄存編號NP_808219號的人類多肽序列，和天然產(chǎn)生的等位基因變異體、哺乳動物直向同源物和其重組突變體。本發(fā)明的一個態(tài)樣涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中X為N且Z為CR7，或X為CR7且Z為N；R1和R4各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6?；?、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基硫代酰胺基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺酰基、C1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；R2和R3各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳基硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6二烷基酰胺基、C1-6二烷基硫代酰胺基、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6?；?、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺?；1-6鹵烷基硫基、羥基、硝基、苯氧基和苯基；或R2和R3連同其兩者所鍵結的碳共同形成C3-6環(huán)烷基；R5和R6各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺酰基、C1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；且R7為C1-6-烷氧基羰基、羧基或四唑-5-基。在一些實施例中，R1和R4彼此呈順式。本發(fā)明的另一個方面涉及包含本發(fā)明化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑組合的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一個方面涉及進一步包含一種或一種以上選自由下列各物組成的群組的藥劑的如本文所述的醫(yī)藥組合物α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮和DP受體拮抗劑。本發(fā)明的另一個方面涉及治療代謝相關病癥的方法，其包含向需要此治療的個體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一個方面涉及降低個體中VLDL或LDL水平的方法，其包含向所述需要此治療的個體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一個方面涉及降低個體中血清甘油三酯水平的方法，其包含向所述需要此治療的個體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一個方面涉及降低個體中血清Lp(a)水平的方法，其包含向所述需要此治療的個體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的另一個方面涉及治療代謝相關病癥的方法，其包含向需要此治療的個體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物和DP受體拮抗劑。本發(fā)明的另一個方面涉及調節(jié)RUP25受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明的化合物接觸。本發(fā)明的另一個方面涉及在需要RUP25受體調節(jié)的個體中調節(jié)RUP25受體以治療代謝相關病癥的方法，其包含使所述受體與治療有效量的本發(fā)明的化合物接觸。本發(fā)明的另一個方面涉及化合物，其中所述化合物為促效劑。本發(fā)明的另一個方面涉及化合物，其中所述化合物為部分促效劑。本發(fā)明的另一個方面涉及治療需要動脈粥樣硬化治療的人類患者中動脈粥樣硬化的方法，其包含向所述患者投與對治療動脈粥樣硬化有效的量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及治療需要血脂異常治療的人類患者中血脂異常的方法，其包含向所述患者投與對治療血脂異常有效的量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及升高個體中HDL的方法，其包含向所述個體投與治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及通過治療用于人類或動物體治療方法中的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及通過治療用于人類或動物體的代謝相關病癥的治療方法中的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及本發(fā)明的化合物用于制造供治療代謝相關病癥用的藥物的用途。在本發(fā)明的一些實施例中，所述代謝相關病癥是選自由下列各病癥組成的群組的病癥血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。在一些實施例中，所述代謝相關病癥為血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病。在一些實施例中，所述代謝相關病癥為血脂異常。在一些實施例中，所述代謝相關病癥為動脈粥樣硬化。在一些實施例中，所述代謝相關病癥為冠心病。在一些實施例中，所述代謝相關病癥為胰島素抵抗。在一些實施例中，所述代謝相關病癥為2型糖尿病。本發(fā)明的一些實施例涉及其中個體是哺乳動物的方法。本發(fā)明的一些實施例涉及其中哺乳動物是人類的方法。本發(fā)明的另一個方面涉及制造醫(yī)藥組合物的方法，其包含使至少一種本發(fā)明的化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑或賦形劑相混合。本申請案與以其全部內容以并入的方式并入本文中的2004年12月23日申請的U.S.第60/638,668號和2005年4月29日申請的U.S.第60/676,521號相關。本專利的揭露內容繼續(xù)更詳細闡述本文中所揭露的本發(fā)明的這些和其他態(tài)樣。無具體實施例方式科技文獻采用了大量術語，為一致和清楚起見，在整個本專利文獻中將使用如下定義。促效劑應意謂與諸如RUP25受體的受體相互作用且將其活化，且起始所述受體的生理學或藥理學反應特征的部分。舉例來說，在與受體結合后，部分活化細胞內反應，或增強與膜結合的GTP。本文中動脈粥樣硬化意欲涵蓋大型和中型動脈的病癥，其導致在平滑肌細胞內膜和脂質內的進行性積累。化學基團、部分或基團術語“C1-6?；北硎九c羰基鍵結的C1-6烷基，其中所述烷基的定義具有與本文所述相同的定義；一些實例包括(但不限于)乙酰基、丙?；?、正丁酰基、異丁?；?、仲丁酰基、叔丁?；?即特戊?；?、戊酰基和其類似基團。術語“C1-6酰氧基”表示與氧原子鍵結的?；?，其中所述?；哂信c本文所述相同的定義；一些實例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基和其類似基團。術語“C2-6烯基”表示含有2至6個碳的基團，其中存在至少一個碳碳雙鍵，一些實施例為2至4個碳，且一些實施例具有2個碳。術語“烯基”包含E與Z異構體。此外，術語“烯基”包括二烯。因此，若存在一個以上的雙鍵，則所述鍵可均為E或Z，或E與Z的混合物。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基-丙烯基、1-甲基-丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基和其類似基團。術語“C1-6烷氧基”表示如本文所定義的直接與氧原子鍵結的烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和其類似基團。術語“C1-6烷基”表示含有如所表示的數(shù)目碳的直鏈或支鏈碳基團，例如在一些實施例中，烷基為“C1-4烷基”且所述基團含有1至4個碳。在一些實施例中，烷基含有1至13個碳，一些實施例含有1至2個碳，一些實施例含有1個碳。烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基和其類似基團。術語“C1-6烷基甲酰胺”表示與酰胺基的氮鍵結的單一C1-6烷基，其中烷基具有與本文所見的相同定義。C1-6烷基甲酰胺可由下式表示實例包括(但不限于)N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-異丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-異丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺和其類似基團。術語“C1-6烷基亞磺酰基”表示與式-S(O)-的亞砜基鍵結的C1-6烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限于)甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒄鶃喕酋；惐鶃喕酋；⒄』鶃喕酋；?、仲丁基亞磺?；惗』鶃喕酋；⑹宥』推漕愃苹鶊F。術語“C1-6烷基磺酰胺”指如下基團其中C1-6烷基具有與本文所述相同的定義。術語“C1-6烷基磺酰基”表示與式-S(O)2-的砜基鍵結的C1-6烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限于)甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、正丁基磺?；?、仲丁基磺?；?、異丁基磺?；?、叔丁基磺?；推漕愃苹鶊F。術語“C1-6烷硫基”表示與式-S-的硫基鍵結的C1-6烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限于)甲基硫基(即CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、異丁基硫基、叔丁基和其類似基團。術語“C1-6烷基硫代甲酰胺”表示與硫代酰胺基的氮鍵結的單一C1-6烷基，其中烷基具有與本文所見相同的定義。C1-6烷基硫代甲酰胺可由下式表示實例包括(但不限于)N-甲基硫代甲酰胺、N-乙基硫代甲酰胺、N-正丙基硫代甲酰胺、N-異丙基硫代甲酰胺、N-正丁基硫代甲酰胺、N-仲丁基硫代甲酰胺、N-異丁基硫代甲酰胺、N-叔丁基硫代甲酰胺和其類似物。術語“C1-6烷基硫脲基”表示式-NC(S)N-的基團，其中一者為兩個氮均經(jīng)相同或不同C1-6烷基取代且烷基具有與本文所述相同的定義。烷基硫脲基的實例包括(但不限于)CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NCH3-、CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-和其類似基團。術語“C1-6烷基脲基”表示式-NC(O)N-的基團，其中一者為兩個氮均經(jīng)相同或不同C1-6烷基取代，其中烷基具有與本文所述相同的定義。烷基脲基的實例包括(但不限于)CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-和其類似基團。術語“C2-6炔基”表示含有2至6個碳和至少一個碳碳三鍵的基團，一些實施例為2至3個碳，且一些實施例具有2個碳。炔基的實例包括(但不限于)乙炔基、丙-1-炔基、3-丙-2-炔基、丁-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、丁-1，3-二炔基和其類似基團。術語“炔基”包括二炔。術語“氨基”表示基團-NH2。術語“C1-6烷基酰胺基”表示與NH基團鍵結的如本文所定義的C1-6?；1-6烷基酰胺基可由下式表示烷基酰胺基的實例包括(但不限于)-NHCOMe、-NHCOEt和其類似基團。術語“氨基-C1-6-烷基磺?；北硎九cNH基團鍵結的如本文所定義的烷基磺酰基。氨基-C1-6-烷基磺?；捎上率奖硎景被?C1-6-烷基磺?；膶嵗?但不限于)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2丙基和其類似基團。術語“C1-6烷基硫代酰胺基”表示與NH基團鍵結的如本文所定義的C1-6硫代?；?。C1-6烷基硫代酰胺基可由下式表示烷基硫代酰胺基的實例包括(但不限于)-NHCSMe、-NHCSEt和其類似基團。術語“C1-6烷氨基”表示一與氨基鍵結的烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的含義。一些實例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基和類似基團。一些實施例為“C1-2烷氨基”。術語“芳基”表示含有6至10個環(huán)碳的芳族環(huán)基。實例包括苯基和萘基。術語“芳基亞磺?；北硎九c式-S(O)-的亞砜基鍵結的芳基，其中所述芳基具有與本文所述相同的定義。術語“芳基磺?；北硎九c式-S(O)2-的磺?；I結的芳基，其中所述芳基具有與本文所述相同的定義。術語“芳硫基”表示與式-S-的硫基鍵結的芳基，其中所述芳基具有與本文所述相同的定義。術語“甲脒基”指如下化學式的基團且在一些實施例中，一或兩個氫均經(jīng)另一基團置換。舉例來說，一個氫可經(jīng)羥基置換以提供N-羥基甲脒基，或一個氫可經(jīng)烷基置換以提供N-甲基甲脒基、N-乙基甲脒基、N-丙基甲脒基、N-丁基甲脒基和其類似基團。術語“C1-6-烷氧基羰基”表示羧酸的C1-6烷基酯，其中所述烷基如本文所定義。實例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基和其類似基團。術語“甲酰胺”指基團-CONH2。術語“羧基”表示基團-CO2H，也稱作羧酸基團。術語“氰基”表示基團-CN。術語“C3-7環(huán)烷基”表示含有3至6個碳的飽和環(huán)基，一些實施例含有3至5個碳，一些實施例含有3至4個碳。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。術語“C3-7環(huán)烷氧基”表示直接與氧原子鍵結的如本文所定義的環(huán)烷基。實例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和其類似基團。術語“C2-8二烷氨基”表示經(jīng)兩個相同或不同烷基取代的氨基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C2-8二烷氨基可由如下基團表示一些實施例包括C2-6二烷氨基，諸如-N(C1-3烷基)2。二烷氨基的實例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙氨基、二乙氨基、甲基丙氨基、甲基異丙氨基和其類似基團。術語“C1-6二烷基酰胺基”表示與酰胺基鍵結的兩個相同或不同烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-6二烷基酰胺基可由如下基團表示其中C1-6具有與本文所述相同的定義。二烷基酰胺基的實例包括(但不限于)-N(CH3)COCH3、-N(CH3)COCH2CH3和其類似基團。術語“C1-6二烷基硫代酰胺基”表示與硫代酰胺基鍵結的兩個相同或不同烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-6二烷基硫代酰胺基可由如下基團表示其中C1-6具有與本文所述相同的定義。二烷基硫代酰胺基的實例包括(但不限于)-N(CH3)CSCH3、-N(CH3)CSCH2CH3和其類似基團。術語“C1-6二烷基甲酰胺”表示與酰胺基鍵結的兩個相同或不同烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-6二烷基甲酰胺可由如下基團表示其中C1-6具有與本文所述相同的定義。二烷基甲酰胺的實例包括(但不限于)N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-異丙基甲酰胺和其類似物。術語“C1-6二烷基硫代甲酰胺”表示與硫代酰胺基鍵結的兩個相同或不同烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-6二烷基硫代甲酰胺基可由如下基團表示二烷基硫代甲酰胺的實例包括(但不限于)N，N-二甲基硫代甲酰胺、N-甲基-N-乙基硫代甲酰胺和其類似物。術語“C1-6鹵烷氧基”表示與氧原子直接鍵結的如本文所定義的鹵烷基。實例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和其類似基團。術語“C1-6鹵烷基”表示其中烷基經(jīng)鹵素取代一次至完全取代的烷基，其中經(jīng)完全取代的鹵烷基可由式ChL2h+1表示，其中L為鹵素且“h”表示碳原子的數(shù)目；當存在一個以上的鹵素時，則所述鹵素可相同或不同，且選自由F、Cl、Br和I組成的群組；應了解術語“烷基”和“鹵素”具有與本文所見相同的定義。在一些實施例中，鹵烷基為“C1-4鹵烷基”且基團含有1至4個碳，一些實施例含有1至3個碳，一些實施例含有1至2個碳，一些實施例含有1個碳。當鹵烷基經(jīng)鹵素原子完全取代時，本文將此基團稱作全鹵烷基，一實例為經(jīng)氟原子完全取代的烷基，且在本文中稱作“全氟烷基”。在一些實施例中，鹵烷基的實例包括(但不限于)二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、2，2-二氟-乙基、2-氟-乙基、1，2，2-三氟-乙基、1，2-二氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1，1，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基、2，2-二氟-丙基、3，3-二氟-丙基、3-氟-丙基、2，3，3-三氟-丙基、2，3-二氟-丙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2，3，3-四氟-丙基、2，2，3-三氟-丙基、1，2，3，3-四氟-丙基、1，2，3-三氟-丙基、3，3-二氟-丙基、1，2，2，3-四氟-丙基、4，4-二氟-丁基、3，3-二氟-丁基、4，4，4-三氟-丁基、3，3-二氟-丁基和其類似基團。在一些實施例中全氟烷基的實例包括(但不限于)三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基和其類似基團。術語“C1-6鹵烷基亞磺?；北硎九c式-S(O)-的亞砜基鍵結的鹵烷基，其中所述鹵烷基具有與本文所述相同的定義。術語“C1-6鹵烷基磺?；北硎九c式-S(O)2-的砜基鍵結的鹵烷基，其中鹵烷基具有與本文所述相同的定義。術語“C1-6鹵烷基硫基”表示與硫原子直接鍵結的鹵烷基，其中所述鹵烷基具有與本文所述相同的定義。術語“鹵素”或“鹵基”表示氟、氯、溴或碘基。術語“雜芳基”表示可為單環(huán)、二稠合環(huán)或三稠合環(huán)的芳族環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)碳原子經(jīng)選自(但不限于)由O、S和N組成的群組的雜原子置換，其中N可視情況經(jīng)H、C1-4酰基或C1-4烷基取代。雜芳基的實例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基和其類似基團。在一些實施例中，雜芳基原子為O、S、NH，實例包括(但不限于)吡咯基、吲哚基和其類似基團。術語“雜環(huán)基”表示非芳族碳環(huán)(即如本文所定義的環(huán)烷基或環(huán)烯基)，其中一、兩或三個環(huán)碳經(jīng)選自(但不限于)由O、S、N組成的群組的雜原子置換，其中N可視情況經(jīng)H、C1-4?；駽1-4烷基取代，且環(huán)碳原子視情況經(jīng)氧代基或硫氧代基取代，因此形成羰基或硫羰基。雜環(huán)基為含有3、4、5、6或7員的環(huán)。雜環(huán)基的實例包括(但不限于)吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基和其類似基團。術語“雜芳基羰基”表示直接與羰基(即C＝O)的碳鍵結的如本文所定義的雜芳基。雜芳基羰基的實例包括(但不限于)吡啶基-羰基、苯并呋喃基-羰基、吡嗪基-羰基、噠嗪基-羰基、嘧啶基-羰基、三嗪基-羰基、喹啉基-羰基、苯并噁唑基-羰基、苯并噻唑基-羰基、1H-苯并咪唑基-羰基、異喹啉基-羰基、喹唑啉基-羰基、喹喏啉基-羰基、吡咯-羰基、吲哚基-羰基和其類似基團。術語“雜環(huán)基-羰基”表示直接與羰基(即C＝O)的碳鍵結的如本文所定義的雜環(huán)基。在一些實施例中，雜環(huán)基的環(huán)氮與羰基鍵結形成酰胺。實例包括(但不限于)和其類似物。術語“雜環(huán)基-氧基”表示直接與氧原子鍵結的如本文所定義的雜環(huán)基。實例包括如下基團和其類似基團。術語“雜環(huán)基磺酰基”表示具有環(huán)氮的如本文所定義的雜環(huán)基，其中所述環(huán)氮直接與SO2基團鍵結形成磺酰胺。實例包括(但不限于)和其類似基團。術語“羥基”表示基團-OH。術語“C4-7氧代-環(huán)烷基”指如其中一個環(huán)碳經(jīng)羰基置換的本文所定義的C4-7環(huán)烷基。C4-7氧代-環(huán)烷基的實例包括(但不限于)2-氧代-環(huán)丁基、3-氧代-環(huán)丁基、3-氧代-環(huán)戊基、4-氧代-環(huán)己基和其類似基團，且可分別由如下結構表示術語“硝基”表示基團-NO2。術語“苯氧基”指基團C6H5O-。術語“苯基”指基團C6H5-。術語“磺酰胺”指基團-SO2NH2。術語“磺酸”指基團-SO3H。術語“硫醇”指基團-SH。術語“C1-6硫代酰基”表示與硫羰基鍵結的C1-6烷基，其中烷基的定義具有與本文所述相同的定義；一些實例包括(但不限于)-CSCH3、-CSCH2CH3、-CSCH2CH2CH3和其類似基團。術語組合物應意謂包含至少兩種化合物或兩種組分的物質；例如，且在不限定的情況下，醫(yī)藥組合物為包含本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑的組合物。術語化合物功效應意謂如與受體結合親和力相反，化合物抑制或刺激受體功能性能力的量度。術語組成型活化受體應意謂經(jīng)受組成型受體活化的受體。術語組成型受體活化應意謂經(jīng)使受體與其內源性配位體或其化學均等物結合之外的方式使處于活化狀態(tài)的受體穩(wěn)定。術語接觸應意謂使所指示部分在無論活體外系統(tǒng)或活體內系統(tǒng)中聚集在一起。因此使RUP25受體與本發(fā)明的化合物“接觸”包括向具有RUP25受體的例如人類的個體投與本發(fā)明的化合物，以及(例如)將本發(fā)明的化合物引入含有細胞的樣品或含有RUP25受體的更純制劑中。本文希望冠心病涵蓋包含向心臟供應血液和氧氣的小血管收縮的病癥。冠心病通常由脂肪物質和斑塊的堆積而產(chǎn)生。當冠狀動脈收縮時，血液向心臟的流動可減緩或停止。冠心病可引起胸腔疼痛(穩(wěn)定性心絞痛)、呼吸急促、心臟病發(fā)作或其他癥狀。降低用于指可測量的量的下降，且與術語“減少”、“減小”、“降弱”和“減輕”同義使用。希望如本文中所用的糖尿病涵蓋由包括(但不限于)如下所列的任何方法作出的糖尿病的一般診斷糖尿病癥狀(例如多尿、煩渴、多食)加偶然血漿葡萄糖水平大于或等于200mg/dl，其中偶然血漿葡萄糖定義為不管膳食或飲水消耗的時間選擇的一天的任何時刻；低于或等于126mg/dl的8小時空腹血漿葡萄糖水平；和經(jīng)口投與75g溶于水中的無水葡萄糖2小時后，大于或等于200mg/dl的血漿葡萄糖水平。本文希望短語脂質代謝病癥包括(但不限于)血脂異常。本文希望術語血脂異常涵蓋包含下列病癥中的任一者的病癥血漿游離脂肪酸水平升高、血漿膽固醇水平升高、LDL膽固醇水平升高、HDL膽固醇水平降低和血漿甘油三酯水平升高。如本文中所用，短語需要治療指護理者(例如在人類的狀況下為內科醫(yī)師、護士、護理從業(yè)者等；在包括非人類哺乳動物的動物的狀況下為獸醫(yī))作出的個體或動物需要或將從治療受益的判斷。此判斷是基于護理者的專業(yè)知識領域中的包括由于可經(jīng)本發(fā)明的化合物治療的疾病、病況或病癥，個體患病或將患病的知識的各種因素作出。此外，短語“需要治療”也指個體的“預防”，所述個體經(jīng)護理者作出其將患病的判斷。在此情況下，以保護性或預防性方式使用本發(fā)明的化合物。因此，“需要治療”指護理者的判斷，即個體已經(jīng)患病或者將要患病，且本發(fā)明的化合物可用于減輕、抑制、改善或預防疾病、病況或病癥。如本文中所用，術語個體指任何動物，包括哺乳動物，例如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且在一實施例中為人類。與術語“反應”相關聯(lián)的術語抑制應指與化合物不存在時相反，化合物存在時降低或防止反應。希望如本文中所用的胰島素抵抗涵蓋經(jīng)許多方法中的任一者作出的胰島素抵抗的一般診斷，所述方法包括(但不限于)靜脈內葡萄糖耐受性測試或空腹胰島素水平測量。已熟知空腹胰島素水平高度與胰島素抵抗程度之間存在優(yōu)良相關性。因此，可使用空腹胰島素水平升高作為胰島素抵抗的替代標志旨在用于鑒別哪些正常葡萄糖耐受性(NGT)個體具有胰島素抵抗。也可使用正常血糖葡萄糖鉗夾測試進行胰島素抵抗診斷。術語反向促效劑應意謂結合內源性形式的受體或組成型活化形式的受體的部分，且其抑制由受體的活性形式起始的基線細胞內反應低于活性的正?；A水平(在不存在促效劑或部分促效劑的情況下觀察到)或降低GTP與膜的結合。在一些實施例中，當與不存在反向促效劑情況下的基線反應相比時，在存在反向促效劑情況下抑制至少30％的基線細胞內反應，在其他實施例中抑制至少50％，且在其他實施例中抑制至少75％。術語配位體應意謂對內源性、天然產(chǎn)生的受體具有特異性的內源性、天然產(chǎn)生的分子。本文希望短語代謝相關病癥包括(但不限于)血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。如本文中所用，術語調節(jié)應意指升高或降低特定活性、功能或分子的量、質量、反應或效應。如本文中所用，術語“部分促效劑”為當與受體(例如，RUP25受體)結合時活化細胞內反應的部分，但與完全促效劑相比其程度較低。由于與完全促效劑相比，部分促效劑產(chǎn)生部分反應，因此術語部分促效劑為相對術語。應了解由于隨著時間逝去不斷發(fā)現(xiàn)新穎化合物，因此基于新穎完全促效劑的發(fā)現(xiàn)，曾被描述為完全促效劑的化合物隨后可變?yōu)椴糠执傩?。術語醫(yī)藥組合物應意謂用于預防、治療或控制疾病狀態(tài)或病況的組合物，其包含至少一種活性化合物(例如包括其醫(yī)藥學上可接受的鹽、醫(yī)藥學上可接受的溶劑合物和/或水合物的本發(fā)明的化合物)和至少一種醫(yī)藥學上可接受的載劑。術語醫(yī)藥學上可接受的載劑或賦形劑應意謂任何用作本發(fā)明的化合物的稀釋劑或媒劑的大體上惰性的物質。如本文中所用，短語治療有效量指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的在組織、全身、動物、個體或人類中引起生物或藥物反應的活性化合物或醫(yī)藥劑的量，所述反應包括一種或一種以上以下情況(1)預防疾病，例如在可能傾向于患上疾病、病況或病癥但尚未經(jīng)歷或顯示疾病的病理學或癥狀的個體中預防疾病、病況或病癥；(2)抑制疾病，例如在經(jīng)歷或顯示疾病、病況或病癥的病理學或癥狀的個體中抑制疾病、病況或病癥(即抑制病理學和/或癥狀的進一步發(fā)展)；和(3)改善疾病，例如在經(jīng)歷或顯示疾病、病況或病癥的病理學或癥狀的個體中改善疾病、病況或病癥(即使病理學和/或癥狀逆轉)。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的一個方面涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中X、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有與本文上文和下文所述相同的定義。本發(fā)明的一個方面涉及某些如由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中X為N且Z為CR7，或X為CR7且Z為N；R1和R4各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6?；?、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺?；1-6-烷基硫代酰胺基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；R2和R3各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；⒎蓟蚧?、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6二烷基酰胺基、C1-6二烷基硫代酰胺基、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺?；1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6-烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6?；?、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺酰基、C1-6鹵烷基磺酰基、C1-6鹵烷基硫基、羥基、硝基、苯氧基和苯基；R5和R6各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6?；1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；1-6鹵烷基磺?；1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；且R7為C1-6-烷氧基羰基、羧基或四唑-5-基。應了解本發(fā)明涵蓋R1和R4基團彼此呈順式的上文和下文的各化合物和通式。應了解，為清楚起見描述于獨立實施例內容中的本發(fā)明的某些特征也可以單一實施例的組合提供。相反地，為簡便起見，描述于單一實施例的內容中的本發(fā)明的各種特征也可獨立地或以任何合適子組合來提供。如本文中所用，“經(jīng)取代”表示化學基團的至少一個氫原子經(jīng)非氫取代基或基團置換。當本文中的化學基團“經(jīng)取代”時，其可具有至多全部價態(tài)的取代；例如甲基可經(jīng)1、2或3個取代基取代，亞甲基可經(jīng)1或2個取代基取代，苯基可經(jīng)1、2、3、4或5個取代基取代等。在一些實施例中，術語“經(jīng)取代”指1、2、3、4、5或6個取代基。在一些實施例中，術語“經(jīng)取代”指1、2、3、4或5個取代基。在一些實施例中，術語“經(jīng)取代”指1、2、3或4個取代基。在一些實施例中，術語“經(jīng)取代”指1、2或3個取代基。在一些實施例中，術語“經(jīng)取代”指1或2個取代基。在一些實施例中，術語“經(jīng)取代”指1個取代基。應了解并理解式(Ia)的化合物可具有一或多個手性中心，且因此可作為對映異構體和/或非對映異構體存在。應了解本發(fā)明延伸且涵蓋所有這些對映異構體、非對映異構體和其混合物，包括(但不限于)外消旋體。因此，本發(fā)明的一實施例涉及為R對映異構體的式(Ia)和遍及本說明書使用的式的化合物。此外，本發(fā)明的一實施例涉及為S對映異構體的式(Ia)和遍及本說明書使用的式的化合物。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物具有2個立體化學中心且二者均為R。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物具有2個立體化學中心且二者均為S。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物具有3個均為R的立體化學中心。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物具有3個立體化學中心，其中兩個為R，且第三個為S。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物具有3個立體化學中心，其中兩個為S，且第三個為R。應了解除非另外聲明或展示，否則式(Ia)和遍及本說明書使用的式的化合物意欲表示所有個別對映異構體和其混合物。本發(fā)明的化合物可以各種互變異構形式存在。舉例來說，所屬領域的技術人員應清楚地了解四唑可以至少兩種互變異構形式存在，且盡管在本文所述的某些式中表示一種形式，但應了解本發(fā)明涵蓋所有互變異構形式；以說明的方式，當X為N且Z為CR7時，其中R7為四唑-5-基，則下文展示四唑環(huán)的兩種可能的互變異構體類似地，應了解當X為CR7，其中R7為四唑-5-基且Z為N時，則四唑環(huán)也可存在互變異構體。此外，所屬領域的技術人員應清楚地了解吡唑雜環(huán)也可以至少兩種互變異構形式存在，且盡管在本文所述的式中表示一種形式，但應了解本發(fā)明涵蓋所有互變異構形式。以說明的方式，下文展示兩種可能的吡唑環(huán)互變異構體(當X為N，且Z為CR7時)類似地，當X為CR7，且Z為N時可存在互變異構體。此外，應了解當R7為四唑-5-基環(huán)時，則吡唑環(huán)與四唑環(huán)組合也可存在互變異構體。應了解本文中揭露的化合物可存在的所有互變異構體均處于本發(fā)明的范疇內。應進一步了解對于各互變異構體來說，互變異構形式也可具有相應命名法。因此，本發(fā)明包括所有互變異構體和所有互變異構體的各種術語名稱。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為N；Z為CR7；且R7為C1-6-烷氧基羰基或羧基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為N；Z為CR7；且R7為羧基。一些實施例可經(jīng)如下所說明的式(Ic)表示其中式(Ic)的各變量具有與上文和下文所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為N；Z為CR7；且R7為四唑-5-基。一些實施例可經(jīng)如下所說明的式(Ie)表示其中式(Ie)的各變量具有與上文和下文所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為CR7；R7為C1-6-烷氧基羰基或羧基；且Z為N。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為CR7；R7為羧基；且Z為N。一些實施例可經(jīng)如下所說明的式(Ig)表示其中式(Ig)的各變量具有與上文和下文所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為CR7；R7為四唑-5-基；且Z為N。一些實施例可經(jīng)如下所說明的式(Ii)表示其中式(Ii)的各變量具有與上文和下文所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R1為H或鹵素。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R1為H。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R4為H或鹵素。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R4為H。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R1與R4均為H。本發(fā)明的一些實施例涉及由如下所說明的式(Ik)所表示的化合物其中式(Ik)的各變量具有與上文和下文所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R5為H或鹵素。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R5為H。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R6為H或鹵素。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R6為H。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R5與R6均為H。本發(fā)明的一些實施例涉及由如下所說明的式(Im)所表示的化合物其中式(Im)的各變量具有與上文和下文所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R1、R4、R5和R6各自為H。一些實施例可經(jīng)如下所說明的式(Io)表示其中式(Io)的各變量具有與上文和下文所述相同的含義。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2和R3各自獨立地選自由H、C1-6烷基和鹵素組成的群組；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷硫基、氨基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺酰基、C1-6鹵烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2和R3連同其兩者所鍵結的碳共同形成C3-6環(huán)烷基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2為H或C1-6烷基；且R3為H、C1-6烷基和鹵素；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、氨基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2為H或C1-6烷基；且R3為H、C2-6烯基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素或苯基；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、苯氧基和苯基；或R2和R3連同其兩者所鍵結的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、環(huán)丙基、1-丁-2-烯基或烯丙基；或R2和R3連同其兩者所鍵結的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2為H或C1-6烷基；且R3為H、C2-6烯基、C1-6烷基、鹵素或苯基；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、羥基、苯氧基和苯基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2為H或CH3；且R3為H、CH3或芐基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為N、Z為CR7且R7為羧基；或X為CR7，R7為羧基或四唑基，且Z為N；R1、R4、R5和R6各自為H；R2為H或CH3；且R3為H、CH3或芐基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為N，Z為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；或X為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑基，且Z為N；R1、R4、R5和R6各自為H；R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中X為N，Z為CR7，且R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；R1、R4、R5和R6各自為H；R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明的一些實施例涉及選自由以下各物組成的群組的化合物3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸；1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；和1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明的一些實施例涉及選自由以下各物組成的群組的化合物4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；和1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中指定為3b和4a或1a和5a的兩個碳原子的立體化學均為R。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中指定為3b和4a或1a和5a的兩個碳原子的立體化學均為S。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中指定為1a和5a的兩個碳原子的立體化學均為R。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中指定為1a的碳原子的立體化學為R且指定為5a的碳原子的立體化學為S。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中指定為1a的碳原子的立體化學為S且指定為5a的碳原子的立體化學為R。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中與指定為1的碳原子鍵結的優(yōu)選基團的立體化學為內型(endo)。應了解術語“優(yōu)選基團”通過應用次序規(guī)則，具有與“Cahn，IngoldandPrelogSystem”所定義相同的含義，對于CIP系統(tǒng)的一般性回顧，參見R.S.Cahn，C.K.Ingold和V.Prelog，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5，385-415，(1966)；和V.Prelog和G.Helmchen，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21，567-583(1982)。本發(fā)明的一些實施例涉及化合物，其中與指定為1的碳原子鍵結的優(yōu)選基團的立體化學為外型(exo)。一般來說，內型和外型術語適用于R2和R3，且(例如)當X為CR7且Z為N時，可由下式表示或當X為N，且Z為CR7時，可由下式表示一般來說，當X為CR7且Z為N時，則指定為3b和4a的兩個碳原子為如下式(IIa)所示應了解本發(fā)明的化合物具有其中R1和R4基團相對于彼此呈順式的立體化學。這些化合物通?？捎墒?IIc)和式(IId)表示在一些實施例中，指定為3b和4a的碳原子具有如式(IIc)所表示的立體化學名稱在一些實施例中，指定為3b和4a的碳原子具有如式(IId)所指示的立體化學名稱類似地，當X為N，且Z為CR7時，則指定為1a和5a的兩個碳原子為如下式(IIe)所示應了解本發(fā)明的化合物具有其中R1和R4基團相對于彼此呈順式的立體化學。這些化合物通?？捎墒?IIg)和式(IIh)表示在一些實施例中，指定為1a和5a的碳原子具有如式(IIg)所指示的立體化學名稱在一些實施例中，指定為1a和5a的碳原子具有如式(IIh)所指示的立體化學名稱應了解對于式(IIc)和(IId)中的C(3b)和C(4a)和式(IIg)和(IIh)中的C(1a)和C(5a)來說，實際的“R”和“S”名稱將根據(jù)所存在的各種基團而變化。舉例來說，在一些實施例中，當R1至R6均為氫時，則立體化學為如式(IIj)和(IIk)所示而定義在一些實施例中，當R1、R2、R4、R5和R6均為氫且R3為使得所述基團的碳原子與C(4)或C(1)直接鍵結的基團時，則立體化學如式(IIm)和(IIn)所示而定義。R3的實例可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基和苯氧基甲基，或R3可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、環(huán)丙基、1-丁-2-烯基和烯丙基應了解本發(fā)明涵蓋所有其他可能的立體化學表示和名稱。本發(fā)明的一些實施例涉及如下表1中所表示的化合物。表1在一些實施例中，本發(fā)明的化合物涉及表2中的化合物表2在一些實施例中，本發(fā)明的化合物涉及表3中的化合物表3此外，本發(fā)明的化合物(例如表1、2和3中所見的那些化合物，包括其非對映異構體和對映異構體)涵蓋其所有醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物和尤其水合物。應了解本發(fā)明涵蓋本文所揭露的各化合物和通式的各非對映異構體、各對映異構體和其混合物，仿佛其以各手性碳的特定立體化學名稱個別地揭露一般。舉例來說，本發(fā)明的一實施例包括具有(3bS，4aS)或(1aS，5aS)立體化學的化合物。本發(fā)明的一實施例是選自由以下各物組成的群組(3bS，4aS)-3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸、(1aS，5aS)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯和(1aS，5aS)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸。類似地，本發(fā)明的一實施例包括具有(3bR，4aR)或(1aR，5aR)立體化學的化合物。本發(fā)明的一實施例是選自由以下各物組成的群組(3bR，4aR)-3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸、(1aR，5aR)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯和(1aR，5aR)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸。在另一實例中，本發(fā)明的一實施例包括具有內-(1aR，5aS)立體化學的化合物。本發(fā)明的一實施例是選自由以下各物組成的群組內-(1aR，5aS)-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-異丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-異丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-苯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-苯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-異丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-異丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-羥甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯、內-(1aR，5aS)-1-羥甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸和內-(1aR，5aS)-[4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1-基]-甲醇。本發(fā)明的另一實施例是選自由以下各物組成的群組內-(1aR，5aS)-1-甲基硫基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-乙氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-螺環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-螺環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-(E)-1-丁-2-烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-(Z)-1-丁-2-烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-(E)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-(Z)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-甲氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯、內-(1aR，5aS)-1-苯氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-基)-1H-四唑、內-(1aR，5aS)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-基)-1H-四唑、內-(1aR，5aS)-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸、內-(1aR，5aS)-1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯和內-(1aR，5aS)-1-環(huán)丙基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸。應了解如本文所述具有外-(1aR，5aS)、內-(1aS，5aR)和外-(1aS，5aR)立體化學的化合物可以類似方式書寫。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物具有如下結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。本發(fā)明的化學制備本發(fā)明的化合物的合成程序本發(fā)明的一些實施例涉及制備式(Ia)的新穎稠合吡唑的合成方法。根據(jù)這些新穎方法利用各種市售或易于通過所屬領域的技術人員所熟悉的合成方法制備的各種起始物質，可容易地制備本發(fā)明的化合物。在下文所概括說明的合成中，除非另外說明，否則所標記的取代基具有與本文所述相同的定義。一種可用于制備其中X為N且Z為C-四唑-5-基的本發(fā)明的化合物的方法利用衍生自如下文反應流程I中所說明的式(A)的環(huán)酮的中間物流程I可在堿和極性溶劑(諸如(但不限于)C1-6烷醇、甲醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、異丙醇、THF、DMF和其類似溶劑)存在下，通過使式(A)的環(huán)酮與式(C(O)OR10)2的二烷基草酸酯(其中R10為C1-6烷基)反應產(chǎn)生式(B)的酮酯來制備式(Ia)的化合物。合適堿包括堿金屬醇鹽，例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、乙氧化鉀、叔丁氧化鉀和其類似堿金屬醇鹽；堿金屬酰胺(即，堿金屬-NR11，其中R11為C1-6烷基或硅烷基-C1-6-烷基)，例如二異丙基酰胺鋰、雙(三甲基硅烷)氨基鋰、雙(三甲基硅烷)氨基鈉、雙(三甲基硅烷)氨基鉀和其類似堿。在合適條件下，使酮酯(B)與肼反應以產(chǎn)生式(C)的吡唑酯，可使用經(jīng)保護或未經(jīng)保護的肼。視情況，可以(例如)芐基和其類似基團來保護吡唑。隨后，使用所屬領域的技術人員已知的方法，例如在極性溶劑中在室溫至所述溶劑的沸點的溫度下，以氨處理將所述酯轉化成式(D)的酰胺。酰胺(D)與諸如磷酰氯、五氧化二磷、亞硫酰氯、三氟乙酸酐和其類似物的脫水試劑純凈地或在諸如乙腈、DMF和其類似溶劑的非質子性溶劑中反應以產(chǎn)生腈(E)。腈(E)與迭氮化合物(即N3)或諸如迭氮化鈉、迭氮化鉀、三甲基硅烷基迭氮化物(即，(CH3)SiN3)和其類似物的迭氮均等物反應以產(chǎn)生式(Ia)的化合物，其中X為N且Z為C-四唑-5-基。在一些實例中，在諸如DMF和其類似溶劑的合適溶劑中包括例如AlCl3、ZnBr2和其類似物的劉易斯酸(Lewisacid)的存在可為有益的。本發(fā)明的其他化合物(其中X為N且Z為C-CO2H或Z為N且X為C-CO2H)可從中間物C通過經(jīng)氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三甲基硅烷酸鉀或其類似物水解成式(Ic)的相應酸來制備。所述方法在以下關于其中X為N且Z為C-CO2H的實施例加以說明。類似方法也可關于其中X為C-CO2H且Z為N的本發(fā)明的實施例加以說明。本發(fā)明的化合物(其中Z為N且X為C-四唑基或C-CO2H或C-CO2-C1-6-烷基)可以如上文于流程I中所述的類似方式使用酮(F)來制備?？赏ㄟ^以適當碳烯或諸如(但不限于)二碘乙烷與二乙基鋅、二溴甲烷與氫氧化鈉和其類似物的類碳烯產(chǎn)生試劑來處理，通過使適當環(huán)戊烯醇環(huán)丙烷化來制備酮(F)的化合物。使用所屬領域中已知的方法，可以將R2和R3直接引入酮(F)或引入可隨后轉化成R2和R3基團的基團(即由R12和R13表示)的適當取代來選擇碳烯或類碳烯產(chǎn)生試劑?？赏ㄟ^諸如氯鉻酸吡錠、高錸酸四丙基銨和其類似氧化劑的氧化劑將環(huán)戊醇氧化成環(huán)酮。此方法說明如下?？梢灾T如四甲基哌嗪鋰、二異丙基酰胺鋰、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀和其類似堿的強堿處理經(jīng)適當取代的合適1，2-環(huán)氧-5，6-烯以提供醇(M)來制備化合物，參見Hodson等人，J.Am.Chem.Soc.2004，126，8664。隨后，可使用諸如(但不限于)氯鉻酸吡錠、高錸酸四丙基銨和其類似物的氧化劑將醇轉化成酮(L)。可使用公開方法(Schaus，S.E.；Brandes，B.D.；Larrow，J.F.；Tokunga，M.；Hansen，K.B.；Gould，A.E.；Furrow，M.E.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2002，124，1307)通過環(huán)氧化物(G)的動力學水解解析來制備本發(fā)明的手性(非外消旋)化合物?；蛘撸赏ㄟ^向適當環(huán)戊烯酮中添加通過碘化三甲基亞砜鎓與如氫化鈉、氫化鉀和其類似物的合適堿反應所產(chǎn)生的陰離子來制備其他經(jīng)取代酮(L)。此處描述可用于制備本發(fā)明的化合物(其中X或Z為C-四唑-5-基)的另一種方法。此方法允許在無需使用多個步驟或迭氮化物試劑的情況下，選擇直接引入四唑-5-基。此方法在如下流程中說明，其中X為N，且Z為C-四唑-基在堿存在下，使用四唑(P)將經(jīng)合適取代的酮(A)轉化成二酮(O)，其中PG為合適保護基團或金屬陽離子。用于所述反應的合適堿為可溶于溶劑，且可從環(huán)戊酮中移除質子，但并不以其他方式參與所述反應的堿。強有機堿是尤其適用的，諸如DBU、DBN、四甲基胍或諸如烷醇鈉或烷醇鎂且尤其丁氧化鉀的堿或堿土金屬堿。合適離去基(即LG)包括可在不影響四唑(P)或所得二酮(O)的穩(wěn)定性的情況下置換的基團，一些實例包括酯(C1-4烷氧基或經(jīng)取代芐氧基)。合適溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和HMPT以及四氫呋喃(THF)。在同一反應中或作為分離后的額外步驟，使用肼將二酮(O)轉化成四唑(Q)。接著移除保護基以產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。類似方式也可關于其中X為C-四唑-5-基且Z為N的本發(fā)明的實施例加以說明。本文所用的各種有機基團轉化和保護基可以除上文所述以外的許多程序執(zhí)行。對于可用以制備本文所揭露的中間物或化合物的其他合成程序的參考，可見于(例如)Smith，M.B.和March，J.，AdvancedOrganicChemistry，等人，第五版，Wiley-Interscience(2001)；Larock，R.C.，ComprehensiveOrganicTransformations，AGuidetoFunctionalGroupPreparations，等人，第二版，VCHPublishers，Inc.(1999)或Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.；ProtectiveGroupsinOrganicsynthesis，等人，第三版，JohnWileyandSons，(1999)，所有三者均以引用的方式全部并入本文中?？赏ㄟ^已知方法，例如以光學活性酸分離非對映異構鹽且以堿處理釋放光學活性胺化合物，或以光學活性堿分離非對映異構鹽且隨后以酸處理釋放酸來將外消旋混合物拆分成光學純對映異構體。將消旋體拆分成光學純對映異構體的另一方法是基于在光學活性基質或手性載體上的層析法。因此通過(例如)d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結晶，可將本發(fā)明的某些外消旋化合物拆分成其光學對映體。通過使本發(fā)明的化合物與諸如(但不限于)(+)或(-)α-甲基芐基胺、(+)或(-)α-甲基芐基醇和其類似物的光學活性胺或醇反應形成非對映異構酰胺或酯，通過分步再結晶、手性層析法或類似方法分離且隨后水解可拆分本發(fā)明的化合物?？墒褂盟鶎兕I域的技術人員已知的用于拆分光學異構體的其他方法，且所述方法對于一般技術人員應是顯而易見的。這些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，andResolutions”JohnWileyandSons，NewYork(1981)中所論述的方法。應了解，本文所述的化學是代表性的且并不希望以任何方式加以限制。方法與用途本發(fā)明的化合物適用于抑制游離脂肪酸的產(chǎn)生。此外，本發(fā)明的化合物適用于抑制游離脂肪酸的產(chǎn)生同時產(chǎn)生大體上較低或在一些實例中無可測量的臉色發(fā)紅副作用。臉色發(fā)紅通常是與投與煙堿相關的副作用。當使用所屬領域中已知的方法(諸如實例7中所展示的方法)測量時，高達約300mpk劑量的本發(fā)明的化合物通常不會引起血管擴張。在一些實施例中，與基本上等效劑量的煙堿相比，本發(fā)明的化合物基本上不會在個體中引起可測量的臉色發(fā)紅。在其他實施例中，與基本上等效劑量的煙堿相比，本發(fā)明的化合物在個體中引起低于約80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或1％的可測量臉色發(fā)紅。本發(fā)明的化合物可調節(jié)RUP25受體的活性。術語“調節(jié)”意指增加或降低受體活性的能力。在一些實施例中，通過使RUP25受體與本文所述的任一種或一種以上的化合物接觸，本發(fā)明的化合物可用于調節(jié)RUP25受體的方法中。在其他實施例中，本發(fā)明的化合物可用于調節(jié)RUP25受體的方法中以在需要此調節(jié)的個體中治療代謝相關病癥，所述方法包含使受體與治療有效量的式(Ia)的化合物相接觸。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物增加RUP25受體的活性。在其他實施例中，本發(fā)明的化合物是RUP25受體的促效劑。如本文中所用，術語“促效劑”指可刺激(即活化)如RUP25受體的受體活性的藥劑。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物是RUP25受體的部分促效劑。本發(fā)明的另一個方面涉及治療代謝相關病癥的方法，其包含向需要此治療的個體投與治療有效量的式(Ia)的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及升高個體中HDL的方法，其包含向所述個體投與治療有效量的式(Ia)的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述通過治療用于人類或動物體治療方法中的式(Ia)的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述通過治療用于人類或動物體的代謝相關病癥的治療方法中的式(Ia)的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述通過治療用于人類或動物體代謝相關病癥的治療方法中的式(Ia)的化合物，其中所述代謝相關病癥是選自由下列各病癥組成的群組血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述通過治療用于人類或動物體代謝相關病癥的治療方法中的式(Ia)的化合物，其中所述代謝相關病癥是選自由下列各病癥組成的群組血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述通過治療用于人類或動物體動脈粥樣硬化治療方法中的式(Ia)的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述通過治療用于升高人類或動物體的HDL方法中的式(Ia)的化合物。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在治療代謝相關病癥中使用的藥物的用途。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在治療代謝相關病癥中使用的藥物的用途，所述代謝相關病癥是選自由下列各病癥組成的群組血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在治療動脈粥樣硬化中使用的藥物的用途。本發(fā)明的另一個方面涉及如本文所述的式(Ia)化合物用于制造在升高個體的HDL中使用的藥物的用途。本發(fā)明的一些實施例涉及治療代謝相關病癥的方法。在一些實施例中，所述代謝相關病癥是由以下各病癥組成的群組的病癥血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。在一些實施例中，所述代謝相關病癥是血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病。在一些實施例中，所述代謝相關病癥是血脂異常。在一些實施例中，所述代謝相關病癥是動脈粥樣硬化。在一些實施例中，所述代謝相關病癥是冠心病。在一些實施例中，所述代謝相關病癥是胰島素抵抗。在一些實施例中，所述代謝相關病癥2型糖尿病。在一些關于本發(fā)明的方法的實施例中，所述個體是哺乳動物。在其他實施例中，所述哺乳動物是人。本發(fā)明的另一個方面涉及制造醫(yī)藥組合物的方法，其包含使如本文所述的式(Ia)化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑混合或組合。本發(fā)明的組合物本發(fā)明的一些實施例包括包含根據(jù)式(Ia)的化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑組合的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一些實施例包括制造醫(yī)藥組合物的方法，其包含使根據(jù)本文所揭露的任何化合物實施例的至少一種化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑混合?？赏ㄟ^任何合適方法，通常以所需比例使所述活性化合物與液體或細粉狀固體載劑或兩者均勻混合，且接著(若需要)將所得混合物形成為所需形狀來制備配方。可在用于經(jīng)口投藥的片劑和膠囊中使用諸如粘合劑、填充劑、可接受濕潤劑、壓片潤滑劑和崩解劑的常規(guī)賦形劑。用于經(jīng)口投藥的液體制劑可呈溶液、乳液、水性懸浮液或油性懸浮液和糖漿的形式?；蛘呓?jīng)口制劑可呈干粉的形式，使用前可將其與水或另一合適液體媒劑重配。可向液體制劑中添加諸如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑(包括可食用油)、防腐劑和調味劑和著色劑的其他添加劑?？赏ㄟ^將本發(fā)明的化合物溶于合適液體媒劑中，在填充前將溶液過濾滅菌，且密封適當小瓶或安瓶來制備非經(jīng)腸劑型。這些僅為所屬領域中已熟知的用于制備劑型的許多適當方法的少數(shù)實例。使用所屬領域的技術人員所熟知的技術可將本發(fā)明的化合物調配成醫(yī)藥組合物。除上文所提及的載劑外，合適醫(yī)藥學上可接受的載劑在所屬領域中已熟知，例如參見Remington，TheScienceandPracticeofPharmacy，等人，第20版，2000，LippincottWilliams&amp;Wilkins，(編者Gennaro，A.R.等人)。盡管可能在替代用途中，在本發(fā)明的治療中使用的化合物可以未加工或純化學物質的形式投與，但優(yōu)選地以進一步包含醫(yī)藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥配方或組合物的形式提供化合物或“活性成分”。因此本發(fā)明的一個方面涵蓋包含醫(yī)藥學上可接受的載劑與至少一種根據(jù)式(Ia)的化合物組合的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物連同一種或一種以上醫(yī)藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥配方。所述載劑在與配方的其他成分相容的含義上須“可接受”，且對其接受者不能過度不利。醫(yī)藥配方包括適于經(jīng)口、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或非經(jīng)腸(包括肌肉內、皮下和靜脈內)投藥或以適于吸入、吹入或經(jīng)皮貼片投藥的形式的那些配方。經(jīng)皮貼片以受控速率通過以藥物降解量最低的有效方式呈示用于吸收的藥物來分配藥物。通常，經(jīng)皮貼片包含不透水基底層、單一壓力敏感粘接層和具有釋放襯墊的可移除保護層。所屬領域的一般技術人員應了解并理解基于所屬領域的技術人員的需要適于制造所需有效經(jīng)皮貼片的技術。因此本發(fā)明的化合物連同常規(guī)佐劑、載劑或稀釋劑可制成醫(yī)藥配方和其單位劑型的形式且以此形式可用作均用于經(jīng)口使用的諸如片劑或填充膠囊的固體，或諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或經(jīng)其填充的膠囊的液體；用于直腸投藥的栓劑形式；或用于非經(jīng)腸(包括皮下)使用的無菌注射溶液形式。這些醫(yī)藥組合物和其單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，有或無額外活性化合物或成分，且這些單位劑型可含有與所預定采用的日劑量范圍相當?shù)娜魏魏线m有效量的活性成分。對于經(jīng)口投藥來說，醫(yī)藥組合物可呈(例如)片劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。醫(yī)藥組合物優(yōu)選地以含有特定量的活性成分的劑量單位形式制造。這些劑量單位的實例為膠囊、片劑、粉劑、顆粒劑或懸浮液，其具有諸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的常規(guī)添加劑；諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑；諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基-纖維素鈉的崩解劑；和諸如滑石粉或硬脂酸鎂的潤滑劑。所述活性成分也可作為其中可使用(例如)生理食鹽水、右旋糖或水作為合適醫(yī)藥學上可接受的載劑的組合物通過注射來投與。本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物可用作醫(yī)藥組合物中的活性成分，尤其用作RUP25受體促效劑/部分促效劑。術語“活性成分”在“醫(yī)藥組合物”的上下文中定義，且其應意謂與通常認為基本上無法提供醫(yī)藥益處的“非活性成分”相對，提供主要藥理學效應的醫(yī)藥組合物的組分。當使用本發(fā)明的化合物時劑量可在廣泛限度內變化，且如慣常和內科醫(yī)師所已知，在各個體情況下，其應適合個體狀況。其根據(jù)(例如)所欲治療疾病的性質和嚴重性、患者的狀況、所采用化合物或所治療疾病狀態(tài)為急性或慢性或除本發(fā)明的化合物外是否投與其他活性化合物而定。本發(fā)明的代表性劑量包括(但不限于)約0.001mg至約5000mg、約0.001mg至約2500mg、約0.001mg至約1000mg、0.001mg至約500mg、0.001mg至約250mg、約0.001mg至100mg、約0.001mg至約50mg和約0.001mg至約25mg。尤其當認為需相對大量時，日間可投與多次劑量，例如2、3或4次劑量。視個體而定，且當患者的內科醫(yī)師或護理者認為適當時，向上或向下偏離本文所述的劑量可為必要的。要求用于治療的活性成分或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的量將不僅隨所選特定鹽而且隨投藥途徑、所治療病況的性質和患者年齡和狀況而變化。因此，所使用量最終將根據(jù)主治醫(yī)師或臨床醫(yī)生的判斷。一般來說，所屬領域的技術人員應了解如何在一模型系統(tǒng)中獲得的活體內數(shù)據(jù)外推至另一模型系統(tǒng)，例如從動物模型外推至人類。通常，動物模型包括(但不限于)如在下文實例1中所述的嚙齒動物糖尿病模型；如在下文實例2中所述的大鼠動脈粥樣硬化模型；或如在下文實例5中所述的活體內動物動脈粥樣硬化模型。在一些情況下，這些外推可僅基于與諸如哺乳動物且優(yōu)選地為人類的另一動物相比的動物模型的重量。然而，更通常地，這些外推并不僅基于重量差異，而是并入多種因素。代表性因素包括患者的類型、年齡、重量、性別、飲食和醫(yī)療狀況、疾病的嚴重性、投藥途徑、藥理學考慮因素，諸如活性、功效、所采用特定化合物的藥物動力學和毒理學概況、是否利用藥物傳遞系統(tǒng)、所治療疾病狀態(tài)為急性或慢性、是否在本發(fā)明的化合物外還投與其他活性化合物作為組合療法的部分。根據(jù)諸如上文所列舉的因素的多種因素來選擇用于以本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病病況的給藥方案。因此，實際所采用的給藥方案可廣泛變化，且因此可偏離優(yōu)選給藥方式，且所屬領域的技術人員應認識到可測試這些典型范圍外的劑量和給藥方案，且若適當，則其可用于本發(fā)明的方法中。可以單一劑量或作為以適當間隔(例如以每天兩次、三次、四次或四次以上子劑量)投藥的分開劑量便利地提供所需劑量。子劑量本身可進一步分為(例如)許多離散的松散間隔的投藥。尤其當認為適合投與相對大的量時，日劑量可分為若干(例如2、3、或4)部分投藥。視個體狀態(tài)而定，若適當，則可能必要向上或向下偏離所指示日劑量。本發(fā)明的化合物可以多種經(jīng)口和非經(jīng)腸劑型投與。對于所屬領域的技術人員顯而易見，如下劑型可包含作為活性組分的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽。為從本發(fā)明的化合物制備醫(yī)藥組合物，醫(yī)藥學上可接受的載劑可為固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑和可分散顆粒。固體載劑可為一種或一種以上也可用作稀釋劑、芳香劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或囊封材料的物質。在粉劑中，載劑為與細粉狀活性組分相混合的細粉狀固體。在片劑中，活性組分以合適比例與具有必要粘結能力的載劑相混合且壓制成所需形狀和大小。粉劑和片劑可含有不同數(shù)量百分比的活性化合物。粉劑或片劑中代表性量可含有0.5％至約95％的活性化合物；然而，技工應知道此范圍外的量為必要的。粉劑和片劑的合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油和其類似載劑。術語“制劑”意欲包括活性化合物與作為提供膠囊的載劑的囊封材料的配方，在膠囊中，在有或無載劑的情況下，所述活性組分由載劑包圍，作為載劑的囊封材料因此與活性組分締合。類似地，包括藥包和口含劑。片劑、粉劑、膠囊、藥丸、藥包和口含劑可用作適于經(jīng)口投藥的固體形式。為制備栓劑，首先熔化諸如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物的低熔點蠟，且通過攪拌使活性組分均勻分散于其中。接著將所熔化均勻混合物傾入適宜尺寸的模具中，使其冷卻且進而凝固。適于陰道投藥的配方可以除活性成分外還含有這些如所屬領域中已知為適當載劑的子宮托、衛(wèi)生棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發(fā)泡體、噴霧的形式提供。液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。舉例來說，非經(jīng)腸注射液體制劑可調配成于聚乙二醇水溶液中的溶液?？筛鶕?jù)已知技術使用合適分散劑或濕潤劑和懸浮劑來調配例如無菌可注射水性或油性懸浮液的可注射制劑。無菌可注射制劑也可為于無毒非經(jīng)腸可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如為1，3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮苊絼┖腿軇樗⒘指袷先芤?Ringer′ssolution)和等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用無菌、不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質。出于此目的，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成單或二甘油酯。此外，發(fā)現(xiàn)諸如油酸的脂肪酸可用于可注射制劑中。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可經(jīng)調配用于非經(jīng)腸投藥(例如通過注射，例如通過快速注射或連續(xù)輸液)且可以于安瓶、預填充注射器、小體積輸液或添加了防腐劑的多劑量容器中的單位劑型提供。所述組合物可呈這些如于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液的形式，且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的調配劑?；蛘?，所述活性成分可呈通過無菌固體的無菌分離或通過從溶液中凍干而獲得的粉劑形式，其在使用前與例如無菌、無熱原質的水的合適媒劑重配。可通過將活性組分溶于水且視需要添加合適著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備適于經(jīng)口使用的水溶液?？赏ㄟ^以諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他熟知懸浮劑的粘性材料將細粉狀活性組分分散于水中來制造適于經(jīng)口使用的水性懸浮液。也包括固體形式的制劑，使用前希望其迅速轉化成液體形式的制劑以經(jīng)口投與。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除活性組分外，這些制劑還可含有著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑和其類似物。對于經(jīng)表皮局部投藥來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物可調配成藥膏、乳膏或洗劑，或調配成經(jīng)皮貼片。藥膏和乳膏可(例如)在添加合適增稠劑和/或凝膠劑的情況下以水性或油性基質調配。洗劑可以水性或油性基質調配，且一般來說其將也含有一種或一種以上乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部投藥的配方包括口含劑，其通常包含在調味劑基質(通常蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)中的活性劑；喉片，其包含在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質中的活性成分；和漱劑，其包含在合適液體載劑中的活性成分。通過例如以滴管、吸管或噴霧的常規(guī)方式將溶液或懸浮液直接施用于鼻腔?？梢詥我换蚨鄤┝啃问教峁┡浞?。在滴管或吸管的后者的情況下，其可通過患者投與適當、預定體積的溶液或懸浮液而實現(xiàn)。在噴霧的情況下，其可通過(例如)計量霧化噴霧泵的方式實現(xiàn)。向呼吸道投藥也可通過在具有合適推進劑的受壓包中提供活性成分的氣霧劑配方的方式而實現(xiàn)。如果將式(Ia)的化合物或包含其的醫(yī)藥組合物作為氣霧劑投與，例如作為經(jīng)鼻氣霧劑或通過吸入投與，則其可使用(例如)噴霧、噴霧器、泵噴霧器、吸入裝置、計量吸入器或干粉吸入器進行。用于投與作為氣霧劑的式(Ia)的化合物的醫(yī)藥形式可通過所屬領域者的技術人員所熟知的方法制備。對于其制備來說，例如可使用常用添加劑(例如芐基醇或其他合適防腐劑、用于增強生物可用性的吸收增強劑、增溶劑、分散劑和其他試劑)和適當時常用推進劑(例如包括二氧化碳，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC和其類似物)，采用式(Ia)的化合物于水、水/乙醇混合物或合適生理食鹽水溶液中的溶液或分散液。氣霧劑也可適當?shù)睾兄T如卵磷脂的表面活性劑。通過提供計量閥可控制藥物劑量。在所預定用于向呼吸道投藥的包括鼻內配方的配方中，化合物通常應具有(例如)10微米數(shù)量級或更小的小粒徑。此粒徑可通過所屬領域中已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。當需要時，可采用適于提供持續(xù)釋放活性成分的配方?；蚩梢愿煞鄣男问教峁┗钚猿煞郑缫杂谥T如乳糖、淀粉、諸如羥丙基甲基纖維素的淀粉衍生物和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的合適粉劑基質中的化合物的粉劑混合物形式。便利地，粉劑載劑應在鼻腔中形成凝膠。粉劑組合物可以單位劑型提供，例如以明膠的膠囊或濾筒形式，或以粉劑可以吸入方式投藥的發(fā)泡包裝形式提供。醫(yī)藥制劑優(yōu)選地呈單位劑型。以此形式，將制劑再分為含有適當量的活性組分的單位劑量。所述單位劑型可為封裝制劑，所述封裝含有離散量的制劑，諸如于小瓶或安瓶中的封包片劑、膠囊和粉劑。單位劑型自身也可為膠囊、片劑、藥包或口含劑，或其可為適當數(shù)目的呈封裝形式的任何單位劑型。用于經(jīng)口投藥的片劑或膠囊和用于靜脈內投藥的液體是優(yōu)選組合物。這些片劑和膠囊通常含有約0.001mg至約1000mg、約0.001mg至約500mg或約0.001mg至約250mg的式(Ia)的化合物。本發(fā)明的化合物可轉化為“前藥”。術語“前藥”指經(jīng)所屬領域中已知的特定化學基團修飾且當投與個體時，這些基團進行生物轉化以提供母體化合物的化合物。因此前藥可視為含有一或多個以臨時方式使用以改變或消除化合物特性的專用無毒保護基團的本發(fā)明的化合物。一般來說，利用“前藥”方法以促進經(jīng)口吸收。充分論述于T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugsasNovelDeliverySystems，″theA.C.S.SymposiumSeries，等人，第十四卷和BioreversibleCarriersinDrugDesign，EdwardB.Roche編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供，兩者均以引用的方式全部并入本文中。組合療法盡管本發(fā)明的化合物可作為單獨活性醫(yī)藥劑(即，單一療法)投與，但其也可與其他醫(yī)藥劑組合使用(組合療法)，諸如用于治療本文所述的疾病/病況/病癥。因此，本發(fā)明的另一個方面包括治療代謝相關病癥的方法，其包含向需要此治療的個體投與與本文所述的一種或一種以上其他醫(yī)藥劑組合的治療有效量的本發(fā)明的化合物。可與本發(fā)明的化合物組合使用的合適醫(yī)藥劑包括抗肥胖劑，諸如載脂蛋白-B-分泌/微粒體甘油三酯轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、血清素和去甲基腎上腺素再吸收抑制劑(例如，諾美婷(sibutramine))、擬交感神經(jīng)劑、β3腎上腺素受體促效劑、多巴胺促效劑(例如溴麥角環(huán)肽(bromocriptine))、促黑細胞激素受體類似物、大麻堿1受體拮抗劑[例如SR141716N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺]、黑素凝集激素拮抗劑、瘦素(lepton)(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素受體促效劑、甘丙肽素拮抗劑、脂肪酶抑制劑(諸如四氫尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)，即羅氏鮮(Orlistat))、厭食劑(諸如對鈴蟾素(bombesin)促效劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素劑、脫氫表雄固酮或其類似物、糖皮質激素受體促效劑或拮抗劑、開胃素(orexin)受體拮抗劑、尾加壓素(urocortin)結合蛋白拮抗劑、類胰高血糖素肽-1受體促效劑、睫狀神經(jīng)生長因子(諸如獲自RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NYandProcter＆GambleCompany，Cincinnati，OH的AxokineTM)、人類豚鼠相關蛋白(AGRP)、胃內激素受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反向促效劑、神經(jīng)介素U受體促效劑、擬正交感神經(jīng)素厭食劑(例如苯丁胺(phntermine)、馬吲哚(mazindol)和其類似物)和食欲抑制劑(例如安非他酮(bupropion))。一般技術人員已熟知或根據(jù)本揭露案其將易于理解其他包括下文所述藥劑的抗肥胖劑。在一些實施例中，抗肥胖劑選自由下列各物組成的群組羅氏鮮、諾美婷、溴麥角環(huán)肽、麻黃堿(ephedrine)、瘦素和假麻黃素(pseudoephedrine)。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物和組合療法與鍛煉和/或可感覺的節(jié)食結合投與。應了解本發(fā)明的化合物與其他抗肥胖劑、厭食劑、食欲抑制劑和相關藥劑的組合療法的范疇并不限于上文所列舉那些療法，而原則上包括與任何對治療過重和肥胖個體有益的醫(yī)藥劑或醫(yī)藥組合物的任何組合。除抗肥胖劑外，可與本發(fā)明的化合物組合使用的其他合適醫(yī)藥劑包括在治療并發(fā)病癥中有益的藥劑。這些病癥的治療包括使用所屬領域中已知的屬于以下所提到(但不限于)的藥物類別的一種或一種以上的醫(yī)藥劑磺酰基脲、美格替耐(meglifinide)、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖體活化受體-γ(peroxisomeproliferators-activatedreceptor-γ)(即PPAR-γ)促效劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇-降低藥物(例如，貝特，其包括非諾貝特(Fenofibrate)、苯扎貝特(Bezafibrate)、吉非羅齊(Gemfibrozil)、氯貝特(Clofibrate)和其類似物；膽汁酸螯合劑，其包括消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)和其類似物；和煙堿)、抗血小板劑(例如阿司匹林(aspirin)和腺苷二磷酸受體拮抗劑，其包括氯吡格雷(clopidogrel)、氯芐噻唑啶(ticlopidine)和其類似物)、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑和脂聯(lián)素(adiponectin)。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的化合物可與醫(yī)藥劑或屬于本文所列舉的一種或一種以上藥物類別的藥物組合使用。應了解本發(fā)明的化合物與其他醫(yī)藥劑的組合療法的范疇并不限于上文和下文所列舉的那些組合療法，而原則上包括與任何對治療與代謝相關病癥相關聯(lián)的疾病、病況或病癥有益的醫(yī)藥劑或醫(yī)藥組合物的任何組合。本發(fā)明的一些實施例包括治療如本文所述的疾病、病癥或病況的方法，其包含向需要此治療的個體投與結合至少一種選自由下列各物組成的群組的醫(yī)藥劑的治療有效量或劑量的本發(fā)明的化合物磺?；?、美格替耐、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖體活化受體-γ(即PPAR-γ)促效劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇-降低藥物(例如，貝特，其包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊、氯貝特和其類似物；膽汁酸螯合劑，其包括消膽胺、考來替潑和其類似物；和煙堿)、抗血小板劑(例如阿司匹林和腺苷二磷酸受體拮抗劑，其包括氯吡格雷、氯芐噻唑啶和其類似物)、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑和脂聯(lián)素。在一些實施例中，醫(yī)藥組合物進一步包含一種或一種以上選自由下列各物組成的群組的藥劑α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮和DP受體拮抗劑。本發(fā)明的一個方面涵蓋包含至少一種如本文所述的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。在一些實施例中，所述醫(yī)藥組合物進一步包含一種或一種以上選自由(例如)下列各物組成的群組的試劑α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑和噻唑烷二酮?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括α-葡糖苷酶抑制劑。α-葡糖苷酶抑制劑屬于競爭性抑制胰腺和/或小腸中的諸如α-淀粉酶、麥芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等的消化酶的藥物類別。α-葡糖苷酶抑制劑的可逆抑制通過延遲淀粉和糖的消化來減緩、消除或另外降低血液葡萄糖水平。一些α-葡糖苷酶抑制劑的代表性實例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羥基-2-丙基)井岡霉醇胺(valiolamine)(俗名，伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和所屬領域中已知的α-葡糖苷酶抑制劑?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括磺?；?。磺?；?SU)是通過經(jīng)由細胞膜中的SU受體傳輸胰島素分泌信號來促進胰島素從胰腺β細胞分泌的藥物?；酋；宓膶嵗ǜ窳斜诫?glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)和所屬領域中已知的其他磺?；?。可結合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括美格替耐。美格替耐是代表胰島素促分泌素的新穎類別的苯甲酸衍生物。這些藥劑靶向餐后高血糖癥，且在降低HbA1c方面展示與磺酰基脲相當?shù)墓π?。美格替耐的實例包括諾和隆(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所屬領域中已知的其他美格替耐?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括雙胍。雙胍代表刺激厭氧糖酵解、在周邊組織中增加對胰島素的敏感性、抑制從腸吸收葡萄糖、抑制肝葡糖新生和抑制脂肪酸氧化的藥物類別。雙胍的實例包括苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁基雙胍(buformin)和所屬領域中已知的雙胍?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括α-葡糖苷酶抑制劑。α-葡糖苷酶抑制劑競爭性抑制胰腺和/或小腸中的諸如α-淀粉酶、麥芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等的消化酶。α-葡糖苷酶抑制劑的可逆抑制通過延遲淀粉和糖的消化來減緩、消除或另外降低血液葡萄糖水平。α-葡糖苷酶抑制劑的實例包括阿卡波糖、N-(1，3-二羥基-2-丙基)井岡霉醇胺(俗名，伏格列波糖)、米格列醇和所屬領域中已知的α-葡糖苷酶抑制劑?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括過氧化物酶體增殖體活化受體-γ(即PPAR-γ)促效劑。過氧化物酶體增殖體活化受體-γ促效劑代表活化核受體PPAR-γ且因此調節(jié)在控制葡萄糖產(chǎn)生、運輸和利用中所涉及的胰島素應答基因轉錄的化合物類別。所述類別的藥劑也促進調節(jié)脂肪酸代謝。PPAR-γ促效劑的實例包括梵帝雅(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、提斯列扎(tesaglitazar)、米拓列酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所屬領域中已知的PPAR-γ促效劑?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括DP受體拮抗劑。DP受體拮抗劑包括描述于WO01/79169、WO03/062200、WO01/66520、WO03/022814、WO03/078409、WO2004/103370、EP1305286、WO02/094830和其類似文獻中的那些DP受體拮抗劑。其他代表性DP拮抗劑化合物可見于WO04/103370中。尤其適用于選擇性拮抗DP受體的化合物的實例包括如下化合物包括其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水合物。可根據(jù)2001年9月13日公開的WO01/66520A1中所闡明的描述來合成化合物AB；可根據(jù)2003年3月20日公開的WO03/022814A1中所闡明的描述來合成化合物AC；且可根據(jù)2003年9月25日公開的WO03/078409中所闡明的描述來合成化合物AD和AE?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是屬于通過抑制羥甲基戊二?；鵆oA(HMG-CoA)還原酶來降低血液膽固醇水平的藥物類別的也稱做抑制素(Statin)化合物的藥劑。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成中的速率限制酶。抑制素通過上調LDL受體的活性來降低血清LDL濃度，且負責將LDL從血液中清除。一些抑制素化合物的代表性實例包括羅素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其鈉鹽、斯伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的“超級他汀(superstatin)”和所屬領域中已知的HMG-CoA還原酶抑制劑?？山Y合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑。血管收縮素轉化酶抑制劑屬于通過抑制血管收縮素轉化酶部分降低血液葡萄糖水平以及降低血壓的藥物類別。血管收縮素轉化酶抑制劑的實例包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達普利(imidapril)、貝那普利(benazepril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、莫福普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)和所屬領域中已知的血管收縮素轉化酶抑制劑。可結合本發(fā)明的化合物使用的合適醫(yī)藥劑包括血管收縮素II受體拮抗劑。血管收縮素II受體拮抗劑靶向血管收縮素II受體亞型1(即AT1)且證明對高血壓具有有益效應。血管收縮素II受體拮抗劑的實例包括洛沙坦(losartan)(和其鉀鹽形式)和所屬領域中已知的血管收縮素II受體拮抗劑。其他對本文所列舉的一種或一種以上疾病的治療包括使用所屬領域中已知的屬于(但不限于)以下所提到的藥物類別的一種或一種以上醫(yī)藥劑胰島淀粉樣肽(amylin)促效劑(例如普蘭林肽(pramlintide))、胰島素促分泌素(例如GLP-1促效劑、促胰島素分泌肽-4(exendin-4)、胰島素促生素(insulinotropin)(NN2211)、二肽基肽酶抑制劑(例如NVP-DPP-728)、?；鵆oA膽固醇乙?；D移酶抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe)、依弗斯米貝(eflucimibe)和其類似化合物)、膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝、帕馬苷(pamaqueside)和其類似化合物)、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如，CP-529414、JTT-705、CETi-1、拓沙吹博(torcetrapib)和其類似化合物)、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑(例如依米普塔特(implitapide)和其類似化合物)、膽固醇調節(jié)劑(例如NO-1886和其類似化合物)、膽汁酸調節(jié)劑(例如GT103-279和其類似化合物)、角鯊烯合成酶抑制劑和11β-HSD1抑制劑。角鯊烯合成抑制劑屬于通過抑制角鯊烯的合成來降低血液膽固醇水平的藥物類別。角鯊烯合成抑制劑的實例包括(S)-α-[雙[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲氧基]磷酰基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸，單鉀鹽(BMS-188494)和所屬領域中已知的角鯊烯合成抑制劑。根據(jù)本發(fā)明，組合可通過以下方式來使用將各別活性組分全部或獨立地與如上文所述的醫(yī)藥學上可接受的載劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合，且將所述混合物作為醫(yī)藥組合物經(jīng)口或非經(jīng)口投與來使用。當本發(fā)明的化合物與另一活性化合物一起作為組合療法投與時，所述治療劑可調配成在同時或不同時間提供的單獨醫(yī)藥組合物，或所述治療劑可作為單一組合物提供。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物與醫(yī)藥劑的組合可通過以下方式制備將各別活性組分全部或獨立地與如本文所述的醫(yī)藥學上可接受的載劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合，且將所述混合物作為醫(yī)藥組合物經(jīng)口或非經(jīng)口投與。當本發(fā)明的化合物或化合物的混合物與另一活性化合物一起作為組合療法投與時，所述治療劑可調配成在同時或不同時間提供的單獨醫(yī)藥組合物，或所述治療劑可作為單一單獨組合物提供。標記化合物和檢定方法本發(fā)明的另一目標涉及式(Ia)和與其相關的式的經(jīng)放射性標記的化合物，所述化合物不僅適用于放射成像而且也適用于活體外與活體內檢定，以定位和定量組織樣品(包括人類)中的PUP25和通過抑制經(jīng)放射性標記的化合物的結合鑒別RUP25受體配位體。本發(fā)明的另一目標包括包含這些經(jīng)放射性標記的化合物的新穎RUP25檢定。本發(fā)明涵蓋經(jīng)同位素標記的式(Ia)和任何本文的亞類的(諸如但不限于)式(Ia)至(Io)的化合物?！巴凰亍被颉敖?jīng)放射性標記”的化合物是除一或多個原子經(jīng)具有不同于在自然界中通常所發(fā)現(xiàn)的(即天然存在)原子質量或質量數(shù)的原子質量或質量數(shù)的原子置換或取代的事實外，與本文所揭露的化合物等同的那些化合物。可并入本發(fā)明的化合物的合適放射性核包括(但不限于)2H(也書寫為D，氘)、3H(也書寫為T，氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I?？刹⑷胨鼋?jīng)放射性標記的化合物的放射性核應取決于所述經(jīng)放射性標記的化合物的特定應用。舉例來說，對于活體外RUP25標記和競爭檢定來說，并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物通常最適用。對于放射性成像應用來說，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常最適用。應了解“經(jīng)放射性標記”或“標記化合物”是已并入至少一個放射性核的本發(fā)明的化合物；在一些實施例中，所述放射性核是選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的群組。本發(fā)明的一些經(jīng)同位素標記的化合物適用于化合物和/或底物組織分布檢定。在一些實施例中，放射性核3H和/或14C同位素適用于這些研究。此外，以諸如氘(即2H)的較重同位素取代可提供由較大代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(例如，活體內半衰期增加或劑量需求降低)，且因此在一些情況下可為優(yōu)選的。本發(fā)明的經(jīng)同位素標記的化合物通?？山?jīng)與上文流程和下文實例中所揭露的程序相類似的如下程序，通過以經(jīng)同位素標記的試劑取代未經(jīng)同位素標記的試劑來制備。下文論述其他適用的合成方法。此外，應了解在本發(fā)明的化合物中指示的所有原子均可為這些原子的最通常存在的同位素或最稀少的放射性同位素或非放射活性同位素。將放射性同位素并入有機化合物的合成方法適用于本發(fā)明的化合物且在所屬領域中已熟知。例如將氚的放射性水平并入標靶分子的這些合成方法如下A.以氚氣催化還原-此程序通常產(chǎn)生高比活性產(chǎn)物，且需要鹵化或不飽和前驅物。B.以硼氫[3H]化鈉還原-此程序相當便宜且需要含有諸如醛、酮、內酯、酯和其類似基團的可還原官能基的前驅物。C.以氫[3H]化鋰鋁還原-此程序提供最大理論比活性的產(chǎn)物。其也需要含有諸如醛、酮、內酯、酯和其類似基團的可還原官能基的前驅物。D.氚氣暴露標記-此程序涉及在合適催化劑存在下使含有可交換質子的前驅物暴露于氚氣中。E.使用甲基碘[3H]的N-甲基化-通常采用此程序以通過用高比活性甲基碘(3H)處理適當前驅物來制備O-甲基或N-甲基(3H)產(chǎn)物。此方法通常使得比活性較高，例如約70-90Ci/mmol。將125I的活性水平并入標靶分子的合成方法包括A.桑德邁爾反應(Sandmeyer)和其類似反應-此程序將芳基或雜芳基胺轉化成諸如四氟硼酸鹽的重氮鹽，且接著使用Na125I將其轉化成經(jīng)125I標記的化合物。代表性程序由Zhu，D.-G.和合作者報導于J.Org.Chem.2002，67，943-948中。B.鄰125I化苯酚-此程序允許在苯酚的鄰位并入125I，其由Collier，T.L.和合作者在J.LabeledCompdRadiopharm.1999，42，S264-S266中報導。C.芳基和雜芳基溴化物與125I交換-此方法通常為兩步驟方法。第一個步驟為使用(例如)Pd催化反應[即Pd(Ph3P)4]或通過芳基或雜芳基鋰在三烷基錫鹵化物或六烷基二錫[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，將芳基或雜芳基溴化物轉化成相應三烷基錫中間物。代表性程序由Bas，M.-D.和合作者報導于J.LabeledCompdRadiopharm.2001，44，S280-S282中。式(Ia)的經(jīng)放射性標記RUP25化合物可用于鑒別/評估化合物的篩選檢定中。一般來說，可評估新合成或鑒別的化合物(即測試化合物)降低“式(Ia)的經(jīng)放射性標記的化合物”與RUP25受體結合的能力。因此，測試化合物與“式(Ia)的經(jīng)放射性標記的化合物”對RUP25受體的競爭結合能力直接與其結合親和性相關。本發(fā)明的經(jīng)標記化合物與RUP25受體結合。在一實施例中，所述經(jīng)標記化合物具有低于約500μM的IC50，在另一實施例中，所述經(jīng)標記化合物具有低于約100μM的IC50，在另一實施例中，所述經(jīng)標記化合物具有低于約10μM的IC50，在另一實施例中，所述經(jīng)標記化合物具有低于約1μM的IC50，且在另一實施例中，所述經(jīng)標記抑制劑具有低于約0.1μM的IC50。尤其基于本揭露內容的回顧，所屬領域的技術人員應顯而易見所揭露受體和方法的其他用途。應認識到，本發(fā)明的方法的步驟無需進行任何特定數(shù)目的次數(shù)或以任何特定順序進行。在考查本發(fā)明的用于說明且并非限制的下列實例后，本發(fā)明的其他目標、優(yōu)勢和新穎特征對所屬領域的技術人員將顯而易見。實例出于說明性目的且并非以限制性方式提供下列實例?；诒疚牡慕衣秲热?，所屬領域的一般技術人員將能夠設計等效檢定和方法，其全部形成本發(fā)明的部分。實例1嚙齒動物糖尿病模型已開發(fā)出與肥胖癥和胰島素抵抗相關的2型糖尿病嚙齒動物模型。為理解疾病的病理生理學和測試候選治療化合物，已開發(fā)出諸如小鼠的db/db和ob/ob[參見Diabetes(1982)311-6]和zucker大鼠的fa/fa的遺傳模型[Diabetes(1983)32830-838；AnnuRepSankyoResLab(1994)461-57]。由杰克遜實驗室(JacksonLaboratory)開發(fā)出的純合子動物C57BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖、高血糖、胰島素過度分泌和胰島素抵抗的小鼠[JClinInvest(1990)85962-967]，而異型合子是瘦且血糖量正常的。在db/db模型中，小鼠隨著年齡進行性發(fā)展胰島素缺乏癥，其是當糖水平未受到足夠控制時在人類2型糖尿病晚期階段中通常觀察到的特征。由于此模型與人類2型糖尿病模型相似，因此測試本發(fā)明的化合物的活性，其包括(但不限于)降低血漿葡萄糖和甘油三酯。Zucker(fa/fa)大鼠是嚴重肥胖、胰島素過度分泌和胰島素抵抗的{Coleman，Diabetes(1982)311；EShafririnDiabetesMellitus，HRifkin和DPorte，Jr編[ElsevierSciencePublishingCo，NewYork，等人，第四版，(1990)，等人，第299-340頁]}，且fa/fa突變可為鼠科db突變的大鼠均等物[Friedman等人，Cell(1992)69217-220；Truett等人，ProcNatlAcadSciUSA(1991)887806]。Tubby(tub/tub)小鼠的特征在于肥胖、中度胰島素抵抗和高胰島素血癥，無顯著高血糖癥[Coleman等人，Heredity(1990)81424]。本發(fā)明涵蓋使用本發(fā)明的化合物降低上文的任一或全部嚙齒動物糖尿病模型中、在患有2型糖尿病的人類或上文所述的其他優(yōu)選代謝相關病癥或脂質代謝病癥中，或在基于其他哺乳動物的模型中的胰島素抵抗和高血糖癥。將測試血漿葡萄糖和胰島素水平以及包括(但不限于)血漿游離脂肪酸和甘油三酯的其他因素。本發(fā)明的化合物抗高血糖活性的活體內檢定在22℃和50％的相對濕度下，在標準實驗室條件下圈養(yǎng)(7-9只小鼠/籠)遺傳改造的肥胖糖尿病小鼠(db/db)(雄性，7-9周齡)，且保持隨意進食Purina嚙齒動物飲食的食物和隨意飲用水。治療前，從各動物的尾部靜脈收集血液且使用單觸式基礎型葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)(OneTouchBasicGlucoseMonitorSystem)(Lifescan)測定血液葡萄糖濃度。使用血漿葡萄糖水平介于250mg/dl至500mg/dl之間的小鼠。各治療組由經(jīng)分配以便研究開始時各組中平均葡萄糖水平相等的7只小鼠組成。通過微滲透泵，使用異氟醚麻醉插入向db/db小鼠給藥，以經(jīng)皮下(s.c.)向小鼠提供本發(fā)明的化合物、生理食鹽水或不相關化合物。其后，定期從尾部靜脈抽取血液樣品且分析血液葡萄糖濃度。使用學生t-測試(Studentt-test)評估組之間的顯著差異(比較用本發(fā)明的化合物處理的組與用生理食鹽水處理的組)。實例2小鼠動脈粥樣硬化模型已證明通過剔除脂聯(lián)素基因產(chǎn)生的脂聯(lián)素缺乏小鼠傾向于患動脈粥樣硬化且為胰島素抵抗的小鼠。所述小鼠也為缺血性心臟病的合適模型[Matsuda，M等人，JBiolChem(2002)July和其中所列舉的參考文獻，所述文獻的揭露內容均以引用的方式全部并入本文中]。在22℃和50％的相對濕度下，在標準實驗室條件下圈養(yǎng)(7-9只小鼠/籠)脂聯(lián)素剔除小鼠。通過微滲透泵，使用異氟醚麻醉插入向小鼠給藥，以經(jīng)皮下(s.c.)向小鼠提供本發(fā)明的化合物、生理食鹽水或不相關化合物。測定以不同時間間隔處死的不同組小鼠的新生內膜增厚和缺血性心臟病。使用學生t-測試評估組之間的顯著差異(比較用本發(fā)明的化合物處理的組與用生理食鹽水處理的組)。實例3活體外生物活性根據(jù)如下方案利用經(jīng)改進的FlashPlateTM腺苷酰環(huán)化酶套組(NewEnglandNuclear；目錄號SMP004A)直接鑒別作為hRUP25的促效劑的候選化合物。術語hRUP25包括可見于基因庫寄存編號NM_177551的人類核苷酸序列和基因庫寄存編號NP808219的人類多肽序列，和天然產(chǎn)生的等位基因變異體、哺乳動物直向同源物和其重組突變體。通過非酶促方式從燒瓶收集以編碼hRUP25的表達載體穩(wěn)定轉染且在允許細胞表面表達所編碼的hRUP25受體的條件下培養(yǎng)的CHO細胞。以PBS洗滌所述細胞且再懸浮于所述制造商的檢定緩沖液中。使用血細胞計和臺盼藍排除法(Trypanblueexclusion)計數(shù)活細胞，且將細胞濃度調節(jié)至2×106個細胞/毫升。根據(jù)制造商的說明制備且維持cAMP標準物和檢測緩沖液(11ml檢測緩沖液中包含2μCi示蹤劑[125I]-cAMP(100μl))。以漸增的濃度(3微升/孔；最終檢定濃度12μM)將根據(jù)上文鑒別的候選化合物(如已冷凍，則在室溫下解凍)添加至其各別孔(優(yōu)選為96孔板的孔)中。向這些孔中添加于50μl檢定緩沖液中的100,000個細胞，且接著在室溫下將混合物輕輕震蕩培育30分鐘。培育后，向各孔添加100μl檢測緩沖液，接著培育2-24小時。使用“Prot.#31”(根據(jù)制造商的說明)在WallacMicroBetaTM板讀取器中對板進行計數(shù)。本發(fā)明的一些化合物在cAMP全細胞方法中具有約25μM或25μM以下的EC50。實例4活體外生物活性35S-GTPγS結合檢定在WallacScintistrip板中以檢定緩沖液(100mMHEPES、100mMNaCl和10mMMgCl2，pH7.4)稀釋由中國倉鼠卵巢(CHO)-K1細胞制備的穩(wěn)定表達煙堿受體或載體對照(7微克/檢定)的膜，并以在含有40μMGDP(最終[GDP]為10μM)的檢定緩沖液中稀釋的測試化合物預培育約10分鐘，隨后添加35S-GTPγS至0.3nM。為避免潛在化合物沉淀，首先在100％DMSO中制備所有化合物，且接著以檢定緩沖液稀釋，在檢定中得到3％DMSO的最終濃度。使結合進行1小時，接著在室溫下以4000rpm將板離心15分鐘，且隨后在TopCount閃爍計數(shù)器中計數(shù)。以GraphPadPrism進行結合曲線的非線性回歸分析。膜制備材料CHO-K1細胞培養(yǎng)基具有10％FBS、2mML-谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉和400μg/mL的G418的F-12Kaighn改良細胞培養(yǎng)基；刮膜緩沖液20mMHEPES10mMEDTA，pH7.4洗膜緩沖液20mMHEPES0.1mMEDTA，pH7.4蛋白酶抑制劑混合液P-8340(Sigma，St.Louis，MO)程序將細胞培養(yǎng)基抽離15cm2板，以5mL冷PBS洗滌且吸出。添加5mL刮膜緩沖液且刮擦細胞。將刮擦物轉移至50mL離心管中。添加50mL蛋白酶抑制劑混合液。在4℃下以20,000rpm離心17分鐘。吸出上清液且將離心塊再懸浮于30mL洗膜緩沖液中。添加50μL蛋白酶抑制劑混合液。在4℃下以20,000rpm離心17分鐘。將上清液從膜離心塊中吸出?？蓪㈦x心塊在-80℃下冷凍以備用或其可立即使用。檢定材料鳥苷5′-二磷酸鈉鹽(GDP，Sigma-Aldrich目錄號87127)；鳥苷5′-[γ35S]硫代三磷酸鹽、三乙基銨鹽([35S]GTPγS，AmershamBiosciences目錄號SJ1320，約1000Ci/mmol)；96孔閃爍板(Perkin-Elmer#1450-501)；結合緩沖液20mMHEPES，pH7.4100mMNaCl10mMMgCl2GDP緩沖液結合緩沖液加GDP，0.4μM至40μM的范圍內，檢定前新制。程序(總檢定體積＝100μL/孔)25μL有或無化合物的GDP緩沖液(最終GDP10μM-因此使用40μM貯備液)；50μL于結合緩沖液中的膜(0.4mg蛋白質/毫升)；25μL于結合緩沖液中的[35S]GTPγS。這是通過向10mL結合緩沖液(此緩沖液無GDP)中添加5μl[35S]GTPγS貯備液而制成。解凍欲篩選的化合物板(子板具有5μL于100％DMSO中的2mM化合物)。以245μLGDP緩沖液按1∶50將2mM化合物稀釋成40μM，其中DMSO為2％。在冰上解凍凍結膜小塊。使用POLYTRONPT3100(探針PT-DA3007/2，設定為7000rpm)將膜簡單均質化直至成懸浮液。通過布拉德福德(Bradford)檢定測定膜蛋白質濃度。在結合緩沖液中將膜稀釋成0.40mg/ml的蛋白質濃度(注最終檢定濃度為20微克/孔)。向閃爍板中每孔添加25μL于GDP緩沖液中的化合物。向閃爍板中每孔添加50μL膜。在室溫下預培育5-10分鐘。添加25μL經(jīng)稀釋[35S]GTPγS。在室溫下在震蕩器(Lab-Line型#1314，震蕩設定為4)上培育60分鐘。在22℃下通過在2500rpm下離心以板覆蓋物密封的板20分鐘來停止檢定。在TopCountNXT閃爍計數(shù)器上讀取-35S方案。本發(fā)明的某些化合物在功能性活體外GTPγS結合檢定中具有約10-100μM范圍內的EC50。本發(fā)明的更有利化合物在此檢定中具有約1-10μM范圍內的EC50值。更有利化合物在此檢定中具有低于約1μM的EC50值。實例5活體內動物模型本發(fā)明的化合物的一種效用是在預防和治療高總膽固醇/HDL-膽固醇比率和與其相關的病癥中作為醫(yī)藥劑，其可通過化合物降低活體內豬模型中的總膽固醇/HDL-膽固醇比率，升高HDL-膽固醇，或保護其免受動脈粥樣硬化的活性來證明。由于豬模型比多數(shù)其他動物模型更接近反映人類生理學(尤其脂質代謝)，因此將豬用作動物模型。此處提供并非限制性的說明性活體內豬模型。50天中，向約克夏白化豬(Yorkshirealbinopig)(體重25.5±4kg)飼以補充有2％膽固醇和20％牛脂的標準食物組成的富含飽和脂肪酸且富含膽固醇(SFA-CHO)的食物(1kg食物/35kg豬重)[RoyoT等人，EuropeanJournalofClinicalInvestigation(2000)30843-52；其揭露內容以引用的方式全部并入本文中]。將在正常豬食物中的飽和與不飽和脂肪酸比率從0.6改變?yōu)镾FA-CHO食物中的1.12。將動物分成2組，一組(n＝8)飼以SFA-CHO食物且以安慰劑處理，且一組(n＝8)飼以SFA-CHO食物且以化合物處理(3.0mgkg-1)。將對照動物飼以標準食物歷時50天。在基線(動物接受后2天)以及飲食開始后50天采集血液樣品。分析血液脂質。處死動物并檢驗?；蛘?，前述分析包含多個組，各組均以不同劑量的化合物處理。優(yōu)選所述劑量是選自由下列各劑量組成的群組0.1mgkg-1、0.3mgkg-1、1.0mgkg-1、3.0mgkg-1、10mgkg-1、30mgkg-1和100mgkg-1?；蛘?，前述分析在多個時間點進行。優(yōu)選所述時間點是選自由10周、20周、30周、40周和50周組成的群組。HDL-膽固醇將血液收集于檸檬酸三鈉(3.8％，1∶10)中。離心(1200g，15分鐘)后獲得血漿且迅速處理。使用自動分析儀KodakEktachemDT系統(tǒng)(EastmanKodakCompany，Rochester，NY，USA)測量總膽固醇、HDL-膽固醇和LDL-膽固醇。以制造商供應的溶液稀釋具有參數(shù)值高于范圍的樣品，且接著再分析。測定總膽固醇/HDL-膽固醇比率。在組之間對HDL-膽固醇水平進行比較。在組之間對總膽固醇/HDL-膽固醇比率進行比較。當投與化合物時，采用HDL-膽固醇升高或總膽固醇/HDL-膽固醇比率下降作為化合物具有前述效用的指示。動脈粥樣硬化將胸部和腹部大動脈完整去除，沿腹部表面縱向打開，且在從胸部和腹部大動脈標準部位切取用于組織檢查和脂質組合物和合成研究的樣品后，將其固定于中性緩沖福爾馬林中。固定后，將整個大動脈以蘇丹IV(SudanIV)染色，且平坦地釘住，且以與電腦化影像分析系統(tǒng)(ImageProPlus；MediaCybernetics，SilverSpring，MD)相連接的TV照相機獲得數(shù)字影像以測定涉及動脈粥樣硬化病變的大動脈表面的百分數(shù)[GerrityRG等人，Diabetes(2001)501654-65；CornhillJF等人，Arteriosclerosis，Thrombosis，andVascularBiology(1985)5415-26；其揭露內容以引用的方式全部并入本文中]。在組之間對涉及動脈粥樣硬化病變的大動脈表面的百分數(shù)進行比較。當投與化合物時，采用涉及動脈粥樣硬化病變的大動脈表面百分數(shù)的下降作為化合物具有前述效用的指示。實例6受體結合檢定除本文所述的方法外，另一評估測試化合物的方式是通過測定與RUP25受體的結合親和性。這一類型的檢定通常需要RUP25受體的經(jīng)放射性標記的配位體。不使用RUP25受體的已知配位體和其放射性標記，式(Ia)的化合物可以放射性同位素標記且用于評估測試化合物與RUP25受體的親和性的檢定中。式(Ia)的經(jīng)放射性標記RUP25化合物可用于鑒別/評估化合物的篩選檢定中。一般來說，可評估新合成或鑒別的化合物(即測試化合物)降低“式(Ia)的經(jīng)放射性標記的化合物”與RUP25受體結合的能力。因此，測試化合物與“式(Ia)的經(jīng)放射性標記化合物”或經(jīng)放射性標記RUP25配位體競爭結合RUP25受體的能力直接與其結合RUP25受體的親和性相關。測定RUP25受體結合的檢定方案A.RUP25受體制備使以10μg人類RUP25受體和60μl脂質轉染劑(Lipofectamine)(每15cm盤)瞬間轉染的293細胞(人類腎臟，ATCC)在盤中生長24小時(75％融合)，同時更換培養(yǎng)基，且以10毫升/盤Hepes-EDTA緩沖液(20mMHepes+10mMEDTA，pH7.4)將其移出。在BeckmanCoulter離心機中以17,000rpm(JA-25.50轉子)將細胞離心20分鐘。隨后將離心塊再懸浮于20mMHepes+1mMEDTA(pH7.4)中，且以50mlDounce均質器使其均質化，且再次離心。移除上清液后，在-80℃下儲存離心塊直至用于結合檢定。當用于檢定時，在冰上將膜解凍20分鐘，且接著添加10mL培育緩沖液(20mMHepes、1mMMgCl2、100mMNaCl，pH7.4)。使膜渦旋以再懸浮粗膜小塊且在設定為6下以BrinkmannPT-3100Polytron均質器使其均質化15秒。使用BRL布拉德福德蛋白質檢定測定膜蛋白質濃度。B.結合檢定對于總結合來說，將總體積為50μl的經(jīng)適當稀釋的膜(以含有50mMTrisHCl(pH7.4)、10mMMgCl2和1mMEDTA；5-50μg蛋白質的檢定緩沖液稀釋)添加至96孔聚丙烯微量滴定板中，接著添加100μl檢定緩沖液和50μl經(jīng)放射性標記的RUP25配位體。對于非特異性結合來說，添加50μl而非100μl檢定緩沖液，且在添加50μl經(jīng)放射性標記的RUP25配位體前，再添加50μl10μM冷RUP25。接著在室溫下將板培育60-120分鐘。通過具有Brandell96孔板收集器的微量板裝置(MicroplateDevices)GF/CUnifilter過濾板過濾檢定板，接著以含有0.9％NaCl的冷50mMTrisHCl(pH7.4)洗滌來終止結合反應。接著密封過濾板底部，向各孔中添加50μlOptiphaseSupermix，密封板頂部，且在TriluxMicroBeta閃爍計數(shù)器中對板加以計數(shù)。對于化合物競爭研究來說，向適當孔中添加100μl經(jīng)適當稀釋的測試化合物而非添加100μl檢定緩沖液，接著添加50μl經(jīng)放射性標記的RUP25配位體。C.計算最初在1μM和0.1μM且接著在所選定的濃度范圍內檢定測試化合物，以使得中值劑量將引起放射-RUP25配位體結合的約50％抑制(即，IC50)。無測試化合物的特異性結合(Bo)是總結合(BT)減去非特異性結合(NSB)的差，且類似地特異性結合(存在測試化合物)(B)是置換結合(BD)減去非特異性結合(NSB)的差。由抑制反應曲線(％B/Bo對測試化合物的濃度的logit-log圖)確定IC50。通過Cheng和Prustoff變換計算KiKi＝IC50/(1+[L]/Kd)其中[L]為在檢定中所使用的放射-RUP25配位體的濃度，且Kd為在相同結合條件下獨立測定的放射-RUP25配位體的解離常數(shù)。D.替代結合檢定程序3H-煙堿酸結合競爭檢定。使用穩(wěn)定表達煙堿受體的CHO-KI細胞制備用于結合分析的膜。使細胞在生長培養(yǎng)基(含有10％FBS(GIBCO，#10438-026)、1mg/mlG418(GIBCO，#10131-027)和1XPen-Strep(SigmaP-0871)的F-12Kaighn改良培養(yǎng)基(ATCC，#30-2004))中生長至約80％融合，通過刮擦收集且在4℃下以12000Xg離心10分鐘。將細胞小塊再懸浮于收集緩沖液(20mMHEPES，10mMEDTA，pH7.4)中，且以設定為5的12mmPolytron均質器以4×10秒猝發(fā)使其均質化。在4℃下以2000Xg將溶胞物離心10分鐘以移除未溶解的細胞和核，且在4℃下，以39000Xg將所得上清液離心45分鐘以得到膜離心塊。將所得小塊再懸浮于洗滌緩沖液(20mMHEPES、0.1mMEDTA，pH7.4)中，以設定為4的12mmPolytron以3×10秒猝發(fā)使其均質化，且在4℃下，以39000Xg再離心45分鐘。將所得離心塊再懸浮于洗滌緩沖液中且在使用前儲存于液氮中。使用PierceBCA蛋白質檢定法以BSA作為標準物測定此制備中的膜蛋白質濃度。3H-煙堿酸的平衡結合在96孔聚丙烯板中進行。反應含有140μL以檢定緩沖液(20mMHEPES，pH7.4，1mMMgCl2，和0.01％CHAPS；15-30μg膜蛋白質/檢定)稀釋的膜，20μL以檢定緩沖液稀釋的測試化合物(化合物貯備液是在100％DMSO中；檢定中的最終DMSO濃度為0.25％)和40μL250nM氚化煙堿([5，6-3H]-煙堿酸AmericanRadiolabeledChemicals，Inc.，20μM于乙醇中；各檢定中最終乙醇濃度為1.5％)。在250μM未經(jīng)標記煙堿酸存在下測定非特異性結合。室溫下混合3-4小時后，使用Packard收集器通過PackardUnifilterGF/C板過濾反應，且以8×200μL冰冷的結合緩沖液洗滌。將板干燥過夜且使用為GF/C板設計的PerkinElmer帶將其背部密封。向各孔中添加40μLPerkinElmerMicroscint-20閃爍液，密封頂部，且在PackardTopCount閃爍計數(shù)器中分析板。如上文C中進行計算。本發(fā)明的某些化合物在3H-煙堿酸結合競爭檢定中具有約10μM至約100μM范圍內的EC50。本發(fā)明的更有利化合物在此檢定中具有約1μM至約10μM范圍內的EC50值。更有利化合物在此檢定中具有低于約1μM的EC50值。實例7血管擴張(flushing)，通過激光多普勒(LaserDoppler)檢測程序-使用10mg/ml/kg戊巴比妥鈉(Nembutalsodium)將雄性C57B16小鼠(約25g)麻醉。在投與拮抗劑時，將其與戊巴比妥麻醉劑共同注射。10分鐘后，將動物放置于激光下，且將耳向后折以暴露腹側面。將激光置于耳中心處并聚焦至8.4-9.0V的強度(通常在耳上約4.5cm)。以50×50影像格式，自動間隔，60個影像和20秒時間延遲，以中度分辨率起始數(shù)據(jù)收集。第10個影像后通過注射將測試化合物投與至腹膜空間中。認為影像1-10是動物的基線，且將數(shù)據(jù)正規(guī)化成基線平均強度的平均值。材料和方法-激光多普勒PirimedPimII；煙堿(Sigma)；戊巴比妥(Abbottlabs)。實例8抑制插入導管的雄性Sprague-Daly大鼠中的活體內游離脂肪酸產(chǎn)生對從活的、自由運動的大鼠中獲得的血清進行非酯化游離脂肪酸(NEFA)檢定。將頸靜脈導管通過手術植入頸靜脈內，且使動物在手術后至少恢復48小時。檢定前約16小時，將食物從動物移開。從導管抽取約200μl血液，且其代表基線NEFA血清樣品。以各種濃度經(jīng)腹膜內(IP)向個別大鼠投與藥物，且接著在其他NEFA分析的指示時間點從導管抽取200μl血液。根據(jù)制造商的說明(WakoChemicals，USA；NEFAC)進行NEFA檢定，且通過已知標準曲線(已知游離脂肪酸的范圍)的回歸分析測定游離脂肪酸濃度。使用Excel和PrismGraph分析數(shù)據(jù)。實例9合成本發(fā)明的選定化合物通過下列實例進一步說明本發(fā)明的化合物和其合成。提供下列實例以進一步界定本發(fā)明，但并非將本發(fā)明限制于這些實例的細節(jié)。上文和下文所述的化合物是根據(jù)CSChemDrawUltra7.0.1版或AutoNom2000命名。在某些實例中使用常用名稱，應了解，所屬領域的技術人員應認可這些常用名稱。一般來說，對于下文所提供的實例，直接位于化學名稱的前的標準符號“(±)”用于指外消旋混合物。除非另外說明實例的化學名稱，否則實例中所展示的化學結構僅出于說明性目的而提供，且并非用于限制。化學在配備4核自動切換探針和z梯度的VarianMercuryVx-400或配備QNP(四核探針)或BBI(寬帶反向探針)和z梯度的BrukerAvance-400上記錄質子核磁共振(1HNMR)光譜。以殘余溶劑信號用作參考以百萬分率(ppm)提供化學位移。使用如下NMR縮寫s＝單峰、d＝雙重峰、dd＝兩組雙重峰、dt＝兩組三重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝寬峰。使用EmyrsSynthesizer(PersonalChemistry)進行微波輻射。在硅膠60F254(Merck)上執(zhí)行薄層層析(TLC)，在PK6F硅膠60A1mm板(Whatman)上執(zhí)行制備型薄層層析(制備型TLC)，且使用Kieselgel60，0.063-0.200mm(Merck)在硅膠管柱上進行管柱層析。在真空中于Buchi旋轉蒸發(fā)儀上進行蒸發(fā)。鈀過濾期間使用硅藻土545_。LCMS規(guī)格1)PCHPLC-泵LC-10ADVP，ShimadzuInc.；HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10AVP，ShimadzuInc；UV-檢測器SPD-10AVP，ShimadzuInc；自動采樣器CTCHTS，PAL，LeapScientific；質譜儀具有Turbo離子噴霧源的API150EX，AB/MDSSciex；軟件Analyst1.2。2)MacHPLC-泵LC-8AVP，ShimadzuInc；HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10AVP，ShimadzuInc；UV-檢測器SPD-10AVP，ShimadzuInc；自動采樣器215液體處理系統(tǒng)(LiquidHandler)，GilsonInc；質譜儀具有Turbo離子噴霧源的API150EX，AB/MDSSciex；軟件Masschrom1.5.2。實例9.1制備(1aR，5aR)-(+)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(化合物4)步驟A制備雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇通過在-78℃，向TMP(50.7g，359mmol)于t-BuOMe(1.0L)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(于己烷中2.5M，143mL，358mmol)而產(chǎn)生LiTMP。經(jīng)45分鐘將淡黃色LiTMP溶液緩慢溫至0℃。在0℃下經(jīng)15分鐘通過套管向(R)-2-丁-3-烯基-環(huán)氧乙烷(17.6g，179mmol，Schaus，S.E等人，J.Am.Chem.Soc.2002，124，1307)于t-BuOMe(500mL)中的攪拌溶液中逐滴添加LiTMP溶液。在周圍溫度下將所得混合物攪拌18h，接著以MeOH(40mL)中止。將反應濃縮至總體積為600mL，且以HCl(1N水溶液，3×350mL)和鹽水(300mL)洗滌溶液。將有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮(90mmHg，25℃浴溫度)以得到呈淡黃色油狀的雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇。雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇的光譜數(shù)據(jù)與所報導的文獻數(shù)據(jù)Hodgson，D.M.；Chung，Y.K.；Paris，J.-M.J.Am.Chem.Soc.2004，126，8664相似。步驟B制備雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮在周圍溫度下將TPAP(1.88g，5.35mmol)添加至雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(10.5g，107mmol)、NMO(25.1g，214mmol)和粉末狀4_MS(20g)于CH2Cl2(500mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌2.5h，通過硅膠(80cm×12cm)過濾，且以Et2O/CH2Cl2(1∶1)洗提。在真空中(100mmHg，25℃浴溫度)小心蒸發(fā)有機溶劑以得到雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。光譜數(shù)據(jù)與先前對外消旋-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮所報導的數(shù)據(jù)(Newman-Evans，R.H.；Simon，R.J.；Carpenter，B.K.J.Org.Chem.1990，55，695)相似。步驟C制備1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯在室溫在N2下，向雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(9.24g，96.1mmol)和草酸二乙酯(14.7g，101mmol)于EtOH(250mL)中的溶液中添加KOt-Bu于THF中的溶液(106mL1M溶液，106mmol)。將反應攪拌3.5h，攪拌時添加于水(40mL)中的鹽酸肼(7.90g，115mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20h，且通過添加HCl(6N水溶液)酸化至pH值約為3。在真空中移除揮發(fā)物且以EtOAc(500mL)和H2O(500mL)稀釋所得固體。分離各層且以EtOAc(300mL)反萃取水相。將經(jīng)組合的有機物以鹽水(400mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮成粗油，其經(jīng)1HNMR測定為約75-80％純(重量/重量)的酯。無需進一步純化，標題化合物直接用于下一反應(胺解)中。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(1H，bs)，4.32(2H，q，J＝6.8Hz)，2.96(1H，dd，J＝16.8，6.0Hz)，2.80(1H，d，J＝17.2Hz)，2.23-2.13(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15(1H，m)，0.34(1H，m)。13CAPTNMR(部分)(100MHz，CDCl3)δ向上127.4，61.2，26.8，16.8；向下23.0，15.4，14.5。HPLC/MSDiscovery_C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，0.75毫升/分鐘，tr＝1.62分鐘，ESI+＝193.1(M+H)。步驟D制備1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺向步驟C的酯(14.2g，73.9mmol)于二噁烷(140mL)中的溶液中添加氫氧化銨(于水中的28％NH3，750mL)。將混合物置于1000mL耐熱瓶中，且在室溫下于震蕩盤上搖動22h。在真空中將混合物濃縮至總體積為100mL，此時明顯產(chǎn)生淡黃色沉淀。過濾混合物且以H2O(2×100mL)洗滌固體。在真空中進一步干燥固體得到呈白色固體狀的1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺[HPLC/MSDiscovery_C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，0.75毫升/分鐘，tr＝1.09分鐘，ESI+＝164.0(M+H)]。步驟E制備2-芐基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈將步驟D的酰胺(9.38g，57.9mmol)部分溶解于二噁烷(150mL)中且添加NaOH(5N水溶液，23.0mL，115mmol)，接著添加芐基溴(10.3g，60.2mmol)。混合物緩慢變得澄清，且在室溫下將反應攪拌20h。通過添加HCl(6N水溶液)使混合物酸化成pH值約為2，且在真空中濃縮至干燥。以NaHCO3(飽和水溶液，100mL)和H2O(100mL)洗滌所得淡黃色固體。在真空中進一步干燥固體得到呈白色固體狀的芐基化產(chǎn)物，2-芐基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺。在N2氣氛下將無水DMF(50mL)饋入配備干燥管的燒瓶中。將燒瓶冷卻至0℃，且經(jīng)2分鐘的時期逐滴添加亞硫酰氯(4.84mL，66.5mmol)。再攪拌10分鐘后，使用加料漏斗經(jīng)5分鐘添加2-芐基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺(14.0g，55.3mmol)于DMF(90mL)中的懸浮液。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌20分鐘，此時再添加亞硫酰氯(3.05mL，41.9mmol)于DMF(20mL)中的預混合溶液。將反應再攪拌20分鐘，且添加亞硫酰氯(6.0mL，82.5mmol)于DMF(20mL)中的第二預混合溶液。將反應再攪拌15分鐘，且添加NaHCO3(飽和水溶液，50mL)，接著添加H2O(100mL)。將混合物攪拌10分鐘，且在真空中濃縮至接近干燥。以EtOAc(350mL)和H2O(250mL)稀釋殘余物。分離各層且以EtOAc(250mL)反萃取水相。將經(jīng)組合的有機物以NaHCO3(飽和水溶液，400mL)和鹽水(400mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到呈棕色固體狀的2-芐基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(3H，m)，7.25(2H，m)，5.31(1H，d，J＝14.8Hz)，5.24(1H，d，J＝14.8Hz)，2.86，(1H，dd，J＝16.4，6.4Hz)，2.72(1H，d，J＝16.0Hz)，2.19(1H，m)，1.87(1H，m)，1.07(1H，m)，0.32(1H，m)。13CAPTNMR(100MHz，CDCl3)δ向上154.4，135.3，130.0，118.9，114.3，55.9，26.2，16.9；向下129.2，128.6，128.1，24.2，14.4。HPLC/MSDiscovery_C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，0.75毫升/分鐘，tr＝2.23分鐘，ESI+＝236.1(M+H)。步驟F制備2-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯向2-芐基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈(11.1g，47.2mmol)于DMF(125mL)中的溶液中添加ZnBr2(18.4g，70.6mmol)，接著添加NaN3(12.2g，188mmol)。將混合物加熱至120℃，且在N2氣氛下攪拌18h。將反應冷卻至室溫且在真空中移除DMF。將粗殘余物以EtOAc(200mL)和HCl(3N水溶液，約100mL)稀釋且攪拌10分鐘。分離各層，且以EtOAc(150mL)反萃取水相。將經(jīng)組合的有機物以NaOH(1M水溶液，2×250mL)洗滌且丟棄有機層。以6NHCl將堿性水相酸化至pH值約為2，且以EtOAc(2×250mL)萃取。將萃取物以鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到呈淡棕色固體狀的2-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.33(5H，m)，5.42(1H，d，J＝14.8Hz)，5.35(1H，d，J＝15.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝16.4，6.4Hz)，2.88(1H，d，J＝17.6Hz)，2.28(1H，m)，2.11(1H，M)，1.14(1H，m)，0.33(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.14分鐘，ESI+＝279.3(M+H)。步驟G制備(1aR，5aR)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(化合物4)在室溫下將空氣鼓泡通過2-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(10.4g，37.4mmol)和KOt-Bu(374mL1MTHF溶液，374mmol)于DMSO(300mL)中的攪拌溶液，歷時20h。在真空中移除剩余THF，且通過添加HCl(3M水溶液)將反應酸化至pH＝2。在真空中將混合物濃縮至接近干燥。將殘余物溶解于HCl(1N水溶液，250mL)中且以EtOAc(5×250mL)萃取。將有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮。將產(chǎn)物純化，且通過將物質(MeOH溶液的形式)裝至含有BondesilSCXSPE樹脂(約250g)的管柱上將其轉化成銨鹽。以MeOH(200mL)沖洗管柱以移除未結合雜質。使用2NNH3/MeOH(約200mL)洗提產(chǎn)物。濃縮堿性洗提液，得到呈白色固體狀的化合物4的銨鹽。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.02(1H，dd，J＝16.4，6.0Hz)，2.90(1H，d，J＝16.0Hz)，2.19(2H，m)，1.17(1H，m)，0.33(1H，m)。HPLC/MSDiscovery_C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，0.75毫升/分鐘，tr＝1.21分鐘，ESI+＝189.0(M+H)。[α]25D+35.7(c0.39，MeOH)。實例9.2制備(±)-1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(化合物7)步驟A(±)-2-(4-甲基戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷在室溫下在密封閃爍瓶中將2-(丁-3-烯基)環(huán)氧乙烷(1.000g，10mmol)和2-甲基丁-2-烯(10g，102mmol)與Zhan催化劑1(0.057g，0.086mmol)一起攪拌24小時。在減壓下移除溶劑，且經(jīng)管柱層析(0-10％EtOAc/正己烷/二氧化硅)純化殘余物以得到呈無色油狀的2-(4-甲基戊-3-烯基)環(huán)氧乙烷。1HNMR(CDCl3)δ5.2-5.1(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.75(dd，1HJ1＝5.0，J2＝4.1)，2.48(dd，1HJ1＝5.0，J2＝2.8)，2.15(2H，q，J＝7.4)，1.70(s，3H)，1.63(s，3H)，1.60-1.50(m，2H)。步驟B制備(±)-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇將2，2，6，6-四甲基哌啶(9.70g，69mmol)溶于MTBE(100mL)中且冷卻至-78℃。小心添加正丁基鋰(43mL，于正己烷中1.6M，69mmol)，且使所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。通過套管將淡黃色溶液經(jīng)30分鐘添加轉移至2-(4-甲基-戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷(4.33g，34.3mmol)于MTBE(30mL)中的經(jīng)冷卻(0℃)溶液中，使其緩慢溫至室溫，且在氬氣下攪拌18小時。接著將溶液添加至1M鹽酸水溶液(50mL)中，且將其進一步萃取至MTBE(200mL)中。在減壓條件下，移除溶劑，通過管柱層析法(0-40％EtOAc/正己烷，二氧化硅)純化所得油狀物。獲得黃色油狀(±)-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇。1HNMR(CDCl3)δ4.15-4.10(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.62(brs，OH)，1.56(ddd，1H，J1＝12.9，J2＝9.5，J3＝2.9)，1.48(brs，1H)，1.14(dd，1H，J1＝6.3，J2＝1.2)，0.99(s，3H)，0.93(s，3H)。步驟C制備(±)-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮制備含有4_分子篩(約0.3g)的N-甲基嗎啉N-氧化物(3.11g，26.5mmol)和高錸酸四丙基銨(VII)(0.280g，0.796mmol)于DCM(40mL)中的冷(0℃)溶液。逐滴添加(±)-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(1.67g，13.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液，使溶液溫至室溫，且在氬氣下攪拌1小時。通過二氧化硅栓塞過濾溶液，在減壓下移除溶劑，且通過管柱層析(0-100％DCM/正己烷，二氧化硅)純化所得油狀物。獲得棕色油狀6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。1HNMR(CDCl3)δ2.35-2.15(m，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.66(d，1H，J＝4.7)，1.16(s，3H)，1.12(s，3H)。步驟D制備(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯在室溫下將(±)-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(1.49g，12.0mmol)、草酸二乙酯(2.46g，16.8mmol)和叔丁氧化鉀(18.0mL，于THF中1M，18.0mmol)在乙醇(40mL)中攪拌2小時。通過LCMS(m/z(ES+)247[M+Na]+，225[M+H]+)觀察到所需(6，6-二甲基-2-氧-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-氧-乙酸乙酯，但其未經(jīng)分離。添加于水(2.0mL)中的單鹽酸肼(0.168g，24.4mmol)，且將溶液加熱至80℃歷時18小時。在減壓下移除溶劑，且將所得油狀物傾入0.1M鹽酸水溶液(30mL)中，且將其萃取至DCM(200mL)中。在減壓下移除溶劑，且通過管柱層析(0-50％EtOAc/正己烷，二氧化硅)純化殘余物以得到淡黃色油狀(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯，其在靜置后凝固。m/z(ES+)243[M+Na]+，221[M+H]+，175[M-OEt]+；1HNMR(CD3OD)δ4.4-4.3(m，2H，OCH2)，2.90(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.9)，2.65(d，1H，J＝17.5)，2.1-2.0(m，1H)，1.95(t，1H，J＝12.9)，1.37(td，J1＝7.1，J2＝2.0)，1.13(s，3H，外-CH3)，0.74(d，3H，J＝2.0，內-CH3)。步驟E制備(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺將(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯(1.280g，5.81mmol)溶解于密封燒瓶中的7M氨的甲醇溶液(60mL)中，且加熱至100℃歷時18小時。經(jīng)真空過濾收集所得懸浮液以得到膏狀固體1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺。從母液中移除溶劑，且通過制備型HPLC純化殘余物，以進一步得到膏狀固體(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺。m/z(ES+)192[M+H]+，175[M-NH2]+；1HNMR(CD3OD)δ2.9-2.65(m，1H)，2.55(t，1H，J＝19.9)，2.0-1.8(m，2H)，1.03(s，3H)，0.63(s，3H)。步驟F制備(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈在THF(150mL)中溶解(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺(0.532g，2.79mmol)，且添加三氟乙酸酐(0.936g，4.46mmol)。在室溫下于氬氣下將所得溶液攪拌1小時。添加乙酸乙酯(50mL)，且在減壓下移除溶劑。將所得淡黃色油狀物溶解于DCM(100mL)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)洗滌，且在減壓下移除溶劑。將所得白色固體溶解于DCM(20mL)中形成懸浮液，且過濾以得到呈灰白色固體狀的(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈。m/z(ES+)174[M+H]+。步驟G制備(±)-1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(化合物7)在厚壁玻璃管中將(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈(0.184g，1.06mmol)與二溴化鋅(0.500g，2.22mmol)和迭氮化鈉(0.300g，4.62mmol)一起溶解于1，4-二噁烷(10mL)中。在微波輻射下將所得溶液加熱至200℃歷時1小時。將溶液傾入1M鹽酸水溶液(10mL)中，且將其萃取至乙酸乙酯(50mL)中。在減壓下移除溶劑，且經(jīng)制備型HPLC純化所得油狀物以得到呈白色固體狀的(±)-1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯。m/z(ES+)217[M+H]+，189[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.87(dd，1H，J1＝16.5，J2＝5.6)，2.67(dd，1H，J1＝16.5，J2＝0.8)，2.1-2.0(m，2H)，1.08(s，3H)，0.69(s，3H)。實例9.3制備(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸(化合物6)在室溫下將(±)-1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯(0.0390g，0.177mmol)于甲醇∶THF∶1M氫氧化鋰水溶液1∶5∶1溶液(14mL)中攪拌18小時。在減壓下移除溶劑，在1M鹽酸水溶液(5mL)中溶解殘余物，且將其萃取至乙酸乙酯(40mL)中。在減壓下移除溶劑，且經(jīng)制備型HPLC純化殘余物以得到白色固體。m/z(ES+)215[M+Na]+，193[M+H]+，175[M-OH]+；1HNMR(CD3CN)δ2.91(dd，1H，J1＝17.4，J2＝6.8)，2.66(d，1H，J＝17.4)，2.11(dd，1H，J1＝6.3，J2＝1.2)，2.05-1.95(m，1H)，1.19(s，3H，外-CH3)，0.77(d，3H，J＝2.0，內-CH3)。實例9.4制備(±)-外-1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(化合物8)以(E)-2-(5-苯基-戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷起始，以與實例9.2中所述相似的方式合成化合物8。如下文所示表征各別步驟的中間物。步驟A(±)-外-6-芐基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.2步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.35-7.25(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，4.25(d，1H，J＝4.7)，2.54(d，2H，J＝6.9)，2.00-1.85(m，1H)，1.74(dd，1H，J1＝12.5，J2＝8.0)，1.65-1.50(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.35-1.30(m，1H)，0.71(七重峰，1H，J＝3.3)。含有15％(±)-內-6-芐基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇。步驟B(±)-外-6-芐基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.35-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，2.78(dd，1H，J1＝14.9，J2＝6.1)，2.60(dd，1H，J1＝14.9，J2＝7.2)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-2.00(m，4H)，1.74(dd，1H，J1＝5.2，J2＝2.4)，1.65-1.55(m，1H)。含有15％(±)-內-6-芐基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。步驟C(±)-外-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CD3OD)δ7.35-7.10(m，5H)，4.31(q，2H，J＝7.1，OCH2)，2.97(dd，1H，J1＝17.2，J2＝6.2)，2.90-2.75(m，2H)，2.59(dd，1H，J1＝15.0，J2＝7.5)，2.20-2.15(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.34(t，3H，J＝7.1)，1.00(七重峰，1H，J＝3.5)。含有15％(±)-內-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯。MSm/z(ES+)305[M+Na]+，283[M+H]+，237[M-OEt]+。步驟D(±)-外-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CD3OD)δ7.4-7.1(m，5H)，2.95(dd，1H，J1＝16.5，J2＝5.4)，2.87(d，1H，J＝15.6)，2.8-2.6(m，2H)，2.25-2.15(m，2H)，1.05-0.90(m，1H)。含有15％(±)-內-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺。MSm/z(ES+)276[M+Na]+，254[M+H]+，237[M-NH2]+。步驟E(±)-外-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)236[M+H]+。含有15％(±)-內-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈。步驟F(±)-外-1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(化合物8)以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CD3OD)δ7.6-7.5(m，4H)，7.5-7.4(m，1H)，3.29(dd，1H，J1＝16.2，J2＝6.0)，3.18(d，1H，J＝16.2)，3.01(dd，1H，J1＝14.7，J2＝6.6)，2.90(dd，1H，J1＝14.7，J2＝7.4)，2.55-2.45(m，2H)，1.35-1.25(m，1H)。MSm/z(ES+)301[M+H]+，279[M+H]+，251[M-N2+H]+。實例9.5制備(±)-外-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸(化合物5)使用與實例9.3中所述相似的方式由(±)-外-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯合成化合物5。MSm/z(ES+)277[M+Na]+，255[M+H]+，237[M-OH]+；1HNMR(CD3CN)δ7.3-7.1(m，5H)，2.83(dd，1H，J1＝17.0，J2＝5.8)，2.66(d，1H，J＝17.0)，2.57(dd，2H，J1＝7.0，J2＝4.2)，2.05-1.95(m，2H)，0.82(七重峰，1H，J＝3.5)。含有15％(±)-內-1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸。實例9.6制備(±)-3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸(化合物1)步驟A制備雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮在0℃、N2氣氛下，使用注射泵向環(huán)戊烯-4-醇(5.0g，59.5mmol)和Et2Zn(12.4mL，121mmol)于DCM(25mL)中的溶液中經(jīng)30分鐘添加CH2I2(9.76mL，121mmol)。將反應緩慢溫至室溫且攪拌過夜，攪拌時將混合物向空氣敞開且通過添加稀HCl(50mL)緩慢中止。將混合物以EtOAc(100mL)稀釋且過濾。分離有機層，以H2O(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮成油狀物，所述油狀物經(jīng)硅膠層析法(梯度己烷中的10％EtOAc至己烷中的30％EtOAc)純化以得到呈澄清油狀的環(huán)丙醇。在室溫下將醇(來自上文)溶解于DCM(250mL)中，且繼續(xù)以堿性氧化鋁(10g)和PCC(15.2g，70.6mmol)處理。攪拌18h后，使用DCM/Et2O(3∶1)作為洗提液通過頂部具有硅藻土的硅膠墊過濾溶液。在真空(250毫巴，20℃浴溫度)下移除溶劑，且在減壓(100毫巴)下通過減壓蒸餾純化產(chǎn)物以得到呈澄清油狀的酮。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.60(2H，m)，2.16(2H，d，J＝20.0Hz)，1.54(2H，m)，0.90(1H，dt，J＝6.0，1.6Hz)，-0.05(1H，dt，J＝6.0，4.0Hz)。步驟B制備(±)-3b，4，4a，5-四氫-1H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸乙酯使用雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮以與實例9.1步驟C中所述相似的方式制備標題酯。步驟C制備(±)-3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸(化合物1)在室溫下向酯(43mg，0.23mmol)于THF(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(38mg，0.90mmol)。將反應加熱至55℃歷時1.5h。冷卻至室溫后，以HCl(6N水溶液)將混合物酸化至pH＝1。通過逆相HPLC純化[Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm]得到凍干后呈白色固體狀的游離酸。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.24分鐘，ESI+＝165.0(M+H)。實例9.7制備(±)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯(化合物2)使用外消旋2-丁-3-烯基-環(huán)氧乙烷，以與實例9.1中所述相似的方式制備化合物2。實例9.8制備(±)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸(化合物3)在室溫下向相應(±)-酯(50mg，0.26mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加NaOH(1N水溶液，2mL)。將反應攪拌過夜，且以HCl(6N水溶液)酸化至pH＝1。通過逆相HPLC純化[Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm]得到凍干后呈白色固體狀的游離酸。HPLC/MSDiscovery_C18管柱(5μ，50×2.1mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，0.75毫升/分鐘，tr＝1.09分鐘，ESI+＝164.1(M+H)。實例9.9制備中間物(±)-6，6-二氯-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]在室溫下向1，4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-烯(25.23g，0.20mol)于CHCl3(200mL)和CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加氯化三乙基芐基銨(100mg)和50％NaOH溶液(200mL)。在45℃下將此溶液劇烈攪拌3天。以H2O(300mL)稀釋反應混合物且以CHCl3(2×150mL)萃取。在真空中濃縮所組合的有機層，且經(jīng)SiO2管柱層析法(己烷中0-50％CH2Cl2)純化殘余物以得到呈無色液體狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.06-3.93(m，4H)，2.25-2.01(m，5H)，1.89-1.83(m，1H)。實例9.10制備中間物(±)-外-6-氯-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]和(±)-內-6-氯-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]在室溫下向(±)-6，6-二氯-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](17.0g，81mmol)和KOH(28.0g，0.5mol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加Zn(62.8g，0.96mol)。在劇烈攪拌下于80℃下加熱反應混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫后，通過硅藻土墊過濾，且在冰浴下以乙酸酐(47.27mL，0.5mol)處理濾液。在真空中濃縮后，將殘余物萃取至己烷(300mL)中，且以H2O(2×150mL)和鹽水(150mL)洗滌。SiO2管柱層析(于己烷中20-70％CH2Cl2)得到外-氯化物與內-氯化物。外-氯化物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.07-3.90(m，4H)，2.94(t，1H，J＝1.9Hz)1.95-1.90(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.68-1.62(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)。內-氯化物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-3.91(m，4H)，3.42(t，1H，J＝7.5Hz)2.22-2.12(m，1H)，2.05-1.74(m，5H)。實例9.11制備中間物(±)-內-6-氯-外-6-甲基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]在-100℃下向(±)-6，6-二氯-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](6.50g，31.1mmol)于THF(140mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基鋰(37.32mmol，21.95mL1.7M庚烷溶液)。20分鐘后，向溶液中逐滴添加碘代甲烷(2.33mL，37.32mmol)，且使其緩慢溫至室溫。將產(chǎn)物萃取至正己烷中。在減壓下移除溶劑。SiO2管柱層析(0-20％EtOAc/正己烷)得到呈油狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.01-3.91(m，4H)，2.20-2.07(m，2H)，1.96-1.82(m，2H).1.63(dd，1H，J1＝6.8Hz，J2＝5.3Hz)，1.61(s，3H)，1.54(dd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝1.0Hz)。實例9.12制備中間物(±)-6-亞甲基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]向(±)-6-氯-6-甲基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](2.50g，13.25mmol)于DMSO(40mL)中的溶液中添加KOtBu溶液(于THF中1.0M，15.9mL)。在60℃下將溶液加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫后，將產(chǎn)物萃取至正己烷中。在減壓下移除溶劑。SiO2管柱層析(14-25％EtOAc/正己烷)得到呈油狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.55(s，1H)，5.42(t，1H，J＝1.0Hz)，4.08-3.91(m，4H)，2.07-1.97(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)。實例9.12a制備中間物(±)-6-螺環(huán)丙基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]向(±)-6-亞甲基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](1.52g，10mmol)于Et2O(20mL)中的溶液和于Et2O中的CH2N2(約5mmol)中添加Pd(OAc)2(約20mg)。在室溫下經(jīng)1小時再向溶液中逐滴添加于Et2O中的CH2N2(約45mmol)。濃縮后，SiO2管柱層析(己烷中的50-90％CH2Cl2)得到產(chǎn)物(±)-6-螺環(huán)丙基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]。1HNMR(400MHz，CDCl3)4.02-3.94(m，1H)，3.92-3.86(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.75-1.62(m，5H)，0.82-0.86(m，2H)，0.79-0.76(m，1H)，0.73-0.70(m，1H)。實例9.13制備內-經(jīng)取代中間物通用反應流程在室溫下向4，4′-二-叔丁基-聯(lián)苯(5當量)于THF中的溶液中添加切成小碎片的鋰線(5當量)。在0℃下將溶液劇烈攪拌6h，且冷卻至-78℃。將溶解于THF中的(±)-內型或外型單氯化物(1當量)添加至墨綠色溶液中。10分鐘后，向溶液中逐滴添加親電子試劑(5當量)，將其緩慢溫至室溫，且將所得溶液迅速傾入在冰浴中的經(jīng)劇烈攪拌的己烷/飽和NH4Cl溶液混合物中。濃縮經(jīng)分離的有機層，SiO2管柱層析得到內-經(jīng)取代產(chǎn)物。實例9.13a(±)-外-6-甲基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.05-3.87(m，4H)，1.90-1.80(m，1H)，1.76(dd，1H，J1＝12.3Hz，J2＝8.0Hz)，1.61(dd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝8.4Hz)，1.45(ddd，1H，J1＝13.8Hz，J2＝11.8Hz，J3＝8.2Hz)，1.18-1.14(m，1H)，1.10(ddd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝2.9Hz，J3＝1.1Hz)，1.00(d，3H，J＝6.0Hz)，0.88(qdd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。實例9.13b(±)-內-6-甲基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.98-3.88(m，4H)，2.10-2.00(m，1H)，1.91(dd，1H，J1＝14.3Hz，J2＝10.7Hz)，1.69(ddd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝9.3Hz，J3＝1.4Hz)，1.59-1.45(m，2H)，1.38(ddd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝6.5Hz，J3＝1.3Hz)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(qdd，1H，J1＝6.6Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz)。實例9.13c(±)-內-6-乙基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.99-3.88(m，4H)，2.09-1.91(m，2H)，1.73-1.50(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.4Hz)，0.78(qdd，1H，J1＝7.4Hz，J2＝7.5Hz，J3＝7.5Hz)。實例9.13d(±)-內-6-甲酰基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.60(d，1H，J＝6.3Hz)，4.05-3.93(m，4H)，2.34-2.19(m，2H)，2.15-2.06(m，3H)，1.91-1.76(m，2H)。實例9.13e(±)-外-6-甲?；?螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，1H，J＝4.0Hz)，4.08-4.02(m，1H)，3.99-3.91(m，3H)，2.13-1.99(m，4H)，1.90(dd，1H，J1＝12.7Hz，J2＝8.0Hz)，1.72(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝8.7Hz)，1.59-1.50(m，1H)。實例9.14制備中間物(±)-內-6-乙烯基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]在室溫下向溴化甲基三苯基鏻(2.55g，7.14mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加正丁基鋰(7.14mmol，4.46mL于己烷中的1.6M溶液)。2h后，在室溫下將內-6-甲?；?螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](1.0g，5.95mmol)于8mLTHF中的溶液添加至反應混合物中，且將其攪拌過夜。將產(chǎn)物萃取至正己烷中。在減壓下移除溶劑。SiO2管柱層析(0-20％EtOAc/正己烷)得到呈油狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.87(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.2Hz，J3＝8.6Hz)，5.30(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝2.0Hz，J3＝1.0Hz)，5.18(ddd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝2.0Hz，J3＝1.0Hz)，4.00-3.88(m，4H)，2.12-2.02(m，1H)，1.90(dd，1H，J1＝14.5Hz，J2＝10.3Hz)，1.80-1.56(m，5H)。實例9.14a制備中間物(±)-外-6-乙烯基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]以與實例9.14中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.35(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.2Hz，J3＝8.6Hz)，5.05(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝1.5Hz，J3＝0.4Hz)，4.96(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.6Hz)，4.06-4.00(m，1H)，3.99-3.88(m，3H)，1.98-1.88(m，1H)，1.84(dd，1H，J1＝12.1Hz，J2＝8.1Hz)，1.66(dd，1H，J1＝14.2Hz，J2＝8.8Hz)，1.56-1.43(m，4H)。實例9.14b制備中間物(±)-內-6-(1-丙烯基)-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]以與實例9.14中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.75-5.68(m，1H)，5.52-5.47(m，1H)，3.99-3.88(m，4H)，2.06-1.96(m，1H)，1.89-1.70(m，5H)，1.68-1.52(m，4H)。實例9.14c制備中間物(±)-內-6-環(huán)丙基-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]以與實例9.12a中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-3.88(m，4H)，2.09-1.99(m，1H)，1.91-1.50(m，3H)，1.48-1.39(m，2H)，1.22-1.17(m，1H)，0.78-0.71(m，1H)，0.65-0.52(m，2H)，0.33-0.26(m，2H)。實例9.15制備酮中間物通用反應流程在室溫下以催化量的TsOH處理經(jīng)保護的酮于丙酮/H2O(4/1)中的溶液。將溶液攪拌過夜。在真空中移除丙酮，且以己烷萃取產(chǎn)物(3次)。將所組合的有機層以5％NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，且在真空中濃縮以得到產(chǎn)物酮。實例9.15a(±)-外-6-甲基-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.14-1.98(m，4H)，1.85(q，1H，J＝4.8Hz)，1.52(dd，1H，J1＝5.0Hz，J2＝2.5Hz)，1.36-1.30(m，1H)，1.12(d，3H，J＝6.0Hz)。實例9.15b(±)-內-6-甲基-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.32-2.21(m，2H)，2.13-2.08(m，1H)，1.97-1.84(m，3H)，1.55-1.48(m，1H)，1.15(d，3H，J＝6.6Hz)。實例9.15c(±)-內-6-乙基-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.34-2.20(m，2H)，2.15(q，1H，J＝6.0Hz)，2.00-1.87(m，3H)，1.48-1.36(m，3H)，1.04(t，3H，J＝6.5Hz)。實例9.15d(±)-內-6-乙烯基-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.67(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.3Hz，J3＝8.5Hz)，5.37(dt，1H，J1＝17.0Hz，J2＝1.4Hz)，5.27(dt，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.5Hz)，2.32-2.21(m，3H)，2.20-2.14(m，1H)，2.10-2.07(m，1H)，2.03-1.93(m，2H)。實例9.15e(±)-6-螺環(huán)丙基-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(t，1H，J＝5.0Hz)，2.26-2.04(m，4H)，1.99-1.91(m，1H)，1.03(t，2H，J＝7.2Hz)，0.88-0.78(m，2H)。實例9.15f(±)-外-6-乙烯基-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.35(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝10.2Hz，J3＝8.5Hz)，5.15(ddd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝1.2Hz，J3＝0.4Hz)，4.99(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝1.1Hz)，2.20-2.05(m，5H)，1.95-1.91(m，1H)，1.83(q，1H，J1＝2.5Hz)。實例9.15g(±)-內-6-(1-丙烯基)-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.82-5.75(m，1H)，5.33-5.26(m，1H)，2.30-1.89(m，7H)，1.76-1.70(m，3H)。實例9.15h(±)-內-6-環(huán)丙基-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2酮1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.32-2.09(m，5H)，1.86-1.82(m，1H)，1.16-1.09(m，1H)，0.71-0.65(m，1H)，0.61-0.56(m，2H)，0.39-0.29(m，2H)。實例9.16制備(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)207.2[M+H]+，229.4[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.37-4.31(m，2H)，2.97(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝5.7Hz)，2.86(d，1H，J＝17.1Hz)，2.01-1.97(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.1Hz)，0.78-0.72(m，1H)。實例9.17制備(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)179.1[M+H]+，201.5[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.02(dd，1H，J1＝18.5Hz，J2＝6.3Hz)，2.91(d，1H，J＝18.5Hz)，2.09(dd，1H，J1＝5.6Hz，J2＝2.2Hz)，1.78(dd，1H，J1＝9.7Hz，J2＝5.9Hz)，1.17(d，3H，J＝6.0Hz)，0.74(qdd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。實例9.18制備(±)-外-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.1步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)178.1[M+H]+，200.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.84(dd，1H，J1＝18.0Hz，J2＝6.4Hz)，2.69(d，1H，J＝18.0Hz)，1.97(dd，1H，J1＝5.8Hz，J2＝2.3Hz)，1.68(dd，1H，J1＝9.5Hz，J2＝6.0Hz)，1.08(d，3H，J＝6.0Hz)，0.63(qdd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。步驟B制備(±)-外-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)160.2[M+H]+，319.1[2M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.80(dd，1H，J1＝15.9Hz，J2＝4.4Hz)，2.71(d，1H，J＝15.9Hz)，2.04-1.97(m，2H)，1.05(d，3H，J＝6.1Hz)，0.72-0.65(m，1H)。步驟C制備(±)-外-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)203.5[M+H]+，225.4[M+Na]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.89(ddd，1H，J1＝16.2Hz，J2＝4.7Hz，J3＝1.6Hz)，2.81(d，1H，J＝16.2Hz)，2.02-1.98(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.1Hz)，0.70(qdd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝3.0Hz，J3＝3.0Hz)。實例9.19制備(±)-內-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)207.1[M+H]+，229.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.37-4.30(m，2H)，2.92(dd，1H，J1＝17.5Hz，J2＝6.8Hz)，2.65(d，1H，J＝17.5Hz)，2.33(t，1H，J＝6.8Hz)，2.33(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝6.8Hz)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，1.39-1.30(m，1H)，0.71(d，3H，J＝6.5Hz)。實例9.20制備(±)-內-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)179.1[M+H]+，357.1[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.89(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.7Hz)，2.64(d，1H，J＝17.2Hz)，2.30-2.18(m，2H))，1.34(qdd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.69(d，3H，J＝6.4Hz)。實例9.21制備(±)-內-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)178.1[M+H]+，355.2[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.88(dd，1H，J1＝16.5Hz，J2＝4.8Hz)，2.66(d，1H，J＝16.8Hz)，2.30-2.22(m，2H))，1.32(qdd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.69(d，3H，J＝6.4Hz)。步驟B制備(±)-內-1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)160.1[M+H]+，319.4[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.84(dd，1H，J1＝16.6Hz，J2＝6.7Hz)，2.59(d，1H，J＝16.6Hz)，2.36-2.27(m，2H))，1.39(qdd，1H，J1＝6.4Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.69(d，3H，J＝6.4Hz)。步驟C制備(±)-內-1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)203.4[M+H]+，405.4[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.18(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.5Hz)，2.95(d，1H，J＝17.4Hz)，2.60-2.53(m，2H))，1.67(qdd，1H，J1＝6.5Hz，J2＝7.0Hz，J3＝7.0Hz).0.82(d，3H，J＝6.5Hz)。實例9.22制備(±)-內-1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)221.3[M+H]+，243.3[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.38-4.30(m，2H)，2.92(dd，1H，J1＝17.5Hz，J2＝6.9Hz)，2.65(d，1H，J＝17.5Hz)，2.35(ddd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝6.2Hz，J3＝1.3Hz)，2.21(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝6.7Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.23-1.17(m，1H)，1.11-1.01(m，1H)，0.91-0.83(m，4H)。實例9.23制備(±)-內-1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)193.0[M+H]+，215.0[M+Na]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.80(dd，1H，J1＝17.2Hz，J2＝6.8Hz)，2.49(d，1H，J＝17.2Hz)，2.24(ddd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝6.2Hz，J3＝1.0Hz)，2.15(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝6.4Hz)，1.18-1.11(m，1H)，1.03-0.93(m，1H)，0.81(t，3H，J＝6.9Hz)，0.77-0.68(m，1H)。實例9.24制備(±)-內-1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.1步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)192.0[M+H]+，383.2[2M+H]+。步驟B制備(±)-內-1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)174.1[M+H]+，347.4[2M+H]+。步驟C制備(±)-內-1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)217.1[M+H]+，433.1[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.91(dd，2H，J1＝14.6Hz，J2＝6.1Hz)，2.07-2.03(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.17(dd，1H，J1＝7.7Hz，J2＝4.7Hz)，1.09(t，3H，J＝7.4Hz)，0.56(dd，1H，J1＝4.2Hz，J2＝3.2Hz)。實例9.25制備(±)-內-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)219.2[M+H]+，241.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.31-5.23(m，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.39-4.31(m，2H)，2.99(dd，1H，J1＝17.5Hz，J2＝6.7Hz)，2.76(d，1H，J＝17.5Hz)，2.60(ddd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝6.0Hz，J3＝1.2Hz)，2.42(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝6.0Hz)，1.99(ddd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz，J3＝8.0Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)。實例9.26制備(±)-內-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)191.2[M+H]+，381.3[2M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.25(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝2.3Hz)，4.99(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝2.4Hz)，4.85(ddd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝10.4Hz，J3＝9.2Hz)，2.88(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.6Hz)，2.57-2.50(m，2H)，2.39(dd，1H，J1＝14.5Hz，J2＝6.2Hz)，1.94(ddd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz，J3＝8.4Hz)。實例9.27制備(±)-內-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.1步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)190.2[M+H]+，379.2[2M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.25(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝2.3Hz)，4.98(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝2.4Hz)，4.90-4.81(m，1H)，2.88(bd，1H，J＝13.6Hz)，2.64-2.49(m，2H)，2.40(dd，1H，J1＝13.7Hz，J2＝6.9Hz)，1.92(ddd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz，J3＝8.4Hz)。步驟B制備(±)-內-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)172.3[M+H]+，343.3[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.30(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝2.0Hz)，5.08(dd，1H，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz)，4.93(ddd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝10.4Hz，J3＝8.5Hz)，2.96(dd，1H，J1＝16.9Hz，J2＝6.7Hz)，2.73(d，1H，J＝16.9Hz)，2.60-2.49(m，2H)，2.03(ddd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝8.3Hz，J3＝8.3Hz)。步驟C制備(±)-內-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.1步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)215.2[M+H]+，429.3[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ5.30-5.25(m，1H)，5.07-4.99(m，2H)，3.05(dd，1H，J1＝16.6Hz，J2＝6.6Hz)，2.82(d，1H，J＝16.6Hz)，2.62(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝6.1Hz)，2.55(dd，1H，J1＝13.5Hz，J2＝7.0Hz)，2.06-2.00(m，1H)。實例9.28制備(±)-內-1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯如實例9.4步驟F中所述經(jīng)HPLC純化從非對映異構體的混合物獲得標題化合物。MSm/z(ES+)301[M+Na]+，279[M+H]+，251[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ7.2-7.05(m，2H)，7.03(t，1H，J＝6.8)，6.97(d，2H，J＝7.4)，3.0-2.8(m，1H)，2.77(d，1H，J＝16.7)，2.5-2.3(m，3H)，2.02(dd，1H，J1＝14.5，J2＝8.9)，1.55-1.45(m，1H)。實例9.29制備(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯步驟A制備(±)-外-6-丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.2步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.21(d，1H，J＝4.8)，1.95-1.80(m，1H)，1.67(dd，1H，J1＝12.5，J2＝8.2)，1.53(dd，1H，J1＝14.2，J2＝8.3)，1.48-1.28(m，4H)，1.20-1.05(m，3H)，0.88(t，3H，J＝7.3)，0.37(七重峰，1H，J＝3.3)。含有約30％(±)-內-6-正丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇。步驟B制備(±)-外-6-丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.15-1.95(m，4H)，1.9-1.8(m，1H)，1.53(d，1H，J＝5.0)，1.50-1.35(m，2H)，1.35-1.25(m，3H)，0.91(t，3H，J＝7.3)。含有約30％(±)-內-6-正丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。步驟C制備(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)257[M+Na]+，235[M+H]+，189[M-OEt]+；1HNMR(CDCl3)δ4.25(q，2H，J＝7.1，OCH2)，2.86(dd，1H，J1＝17.1，J2＝6.2)，2.74(d，1H，J＝17.1)，1.95-1.90(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.40-1.10(m，7H，包括1.27(t，3H，J＝7.2))，0.85(t，3H，J＝7.2)，0.60(七重峰，1H，J＝3.4)。含有約30％(±)-內-1-正丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯。實例9.30制備(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)229[M+Na]+，207[M+H]+，189[M-OH]+；1HNMR(CD3OD)δ2.95-2.85(m，1H)，2.79(d，1H，J＝16.8)，2.00-1.90(m，2H)，1.47(m，2H，J＝7.1)，1.40-1.25(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.3)，0.63(m，1H，J＝3.4)。實例9.31制備(±)-外-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)206[M+H]+，189[M-NH2]+；1HNMR(CD3OD)δ2.92(dd，1H，J1＝16.4，J2＝5.8)，2.82(d，1H，J＝16.5)，2.05-1.90(m，2H)，1.47(五重峰，2H，J＝7.1)，1.38-1.28(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.3)，0.66(七重峰，1H，J＝3.3)。步驟B制備(±)-外-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)188[M+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.88(dd，1H，J1＝16.3，J2＝6.0)，2.76(d，1H，J＝16.2)，2.1-2.0(m，2H)，1.47(五重峰，2H，J＝7.3)，1.40-1.28(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.3)，0.71(七重峰，1H，J＝3.3)。步驟C制備(±)-外-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)231[M+H]+，203[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ3.00(dd，1H，J1＝10.1，J2＝6.1)，2.91(d，1H，J＝16.2)，2.07(m，2H)，1.50(六重峰，2H，J＝7.3)，1.35(七重峰，2H，J＝7.0)，0.99(t，3H，J＝6.1)，0.74(七重峰，1H，J＝3.3)。實例9.32制備(±)-內-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸使用實例9.29步驟C中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)229[M+Na]+，207[M+H]+，189[M-OH]+。實例9.33制備(±)-內-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)206[M+H]+，189[M-NH2]+；1HNMR(CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.95(brs，1H)，2.93(dd，1H，J1＝16.6，J2＝6.6)，2.68(d，1H，J＝16.6)，2.4-2.3(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，1.15-1.00(m，1H)，0.88-0.78(m，4H)。步驟B制備(±)-內-1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)188[M+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.85(dd，1H，J1＝16.6，J2＝6.6)，2.60(d，1H，J＝16.6)，2.4-2.3(m，2H)，1.45-1.20(m，3H)，1.15-1.05(m，1H)，0.90-0.80(m，3H)，0.78-0.65(m，1H)。步驟C制備(±)-內-1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9-2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)231[M+H]+，203[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.97(dd，1H，J1＝10.2，J2＝6.4)，2.72(d，1H，J＝18.3)，2.40-2.34(m，2H)，1.42-1.28(m，3H)，1.20-1.11(m，1H)，0.86-0.77(m，4H包括0.85(t，3H，J＝7.4))。實例9.34制備(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯步驟A制備(±)-(E)-2-(辛-3-烯基)-環(huán)氧乙烷在室溫下，將2-(丁-3-烯基)環(huán)氧乙烷(1.000g，10.2mmol)和己-1-烯(9.12g，102mmol)與Zhan催化劑-1(0.057g，0.086mmol)在密封閃爍瓶中一起攪拌24小時。在減壓下移除溶劑，且通過管柱層析法(0-10％EtOAc/正己烷/二氧化硅)純化殘余物以得到呈無色油狀的(±)-(E)-2-(辛-3-烯基)環(huán)氧乙烷。1HNMR(CDCl3)δ5.5-5.4(m，2H)，3.0-2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，2.5-2.45(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，1.99(q，2H，J＝5.7)，1.65-1.55(m，2H)，1.35-1.25(m，4H)，0.95-0.85(m，3H)。含有約20％(Z)-2-(辛-3-烯基)環(huán)氧乙烷。步驟B制備(±)-外-6-丁基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.2步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.21(d，1H，J＝4.8)，1.95-1.80(m，1H)，1.69(dd，1H，J1＝12.6，J2＝8.0)，1.54(dd，1H，J1＝11.6，J2＝5.7)，1.48-1.25(m，6H)，1.25-1.05(m，3H)，0.95-0.85(m，3H)，0.36(七重峰，1H，J＝3.3)。含有約20％(±)-內-6-正丁基-雙環(huán)[3-1.0]己-2-醇。步驟C制備(±)-外-6-丁基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.15-1.95(m，4H)，1.9-1.8(m，1H)，1.54(t，1H，J＝2.4)，1.45-1.20(m，7H)，0.95-0.85(m，3H)。含有約20％(±)-內-6-正丁基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。步驟D制備(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)249[M+H]+，203[M-OEt]+；1HNMR(CDCl3)δ4.30(q，2H，J＝7.2，OCH2)，2.91(dd，1H，J1＝17.0，J2＝6.2)，2.79(d，1H，J＝17.0)，1.98-1.93(m，1H)，1.89(dd，1H，J1＝9.8，J2＝6.0)，1.45-1.10(m，9H，包括1.32(t，3H，J＝7.1))，0.87(t，3H，J＝6.8)，0.70-0.60(m，1H)。含有約30％(±)-內-1-正丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯。實例35制備(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)221[M+H]+，203[M-OH]+；1HNMR(CD3OD)δ2.95-2.85(m，1H)，2.78(d，1H，J＝16.9)，2.00-1.90(m，2H)，1.5-1.25(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.62(七重峰，1H，J＝3.3)。實例36制備(±)-外-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)220[M+H]+，203[M-NH2]+；1HNMR(CD3OD)δ2.92(dd，1H，J1＝16.4，J2＝5.9)，2.82(d，1H，J＝16.0)，2.05-1.90(m，2H)，1.50-1.30(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.65(七重峰，1H，J＝3.3)。步驟B制備(±)-外-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)202[M+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.89(dd，1H，J1＝16.3，J2＝6.0)，2.76(d，1H，J＝16.2)，2.1-2.0(m，2H)，1.50-1.30(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.70(七重峰，1H，J＝3.3)。步驟C制備(±)-外-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.99(dd，1H，J1＝10.2，J2＝6.0)，2.90(d，1H，J＝16.2)，2.10-2.00(m，2H)，1.49-1.32(m，6H)，0.93(t，3H，J＝7.0)，0.72(七重峰，1H，J＝3.3)。實例9.37制備(±)-內-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸使用實例9.34步驟D中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)221[M+H]+，203[M-OH]+。實例9.38制備(±)-內-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-正丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺使用實例9.36步驟D中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)220[M+H]+，203[M-NH2]+；1HNMR(CD3OD)δ2.87(dd，1H，J1＝16.7，J2＝6.3)，2.66(d，1H，J＝16.7)，2.35-2.20(m，2H)，1.35-1.15(m，5H)，1.15-1.05(m，1H)，0.85-0.70(m，4H)。步驟B制備(±)-內-1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)202[M+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.86(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.5)，2.60(d，1H，J＝16.4)，2.4-2.3(m，2H)，1.4-1.1(m，6H)，0.85-0.79(m，3H)，0.78-0.68(m，1H)。步驟C制備(±)-內-1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.97(dd，1H，J1＝10.0，J2＝6.4)，2.78(d，1H，J＝16.6)，2.38(五重峰，2H，J＝5.4)，1.40-1.14(m，6H)，0.85-0.79(m，3H)，0.88-0.79(m，4H包括0.81(t，3H，J＝7.2))。實例9.39制備(±)-內-1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯步驟A制備(±)-內-6-正戊基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.2步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.17(dd，1H，J1＝5.0，J2＝1.0)，2.15-2.00(m，1H)，1.80-1.45(m，3H)，1.40-1.25(m，8H)，1.22-1.15(m，3H)，0.95-0.85(m，3H)，0.75(五重峰，1H，J＝8.4)。步驟B制備(±)-內-6-戊基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.35-2.20(m，2H)，2.14(dd，1H，J1＝11.8，J2＝5.9)，2.05-1.85(m，3H)，1.50-1.20(m，9H)，0.95-0.85(m，3H)。步驟C制備(±)-內-1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)263[M+H]+，217[M-OEt]+；1HNMR(CDCl3)δ4.40-4.30(m，2H)，2.91(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.8)，2.66(d，1H，J＝17.5)，2.33(ddd，1H，J1＝7.7，J2＝6.2，J3＝1.2)，2.20(dd，1H，J1＝14.6，J2＝6.5)，1.35-1.15(m，10H)，1.10-0.95(m，1H)，0.87(t，3H，J＝6.9)。實例9.40制備(±)-內-1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)235[M+H]+，217[M-OH]+；1HNMR(CD3OD)δ2.86(dd，1H，J1＝17.2，J2＝6.7)，2.40(d，1H，J＝17.2)，2.33-2.28(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.40-1.15(m，7H)，1.13-1.05(m，1H)，0.88-0.82(m，3H)，0.82-0.73(m，1H)。實例9.41制備(±)-內-1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)234[M+H]+，217[M-NH2]+；1HNMR(CD3OD)δ2.89(dd，1H，J1＝16.8，J2＝6.2)，2.67(d，1H，J＝16.8)，2.35-2.25(m，2H)，1.40-1.15(m，7H)，1.15-1.05(m，1H)，0.90-0.70(m，4H)。步驟B制備(±)-內-1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)216[M+H]+。步驟C制備(±)-內-1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)260[M+H]+，232[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.96(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.4)，2.75(d，1H，J＝16.5)，2.40-2.33(m，2H)，1.40-1.12(m，8H)，0.86-0.78(m，4H)。實例9.42制備(±)-外-1-異丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯步驟A制備(±)-外-6-異丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.2步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.19(d，1H，J＝4.8)，1.94-1.85(m，2H)，1.65(dd，1H，J1＝12.5，J2＝8.2)，1.53(dd，1H，J1＝14.2，J2＝8.4)，1.36-1.26(m，1H)，1.22-1.20(m，1H)，1.14-1.12(m，1H)，0.95-0.87(m，7H)，0.37(m，1H)。步驟B制備(±)-外-6-異丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.07-1.93(m，4H)，1.86-1.84(m，1H)，1.53(d，1H，J＝5.2)，1.05-1.02(m，2H)，0.98(d，3H，J＝5.1)，0.93(d，3H，J＝5.7)。步驟C制備(±)-外-1-異丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)235[M+H]+，189[M-OEt]+；1HNMR(CDCl3)δ4.33(q，2H，J＝5.9)，2.90(dd，1H，J1＝17.1，J2＝5.3)，2.77(d，1H，J＝17.1)，1.91-1.89(m，1H)，1.30(t，3H，J＝10.1)，1.24-1.19(m，1H)，1.06-1.03(m，1H)，0.97(d，6H，J＝11.5)，0.45(m，1H)。實例9.43制備(±)-外-1-異丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)207[M+H]+，189[M-OH]+；1HNMR(CD3OD)δ2.95-2.93(m，1H)，2.90(d，1H，J＝16.7)，2.00(m，2H)，1.08-1.03(m，7H(包括d，6H，J＝12.4))，0.43(七重峰，1H，J＝4.1)。實例9.44制備(±)-外-1-異丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯將(±)-外-6-異丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(0.200g，1.45mmol)和1H-四唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(0.238mg，1.45mmol)溶解于DMF(5mL)中，且冷卻至0℃。緩慢添加叔丁氧化鉀(于THF中1.0M，3.20mL，3.20mmol)，且在0℃將所得溶液攪拌1小時。接著緩慢添加鹽酸(3.0N，1.00mL，2.90mmol)，隨后逐滴添加單水合肼(0.080mL，1.67mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌過夜。在減壓下移除DMF，且將反應混合物溶解于DMSO(5mL)中，通過HPLC純化以得到呈灰白色固體狀的(±)-外-1-異丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯。MSm/z(ES+)231[M+H]+，203[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.83(dd，1H，J1＝14.6，J2＝5.6)，2.65(d，1H，J＝16.1)，1.95-1.86(m，2H)，0.81-0.88(m，7H(包括d，6H，J＝12.9))，0.31(七重峰，1H，J＝3.3)。實例9.45制備(±)-外-1-異丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯步驟A制備(±)-外-6-異丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.2步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.22(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.72-1.45(m，4H)，1.40-1.20(m，1H)，1.20-1.16(m，1H)，1.15-1.00(m，2H)，0.97-0.83(m，6H)0.37(七重峰，1H)。含有約30％(±)-內-6-異丁基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇。步驟B制備(±)-外-6-異丁基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.13-1.97(m，4H)，1.88-1.82(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.55-1.51(d，1H，J＝5.1)，1.32-1.23(m，2H)，1.15-1.07(m，1H)0.95(d，3H，J＝2.5)，0.92(d，3H，J＝2.5)。含有約30％(±)-內-6-異丁基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。步驟C制備(±)-外-1-異丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)249[M+H]+，203[M-OEt]+；1HNMR(CDCl3)δ4.30(q，2H，J＝7.1)，2.91(dd，1H，J1＝17.0，J2＝6.2)，2.77(d，1H，J＝17.0)，1.98-1.93(m，2H)，1.59-1.49(m，1H)，1.43-1.34(t，3H，J＝6.9)，1.24-1.15(m，1H)，0.85(m，7H)，0.64-0.57(m，1H)。含有約30％(±)-內-1-異丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯。實例9.46制備(±)-外-1-異丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)221[M+H]+，203[M-OH]+；1HNMR(CD3OD)δ2.95-2.90(m，1H)，2.80(d，1H，J＝16.9)，1.96(m，2H)，1.78-1.72(m，1H)，1.26-1.23(m，2H)，0.98-0.94(m，6H)，0.62(七重峰，1H，J＝3.3)。實例9.47制備(±)-外-1-異丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.44中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.99(dd，1H，J1＝16.2，J2＝5.6)，2.91(d，1H，J＝16.0)，2.10-2.00(m，2H)，1.78-1.71(m，1H)，1.30-1.23(m，2H)，0.96(m，6H)，0.73(七重峰，1H，J＝3.2)。實例9.48制備(±)-內-1-異丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸使用實例9.45步驟C中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)221[M+H]+，203[M-OH]+；1HNMR(CD3OD)δ2.94-2.88(dd，1H，J＝6.7)，2.65(d，1H，J＝17.5)，2.35-2.24(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.34-1.27(m，1H)，1.07-0.98(m，1H)，0.90(d，3H，J＝6.6)，0.84(d，3H，J＝6.6)，0.66(七重峰，1H，J＝3.1)。實例9.49制備(±)-內-1-異丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯使用實例9.45步驟B中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.44中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)245[M+H]+，217[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ2.84(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.6)，2.62(d，1H，J＝16.6)，2.38(m，2H)，1.50-1.43(m，1H)，1.22-1.18(m，1H)，1.00-0.94(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.6)，0.70(d，3H，J＝6.6)，0.59-0.52(m，1H)。實例9.50制備(±)-內-1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-重氮環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(Z)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯在室溫下將溴化3-乙氧基羰基丙基三乙基鏻(5.488g，12.00mmol)、苯甲醛(3.820g，36.00mmol)和叔丁氧化鉀(4.040g，36.00mmol)溶解于MTBE(300mL)中且攪拌過夜。以水(1×100mL)洗滌反應混合物且以MTBE(3×100mL)萃取水相。在減壓下從所組合的有機相中移除溶劑，且通過管柱層析法(0-10％EtOAc/正己烷，二氧化硅)純化所得油狀物，以得到呈淡黃色油狀物的(Z)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ7.36-7.31(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，6.47(d，1H，J＝11.6，Ph-CH)，5.63(dt，1H，J1＝11.6，J2＝7.2)，4.14(q，2H，J＝7.2)，2.66(dq，2H，J1＝7.3，J2＝1.7)，2.43(t，2H，J＝7.6)，1.24(t，3H，J＝7.1)。含有約33％(E)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯。步驟B制備(Z)-5-苯基戊-4-烯醛在N2下將(Z)-5-苯基戊-4-烯酸乙酯(1.600g，7.833mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中且冷卻至-78℃。添加DIBAL(于己烷中1M，9mL，9.0mmol)，且將反應混合物在-78℃下攪拌3小時。緩慢添加甲醇(25mL)來中止過量DIBAL。將所得溶液傾入酒石酸鈉/鉀的飽和溶液(400mL)中。另外添加己烷(150mL)且在室溫下將混合物攪拌過夜。收集有機相，且在減壓下移除溶劑。通過管柱層析法(0-20％EtOAc/正己烷，二氧化硅)純化所得油狀物以得到呈淡黃色油狀的(Z)-5-苯基戊-4-烯醛。1HNMR(CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，6.49(d，1H，J＝11.5)，5.62(dt，1H，J1＝11.6，J2＝7.2，Ph-CHCH)，2.70-2.62(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)。含有約16％的(E)-5-苯基戊-4-烯醛。步驟C制備(Z)-2-(4-苯基丁-3-烯基)環(huán)氧乙烷將(Z)-5-苯基戊-4-烯醛(0.475g，2.97mmol)和二溴甲烷(0.626g，3.60mmol)溶解于THF(20mL)中，且冷卻至-78℃，在氬氣下經(jīng)5分鐘逐滴添加正丁基鋰(于己烷中1.6M，2.0mL，3.20mmol)。使所得混合物緩慢溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物傾入飽和NH4Cl水溶液(20mL)中，以MTBE(2×30mL)萃取且在減壓下移除溶劑。通過管柱層析法(0-20％EtOAc/正己烷，二氧化硅)純化所得油狀物以得到呈淡黃色油狀的(Z)-2-(4-苯基丁-3-烯基)環(huán)氧乙烷。1HNMR(CDCl3)δ7.32-7.27(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，6.47(d，1H，J＝11.7)，5.68(J1＝11.6，J2＝7.3)，2.97-2.93(m，1H)，2.77-2.74(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.53-2.48(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)。含有約18％(E)-2-(4-苯基丁-3-烯基)環(huán)氧乙烷。步驟D制備(±)-內-6-苯基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.2步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.31-7.17(m，5H)，4.20(d，1H，J＝5.2)，2.20(t，1H，J＝8.6)，2.13-2.03(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)，0.51-0.40(m，1H，Ph-CH)。步驟E制備(±)-內-6-苯基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.32-7.24(m，5H)，2.80(t，1H，J＝8.6)，2.45-2.36(m，1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.08-1.82(m，2H)，0.98-0.86(m，1H，Ph-CH)。步驟F制備(±)-內-1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-重氮環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.44中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)265[M+H]+，237[M-N2+H]+；1HNMR(CD3OD)δ7.50-6.90(m，5H)，3.05-2.96(dd，1H，J1＝16.4，J2＝6.3)，2.84-2.76(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.64(t，1H，J＝8.1)，1.40-1.25(m，1H)。實例9.51制備(±)-外-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A叔丁基-二甲基-(5-環(huán)氧乙烷基-戊-2-烯氧基)-硅烷以與實例9.2步驟A中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.65(1H，dt，J＝15.3，6.2Hz)，5.57(1H，dt，J＝15.3，4.9Hz)，4.11(2H，m)，2.91(1H，m)，2.73(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝5.0，2.7Hz)，2.19(2H，m)，1.61(2H，m)，0.89(9H，s)，0.05(6H，s)。步驟B制備(±)-外-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇在-78℃下通過向TMP(17.5g，124mmol)于t-BuOMe(400mL)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(于己烷中2.5M，51mL，124mmol)來產(chǎn)生LiTMP。將淡黃色LiTMP溶液緩慢溫至0℃。在0℃下通過套管向叔丁基-二甲基-(5-環(huán)氧乙烷基-戊-2-烯氧基)-硅烷(15.0g，62mmol)于t-BuOMe(200mL)中的攪拌溶液中逐滴添加LiTMP溶液。在周圍溫度下將所得混合物攪拌18h，且接著以MeOH(20mL)中止。將反應濃縮至總體積為300mL，且以NH4Cl(飽和水溶液，3×150mL)和鹽水(150mL)洗滌溶液。將有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮且在硅膠管柱上純化(梯度己烷中5％EtOAc至己烷中30％EtOAc)以得到呈淡黃色油狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(1H，d，J＝4.8Hz)，3.49(1H，dd，J＝10.8，6.2Hz)，3.44(1H，dd，J＝10.8，6.4Hz)，1.93(1H，m)，1.72(1H，dd，J＝12.6，8.1Hz)，1.57(1H，dd，J＝14.5，8.4Hz)，1.38-1.24(4H，m)，0.89(9H，s)，0.71(1H，m)，0.04(6H，s)。步驟C制備(±)-外-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮在周圍溫度下將TPAP(0.181g，0.52mmol)添加至(±)-外-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(2.5g，10.3mmol)、NMO(2.4g，20.6mmol)和4_MS(3g)于CH2Cl2(50mL)中的攪拌溶液中。將混合物攪拌3h，通過硅藻土過濾，傾于硅膠上且以Et2O/CH2Cl2(1∶1)洗提。在真空中蒸發(fā)有機溶劑以得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(1H，dd，J＝10.8，4.8Hz)，3.58(1H，dd，J＝10.8，5.3Hz)，2.15(1H，m)，2.05(4H，m)，1.72(1H，m)，1.51(1H，m)，0.87(9H，s)，0.04(6H，s)。步驟D制備(±)-外-1-羥甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯在室溫、N2下，向酮(2.2g，9.2mmol)和草酸二乙酯(1.35g，9.2mmol)于EtOH(35mL)中的溶液中添加KOt-Bu于THF中的溶液(10.1mL1M溶液，10.1mmol)中。將反應攪拌4h，攪拌時添加于水(4mL)中的鹽酸肼(0.756g，11mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20h，且通過添加HCl(6N水溶液)酸化至pH值約為3。在真空中移除揮發(fā)物且以EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀釋所得固體。分離各層且以EtOAc反萃取水相。將經(jīng)組合的有機物以鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到標題化合物。所述化合物無需進一步純化直接用于下一反應中。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，3.41(1H，dd，J＝11.4，5.9Hz)，3.28(1H，dd，J＝11.4，6.8Hz)，2.84(1H，dd，J＝16.9，6.2Hz)，2.69(1H，d，J＝16.9Hz)，2.05(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，0.78(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.54分鐘，ESI+＝223.2(M+H)。步驟E制備1-羥甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺向酯(5.3g，23.9mmol)于二噁烷(80mL)中的溶液中添加氫氧化銨(水中的28％NH3，400mL)。將混合物置于500mL耐熱瓶中，且在室溫下在震蕩盤上搖動22h。在真空中將混合物濃縮成總體積為100mL，此時明顯產(chǎn)生淡黃色沉淀物。過濾混合物且以H2O洗滌固體。進一步干燥固體得到呈白色固體狀的標題化合物。所述化合物無需進一步純化直接用于下一反應中。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(1H，bs)，7.12(1H，s)，4.62(1H，bs)，3.39(1H，dd，J＝11.4，6.0Hz)，3.28(1H，dd，J＝16.4，5.3Hz)，2.82(1H，dd，J＝16.4，5.3Hz)，2.73(1H，d，J＝17.8)，2.03(2H，m)，1.75(1H，s)，0.76(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.49分鐘，ESI+＝194.0(M+H)。步驟F制備(±)-外-2-芐基-1-羥甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺將酰胺部分溶解于二噁烷(60mL)中且添加NaOH(5N水溶液，10.0mL，50.0mmol)，接著添加芐基溴(4.25g，24.9mmol)?；旌衔锞徛兊贸吻?，且在室溫下將反應攪拌20h。通過添加HCl(6N水溶液)使混合物酸化成pH值約為2，且在真空中濃縮至干燥。將所得殘余物溶解于EtOAc中，且以NaHCO3(飽和水溶液，50mL)和H2O(50mL)洗滌。在硅膠管柱上純化(梯度己烷中40％EtOAc至己烷中75％EtOAc)殘余物以得到芐基化產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(3H，m)，7.26(2H，m)，6.64(1H，bs)，5.30(1H，d，J＝15.0Hz)，5.23(1H，d，J＝15.0Hz)，3.55(1H，m)，3.19(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝16.6，6.2Hz)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.07(1H，m)，1.76(1H，m)，1.05(1H，bs)，0.90(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.81分鐘，ESI+＝284.2(M+H)。步驟G制備(±)-外-2-芐基-1-氯甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-睛在N2氣氛下將裝有無水DMF(4mL)的燒瓶冷卻至0℃，逐滴添加亞硫酰氯(0.77mL，10.6mmol)。攪拌5分鐘后，逐滴添加酰胺(1.0g，3.5mmol)于DMF(4mL)中的懸浮液。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌20h，且添加NaHCO3(飽和水溶液，10mL)，接著添加H2O(15mL)。將混合物攪拌10分鐘，且在真空中濃縮至接近干燥。以EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀釋殘余物。分離各層且以EtOAc(20mL)反萃取水相。將經(jīng)組合的有機物以NaHCO3(飽和水溶液，30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到呈棕色油狀的標題化合物。所述化合物無需進一步純化直接用于下一反應中。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(3H，m)，7.31(2H，m)，5.30(1H，d，J＝14.8)，5.26(1H，d，J＝14.8Hz)，3.47(1H，dd，J＝11.4，6.6Hz)，3.22(1H，dd，J＝11.4，8.1Hz)，2.89(1H，dd，J＝16.5，6.4Hz)，2.79(1H，d，J＝16.5Hz)，2.20(1H，m)，1.92(1H，m)，1.09(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝3.02分鐘，ESI+＝284.4(M+H)。步驟H制備(±)-外-2-芐基-1-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-睛將腈(0.300g，1.06mmol)、苯酚(0.141g，1.5mmol)和K2CO3(0.277g，2.0mmol)溶解于DMF(6mL)中。密封反應容器且在微波反應器中加熱至120℃歷時40分鐘。冷卻至周圍溫度后，以乙酸乙酯溶解反應混合物且將其以水、鹽水各洗滌一次，經(jīng)MgSO4干燥且在真空中濃縮。通過逆相HPLC純化所得殘余物Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm，以得到凍干后呈白色固體狀的標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝3.50分鐘，ESI+＝342.3(M+H)。步驟I制備(±)-外-2-芐基-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯將腈(0.30g，0.88mmol)、ZnBr2(0.400g，1.76mmol)和NaN3(0.345g，5.31mmol)溶解于DMF(5mL)中。密封反應容器且在微波反應器中加熱至190℃歷時15分鐘。冷卻至周圍溫度后，通過添加HCl(1N水溶液)使反應混合物酸化且經(jīng)逆相HPLC純化Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm，以得到凍干后呈白色固體狀的標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.71分鐘，ESI+＝384.9(M+H)。步驟J制備(±)-外-1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯在室溫下，將空氣鼓泡通過經(jīng)保護的化合物(0.150g，0.39mmol)和KOt-Bu(4.0mL于THF中的1M溶液，4.0mmol)于DMSO(4mL)中的攪拌溶液歷時2h。在真空中移除剩余THF，且以EtOAc(20mL)和H2O(20mL)稀釋反應混合物。分離層，且將有機層以鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮且經(jīng)逆相HPLC純化Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm，以得到凍干后呈白色固體狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(2H，m)，6.94(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝10.5，6.1Hz)，3.83(1H，dd，J＝10.4，7.9Hz)，2.98(1H，dd，J＝16.3，6.1Hz)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.40(1H，m)，2.34(1H，m)，1.21(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.08分鐘，ESI+＝295.4(M+H)。實例9.52制備(±)-外-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備(±)-外-2-芐基-1-羥甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯將酯(1.5g，6.75mmol)溶解于DMF(20mL)中，且添加K2CO3(1.84g，13.5mmol)接著添加芐基溴(1.73g，10.1mmol)。在室溫下將反應攪拌20h。以EtOAc稀釋混合物，且將其以水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在真空中濃縮至干燥。在硅膠管柱上純化(梯度己烷中40％EtOAc至己烷中75％EtOAc)殘余物以得到呈白色固體狀的芐基化產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(3H，m)，7.30(2H，m)，5.42(1H，d，J＝14.9Hz)，5.29(1H，d，J＝14.9Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，3.14(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝16.7，6.3Hz)，2.82(1H，d，J＝16.7Hz)，2.03(1H，m)，1.67(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，0.85(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.11分鐘，ESI+＝313.2(M+H)。步驟B制備(±)-外-2-芐基-1-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯在0℃、N2下向醇(0.350g，1.1mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％分散液，0.088g，2.2mmol)。將混合物攪拌10分鐘且添加MeI(0.239g，1.7mmol)。在周圍溫度下將反應混合物攪拌20h，且以水中止。以EtOAc(2×10mL)萃取混合物，且將所組合的有機層以水(10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且在真空中濃縮。在硅膠管柱上純化殘余物，以己烷∶EtOAc(6∶4)洗提以得到標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.65分鐘，ESI+＝327.4(M+H)。步驟C制備(±)-外-1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸在室溫下，將空氣鼓泡通過酯(0.075g，0.23mmol)和KOt-Bu(2.3mL于THF中的1M溶液，2.3mmol)于DMSO(2.5mL)中的攪拌溶液歷時1h。在真空中移除剩余THF，且通過添加HCl(3M水溶液)使反應酸化，且通過逆相HPLC使其純化Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm，以得到凍干后呈白色固體狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0(1H，bs)，3.31(1H，dd，J＝16.7，6.4Hz)，3.24(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝10.5，7.2Hz)，2.84(1H，dd，J＝16.9，6.2Hz)，2.69(1H，d，J＝14.8Hz)，2.09(1H，m)，2.04(1H，m)，0.84(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.36分鐘，ESI+＝208.9(M+H)。實例9.53制備(1aR，5aR)-(+)-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯程序將酮溶解于DMF中；接著向溶液中添加四唑；將所得懸浮液冷卻至0℃；向混合物中緩慢添加于DMF中的叔丁氧化鉀溶液，保持溫度低于10℃；在0℃下將混合物攪拌1小時；接著緩慢添加2NHCl溶液，隨后逐滴添加水合肼(64％肼)；使反應混合物溫至室溫過夜。處理移除DMF，且以水將殘余物分溶，以EtOAc萃取(7次)；將有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮；在逆相管柱上純化(25％CH3CN+0.1％TFA，75％水+0.1％TFA，波長＝265nm)(10分鐘操作)粗產(chǎn)物；在SFC上分離(AS(21×250mm)，30％MeOH+0.1％TFA)異構體；在逆相管柱上再純化(25％CH3CN+0.1％TFA，75％水+0.1％TFA，波長＝265nm)(10分鐘操作)以消除黃色；將白色固體溶解于熱水中，且使其結晶以得到純白色/無色晶體。實例9.54制備(+)-內-1-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸和外-1-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備(R)-5-(氯甲基)四氫呋喃-2-醇在-78℃、N2下，經(jīng)15分鐘向(R)-5-(氯甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(6.69g，49.7mmol，對于制備參見Movassaghi，M.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2002，124，245)于DCM(150mL)中的溶液中添加氫化二異丁基鋁(1MDCM，62.1ml，62.1mmol)。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘，此時添加MeOH(約10mL)且在冷卻狀態(tài)下移除混合物。添加羅謝耳鹽(Rochellesalt)(150mL飽和水溶液)且在將混合物攪拌1h的同時將其溫至室溫。移除有機相且以EtOAc萃取水相(2次)。將經(jīng)組合的有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到呈澄清油狀的(R)-5-(氯甲基)四氫呋喃-2-醇(6.65g，48.7mmol，98％產(chǎn)率)，其為差向異構體(1.25∶1)的混合物。HNMR(400MHz，CDCl3)主要差向異構體δ5.62(1H，m)，4.48(1H，dq，J＝7.6，5.6Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.8，5.6Hz)，3.61(1H，dd，J＝11.2，6.0Hz)，2.65(1H，m)，2.24(1H，dq，J＝12.4，8.0Hz)，2.10-1.72(3H，m)。次要差向異構體δ5.30(1H，m)，4.29(1H，m)，3.53(2H，m)，2.65(1H，m)，2.10-1.72(4H，m)。步驟B制備順/反-(R)-2-(戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷在0℃下，向溴化乙基三苯基鏻(5.57g，15.0mmol)于THF(15mL)中的懸浮液中添加THF中的1M雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰(15.0ml，15.0mmol)。將溶液攪拌0.5h，此時在0℃添加(R)-5-(氯甲基)四氫呋喃-2-醇(1.00g，7.32mmol)于THF(15mL)中的溶液。使所得溶液溫至室溫且攪拌過夜。以H2O中止混合物，且將其以Et2O萃取(2次)，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮。通過硅膠層析法(梯度戊烷中1％Et2O至戊烷中5％Et2O)純化混合物以得到呈澄清油狀的(R)-2-(戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷，其為烯烴異構體(順∶反＝2.3∶1)的不可分離混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.55-5.26(2H，m)，2.93(1H，m)，2.76(1H，m)，2.49(來自順式異構體，0.7H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，2.48(來自反式異構體，0.3H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，2.21(來自順式異構體，1.4H，q，J＝7.6Hz)，2.14(來自反式異構體，0.6H，m)，1.67-1.56(5H，m)。步驟C制備(1S，2S，5R，6S)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇和(1S，2S，5R，6R)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇如上文實例9.1步驟A中所述進行(R)-2-(戊-3-烯基)環(huán)氧乙烷(980mg，8.74mmol)的分子內環(huán)丙烷化，以得到硅膠層析后為不可分離混合物的(1S，2S，5R，6S)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇和(1S，2S，5R，6R)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇。(1S，2S，5R，6S)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(1H，d，J＝4.8Hz)，2.08(1H，m)，1.75-1.25(5H，m)，0.90(5H，m)。(1S，2S，5R，6S)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(1H，d，J＝4.8Hz)，1.88(1H，m)，1.75-1.25(4H，m)，1.15(1H，m)，1.07(1H，m)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，0.41(1H，m)。步驟D制備(1S，5R)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮如上文實例9.1步驟B中所述進行(1S，2S，5R，6S)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇/(1S，2S，5R，6R)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(658mg，5.87mmol)的氧化，以得到(1S，5R)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。光譜數(shù)據(jù)與(±)-(1S，5R)-6-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(如上文所示)的光譜數(shù)據(jù)相同。步驟E制備(1R，1aR，5aS)-1-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯和(1S，1aR，5aS)-1-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯如上文實例9.1步驟C中(對于外消旋變體來說)所述進行對映純內-甲基吡唑衍生物和外-甲基吡唑衍生物的制備。通過逆相HPLC進行異構體的分離Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×100mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中50％(v/v)CH3CN，60毫升/分鐘，λ＝254nm，以得到內-甲基吡唑，接著得到外-甲基吡唑。步驟F制備(1R，1aR，5aS)-1-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸如上文實例9.3中所展示進行酯水解，以得到相應酸[α]25D+67.6(c0.524，MeOH)。光譜數(shù)據(jù)與外消旋物質相同。步驟G制備(1S，1aR，5aS)-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸如上文實例9.3中所展示進行酯水解，以得到相應酸。光譜數(shù)據(jù)與外消旋物質相同。實例9.55制備(-)-內-1-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸和外-1-甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸使用(S)-5-(氯甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮作為起始內酯(對于制備參見Movassaghi，M.；Jacobsen，E.N.J.Am.Chem.Soc.2002，124，245)通過上文實例9.3中所述的相同合成途徑將以上化合物制備成純對映異構體。內-甲基化合物的旋轉數(shù)據(jù)[α]25D-93.0(c0.552，MeOH)。實例9.56制備內-1-乙基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸和外-1-乙基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備(R)-4-(己-3-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)在N2下通過注射針頭向冷卻至-78℃的燒瓶中添加2-丁炔氣體直至燒瓶中有約3mL液體冷凝。接著添加THF(120mL)，隨后添加DMPU(18.9ml，156mmol)。以N2凈化燒瓶且通過注射器經(jīng)5分鐘添加正丁基鋰(2.5M己烷，18.7ml，46.9mmol)且再攪拌15分鐘，此時添加(R)-4-(2-碘乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(10.0g，39.1mmol)于THF(30mL)中的溶液[由市售(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)乙醇制備對映純(R)-4-(2-碘乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)是使用Taber.D.F.；Xu，M.；Hartnett，J.C.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13121所述的程序進行]。將反應緩慢溫至室溫且攪拌共計3小時。以飽和NH4Cl中止混合物，且將其以Et2O萃取(2次)。將有機物以水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮。通過硅膠層析法(梯度己烷中5％EtOAc至己烷中15％EtOAc)純化物質以得到呈澄清油狀的(R)-4-(己-3-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(1H，m)，4.08(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，3.58(1H，dd，J＝7.6，6.8Hz)，2.26(2H，m)，2.15(2H，qt，J＝5.2，2.4Hz)，1.81(1H，m)，1.68(1H，m)，1.40(3H，s)，1.36(3H，s)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)。步驟B制備(R，Z)-4-(己-3-烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)向(R)-4-(己-3-炔基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(6.49g，35.6mmol)于己烷(100mL)中的溶液中添加5％鈀/BaSO4(1.14g)和喹啉(由Zn塵新蒸餾，0.631ml，5.34mmol)。接著以H2凈化燒瓶，且在H2氣氛下攪拌2h。通過硅藻土過濾反應混合物，且相繼以1NHCl(2次)和鹽水洗滌。將有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到(R，Z)-4-(己-3-烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)，其在無需進一步純化的情況下使用。此物質含有約7％反式烯烴異構體，其作為混合物(次要異構體的數(shù)據(jù)未展示)進入合成途徑，在通過逆相HPLC分離后最終得到相應外-乙基吡唑酸衍生物(見下文)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.40(1H，m)，5.31(1H，m)，4.06(2H，m)，3.52(1H，t，J＝4.8Hz)，2.09(4H，m)，1.71(1H，m)，1.54(1H，m)，1.41(3H，s)，1.35(3H，s)，0.96(3H，t，J＝Hz)。步驟C制備(R，Z)-辛-5-烯-1，2-二醇在80％AcOH水溶液(50mL)中將(R，Z)-4-(己-3-烯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(5.95g，32.3mmol)攪拌20h。在真空中濃縮混合物且通過硅膠層析法(梯度己烷中40％EtOAc至己烷中70％EtOAc)純化，以得到呈澄清油狀的(R，Z)-辛-5-烯-1，2-二醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.45(1H，m)，5.36(1H，m)，3.75(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝10.8，2.8Hz)，3.45(1H，dd，J＝11.2，7.6Hz)，2.16(2H，m)，2.04(2H，m)，1.50(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)。步驟D制備(R，Z)-2-(己-3-烯基)環(huán)氧乙烷在0℃下向(R，Z)-辛-5-烯-1，2-二醇(8.50g，58.9mmol)于THF(230mL)中的溶液中添加NaH(在礦物油中的60％分散液，7.06g，177mmol)(7.06g分散液)。將混合物溫至周圍溫度且攪拌40分鐘。將反應冷卻至0℃，且添加三異丙基苯磺酰氯(20.7g，61.8mmol)。將反應溫至室溫，攪拌1h，以H2O中止且以Et2O萃取。將有機物以鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮。通過硅膠層析法(梯度戊烷中2％Et2O至戊烷中8％Et2O)純化，得到(R，Z)-2-(己-3-烯基)環(huán)氧乙烷。經(jīng)測定此步驟中出現(xiàn)輕微外消旋(98％ee至84％ee)。為確保光學純度，使用Jacobsen水解動力學拆分(HKR，步驟E)進一步拆分富含對映異構體的產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.41(1H，m)，5.35(1H，m)，2.93(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝5.2，4.4Hz)，2.49(1H，dd，J＝5.2，2.8Hz)，2.20(2H，q，J＝6.8Hz)，2.06(2H，五重峰，7.6Hz)，1.59(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)。步驟E制備(R，Z)-2-(己-3-烯基)環(huán)氧乙烷在0℃下向含有富含對映異構體的(R，Z)-2-(己-3-烯基)環(huán)氧乙烷(5.04g，39.9mmol)和THF(0.4mL)的燒瓶中相繼添加(R，R)-Co-Salen催化劑(50mg，0.248mmol)、AcOH(60.0mg，1.00mmol)和H2O(130mg，7.22mmol)。將混合物溫至室溫且攪拌20h。通過硅膠層析法(梯度戊烷中2％Et2O至戊烷中10％Et2O)純化，得到對映純(R，Z)-2-(己-3-烯基)環(huán)氧乙烷。步驟F制備(1S，2S，5R，6S)-6-乙基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇如上文實例9.1步驟A中所述進行(R，Z)-2-(己-3-烯基)環(huán)氧乙烷(3.00g，23.8mmol)的分子內環(huán)丙烷化，以得到呈澄清油狀的(1S，2S，5R，6S)-6-乙基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.18(1H，m)，2.08(1H，m)，1.79-1.51(4H，m)，1.40(2H，m)，1.20(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，0.74(1H，m)。步驟G制備(1S，5R，6S)-6-乙基雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮如上文實例9.1步驟B中所述進行(1S，2S，5R，6S)-6-乙基雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(1.75g，13.9mmol)的氧化，以得到呈澄清油狀的(1S，5R，6S)-6-乙基雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。光譜數(shù)據(jù)與(±)-(1S，5R，6S)-6-乙基雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮的光譜數(shù)據(jù)相同。步驟H制備(1R，1aR，5aS)-1-乙基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.54步驟E和F的外消旋內-乙基吡唑化合物相似的方式從相應酮進行對映純內-乙基吡唑衍生物的制備。光譜數(shù)據(jù)相同。步驟I制備(1S，1aR，5aS)-1-乙基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸通過逆相HPLC分離作為來自上文的合成途徑的次要雜質的對映純外-乙基吡唑衍生物。實例9.57制備(±)-內-1-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備(±)-內-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]-6-基甲基甲烷磺酸酯在N2下，向(±)-內-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]-6-基甲醇(350mg，2.06mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加Et3N(561μl，4.11mmol)。將燒瓶冷卻至0℃，且逐滴添加甲烷磺酰氯(318μl，4.11mmol)。攪拌5分鐘后，將燒瓶溫至室溫且攪拌1h(經(jīng)TLC測定反應接近完成)。蒸發(fā)DCM，且以H2O中止混合物。將混合物以EtOAc萃取(2次)，且將所組合的萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到(±)-(1R，5R，6S)-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]-6-基甲基甲烷磺酸酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.63(1H，dd，J＝11.2，6.3Hz)，4.34(1H，dd，J＝11.2，9.3Hz)，4.01-3.85(4H，m)，3.04(3H，s)，2.11(2H，m)，1.89(1H，m)，1.78(1H，m)，1.70(1H，m)，1.63(1H，m)，1.35(1H，m)。所述物質無需進一步純化直接用于下一反應。步驟B制備(±)-內-6-(甲基硫基甲基)螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]向粗(±)-內-螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]-6-基甲基甲烷磺酸酯(250mg，1.01mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加硫代甲醇鈉(176mg，2.52mmol)。初始時溶液變得十分粘稠，在室溫下攪拌過夜。使混合物于EtOAc與H2O之間分溶。分離各層且以EtOAc反萃取水相。將經(jīng)組合的有機物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮。通過硅膠層析法(梯度己烷中3％EtOAc至己烷中12％EtOAc)純化，得到呈澄清油狀的(±)-內-6-(甲基硫甲基)螺-[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.99-3.87(4H，m)，2.87(1H，dd，J＝13.5，5.4Hz)，2.54(1H，dd，J＝13.4，8.8Hz)，2.19(3H，s)，2.14-1.96(2H，m)，1.80(1H，m)，1.68-1.53(3H，m)，1.18(1H，qd，J＝8.6，5.4Hz)。步驟C(±)-內-6-(甲基硫基甲基)-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮向(±)-內-6-(甲基硫甲基)螺-[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)](190mg，0.949mmol)于丙酮/水(4∶1，5mL)中的溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(9.02mg，47.4μmol)。在室溫下攪拌2h。在真空中濃縮以移除丙酮。以w/EtOAc萃取(2次)且以鹽水洗滌有機物。經(jīng)MgSO4干燥，過濾且濃縮以得到呈澄清油狀的(±)-內-6-甲基硫基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(1H，dd，J＝13.6，6.5Hz)，2.53(1H，dd，J＝13.68.6Hz)，2.32(2H，m)，2.24(1H，m)，2.17(3H，s)，1.99(3H，m)，1.75(1H，m)。步驟D制備(±)-內-1-(甲基硫基甲基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯如上文實例9.1步驟C中所述將(±)-內-6-(甲基硫甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(52.0mg，0.333mmol)轉化成相應內-1-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.2-9.4(1H，bs)，4.34(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝17.7，6.8Hz)，2.75(1H，d，J＝17.7Hz)，2.50(1H，m)，2.32(1H，m)，2.15(2H，m)，2.08(3H，s)，1.57(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.29分鐘，ESI+＝253.3(M+H)。步驟E制備(±)-內-1-(甲基硫甲基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸如上文實例9.3中所述進行內-1-(甲基硫甲基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯(34.0mg，0.135mmol)的酯水解，以得到凍干后呈白色固體狀的內-1-(甲基硫甲基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.6-12.1(1H，bs)，2.82(1H，dd，J＝17.4，6.8Hz)，2.57(1H，d，J＝17.4Hz)，2.40(1H，m)，2.23(1H，m)，2.08(1H，dd，J＝13.4，7.1Hz)，1.99(4H，m)，1.48(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.59分鐘，ESI+＝225.3(M+H)。實例9.58制備(±)-外-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸和(±)內-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備順和反(±)-2-(5-乙氧基-戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷如上文實例9.2步驟A中所述進行(±)-2-(丁-3-烯基)環(huán)氧乙烷(3.80g，38.7mmol)與乙基烯丙基醚(10.0g，16mmol)的交叉復分解，以得到硅膠層析后為烯烴異構體(反∶順＝10∶1)的不可分離混合物(±)-2-(5-乙氧基-戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷。1HNMR(400MHz，CDCl3)反式異構體δ5.73(1H，m)，5.63(1H，m)，3.91(2H，m)，3.48(2H，q，J＝7.0Hz)，2.93(1H，m)，2.75(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝5.0，2.7Hz)，2.22(2H，m)，1.63(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)。順式異構體δ5.62(2H，m)，4.04(2H，m)，3.48(2H，q，J＝7.0Hz)，2.93(1H，m)，2.75(1H，m)，2.49(1H，m)，2.22(2H，m)，1.63(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)。步驟B制備(±)-外-6-(乙氧基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇和(±)-內-6-(乙氧基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇如上文實例9.1步驟A中所述進行(±)-2-(5-乙氧基戊-3-烯基)環(huán)氧乙烷(3.34g，23.6mmol)的分子內環(huán)丙烷化，以得到呈澄清油狀的(±)-外-6-(乙氧基甲基)-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇/(±)-內-6-(乙氧基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(相對比率10∶1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.29(1H，m)，3.47(2H，q，J＝7.1Hz)，3.24(2H，m)，1.94(1H，m)，1.75(1H，dd，J＝12.6，8.1Hz)，1.56(1H，m)，1.40-1.28(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，0.78(1H，m)。步驟C制備(±)-外-6-(乙氧基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮如上文實例9.1步驟B中所述進行(±)-內-6-(乙氧基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇/(±)-外-6-(乙氧基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(290mg，1.86mmol)的氧化，以得到呈澄清油狀的(±)-6-(乙氧基甲基)雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(外型異構體)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.46(3H，m)，(1H，dd，J＝10.4，6.7Hz)，2.19-2.01(5H，m)，1.70(1H，dd，J＝5.2，2.6Hz)，1.59(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)。步驟D制備(±)-外-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸和(±)內-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸如上文實例9.56步驟H中所述進行(±)-外-乙氧基甲基吡唑/(±)-內-乙氧基甲基吡唑酸衍生物的制備。通過逆相HPLC進行異構體的分離Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×50mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中50％(v/v)CH3CN，60毫升/分鐘，λ＝254nm，以得到內-甲基吡唑，接著外-甲基吡唑，凍干后獲得白色固體。(±)-外-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸1HNMR(400MHz，CDCl3)δ13.50-12.03(1H，bs)，3.42(2H，q，J＝7.0Hz)，3.35(1H，dd，J＝10.5，6.2)，3.23(1H，dd，J＝10.5，7.3Hz)，2.84(1H，dd，J＝16.9，6.2Hz)，2.69(1H，d，J＝17.0Hz)，2.09(1H，m)，2.03(1H，m)，1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，0.83(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.56分鐘，ESI+＝223.2(M+H)。(±)-內-1-乙氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.30-3.15(2H，m)，3.01(1H，dd，J＝10.7，6.8Hz)，2.91(1H，dd，J＝10.7，7.6Hz)，2.80(1H，dd，J＝17.3，6.8Hz)，2.57(1H，d，J＝17.3Hz)，2.35(1H，m)，2.24(1H，m)，1.451＝(1H，m)，1.10(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.0Hz)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.42分鐘，ESI+＝223.2(M+H)。實例9.59制備(±)-內-1-環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)233.4[M+H]+，255.4[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.37-4.31(m，2H)，2.98(dd，1H，J1＝17.4Hz，J2＝6.4Hz)，2.88(d，1H，J＝17.4Hz)，2.37-2.34(m，1H)，2.24-2.18(m，1H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，0.74(q，1H，J＝8.4Hz)，0.49-0.43(m，1H)，0.32-0.25(m，1H)，0.24-0.17(m，2H)，-0.02--0.12(m，1H)。實例9.60制備(±)-內-1-環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)205.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.06(dd，1H，J1＝18.9Hz，J2＝5.9Hz)，2.99(d，1H，J＝18.7Hz)，2.43(t，1H，J＝8.2Hz)，2.05(q，1H，J＝6.1Hz)，0.85(q，1H，J＝8.3Hz)，0.55-0.50(m，1H)，0.41-0.36(m，1H)，0.29-0.21(m，2H)，0.08-0.00(m，1H)。實例9.61制備(±)-內-1-環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.1步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)204.5[M+H]+，226.4[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.99(dd，1H，J1＝16.7Hz，J2＝5.9Hz)，2.93(d，1H，J＝16.6Hz)，2.37-2.29(m，2H)，0.80(q，1H，J＝8.2Hz)，0.54-0.48(m，1H)，0.33-0.25(m，2H)，0.22-0.18(m，1H)，0.01-0.05(m，1H)。步驟B制備(±)-內-1-環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)186.1[M+H]+，371.2[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.96(dd，1H，J1＝16.5Hz，J2＝6.2Hz)，2.86(d，1H，J＝16.4Hz)，2.41-2.35(m，2H)，0.87(q，1H，J＝8.2Hz)，0.57-0.52(m，1H)，0.34-0.27(m，2H)，0.22-0.18(m，1H)，-0.02--0.11(m，1H)。步驟C制備(±)-內-1-環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)229.3[M+H]+，251.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.99(dd，2H，J1＝16.7Hz，J2＝6.0Hz)，2.92(d，1H，J＝16.7Hz)，2.36-2.29(m，2H)，0.80(q，1H，J＝8.3Hz)，0.53-0.47(m，1H)，0.32-0.24(m，2H)，0.21-0.17(m，1H)，0.01-0.07(m，1H)。實例9.62制備(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)219.3[M+H]+，241.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.53-5.44(m，1H)，5.04(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝1.0Hz)，4.94(dd，1H，J1＝10.34Hz，J2＝1.4Hz)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，3.02(dd，1H，J1＝17.3Hz，J2＝6.1Hz)，2.90(d，1H，J＝17.3Hz)，2.34-2.30(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33-1.29(m，1H)。實例9.63制備(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)191.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.57-5.48(m，1H)，5.13(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝1.6Hz)，4.97(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.7Hz)，2.98(dd，1H，J1＝18.2Hz，J2＝6.3Hz)，2.80(d，1H，J＝18.2Hz)，2.36(dd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝2.6Hz)，2.07-2.03(m，1H)，1.37(dt，1H，J1＝8.8Hz，J2＝3.1Hz)。實例9.64制備(±)-外-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.1步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)190.3[M+H]+，379.2[2M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.58-5.49(m，1H)，5.09(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝1.6Hz)，4.94(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.6Hz)，2.94(dd，1H，J1＝17.1Hz，J2＝6.1Hz)，2.78(d，1H，J＝17.1Hz)，2.29(dd，1H，J1＝5.8Hz，J2＝2.1Hz)，2.25-2.21(m，1H)，1.26-1.23(m，1H)。步驟B制備(±)-外-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)172.3[M+H]+，343.1[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CDC13)δ5.52-5.43(m，1H)，5.09(dd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝0.6Hz)，5.00(dd，1H，J1＝10.3Hz，J2＝1.2Hz)，2.99(dd，1H，J1＝16.7Hz，J2＝6.3Hz)，2.88(d，1H，J＝16.7Hz)，2.34-2.28(m，2H)，1.39-1.36(m，1H)。步驟C制備(±)-外-4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)215.3[M+H]+，429.4[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ5.62-5.53(m，1H)，5.12(d，1H，J＝17.1Hz)，4.99(d，1H，J＝10.4Hz)，3.14-3.08(m，1H)，3.02(d，1H，J＝16.5Hz)，2.38(s，1H)，2.07-2.04(m，1H)，1.42-1.39(m，1H)。實例9.65制備(±)-1-螺環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)219.4[M+H]+，241.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.37-4.31(m，2H)，2.97(dd，1H，J1＝17.0Hz，J2＝6.1Hz)，2.70(d，1H，J＝17.0Hz)，2.58(d，1H，J＝5.5Hz)，2.52(t，1H，J＝5.8Hz)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.07-1.02(m，1H)，0.98-0.93(m，1H)，0.53-0.46(m，2H)。實例9.66制備(±)-1-螺環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)191.3[M+H]+，213.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.03(dd，1H，J1＝18.1Hz，J2＝6.1Hz)，2.78(d，1H，J＝17.8Hz)，2.63(d，1H，J＝5.7Hz)，2.34(t，1H，J＝5.7Hz)，1.12-1.03(m，2H)，0.68-0.63(m，1H)，0.54-0.49(m，1H)。實例9.67制備(±)-1-螺環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-1-螺環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.1步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)190.2[M+H]+，379.3[2M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.90(dd，1H，J1＝16.2Hz，J2＝5.4Hz)，2.66(d，1H，J＝16.4Hz)，2.54(2H，與DMSO重疊)，1.07-1.03(m，1H)，0.99-0.95(m，1H)，0.55-0.50(m，1H)，0.39-0.34(m，1H)。步驟B制備(±)-1-螺環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)172.3[M+H]+，343.4[2M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.93(dt，1H，J1＝16.4Hz，J2＝3.0Hz)，2.68(d，1H，J＝16.3Hz)，2.61(d，2H，J＝3.0Hz)，1.12-1.08(m，1H)，1.02-0.98(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.51-0.46(m，1H)。步驟C制備(±)-1-螺環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)215.2[M+H]+，429.2[2M+H]+；1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.06(dd，1H，J1＝16.1Hz，J2＝6.1Hz)，2.85(d，1H，J＝16.1Hz)，2.68(t，1H，J＝5.8Hz)，2.64(d，1H，J＝5.4Hz)，1.11(五重峰，1H，J＝4.4Hz)，1.03(q，1H，J＝4.0Hz)，0.61(q，1H，J＝4.6Hz)，0.49(q，1H，J＝4.3Hz)。實例9.68制備(±)-內-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)233.4[M+H]+，255.3[M+Na]+。實例9.69制備(±)-內-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)205.2[M+H]+。實例9.70制備(±)-內-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯步驟A制備(±)-內-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸酰胺以與實例9.2步驟E中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)204.1[M+H]+。步驟B制備(±)-內-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-腈以與實例9.2步驟F中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)186.1[M+H]+，371.1[2M+H]+。步驟C制備(±)-內-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟G中所述相似的方式制備標題化合物，其是異構體混合物(1.7∶1)。MSm/z(ES+)229.4[M+H]+，457.3[2M+H]+；主要異構體1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.59-5.51(m，1H)，4.69-4.62(m，1H)，3.02(dd，1H，J1＝6.5Hz，J2＝4.0Hz)，2.78(d，1H，J＝16.5Hz)，2.64-2.55(m，2H)，2.15(q，1H，J＝8.0Hz)，1.76(dd，3H，J1＝6.8Hz，J2＝1.6Hz)。次要異構體1HNMR(400MHz，MeOD)δ5.79-5.71(m，1H)，4.75-4.69(m，1H)，3.06(dd，1H，J1＝6.5Hz，J2＝4.0Hz)，2.83(d，1H，J＝16.5Hz)，2.58-2.49(m，2H)，2.00(q，1H，J＝8.0Hz)，1.55(dd，3H，J1＝6.5Hz，J2＝1.5Hz)。實例9.71制備1-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]-6-基甲醇將NaBH4(90mg，2.38mmol)溶解于MeOH(2mL)并逐滴添加至醛(400mg，2.38mmol)溶解于MeOH(8mL)中的溶液中。在周圍溫度下將反應攪拌10分鐘，且接著以10％的NaOH中止。以乙醚萃取混合物，將其經(jīng)MgSO4干燥且在真空中濃縮。通過管柱層析法(50％EtOAc/正己烷/二氧化硅)純化殘余物，以得到200mg標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.07-3.88(5H，m)，3.64(1H，ddd，J＝12.5，10.4，2.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，2.18-2.05(2H，m)，1.82-1.60(4H，m)，1.40-1.30(1H，m)。步驟B制備6-內-(甲氧基甲基)螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]以與實例9.52步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.00-3.82(4H，m)，3.77(1H，dd，J＝10.5，5.4)，3.44(1H，dd，J＝10.5，8.5Hz)，3.40(3H，s)，2.16-2.04(1H，m)，2.04-1.96(1H，m)1.87-1.79(1H，m)，1.72-1.65(1H，m)，1.64-1.54(2H，m)，1.28-1.15(1H，m)。步驟C制備6-內-甲氧基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.15中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.55(1H，dd，J＝10.8，6.4Hz)，3.45(1H，dd，J＝10.8，8.5Hz)，3.37(3H，s)，2.36-2.23(3H，m)，2.05-1.98(3H，m)，1.82-1.73(1H，m)。步驟D制備1-內-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.51步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.84分鐘，ESI+＝236.9(M+H)。步驟E制備1-內-甲氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸向酯(0.090g，0.38mmol)于二噁烷中的溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(1.0ml，1.0mmol)。在周圍溫度下將溶液攪拌過夜，且通過添加1NHCl使其酸化。濃縮混合物，且通過逆相HPLC將其純化Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm，以得到凍干后呈白色固體狀的標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.17分鐘，ESI+＝209.1(M+H)。實例9.72制備1-內-甲氧基甲基-4-(1H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.2步驟E、F和G中所述相似的方式制備標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.27分鐘，ESI+＝233.0(M+H)。實例9.73制備1-內-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備6-內-(苯氧基甲基)螺[雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，2′-[1，3]二氧戊環(huán)]將醇(170mg，1.0mmol)、苯酚(141.2mg，1.5mmol)、PyPh2P(395mg，1.5mmol)和DtBAD(345mg，1.5mmol)溶解于THF(5mL)中，且在周圍溫度下將其攪拌過夜。將1NHCl添加至反應混合物中且以乙醚萃取(3次)。將所組合的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。通過管柱層析法(0-25％EtOAc/正己烷/二氧化硅)純化殘余物，以得到標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.25(2H，m)，6.99-6.92(3H，m)，4.41(1H，dd，J＝10.6，5.2Hz)，4.03-3.89(5H，m)，2.18-2.08(1H，m)，2.08-1.99(1H，m)，1.92-1.84(1H，m)，1.81-1.75(1H，m)，1.70-1.63(1H，m)，1.63-1.56(1H，m)，1.44-1.35(1H，m)。步驟B制備6-內-苯氧基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.15中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.25(2H，m)，7.00-6.94(1H，m)，6.92-6.88(2H，m)，4.19(1H，dd，J＝10.6，6.1Hz)，3.96(1H，dd，J＝10.6，8.9Hz)，2.38-2.32(3H，m)，2.13-1.94(4H，m)。步驟C制備1-內-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.51步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.21(2H，m)，6.91(1H，t，J＝7.3Hz)，6.83-6.79(2H，m)，4.39-4.25(2H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.48(1H，dd，J＝10.4，8.3Hz)，3.02(1H，dd，J＝17.8，6.8Hz)，2.84(1H，d，17.8Hz)，2.61-2.56(1H，m)，2.50-2.43(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.56分鐘，ESI+＝299.1(M+H)。步驟D制備1-內-苯氧基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸(化合物)向酯(0.025g，0.084mmol)于二噁烷中的溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(0.23ml，0.23mmol)。在60℃下將溶液攪拌3小時，且通過添加1NHCl使其酸化。濃縮混合物，且通過逆相HPLC將其純化Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm，以得到凍干后呈白色固體狀的標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.01分鐘，ESI+＝271.0(M+H)。實例9.74制備1-內-苯氧基甲基-4-(1H-四唑-5-基)-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯。實例9-53使用環(huán)戊基酮和四唑基乙酯以與實例9.2步驟E、F和G中所述相似的方式制備標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水中(含有1％v/vTFA)5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.96分鐘，ESI+＝295.3(M+H)。實例9.75制備1-外-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備2-(5-甲基硫基-戊-3-烯基)-環(huán)氧乙烷在20℃下將環(huán)氧化物(5.57g，56.7mmol)和烯丙基甲基硫(1.000g，11.3mmol)與Zhan催化劑1(MW＝661.07，0.150g，0.23mmol，exZannanPharma)一起攪拌24小時。在減壓下移除溶劑。通過管柱層析法(0-10％EtOAc/正己烷/二氧化硅)純化殘余油狀物，以得到呈油狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.60-5.43(2H，m)，3.07(2H，d，J＝7.2Hz)，2.96-2.91(1H，m)，2.78-2.74(1H，m)，2.49(1H，dd，J＝5.0，2.7Hz)，2.28-2.19(2H，m)，2.02(3H，s)，1.70-1.57(2H，m)。步驟B制備(±)-外-6-甲基硫基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇以與實例9.51步驟B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(1H，t，J＝5.0Hz)，2.41(2H，d，J＝7.0Hz)，2.14(3H，s)，2.00-1.89(1H，m)，1.75(1H，dd，12.7，8.1Hz)，1.58(1H，dd，J＝14.6，8.6Hz)，1.40-1.28(4H，m)，0.72-0.66(1H，m)。步驟C制備(±)-6-外-甲基硫基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮以與實例9.51步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(1H，dd，J＝13.5，5.8Hz)，2.38(1H，dd，J＝13.5，7.7Hz)，2.18(3H，s)，2.16-2.03(4H，m)，2.00(1H，dd，J＝9.1，5.1Hz)，1.781H，dd，J＝5.3，2.5Hz)，1.56-1.51(1H，m)。步驟D制備(±)-1-外-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.51步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝2.35分鐘，ESI+＝253.1(M+H)。步驟E制備(±)-內-1-甲基硫基甲基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸向酯(40mg，159mmol)于二噁烷中的溶液中添加1M氫氧化鋰水溶液(428μl，428μmol)。在周圍溫度下將溶液攪拌過夜，且通過添加1NHCl使其酸化。濃縮混合物，且通過逆相HPLC將其純化Phenomenex_LunaC18管柱(10μ，250×21.2mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％(v/v)CH3CN(含有1％v/vTFA)至水中95％(v/v)CH3CN，20毫升/分鐘，λ＝214nm，以得到凍干后呈白色固體狀的標題化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.94(1H，dd，J＝16.9，5.9Hz)，2.82(1H，d，16.8Hz)，2.53(2H，d，J＝7.0Hz)，2.14(3H，s)，2.16-2.08(2H，m)，0.92-0.86(1H，m)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18管柱(5μ，50×4.6mm)，梯度水(含有1％v/vTFA)中5％v/vCH3CN(含有1％v/vTFA)至水中99％v/vCH3CN，3.5毫升/分鐘，tr＝1.64分鐘，ESI+＝225.2(M+H)。實例9.76制備(±)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-甲酸步驟A制備(±)-螺-[雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-1′-環(huán)戊烷]-2-醇以與實例9.2步驟A和B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.11(d，1H，J＝4.8)，2.05-1.98(m，1H)，1.69-1.46(m，8H)，1.40-1.26(m，5H)。步驟B制備(±)-螺-[雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-1′-環(huán)戊烷]-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.23-2.11(m，2H)，2.02-1.90(m，3H)，1.77-1.73(m，3H)，1.70-1.50(m，5H)，1.48-1.24(m，1H)。步驟C制備(±)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)247[M+H]+，201[M-OEt]+。步驟D制備(±)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)219[M+H]+，201[M-OH]+。1HNMR(CD3OD)δ2.94(dd，1H，J1＝17.1，J2＝2.1)，2.72(d，1H，J＝17.1，2.17(s，2H)，1.78-1.53(m，6H)，1.34-1.24(m，1H)，0.94-0.84(m，1H)。實例9.77制備(±)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-基)-1H-四唑以與實例9.44中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)243[M+H]+，215[M-N2+H]+。1HNMR(CD3OD)δ2.88(dd，1H，J1＝12.3，J2＝6.1)，2.72(d，1H，J＝16.6)，2.18-2.07(m，2H)，1.63-1.40(m，6H)，1.28-1.13(m，1H)，0.83-0.71(m，1H)。實例9.78制備(±)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-甲酸步驟A制備(±)-螺-[雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-1′-環(huán)己烷]-2-醇以與實例9.2步驟A和B中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.14(brs，1H)，2.05-2.00(m，1H)，2.0-1.1(m，15H)。步驟B制備(±)-螺-[雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-1′-環(huán)己烷]-2-酮以與實例9.2步驟C中所述相似的方式制備標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.39-2.28(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.64(d，1H，J＝5.2)，1.60-1.44(m，7H)，1.33-1.25(m，2H)。步驟C制備(±)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)283[M+Na]+，261[M+H]+，215[M-OEt]+。1HNMR(CDCl3)δ5.30(brs，1H，NH)，4.41-4.27(m，2H)，2.89(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.9)，2.64(d，1H，J＝17.5)，2.08(d，1H，J＝6.1)，1.98(t，1H，J＝6.3)，1.62-1.42(m，4H)，1.40-1.25(m，7H，包括1.36(t，3H，J＝7.1)，1.10-0.90(m，2H)。步驟D制備(±)-螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)255[M+Na]+，233[M+H]+。1HNMR(CDCl3)δ2.70(dd，1H，J1＝18.5，J2＝7.0)，2.46-2.40(m，2H)，1.90(d，1H，J＝6.2)，1.60(t，1H，J＝6.5)，1.40-1.15(m，7H)，1.10-0.88(m，2H)。實例9.79制備(±)-5-(螺-[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-基)-1H-四唑以與實例9.44中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)279[M+Na]+，257[M+H]+，229[M-N2+H]+。1HNMR(CD3OD)δ3.20-2.90(m，1H)，2.75(dd，1H，J1＝16.5，J2＝1.0)，2.15-2.08(m，2H)，1.67-1.40(m，6H)，1.40-1.24(m，2H)，1.21-1.12(m，1H)，1.07-0.98(m，1H)。實例9.80制備(±)-外-1-烯丙基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備環(huán)丁基二苯基锍三氟甲烷磺酸鹽將環(huán)丁醇(1.00g，13.9mmol)于25mlDCM中的溶液冷卻至-20℃，且添加無水吡啶(1.35ml，16.6mmol)，接著添加三氟甲烷磺酸酐(2.33ml，13.9mmol)(于5mlDCM中)。經(jīng)1小時使溶液溫至室溫。添加戊烷(40mL)，震蕩且過濾所得混合物。在減壓下以室溫浴濃縮濾液，直至移除所有揮發(fā)性溶劑。將殘余油狀物冷卻至-20℃，且添加二苯基硫烷(10.2ml，61.0mmol)。在25℃下將混合物攪拌20小時，溫至45℃歷時30分鐘，且冷卻至室溫。添加戊烷，震蕩溶液且經(jīng)真空過濾收集所得固體，以得到環(huán)丁基二苯基锍三氟甲烷磺酸鹽(1.82g，4.86mmol，35.0％)。MSm/z(ES+)241[C16H17S]+。1HNMR(D6-DMSO)δ8.10(dt，4H，J1＝7.8，J2＝3.1)，7.84-7.72(m，6H)，5.90-5.78(m，1H)，5.15(ddd，2H，J1＝14.9，J2＝10.3，J3＝1.4)，4.48(t，2H，J＝14.2)，2.45(dd，2H，J1＝13.8，J2＝7.1)。步驟B制備(±)-外-6-烯丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮將環(huán)丁基二苯基锍三氟甲烷磺酸鹽(1.820g，4.86mmol)于30mlTHF中的溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加于戊烷中的1.7M叔丁基鋰(2.700ml，4.59mmol)。30分鐘后，添加于THF(3ml)中的環(huán)戊-2-烯酮(0.190ml，2.35mmol)，且在-78℃下將溶液攪拌2小時。添加飽和NaHCO3來中止反應且將其溫至室溫。將產(chǎn)物萃取至DCM中，在減壓下移除溶劑，且通過管柱層析法(0-20％EtOAc/正己烷/二氧化硅)純化以得到呈無色油狀的(±)-外-6-烯丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮(0.178g，1.31mmol，55.6％)。含有約50％(±)-內-6-烯丙基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。1HNMR(CDCl3)δ5.95-5.75(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，2.38-2.20(m，1H)，2.20-1.90(m，5H)，1.65-1.50(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)。步驟C制備(±)-外-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)255[M+Na]+，233[M+H]+，187[M-OEt]+。1HNMR(CDCl3)δ5.91-5.81(m，1H)，5.02(dd，1H，J1＝17.2，J2＝1.6)，4.92(dd，1H，J1＝10.3，J2＝1.6)，4.34(q，2H，J＝7.1)，2.97(dd，1H，J1＝17.1，J2＝6.3)，2.86(d，1H，J＝17.1)，2.22-2.14(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.1)，0.80(七重峰，1H，J＝3.4)。步驟D制備(±)-外-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)227[M+Na]+，205[M+H]+，187[M-OH]+。1HNMR(CD3CN)δ6.00-5.88(m，1H)，5.13(dq，1H，J1＝17.2，J2＝1.7)，5.03(dq，1H，J1＝10.3，J2＝2.1)，2.92(dd，1H，J1＝16.8，J2＝5.8)，2.78(d，1H，J＝17.0)，2.3-2.0(m，4H)，0.71(七重峰，1H，J＝3.4)。實例9.81制備(±)-外-1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯以與實例9.44中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)251[M+Na]+，229[M+H]+，201[M-N2+H]+。1HNMR(CD3CN)δ5.98-5.84(m，1H，CH＝CH2)，5.12(ddd，1H，J1＝17.2，J2＝3.6，J3＝1.7，CH＝CHH)，5.01(d，1H，ddd，1H，J1＝10.2，J2＝3.3，J3＝1.4，CH＝CHH)，2.98(ddd1H，J1＝16.3，J2＝4.8，J3＝1.6)，2.88(d，1H，J＝16.3)，2.14-2.04(m，2H)，0.80(七重峰，1H，J＝3.4)。實例9.82制備(±)-內-1-烯丙基-1a，2，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備(±)-內-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯使用實例9.80步驟B中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.2步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)255[M+Na]+，233[M+H]+，187[M-OEt]+。1HNMR(CDCl3)δ5.84-5.74(m，1H)，5.00(dd，1H，J1＝17.2，J2＝1.7)，4.95(dd，1H，J1＝10.2，J2＝1.5)，4.39-4.31(m，2H)，2.95(dd，1H，J1＝17.5，J2＝6.9)，2.70(d，1H，J＝17.5)，2.44(t，1H，J＝7.6)，2.31(dd，1H，J1＝14.5，J2＝6.5.)，1.79-1.66(m，2H)，1.42-1.33(m，4H，包括1.37(t，3H，J＝7.1))。步驟B制備(±)-內-1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)227[M+Na]+，205[M+H]+，187[M-OH]+。1HNMR(CD3CN)δ5.68-5.56(m，1H)，4.81(dq，1H，J1＝15.5，J2＝1.7)，5.03(dq，1H，J1＝10.2，J2＝1.4)，2.68(dd，1H，J1＝17.4，J2＝6.8)，2.43(d，1H，J＝17.3)，2.17-2.12(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，1.45-1.36(m，1H)，1.13(五重峰，1H，J＝7.8)。實例9.83制備(±)-內-1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯使用實例9.80步驟B中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.44中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)251[M+Na]+，229[M+H]+，201[M-N2+H]+。1HNMR(CD3CN)δ5.77-5.68(m，1H)，4.92-4.80(m，2H)，2.88(dd，1H，J1＝16.7，J2＝6.8)，2.64(d，1H，J＝16.7)，2.37-2.30(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.55-1.476(m，1H)，1.29(五重峰，1H，J＝7.9)。實例9.84制備(±)-外地人-4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-1H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸步驟A制備(±)-外-4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-1H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸乙酯以與實例9.2步驟D所述相似的方式，由6-外-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮與6-內-甲基雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮的1∶1混合物制備標題化合物(參見P.S.Mariano，E.Bay，D.G.Watson，T.Rose和C.Bracken，J.Org.Chem.1980，45，1753；J.Nishimura，N.Kawabata，J.Furukawa，Tetrahedron.1969，25，2647)。MSm/z(ES+)229[M+Na]+，207[M+H]+，161[M-OEt]+。1HNMR(CDCl3)δ4.39(t，2H，J＝7.2)，2.96(dd，1H，J1＝16.9，J2＝6.6)，2.82(d，1H，J＝16.8)，2.03-2.01(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)，1.40(t，3H，J＝7.2)，1.14(d，3H，J＝6.1)，0.69-0.64(m，1H)。步驟B制備(±)-外-4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-1H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸在實例9.84步驟A中所述的反應期間分離標題化合物。MSm/z(ES+)179[M+H]+，161[M-OH]+。1HNMR(CD3CN)δ2.90(dd，1H，J1＝16.5，J2＝6.6)，2.74(d，1H，J＝16.0)，2.02-1.99(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.13(d，3H，J＝6.1)，0.62-0.55(m，1H)。實例9.85制備(±)-內-4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-1H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸步驟A制備(±)-內-4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-1H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸乙酯使用實例9.84步驟A中所述的非對映異構體混合物，以與實例9.2步驟D中所述相似方式的制備標題化合物。MSm/z(ES+)229[M+Na]+，207[M+H]+，161[M-OEt]+。步驟B制備(±)-內-4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-1H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸在實例9.85步驟A中所述的反應期間分離標題化合物。MSm/z(ES+)179[M+H]+，161[M-OH]+。1HNMR(CD3CN)δ2.83(dd，1H，J1＝16.8，J2＝6.9)，2.55(d，1H，J＝16.9)，2.29(t，1H，J＝6.9)，2.10(dd，1H，J1＝14.4，J2＝6.6)，1.37-1.31(m，1H)，0.61(d，3H，J＝6.4)。實例9.86制備(±)-內-1-環(huán)丙基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸步驟A制備4-(2-碘-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)將三苯基膦(172mmol，45g)和咪唑(172mmol，12g)溶解于THF/乙腈(3∶1，300ml)中。在冰浴下冷卻混合物，在劇烈攪拌下經(jīng)20分鐘將碘(172mmol，44g)分四份添加。將所得漿料溫至20℃，且接著冷卻至0℃。向反應混合物中經(jīng)15分鐘逐滴添加(±)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-乙醇(156mmol，25g)。在室溫下將混合物攪拌過夜。濃縮混合物，將其以5％碳酸氫鈉溶液稀釋，且以己烷萃取。將所組合的有機層以MgSO4干燥且濃縮。硅膠層析得到呈澄清油狀的4-(2-碘-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.18-4.12(m，1H)，4.06(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.1Hz)，3.55(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.5Hz)，3.28-3.17(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)。步驟B制備[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-丁-1-炔基]-三甲基-硅烷在-78℃下，向TMS-乙炔(72mmol，7.1g)在150ml無水THF和DMPU(27ml，222mmol)中的溶液中緩慢添加2.5M(78mmol，31ml)于己烷中的BuLi，且接著向所述混合物中添加4-(2-碘-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)。在-78℃下，將其攪拌15分鐘，且緩慢溫至室溫。以飽和NH4Cl中止反應混合物且以EtOAc萃取。將所組合的有機層以H2O和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。硅膠層析(2％至10％EtOAc/己烷)得到呈澄清油狀的4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-丁-1-炔基]-三甲基-硅烷。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19-4.12(m，1H)，4.07(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.57(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.9Hz)，2.39-2.26(m，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.39(s，3H)，1.34(s，3H)，0.13(s，9H)。步驟C制備4-丁-3-炔基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)向4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)-丁-1-炔基]-三甲基-硅烷(44mmol，10.0g)于40ml甲醇中的溶液中添加K2CO3(49mmol，6.7g)。在室溫下將混合物攪拌4h。濃縮反應混合物，以NH4Cl溶液稀釋且以EtOAc萃取。將所組合的有機層經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮。硅膠層析(4％至12％EtOAc/己烷)得到呈澄清油狀的4-丁-3-炔基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.21-4.15(m，1H)，4.05(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.55(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.9Hz)，2.31-2.26(m，2H)，1.94(t，1H，J＝2.6Hz)，1.84-1.75(m，1H)，1.73-1.68(m，1H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)。步驟D制備4-(5-環(huán)丙基-戊-3-炔基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)在-78℃下向4-丁-3-炔基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(6mmol，1.0g)于40ml無水THF和無水DMPU(26mmol，3g)中的溶液中添加2.5MBuLi于己烷(9.01mmol，3.6mL)中的溶液。在-78℃下，將其攪拌15分鐘，且緩慢溫至室溫。以飽和NH4Cl中止反應混合物且以EtOAc萃取。將所組合的有機層以H2O和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且濃縮。硅膠層析(2％至10％EtOAc/己烷)得到呈澄清油狀的4-(5-環(huán)丙基-戊-3-炔基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.22-5.15(m，1H)，4.07(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.57(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝7.1Hz)，2.29-2.23(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，1.83-1.77(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)，1.40(s，3H)，1.35(s，3H)，0.91-0.86(m，1H)，0.46-0.41(m，2H)，0.21-0.17(m，2H)。步驟E制備4-(5-環(huán)丙基-戊-3-烯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)向4-(5-環(huán)丙基-戊-3-炔基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(1.92mmol，0.40g)于己烷(5mL)中的溶液中添加喹啉(0.192mmol，24.8mg)，接著添加5％Pd/BaSO4(0.384mmol)。在室溫H2氣氛下攪拌4小時。TLC展示反應完成。通過硅藻土過濾，且將其濃縮。以己烷稀釋，以NH4Cl、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。硅膠層析(2％至7％EtOAc/己烷)得到呈澄清油狀的4-(5-環(huán)丙基-戊-3-烯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.52-5.45(m，1H)，5.40-5.34(m，1H)，4.11-4.04(m，1H)，4.02(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.0Hz)，3.51(t，1H，J＝7.5Hz)，2.17-2.04(m，2H)，1.97(t，2H，J＝7.0Hz)，1.74-1.66(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H)，0.73-0.68(m，1H)，0.43-0.39(m，2H)，0.08-0.04(m，2H)。步驟F制備7-環(huán)丙基-庚-5-烯-1，2-二醇在室溫下將于80％AcOH(5mL)中的4-(5-環(huán)丙基-戊-3-烯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(0.30g，1.4mmol)攪拌過夜。濃縮且通過經(jīng)硅膠層析(于己烷中70-90％的EtOAc)純化以收集呈澄清油狀的7-環(huán)丙基-庚-5-烯-1，2-二醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.52-5.47(m，1H)，5.41-5.35(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.66(d，1H，J＝11.2Hz)，3.46(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝7.7Hz)，2.19-2.10(m，2H)，1.97(t，2H，J＝7.1Hz)，1.53-1.46(m，2H)，0.74-0.68(m，1H)，0.44-0.39(m，2H)，0.08-0.04(m，2H)。步驟G制備2-(4-環(huán)丙基-丁-2-烯基)-環(huán)氧乙烷在0℃下向7-環(huán)丙基-庚-5-烯-1，2-二醇(1.45g，9.28mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加60％氫化鈉(1.1g，27.84mmol)。將混合物緩慢溫至室溫且攪拌1h。在0℃以一份添加TrisIm(3.41g，10.2mmol)，接著在室溫下攪拌1.5h。以水中止混合物且以Et2O萃取。將有機物以鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥、過濾且濃縮。通過硅膠層析(梯度己烷中7％EtOAc至己烷中14％EtOAc)純化得到呈澄清油狀的2-(4-環(huán)丙基-丁-2-烯基)-環(huán)氧乙烷。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.54-5.48(m，1H)，5.44-5.37(m，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.75(dd，1H，J1＝4.9Hz，J2＝4.1Hz)，2.48(dd，1H，J1＝5.0Hz，J2＝2.7Hz)，2.19(q，2H，J＝7.3Hz)，1.98(t，2H，J＝7.0Hz)，1.62-1.56(m，2H)，0.75-0.66(m，1H)，0.44-0.39(m，2H)，0.09-0.05(m，2H)。步驟H制備6-環(huán)丙基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇在-78℃下，向四甲基哌啶(0.624ml，3.7mmol)于MTBE(5ml)中的溶液中添加正丁基鋰2.5M己烷(1.5ml，3.7mmol)。將溶液緩慢溫至接近0℃，且在0℃下經(jīng)10分鐘，通過套管將其添加至2-(4-環(huán)丙基-丁-2-烯基)-環(huán)氧乙烷(0.288g，1.898mmol)于MTBE(2mL)中的溶液中。使混合物溫至室溫，攪拌過夜，以1NHCl洗滌(2次)且以鹽水洗滌。將有機物通過MgSO4干燥、過濾且濃縮以得到呈澄清油狀的6-環(huán)丙基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(d，1H，J＝5.5Hz)，2.15-2.06(m，1H)，1.75(dd，1H，J1＝11.0Hz，J2＝9.7Hz)，1.69-1.52(m，4H)，1.42(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝6.2Hz)，0.98-0.87(m，2H)，0.75-0.68(m，1H)，0.46-0.41(m，2H)，0.03(dd，2H，J1＝9.1Hz，J2＝4.7Hz)。步驟I制備6-環(huán)丙基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮向6-環(huán)丙基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-醇(220mg，1.45mmol)于10mLDCM中的溶液中相繼添加4A分子篩(200mg)、NMO(N-甲基嗎啉N-氧化物)(339mg，2.90mmol)、TPAP標記物(25.448mg，0.0725mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜且通過硅膠塞(3∶1，DCM∶Et2O)以得到呈澄清油狀的6-環(huán)丙基甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-2-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.32-2.21(m，2H)，2.16(dd，1H，J1＝13.4Hz，J2＝5.4Hz)，1.97-1.86(m，3H)，1.61-1.53(m，1H)，1.38-1.28(m，2H)，0.82-0.73(m，1H)，0.49-0.44(m，2H)，0.09-0.05(m，2H)。步驟J制備(±)-內-1-環(huán)丙基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯以與實例9.2，步驟D中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)247.3[M+H]+，269.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.38-4.29(m，2H)，2.93(dd，1H，J1＝17.4Hz，J2＝6.8Hz)，2.65(d，1H，J＝17.4Hz)，2.40(t，1H，J＝6.9Hz)，2.23(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝6.7Hz)，1.40-1.35(m，1H)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，1.03-0.96(m，1H)，0.78-0.64(m，2H)，0.39-0.32(m，2H)，-0.02--0.12(m，2H)。步驟K制備(±)-內-1-環(huán)丙基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸以與實例9.3中所述相似的方式制備標題化合物。MSm/z(ES+)219.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.95(dd，1H，J1＝18.5Hz，J2＝6.9Hz)，2.69(d，1H，J＝18.5Hz)，2.40(t，1H，J＝6.9Hz)，2.17(dd，1H，J1＝14.0Hz，J2＝6.7Hz)，1.47-1.42(m，1H)，1.15-1.08(m，1H)，0.86-0.79(m，1H)，0.76-0.68(m，1H)，0.44-0.36(m，2H)，0.02--0.11(m，2H)。在整個本申請案中，引用各種公開案、專利和已公開的專利申請案。本申請案中所參考的這些公開案、專利和已公開專利申請案的揭露內容均以引用的方式全部并入本揭露案中。處于熟練技術人員范圍內的本發(fā)明所揭露的修改和擴展均涵蓋于上文的揭露內容和下文的權利要求書中。盡管所屬領域的技術人員可利用多種表達載體，但為達利用內源性與外源性人類GPCR的目的，最優(yōu)選地利用pCMV載體。此載體于1998年10月13日經(jīng)美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)(0801UniversityBlvd.，Manassas，VA20110-2209USA)在國際公認用于專利程序的微生物寄存布達佩斯條約(BudapestTreatyfortheInternationalRecognitionoftheDepositofMicroorganismsforthePurposeofPatentProcedure)的規(guī)定下寄存。DNA由ATCC測試，且確定可用。ATCC已對pCMV指定以下寄存編號ATCC#203351。權利要求1.一種式(Ia)的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其中X為N且Z為CR7，或X為CR7且Z為N；R1和R4各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6?；?、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基硫代酰胺基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；R2和R3各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6?；?、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6-二烷基酰胺基、C1-6-二烷基硫代酰胺基、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺酰基、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6?；1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺酰基、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、羥基、硝基、苯氧基和苯基；或R2和R3連同兩者所鍵結的碳共同形成C3-6環(huán)烷基；R5和R6各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、羥基、硝基、磺酰胺和硫醇；且R7為C1-6-烷氧基羰基、羧基或四唑-5-基。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R2和R3各自獨立地選自由下列各基團組成的群組H、C1-6?；?、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基硫代甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基硫脲基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6-烷基酰胺基、氨基-C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基硫代酰胺基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳硫基、甲脒基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6二烷基甲酰胺、C1-6二烷基硫代甲酰胺、C1-6二烷基酰胺基、C1-6二烷基硫代酰胺基、鹵素、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基亞磺酰基、C1-6鹵烷基磺?；1-6鹵烷基硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基磺酰基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺、磺酸和硫醇；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6?；?、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；1-6烷硫基、氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、羥基、硝基、苯氧基和苯基。3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其限制條件為R1與R4彼此呈順式。4.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為N；Z為CR7；且R7為C1-6-烷氧基羰基或羧基。5.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為N；Z為CR7；且R7為羧基。6.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為N；Z為CR7；且R7為四唑-5-基。7.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為CR7；R7為C1-6-烷氧基羰基或羧基；且Z為N。8.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為CR7；R7為羧基；且Z為N。9.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為CR7；R7為四唑-5-基；且Z為N。10.根據(jù)權利要求1至9中任一權利要求所述的化合物，其中R1為H或鹵素。11.根據(jù)權利要求1至9中任一權利要求所述的化合物，其中R1為H。12.根據(jù)權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中R4為H或鹵素。13.根據(jù)權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中R4為H。14.根據(jù)權利要求1至9中任一權利要求所述的化合物，其中R1與R4均為H。15.根據(jù)權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物，其中R5為H或鹵素。16.根據(jù)權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物，其中R5為H。17.根據(jù)權利要求1至16中任一權利要求所述的化合物，其中R6為H或鹵素。18.根據(jù)權利要求1至16中任一權利要求所述的化合物，其中R6為H。19.根據(jù)權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物，其中R5與R6均為H。20.根據(jù)權利要求1至9中任一權利要求所述的化合物，其中R1、R4、R5和R6各自為H。21.根據(jù)權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中R2和R3各自獨立地選自由H、C1-6烷基和鹵素組成的群組；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、氨基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺酰基、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基。22.根據(jù)權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中R2為H或C1-6烷基；且R3為H、C1-6烷基或鹵素；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、氨基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷氨基、C1-6鹵烷氧基、C1-6鹵烷基亞磺?；?、C1-6鹵烷基磺?；?、C1-6鹵烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基。23.根據(jù)權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中R2為H或C1-6烷基；且R3為H、C2-6烯基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素或苯基；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、苯氧基和苯基；或R2和R3連同兩者所鍵結的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。24.根據(jù)權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中R2為H或C1-6烷基；且R3為H、C2-6烯基、C1-6烷基、鹵素或苯基；其中所述C1-6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、羥基、苯氧基和苯基。25.根據(jù)權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中R2為H或CH3；且R3為H、CH3或芐基。26.根據(jù)權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基。27.根據(jù)權利要求1至20中任一權利要求所述的化合物，其中R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、環(huán)丙基、1-丁-2烯基或烯丙基；或R2和R3連同兩者所鍵結的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。28.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為N，Z為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；或X為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑基，且Z為N；R1、R4、R5和R6各自為H；R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。29.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為N，Z為CR7，且R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；R1、R4、R5和R6各自為H；R2為H或CH3；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。30.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中X為N，Z為CR7，且R7為羧基；或X為CR7，R7為羧基或四唑-5-基，且Z為N；R1、R4、R5和R6各自為H；R2為H或CH3；且R3為H、CH3或芐基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。31.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其具有下列結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。32.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其具有下列結構或或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。33.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸；1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；和4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。34.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其中指定為3b和4a或1a和5a的兩個碳的立體化學均為R。35.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；和1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。36.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-異丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-丁基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-芐基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1，1-二甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-苯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-苯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-戊基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-異丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-乙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-甲氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；1-羥甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯；和1-羥甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。37.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組1-甲基硫基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-乙氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-螺環(huán)丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；(E)-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；(Z)-1-丙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；1-苯氧基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-甲酸；螺[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-甲酸；1-烯丙基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；和4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3，4]環(huán)戊[1，2-c]吡唑-3-甲酸；1-環(huán)丙基甲基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。38.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-異丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-苯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-戊基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-異丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-苯氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；4-(2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-甲氧基甲基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；和4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1-基]-甲醇；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。39.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組1-環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-螺環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；(E)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；(Z)-1-丙烯基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；5-(螺-[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)戊烷]-4-基)-1H-四唑；5-(螺-[1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1，1′-環(huán)己烷]-4-基)-1H-四唑；和1-烯丙基-4-(2H-四唑-5-基)-1a，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。40.根據(jù)權利要求35至39中任一權利要求所述的化合物，其中所述指定為1a的碳的立體化學為R且所述指定為5a的碳的立體化學為S。41.根據(jù)權利要求31至40中任一權利要求所述的化合物，其中與所述指定為1的碳鍵結的優(yōu)選基團的立體化學為內型。42.根據(jù)權利要求31至40中任一權利要求所述的化合物，其中與所述指定為1的碳鍵結的優(yōu)選基團的立體化學為外型。43.一種醫(yī)藥組合物，其包含與醫(yī)藥學上可接受的載劑組合的權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物。44.根據(jù)權利要求43所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含選自由下列各物組成的群組的藥劑α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特(fibrate)、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮和DP受體拮抗劑。45.一種治療代謝相關病癥的方法，其包含向需要此治療的個體投與治療有效量的權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物或權利要求43所述的醫(yī)藥組合物。46.一種治療代謝相關病癥的方法，其包含向需要此治療的個體投與治療有效量的權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物和DP受體拮抗劑。47.根據(jù)權利要求46所述的方法，其中所述DP受體拮抗劑是選自由下列各物組成的群組<tablesid="tabl0002"num="0002"></tables>或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。48.一種調節(jié)RUP25受體的方法，其包含使所述受體與權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物接觸。49.一種調節(jié)RUP25受體以治療需要此調節(jié)的個體中代謝相關病癥的方法，其包含使所述受體與治療有效量的權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物接觸。50.根據(jù)權利要求48或49所述的方法，其中所述化合物為促效劑。51.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述促效劑為部分促效劑。52.一種治療需要治療動脈粥樣硬化的人類患者中動脈粥樣硬化的方法，其包含向所述患者投與有效治療動脈粥樣硬化的量的權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物。53.一種治療需要治療血脂異常的人類患者中血脂異常的方法，其包含向所述患者投與有效治療血脂異常的量的權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物。54.一種升高個體中HDL的方法，其包含向所述個體投與治療有效量的權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物。55.根據(jù)權利要求45至47和49至54中任一權利要求所述的方法，其中所述個體為哺乳動物。56.根據(jù)權利要求55所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。57.根據(jù)權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物，其是通過治療用于人類或動物體的治療方法中。58.根據(jù)權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物，其是通過治療用于人類或動物體的代謝相關病癥的治療方法中。59.根據(jù)權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物，其是通過治療用于人類或動物體的代謝相關病癥的治療方法中，其中所述代謝相關病癥是選自由下列各病癥組成的群組血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。60.根據(jù)權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物，其是通過治療用于人類或動物體的代謝相關病癥的治療方法中，其中所述代謝相關病癥是選自由下列各病癥組成的群組血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病。61.根據(jù)權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物，其是通過治療用于人類或動物體的動脈粥樣硬化的治療方法中。62.根據(jù)權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物，其是通過治療用于人類或動物體HDL的升高方法中。63.一種權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治療代謝相關病癥用的藥物。64.一種權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治療代謝相關病癥用的藥物，所述代謝相關病癥是選自由下列各病癥組成的群組血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。65.一種權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供治療動脈粥樣硬化用的藥物。66.一種權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物的用途，其是用于制造供升高個體中HDL用的藥物。67.一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含將權利要求1至42中任一權利要求所述的化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑相混合。全文摘要本發(fā)明涉及某些式(Ia)的稠合吡唑衍生物，以及其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其(例如)作為RUP25受體的促效劑展示有用的藥理學特性。本發(fā)明也提供含有本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療包括下列病癥的代謝相關病癥的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合癥和類似病癥。此外，本發(fā)明也提供與諸如屬于以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發(fā)明化合物的用途α－葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍類、HMG－CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特(fibrate)類、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、DP受體拮抗劑和類似類別。文檔編號A61P9/00GK101087765SQ200580044454公開日2007年12月12日申請日期2005年12月22日優(yōu)先權日2004年12月23日發(fā)明者道格拉斯·P·博特曼,托馬斯·O·施拉德爾,格雷姆·森普爾,菲利普·J·斯金納,鄭載奎申請人:艾尼納制藥公司