專(zhuān)利名稱(chēng)：[1,4]二氮雜庚因并[6,7,1－ij]喹啉衍生物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物的固體制劑及其制備方法。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抗精神病藥和抗肥胖癥藥(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽(化合物A·HCl)的新型制劑。
背景技術(shù)：
大約有五百萬(wàn)人罹患精神分裂癥。目前，對(duì)精神分裂癥最常用的治療方法是使用“非典型”抗精神病藥，這類(lèi)藥物兼有多巴胺(D2)受體拮抗作用和5-羥色胺(5-HT2A)受體拮抗作用。盡管有報(bào)道非典型抗精神病藥在功效及副作用方面都優(yōu)于典型抗精神病藥，但是這些化合物并不能夠治療精神分裂癥的所有癥狀，而且伴有難以處理的副作用，包括體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)?？捎行е委熅穹至寻Y的情緒障礙或認(rèn)知減退而不會(huì)增加體重的新型抗精神病藥將是精神分裂癥治療的重大進(jìn)步。
5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑是治療精神分裂癥的新療法。幾個(gè)方面的證據(jù)都表明，激動(dòng)5-HT2C受體是一種治療精神分裂癥的方法。對(duì)5-HT2C拮抗劑的研究表明，這些化合物提高多巴胺的突觸水平，可以有效用于帕金森病動(dòng)物模型(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 15135-49，1998)。由于精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀與多巴胺水平升高有關(guān)，具有與5-HT2C拮抗劑相反作用的化合物(例如5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑)應(yīng)該降低突觸多巴胺水平。最新的研究證實(shí)5-HT2C激動(dòng)劑降低前額皮質(zhì)和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse 3553-61，2000)，人們認(rèn)為氯氮平等藥物通過(guò)大腦區(qū)域介導(dǎo)關(guān)鍵性抗精神病作用。不同的是5-HT2C激動(dòng)劑不會(huì)降低紋狀體中多巴胺水平，該大腦區(qū)域與錐體束外副作用密切相關(guān)。此外，最近的研究證實(shí)5-HT2C激動(dòng)劑會(huì)降低腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的興奮作用，而不會(huì)降低黑質(zhì)的興奮作用。相對(duì)于黑質(zhì)紋狀體通路，5-HT2C激動(dòng)劑于中腦邊緣通路的不同作用表明，5-HT2C激動(dòng)劑將具有邊緣選擇性并且較少難以處理的典型抗精神病藥伴有的錐體外副作用。
非典型抗精神病藥對(duì)5-HT2C受體具有高親和力，用作5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑。體重增加是非典型抗精神病藥(例如氯氮平和奧氮平)難以處理的副作用，5-HT2C拮抗作用被認(rèn)為是體重增加的原因。相反，認(rèn)為5-HT2C受體的興奮作用導(dǎo)致進(jìn)食減少和體重減輕(Walsh等，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET摘要，2000)。因此，5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑不會(huì)出現(xiàn)目前非典型抗精神病藥存在的難處理的體重增加。事實(shí)上，5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑對(duì)于肥胖癥治療非常有用，肥胖癥是一種機(jī)體脂肪或脂肪組織過(guò)多的醫(yī)學(xué)疾病，并且同時(shí)伴有II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高脂血癥、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠性呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、一些癌癥、一些不育癥和早死等疾病。
化合物(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]]喹啉鹽酸鹽(化合物A·HCl)
化合物A·HCl是有效的5-HT2C激動(dòng)劑。參見(jiàn)2003年4月24申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/422,524以及國(guó)際申請(qǐng)WO 03/091250，所述各專(zhuān)利申請(qǐng)均通過(guò)整體引用結(jié)合到本文中?；衔顰也對(duì)治療精神分裂癥有關(guān)的心境障礙或認(rèn)知減退可有效。
鑒于化合物A等化合物作為藥物的重要性，可見(jiàn)有效遞送藥物的制劑極其重要，本發(fā)明針對(duì)性解決這樣的問(wèn)題及其它重要問(wèn)題。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供包含本文所述結(jié)構(gòu)式I化合物、優(yōu)選(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽(化合物A·HCl)的腸溶衣形式藥物組合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供還包含持續(xù)釋放成分的組合物，組合物中可以包含一種或多種控制釋放賦形劑。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含下列成分的藥物組合物a)藥用有效量的活性藥物，占藥物組合物重量的約10％至約80％；b)填充劑，占藥物組合物重量的約10％至約80％；c)任選密封衣，占藥物組合物重量的約0.01％至約5％；d)腸溶衣，占藥物組合物重量的約0.01％至約20％；e)任選助流劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約20％；f)任選增塑劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約3％；g)任選中和劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約1.5％；h)任選表面活性劑，占藥物組合物重量的約0.001％至約1.0％；
和i)任選潤(rùn)滑劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約5.0％；其中所述活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有以下結(jié)構(gòu)式I 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基甲?；?-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、氰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-6個(gè)碳原子的烷酰氨基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、各烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-8個(gè)碳原子的芳?；?、5-7個(gè)碳原子的芳基、C6-C13烷基芳基(其中芳基具有5-7個(gè)碳原子)、5-7元雜芳基或6-13元烷基雜芳基(其中雜芳基具有5-7個(gè)原子)，其中任何含有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨(dú)立地為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)狀部分4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷烴、4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯烴、5-10個(gè)碳原子的橋二環(huán)烷烴、5-10個(gè)碳原子的橋二環(huán)烯烴、吡喃或噻喃，其中硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中由R4和R5構(gòu)成的環(huán)狀部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立地為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；和虛線表示任選雙鍵。
在一些實(shí)施方案中，R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰基或5-7個(gè)碳原子的芳基。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-7個(gè)碳原子的芳基。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，優(yōu)選R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷烴或環(huán)烯烴，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子任選被1-4個(gè)碳原子的烷基取代。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，優(yōu)選R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴。在一些實(shí)施方案中，R6和R7各自為氫。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，n為1。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、苯基或1-3個(gè)碳原子的烷氧基，R1、R6和R7各自為氫，n為1，R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。在一些具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述活性藥物為化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選化合物A·HCl。
在一些實(shí)施方案中所述活性藥物占藥物組合物重量的約15％至約25％、或約20％至約22％、或約20％至約40％、或約30％至約40％；
填充劑成分占藥物組合物重量的約50％至約70％、或約60％至約66％、或約40％至約70％、或約40％至約50％；任選密封衣(seal coat)成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％、或約1％至約3％、或約1％至約2％、或約2％至約3％；腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％、或約8％至約12％、或約12％至約16％、或約8％至約16％、或約9％至約11％、或約9.6％至約10.6％、或約10.0％至約10.2％；任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約1％、或約0.1％至約0.3％、或約0.1％至約3％；任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％、或約0.5％至約1.0％、或約0.5％至約2.0％；任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％、或約0.05％至約0.3％、或約0.03％至約0.3％；任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％、或約0.005％至約0.025％、或約0.001％至約0.3％；任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％、或約2.5％至約3.5％、或約2％至約3.5％。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約30％至約80％、或約30％至約45％、或約50％至約70％、或約60％至約70％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約40％至約60％、或約10％至約30％；c)任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約2％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％。
在一些實(shí)施方案中，助流劑成分、增塑劑成分、中和劑成分、表面活性劑成分和潤(rùn)滑劑成分都存在于制劑中。
在一些實(shí)施方案中，填充劑成分包括一種或多種下列成分微晶纖維素、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素、纖維素膠、聚乙二醇、取代纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、磷酸鈣、無(wú)水磷酸二鈣、金屬硅鋁酸鹽、硅鋁酸鎂(例如Neusilin)、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金屬磷酸鹽、金屬碳酸鹽和碳酸鎂。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，填充劑包括微晶纖維素。
在一些實(shí)施方案中，任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分OpadryII Clear、其它Opadry包衣材料、Kollicoat、麥芽糖糊精、Pure-Cote、Pharmacoat或者其它纖維素包衣材料或淀粉包衣材料。
在一些實(shí)施方案中，腸溶衣成分包括一種或多種下列成分甲基丙烯酸酯共聚物，其中該共聚物在某一pH值時(shí)具有陰離子官能團(tuán)，例如EudragitL30D-55干燥聚合物，或者具有陽(yáng)離子官能團(tuán)，例如Eudragit甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，或者該共聚物沒(méi)有官能團(tuán)，即該共聚物不依賴(lài)pH值，并因此呈中性，例如EudragitNE 30D/40 D；甲基丙烯酸共聚物，例如Acryl-EZE；含HPMC腸溶包衣系統(tǒng)，例如SpectrablendTM；CAP；HPMCP；丙烯酸聚合物，例如Eastacryl，或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯型包衣材料。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，腸溶衣成分包括EudragitL30D-55干燥聚合物。在這樣的實(shí)施方案中，其聚物、聚合物或包衣系統(tǒng)可為多種形式，例如顆粒、固體物質(zhì)、分散體或有機(jī)溶液。
在一些實(shí)施方案中，任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分甘油單酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉狀纖維素、乳糖、硬脂酸鹽、磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鹽和二氧化硅氣凝膠。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，助流劑包括甘油單酯和甘油二酯，例如Imwitor900K。
在一些實(shí)施方案中，任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯和三乙醇胺。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，增塑劑成分包括檸檬酸三乙酯。
在一些實(shí)施方案中，任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分NaOH、KOH和NH4OH。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，增塑劑成分包括NaOH。
在一些實(shí)施方案中，任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，表面活性劑成分包括聚山梨酯80。
在一些實(shí)施方案中，任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分滑石粉、金屬硬脂酸鹽、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬十二烷基硫酸鹽、硅石(例如Aerosil200)和氯化鈉。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑成分包括滑石粉。
在一些實(shí)施方案中，所述活性藥物包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選化合物A·HCl；填充劑成分包括微晶纖維素；密封衣成分包括OpadryII clear；腸溶衣成分包括EudragitL30D-55干燥聚合物；助流劑成分包括甘油單酯和甘油二酯；增塑劑成分包括檸檬酸三乙酯；中和劑成分包括NaOH；表面活性劑成分包括聚山梨酯80；潤(rùn)滑劑成分包括滑石粉。
在上述各組合物的一些實(shí)施方案中，所述組合物包含大量腸溶衣小丸。在一些這樣的實(shí)施方案中，將腸溶衣小丸裝入膠囊中。
本發(fā)明還提供所公開(kāi)的藥物組合物的制備方法，該方法包括a)制備含有所述填充劑和所述活性藥物的未包衣小丸；b)任選給未包衣小丸打底衣；和c)在小丸表面包裹上腸溶衣層。
在一些實(shí)施方案中，該方法還包括以下步驟d)將所述小丸充填于膠囊中以達(dá)到化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選化合物A·HCl的預(yù)定劑量。
在一些實(shí)施方案中，步驟(a)包括i)將填充劑和活性藥物混合制成混合物；ii)將混合物用濕制粒法制成顆粒；和iii)對(duì)顆粒進(jìn)行擠壓并使之團(tuán)成球狀。
在一些實(shí)施方案中，步驟(c)包括i)制備包含所述腸溶衣、所述增塑劑、所述中和劑和所述表面活性劑的懸浮液；和ii)將所述懸浮液噴霧到所述小丸表面。
本發(fā)明還提供用本文所述方法獲得的產(chǎn)品。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含大量腸溶衣小丸的藥物組合物，所述小丸包含下列成分a)活性藥物，占藥物組合物重量的約20％至約22％；b)填充劑，占藥物組合物重量的約60％至約66％；c)任選密封衣，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約2％；
d)腸溶衣，占藥物組合物重量的約8％至約12％；e)任選助流劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約0.3％；f)任選增塑劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約1.0％；g)任選中和劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.05％至約0.3％；h)任選表面活性劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.025％；和i)任選潤(rùn)滑劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約2.5％至約3.5％；其中所述活性藥物包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選化合物A·HCl；填充劑成分包括微晶纖維素；密封衣成分當(dāng)存在時(shí)包括OpadryII Clear；腸溶衣成分包括甲基丙烯酸共聚物，例如EudragitL30D-55；助流劑成分當(dāng)存在時(shí)包括甘油單酯和甘油二酯；增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括檸檬酸三乙酯；中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括NaOH；表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括聚山梨酯80；和潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括滑石粉。
在一些實(shí)施方案中，所述成分(c)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)都存在。
在各前述藥物組合物和方法的一些實(shí)施方案中，該組合物包含以下劑量的活性藥物約0.5mg至約5.0mg、或約1.0mg至約3.0mg、或約1.5mg至約2.5mg、或約20mg至約30mg、或約22.5mg至約27.5mg、或約24.0mg至約26.0mg、或約50mg至約100mg、或約65mg至約85mg、或約70mg至約80mg、或約75mg至約125mg、或約90mg至約110mg、或約72mg至約76mg、或約20mg至約110mg。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述組合物包含以下劑量的活性藥物約50.0mg至約750.0mg、或約50.0mg至約200.0mg、或約100.0mg至約175.0mg、或約125.0mg至約175.0mg。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述組合物包含以下劑量的活性藥物約100.0mg至約750.0mg、或約150.0mg至約750.0mg、或約200.0mg至約750.0mg、或約300.0mg至約750.0mg。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含以下劑量的活性藥物約2mg、約4mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg、或約750mg。
在本文所述各藥物組合物的一些實(shí)施方案中，所述組合物還可包括持續(xù)釋放成分。在一些實(shí)施方案中，持續(xù)釋放成分為分布于任選密封衣成分和腸溶衣成分間的包衣材料。在一些實(shí)施方案中，持續(xù)釋放包衣材料包含控制釋放賦形劑，例如一種或多種下列成分明膠、蟲(chóng)膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蠟或巴西棕櫚蠟。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示按照本發(fā)明給予單劑量150mg化合物A溶液劑與本發(fā)明腸溶劑型后的化合物A平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖。
圖2顯示健康受試者口服單劑量和多(q12h)劑量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl血漿濃度(平均值±SEM)對(duì)時(shí)間的曲線圖。
圖3顯示健康受試者口服多(q12h)劑量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl谷血漿濃度(trough plasma concentration)。
圖4A顯示年輕健康受試者口服單劑量和多(q12h)劑量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HClCmax與劑量之間的關(guān)系。
圖4B顯示年輕健康受試者口服單劑量和多(q12h)劑量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HClAUC與劑量之間的關(guān)系。
圖5顯示精神分裂癥患者口服單劑量或多(q12h)劑量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl血漿濃度(平均值±SEM)對(duì)時(shí)間的曲線圖。
圖6顯示精神分裂癥患者口服多(q12h)劑量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl谷血漿濃度。
圖7A顯示精神分裂癥患者口服單劑量和多(q12h)劑量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl Cmax與劑量之間的關(guān)系。
圖7B顯示精神分裂癥患者口服單劑量和多(q12h)劑量的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl AUC與劑量之間的關(guān)系。
發(fā)明詳述在早期毒理學(xué)試驗(yàn)中，記載了狗對(duì)化合物A·HCl的口服混懸劑產(chǎn)生催吐反應(yīng)。開(kāi)發(fā)了延遲釋放藥物的腸溶衣膠囊劑。在用狗進(jìn)行毒理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)這種制劑提高了耐受性并且允許較高劑量。在對(duì)人體臨床研究中，開(kāi)發(fā)了腸溶衣小丸劑，它在劑量靈活性方面優(yōu)于腸溶衣膠囊劑，而且在腸道內(nèi)更均勻地釋放。
因此，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物、尤其是抗精神病藥和抗肥胖癥藥化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選化合物A·HCl。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物為延遲釋放制劑。在一些這樣的實(shí)施方案中，延遲釋放通過(guò)腸溶包衣實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包括腸溶衣小丸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含以下成分的藥物組合物a)藥用有效量的活性藥物，占藥物組合物重量的約10％至約80％；b)填充劑，占藥物組合物重量的約10％至約80％；c)任選密封衣，占藥物組合物重量的約0.01％至約5％；d)腸溶衣，占藥物組合物重量的約0.01％至約20％；e)任選助流劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約20％；f)任選增塑劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約3％；g)任選中和劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約1.5％；h)任選表面活性劑，占藥物組合物重量的約0.001％至約1.0％；和i)任選潤(rùn)滑劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約5.0％；其中所述活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有以下結(jié)構(gòu)式I 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基甲?；?、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、氰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰基、1-6個(gè)碳原子的烷酰氨基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、各烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?、6-8個(gè)碳原子的芳?；?、5-7個(gè)碳原子的芳基、C6-C13烷基芳基(其中芳基具有5-7個(gè)碳原子)、5-7元雜芳基或6-13元烷基雜芳基(其中雜芳基具有5-7個(gè)原子)，其中任何含有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨(dú)立地為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)狀部分4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷烴、4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯烴、5-10個(gè)碳原子的橋二環(huán)烷烴、5-10個(gè)碳原子的橋二環(huán)烯烴、吡喃或噻喃，其中硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中由R4和R5構(gòu)成的環(huán)狀部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立地為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；和虛線表示任選雙鍵。
在一些實(shí)施方案中，R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-7個(gè)碳原子的芳基。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷酰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-7個(gè)碳原子的芳基。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，優(yōu)選R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷烴或環(huán)烯烴，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子任選被1-4個(gè)碳原子的烷基取代。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，優(yōu)選R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴。在一些實(shí)施方案中，R6和R7各自為氫。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，n為1。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、苯基或1-3個(gè)碳原子的烷氧基，R1、R6和R7各自為氫，n為1，R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
在一些具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述活性藥物為化合物A·HCl。
在一些實(shí)施方案中所述活性藥物占藥物組合物重量的約15％至約25％、或約20％至約22％、或約20％至約40％、或約30％至約40％；填充劑成分占藥物組合物重量的約50％至約70％、或約60％至約66％、或約40％至約70％、或約40％至約50％；任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％、或約1％至約3％、或約1％至約2％、或約2％至約3％；腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％、或約8％至約12％、或約12％至約16％、或約8％至約16％、或約9％至約11％、或約9.6％至約10.6％、或約10.0％至約10.2％；任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約1％、或約0.1％至約0.3％、或約0.1％至約3％；任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％、或約0.5％至約1.0％、或約0.5％至約2.0％；任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％、或約0.05％至約0.3％、或約0.03％至約0.3％；任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％、或約0.005％至約0.025％、或約0.001％至約0.3％；和任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％、或約2.5％至約3.5％、或約2％至約3.5％。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約30％至約80％、或約30％至約45％、或約50％至約70％、或約60％至約70％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約40％至約60％、或約10％至約30％；c)任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約2％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％。
在一些實(shí)施方案中，助流劑成分、增塑劑成分、中和劑成分、表面活性劑成分和潤(rùn)滑劑成分都存在于組合物中。
在本文所述藥物組合物和方法的一些實(shí)施方案中，所述組合物包含以下劑量的活性藥物約0.5mg至約5.0mg、或約1.0mg至約3.0mg、或約1.5mg至約2.5mg、或約20mg至約30mg、或約22.5mg至約27.5mg、或約24.0mg至約26.0mg、或約50mg至約100mg、或約65mg至約85mg、或約70mg至約80mg、或約75mg至約125mg、或約90mg至約110mg、或約72mg至約76mg。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述組合物包含以下劑量的活性藥物約50.0mg至約750.0mg、或約50.0mg至約200.0mg、或約100.0mg至約175.0mg、或約125.0mg至約175.0mg。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述組合物包含以下劑量的活性藥物約100.0mg至約750.0mg、或約150.0mg至約750.0mg、或約200.0mg至約750.0mg、或約300.0mg至約750.0mg。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含以下劑量的活性藥物約2mg、約4mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg或約750mg。
在上述各組合物的一些實(shí)施方案中，所述組合物包含大量腸溶衣小丸。在一些這樣的實(shí)施方案中，將腸溶衣小丸裝入膠囊中。
本發(fā)明還提供所公開(kāi)的藥物組合物的制備方法，該方法包括a)制備含有所述填充劑和所述活性藥物的未包衣小丸；b)任選給未包衣小丸打底衣；和c)在小丸表面包裹上腸溶衣層。
在一些實(shí)施方案中，該方法還包括以下步驟d)將所述小丸充填于膠囊中以達(dá)到化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選化合物A·HCl的預(yù)定劑量。
在一些實(shí)施方案中，步驟(a)包括i)將填充劑和活性藥物混合制成混合物；ii)將混合物用濕制粒法制成顆粒；和iii)對(duì)顆粒進(jìn)行擠壓并使之團(tuán)成球狀。
在一些實(shí)施方案中，步驟(c)包括i)制備包含所述腸溶衣、所述增塑劑、所述中和劑和所述表面活性劑的懸浮液；和ii)將所述懸浮液噴霧到所述小丸表面。
本發(fā)明還提供用本文所述方法獲得的產(chǎn)品。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含本文所述組合物的大量腸溶衣小丸的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述小丸包含下列成分a)活性藥物，占藥物組合物重量的約20％至約22％；b)填充劑，占藥物組合物重量的約60％至約66％；c)任選密封衣，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約2％；d)腸溶衣，占藥物組合物重量的約8％至約12％；e)任選助流劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約0.3％；，f)任選增塑劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約1.0％；g)任選中和劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.05％至約0.3％；h)任選表面活性劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.025％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約2.5％至約3.5％；其中所述活性藥物包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選化合物A·HCl；填充劑成分包括微晶纖維素；密封衣成分當(dāng)存在時(shí)包括OpadryII Clear；腸溶衣成分包括甲基丙烯酸共聚物，例如EudragitL30D-55；助流劑成分當(dāng)存在時(shí)包括甘油單酯和甘油二酯；增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括檸檬酸三乙酯；中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括NaOH；表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括聚山梨酯80；和潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括滑石粉。
在含上述大量腸溶衣小丸的藥物組合物的一些實(shí)施方案中，該活性藥物占藥物組合物重量的約30％至約80％、或約30％至約45％、或約50％至約70％、或約60％至約70％；填充劑成分占藥物組合物重量的約40％至約60％、或約10％至約30％；任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％；腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％；任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約2％；任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％；任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％；任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％；任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％。
在一些實(shí)施方案中，所述成分(c)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)都存在。
在一些實(shí)施方案中，尤其是填充劑少于約30％或少于約25％的實(shí)施方案中，小丸中還包含粘合劑有利于促進(jìn)小丸粘合在一起?？墒褂萌魏我阎乃幬镏苿┯谜澈蟿?，例如但不限于HPMC和聚乙烯吡咯烷酮。合適粘合劑的其它實(shí)例可參見(jiàn)例如Remington′sPharmaceutical Sciences，參見(jiàn)下文。粘合劑可以任何有效量存在，例如占藥物組合物重量的約5％以下。
在本文所述各藥物組合物的一些實(shí)施方案中，所述組合物還包含持續(xù)釋放成分。通常，持續(xù)釋放成分為使活性藥物持續(xù)釋放的包衣材料。在一些實(shí)施方案中，持續(xù)釋放包衣分布于任選密封衣成分和腸溶衣成分之間。一般而言，持續(xù)釋放包衣材料包括一種或多種控制釋放賦形劑。任何本領(lǐng)域已知的這類(lèi)物質(zhì)都是合適的。合適控制釋放賦形劑的實(shí)例包括一種或多種下列成分明膠、蟲(chóng)膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蠟或巴西棕櫚蠟。合適的控制釋放賦形劑的其它實(shí)例參見(jiàn)上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。
應(yīng)當(dāng)明白，本文所述藥物組合物成分的重量百分比為組成最終藥物組合物的各種成分的百分比，與膠囊無(wú)關(guān)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包括腸溶衣小丸或者由腸溶衣小丸組成。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述組合物的所需劑量用所需量的腸溶衣小丸填充膠囊或類(lèi)似遞藥載體來(lái)實(shí)現(xiàn)。在某些情況下需要低劑量，可將另外的填充劑加入腸溶衣活性小丸中以增加膠囊的充填重量?？墒褂盟帉W(xué)領(lǐng)域任何常用的填充劑。這樣的附加填充劑的非限制性實(shí)例為惰性糖球。
活性藥物通常占藥物組合物重量的約10％至約80％。在一些實(shí)施方案中，活性藥物占藥物組合物重量的約15％至約25％、或約20％至約22％、或約30％至約40％。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，活性藥物占藥物組合物重量的約30％至約80％、或約30％至約45％、或約50％至約70％、或約60％至約70％。在一些實(shí)施方案中，活性藥物包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽。
填充劑成分通常占藥物組合物重量的約10％至約80％、或約50％至約70％、或約60％至約66％、或約40％至約50％。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，填充劑成分占藥物組合物的約10％至約30％、或約10％至約20％。填充劑成分可包括有利于制備藥物制劑的任何填充劑化合物。合適填充劑的實(shí)例包括一種或多種下列成分微晶纖維素、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素、纖維素膠、聚乙二醇、其它取代纖維素(例如乙基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素)、磷酸鈣(例如無(wú)水磷酸二鈣)、金屬硅鋁酸鹽(例如硅鋁酸鎂(例如Neusilin))、含糖或碳水化合物的化合物(例如甘露醇、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉和木糖醇)以及金屬磷酸鹽和金屬碳酸鹽(例如碳酸鎂)。其它合適的填充劑材料可參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，其通過(guò)整體引用結(jié)合到本文中。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，填充劑為微晶纖維素。
通常，本發(fā)明藥物組合物為延遲釋放制劑。在一些實(shí)施方案中，延遲釋放通過(guò)腸溶衣成分(耐胃酸包衣)實(shí)現(xiàn)，該成分阻止活性藥物在小腸之前釋放。因此，在一些實(shí)施方案中，腸溶衣成分對(duì)活性藥物的釋放提供稍大于胃內(nèi)的pH值(即，pH約大于1-2)，優(yōu)選在合適pH下以便活性藥物在小腸內(nèi)釋放(例如pH至少約為5；例如pH約為5-7)。
在一些實(shí)施方案中，密封衣(即底衣)任選首先使用，其在腸溶包衣之前提供較均勻表面。在一些實(shí)施方案中，密封衣本質(zhì)上是立即釋放包衣層；即其非顯著延遲釋放包衣下的成分?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的許多合適密封衣。這樣的密封衣的非限制性實(shí)例包括一種或多種下列成分OpadryII Clear、其它Opadry包衣材料(Colorcon)、Kollicoat(IR，IR White或保護(hù)級(jí)，BASF)、麥芽糖糊精和Pure-Cote(Grain Processing Corp.，Muscatine，Iowa)、Pharmacoat(羥丙基甲基纖維素型聚合物，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，New York，NY)，以及其它纖維素包衣材料或淀粉包衣材料。其它實(shí)例可參見(jiàn)上文所述的Remington’s Pharmaceutical Sciences。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，密封衣成分包括OpadryII clear。通常，任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約5％、或約0.5％至約3％、或約1％至約2％、或約2％至約3％。
腸溶衣成分通常占藥物組合物重量的約0.01％至約20％、或約5％至約15％、或約8％至約12％、或約12％至約16％、或約9％至約11％、或約9.6％至約10.6％、或約10.0％至約10.2％。腸溶衣成分可包括藥學(xué)領(lǐng)域任何有益的腸溶衣材料。
腸溶衣通常包括一種或多種聚合物，它們適合賦予包衣腸釋放的特征。合適的腸溶衣成分(耐胃酸包衣)的實(shí)例包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)(例如AquacoatCPD)、共處理的聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)(例如Suretetic)、苯三甲酸醋酸纖維素(CAT)、甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit型聚合物，Rhm America，LLC，Piscataway，NJ，Rhm GmbH & Co.KG子公司，Germany，Degussa AG分部)例如EudragitL30D-55干燥聚合物，當(dāng)pH值為羧酸(30％固體)時(shí)其為帶陰離子官能團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物分散體、Acryl-EZE(Colorcon，West Point，PA)(其為C型甲基丙烯酸共聚物)、Eastacryl(EastmanChemical Company，Kingsport，TN)(其為丙烯酸聚合物的水分散體)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)以及其它含HPMC腸溶包衣系統(tǒng)，例如SpectrablendTM(Sensient Pharmaceutical Technologies，South Plainfield，NJ)。其它實(shí)例可參見(jiàn)上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，腸溶衣成分包括EudragitL30D-55干燥聚合物。在一些實(shí)施方案中，使用包衣使腸聚合物(例如EudragitL30D-55干燥聚合物)的重量增加相對(duì)于未包衣小丸重量而言為約12％至約22％。
任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)通常占藥物組合物重量的約0.01％至約2％、或約0.01％至約1％、或約0.1％至約0.3％、或約0.1％至約3％。助流劑可為本領(lǐng)域已知的任何助流劑。非限制性實(shí)例包括一種或多種下列成分甘油單酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉狀纖維素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鹽和二氧化硅氣凝膠。其它實(shí)例可參見(jiàn)上文所述的Remington’sPharmaceutical Sciences。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，助流劑包括甘油單酯和甘油二酯，例如Imwitor900K。
任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)通常占藥物組合物重量的約0.01％至約3％、約0.1％至約1.5％、或約0.5％至約1.0％、或約0.5％至約2.0％。許多增塑劑可用于本文所述的組合物。非限制性實(shí)例包括一種或多種下列成分檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯和三乙醇胺。其它合適的增塑劑實(shí)例可參見(jiàn)上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，增塑劑成分包括檸檬酸三乙酯。
任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)通常占藥物組合物重量的約0.01％至約1.5％、約0.01％至約0.8％、或約0.05％至約0.3％、或約0.003％至約0.3％?？墒褂盟帉W(xué)領(lǐng)域適宜的任何中和化合物。非限制性實(shí)例包括一種或多種下列成分NaOH、KOH和NH4OH。其它合適的表面活性劑實(shí)例可參見(jiàn)上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，中和劑成分包括NaOH。
任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)通常占藥物組合物重量的約0.001％至約1.0％、約0.005％至約0.05％、或約0.005％至約0.025％、或約0.001％至約0.3％?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的許多表面活性劑。非限制性實(shí)例包括一種或多種下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉以及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯。其它合適的表面活性劑的實(shí)例可參見(jiàn)上文所述的Remington’sPharmaceutical Sciences。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，表面活性劑成分包括聚山梨酯80。
任選潤(rùn)滑劑成分通常占藥物組合物重量的約0.01％至約5.0％、約1％至約4％、或約2.5％至約3.5％、或約2.0％至約3.5％。本領(lǐng)域已知的許多潤(rùn)滑劑都可用于本發(fā)明組合物。合適潤(rùn)滑劑的非限制性實(shí)例包括一種或多種下列成分滑石粉、金屬硬脂酸鹽、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬十二烷基硫酸鹽、硅石(例如Aerosil200)和氯化鈉。合適潤(rùn)滑劑的其它實(shí)例可參見(jiàn)上文所述的Remington’s PharmaceuticalSciences。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑成分包括滑石粉。
本文所述制劑可包括任何適宜口服的形式，包括片劑、小丸劑、膠囊劑、口腔含化劑、藥片、錠劑以及口服液、混懸劑等。優(yōu)選膠囊劑。含本發(fā)明制劑的膠囊劑或片劑也可與其它活性化合物或惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物合用，例如藥學(xué)上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、粉狀纖維素例如結(jié)晶纖維素和微晶纖維素、面粉、明膠、樹(shù)膠等。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，將這些制劑裝入膠囊中。
片劑可通過(guò)常規(guī)壓制法制備，并利用藥學(xué)上可接受的稀釋劑或填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、絡(luò)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干燥淀粉和粉狀糖。
與本發(fā)明制劑一起使用的另外的薄膜包衣材料為本領(lǐng)域已知的，通常由聚合物(通常為纖維素型聚合物)、著色劑和增塑劑組成。薄膜包衣制劑中還可包含另外的成分例如濕潤(rùn)劑、糖、香料、油和潤(rùn)滑劑以賦予薄膜包衣某些特征。本文的組合物和制劑也可合并加工成固體，然后裝入膠囊中，例如裝入明膠膠囊中。
應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明制劑的某些成分具有多重功能。在一些這樣的例子中，給出成分的功能可視為單一的，即使其性質(zhì)可允許多重功能性。
本文的藥物組合物和賦形劑系統(tǒng)也可含抗氧化劑或抗氧化劑混合物，例如抗壞血酸?？墒褂玫钠渌寡趸瘎┌箟难徕c和抗壞血酸棕櫚酸酯，任選與適量抗壞血酸聯(lián)合使用。抗氧化劑的實(shí)例以重量計(jì)占約15％以下，例如約0.05％至約15％、約0.5％至約15％或約0.5％至約5％。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物基本上不含抗氧化劑。
本領(lǐng)域已知的另外的許多賦形劑、劑型、分散劑等適用于本發(fā)明固體分散體，有關(guān)內(nèi)容參見(jiàn)例如上文所述的Remington’sPharmaceutical Sciences。
在一些實(shí)施方案中，包含化合物A·HCl的藥物組合物以及包含本文所述化合物的劑型對(duì)有需要的患者提供治療有效量的化合物A·HCl。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，這樣的劑量可通過(guò)本發(fā)明單一劑型或單位劑型提供，或者給予多種這樣的劑型達(dá)到劑量。例如，在一些實(shí)施方案中，對(duì)患者24小時(shí)給予總劑量約350mg至約400mg化合物A·HCl進(jìn)行治療，優(yōu)選一日兩次，每次給予約175mg至約200mg?？山o予本發(fā)明單一劑型達(dá)到這樣的劑量，即含本發(fā)明組合物的劑型或者由本發(fā)明組合物組成的劑型，其中包含所需劑量的化合物A·HCl?；蛘?，可使用含所需劑量的多種這類(lèi)劑型。例如，可使用各100mg本發(fā)明化合物的兩種劑型達(dá)到200mg化合物A·HCl的劑量。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑提供腸道釋放的活性藥物，優(yōu)選化合物A·HCl。在一些實(shí)施方案中，有效釋放的化合物A·HCl提供精神分裂癥病人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于100mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為33.23hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是100mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與100mg的平均AUC值大致成比例；或精神分裂癥病人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于150mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為54.88hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是150mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與150mg的平均AUC值大致成比例；或精神分裂癥病人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于250mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為173.49hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是250mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與250mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于25mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為8.73hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是25mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與25mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于50mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為26.49hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是50mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與50mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于75mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為24.95hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是75mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與75mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于100mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為62.76hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是100mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與100mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于150mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為109.50hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是150mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與150mg的平均AUC值大致成比例；或健康人的化合物A·HCl平均血漿濃度曲線，對(duì)于250mg劑量的化合物A·HCl，平均AUCss約為234.75hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是250mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與250mg的平均AUC值大致成比例；或健康人或精神分裂癥患者的Tmax為約4小時(shí)至約6.5小時(shí)。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供約2mg至約150mg化合物A·HCl的單位劑型，給予受試者這種劑型后約4-8小時(shí)達(dá)到化合物A的Cmax。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含化合物A·HCl和可降解包衣的藥物單位劑型；其特征在于包衣降解使30％以下的化合物A在2小時(shí)后釋放。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供具有均一劑量的化合物A·HCl的藥物單位劑型，口服給藥后的溶出分布圖顯示了這類(lèi)劑型的特征在于化合物A·HCl的釋放使化合物A的Cmax在受試者用藥后約4-8小時(shí)出現(xiàn)。在一些這樣的實(shí)施方案中，這類(lèi)劑型包含大量腸溶衣小丸。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含化合物A·HCl和粘合劑或填充劑的包衣擠壓物，其特征在于當(dāng)配制為單位劑型時(shí)，化合物A·HCl的釋放使化合物A的Cmax在受試者用藥后約4-8小時(shí)出現(xiàn)。在一些這樣的實(shí)施方案中，填充劑或粘合劑選自一種或多種下列成分微晶纖維素、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素、纖維素膠、聚乙二醇、取代纖維素(乙基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素)、磷酸鈣、無(wú)水磷酸二鈣、金屬硅鋁酸鹽(硅鋁酸鎂(Neusilin))、含糖或碳水化合物的化合物(甘露醇、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇)、金屬磷酸鹽、金屬碳酸鹽(碳酸鎂)，優(yōu)選微晶纖維素。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含化合物A·HCl制劑的制備方法，該方法的步驟包括制備含化合物A·HCl的小丸；和在小丸表面包裹上含腸溶衣聚合物的腸溶衣層，用量為腸溶衣聚合物的增加重量相對(duì)于未包衣小丸重量而言為約12％至約22％。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含化合物A·HCl制劑的制備方法，該方法的步驟包括制備含化合物A·HCl的小丸；和在小丸表面包裹上腸溶衣層，其中包衣層在給予制劑后降解，并使化合物A·HCl釋放，化合物A的Cmax在受試者用藥后約4-8小時(shí)出現(xiàn)。在一些這樣的實(shí)施方案中，包衣溶出分布圖的特征是2小時(shí)后化合物A·HCl的釋放在30％以下。
如下所述，給予本發(fā)明制劑后，于穩(wěn)態(tài)給藥后約24-28小時(shí)觀察到一個(gè)較小的第二峰。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑提供化合物A·HCl血清水平的特征是最大峰后出現(xiàn)稍低的第二峰。
除非另有說(shuō)明，否則本文使用的“Cmax”、“Tmax”和“AUC”值為“平均”值，指的是個(gè)體患者的觀測(cè)值。而且，除非另有說(shuō)明，否則Cmax、Tmax和AUC值為穩(wěn)態(tài)規(guī)律性時(shí)間間隔(例如每12小時(shí))數(shù)天(例如多劑量給予)時(shí)的觀測(cè)值或者單劑量給予的觀測(cè)值。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑提供釋放活性藥物例如化合物A·HCl的特征，其與下述一個(gè)或多個(gè)動(dòng)力學(xué)參數(shù)一致，例如Cmax、Tmax和AUC。本發(fā)明這樣的實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)包括本文表格和附圖中所述的±20％的參數(shù)值。
本文使用的烷基是指脂肪族烴鏈，包括但不限于直鏈和支鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級(jí)烷基是指1-3個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氨基是指R-C(＝O)-NH-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷酰基是指R-C(＝O)-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氧基是指R-C(＝O)-O-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷磺酰氨基是指R-S(O)2-NH-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷磺酰基是指R-S(O)2-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指R-O-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的芳基是指5-7元芳族單碳環(huán)，例如苯基。雜芳基是指5-7元芳族單碳環(huán)，其中含有1-2個(gè)可獨(dú)立地為氮、氧或硫的雜原子。
本文使用的芳?；侵窤r-C(＝O)-，其中Ar為如上定義的芳基。例如，C6-C8芳?；侵窤r-C(＝O)-，其中Ar為5-7元芳族碳環(huán)。
本文使用的烷基芳基是指-R-Ar，其中Ar為如上定義的芳基，R為具有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的烷基。烷基芳基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。本文使用的烷基雜芳基是指-R-hetAr，其中hetAr為如上定義的雜芳基，R為具有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的氨基甲?；侵窷H2-C(＝O)-。
本文使用的烷氧羰基是指R-O-C(＝O)-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的芳烷氧基羰基是指Ar-Ra-O-C(＝O)-，其中Ar為如上所述的芳基，Ra為1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
本發(fā)明藥物組合物可用于治療精神障礙，包括精神病，例如精神分裂癥(包括類(lèi)偏狂型、錯(cuò)亂型、緊張型和混合型)、精神分裂癥樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病以及其它未分類(lèi)的精神病；L-DOPA-誘發(fā)性精神?。话柎暮ＤV呆相關(guān)精神?。慌两鹕∠嚓P(guān)精神??；雷維小體(Lewy body)病相關(guān)精神病；雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙以及循環(huán)型雙相性精神障礙；抑郁癥，例如嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性障礙、物質(zhì)誘發(fā)性情緒障礙以及其它未分類(lèi)的抑郁癥；情緒發(fā)作，例如嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合型發(fā)作和輕度躁狂發(fā)作；焦慮癥，例如驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥、物質(zhì)誘發(fā)性焦慮癥以及其它未分類(lèi)的焦慮癥；適應(yīng)障礙，例如伴有焦慮和/或抑郁性情緒的適應(yīng)障礙；智力缺陷疾病，例如癡呆、阿爾茨海默病和記憶缺陷；進(jìn)食障礙(例如過(guò)食癥、神經(jīng)性貪食癥或神經(jīng)性厭食癥)以及哺乳動(dòng)物可能出現(xiàn)的上述精神障礙的混合型。例如，情緒障礙(例如抑郁癥或雙相性精神障礙)常伴有精神障礙(例如精神分裂癥)。有關(guān)上述精神病的更詳細(xì)介紹可以參見(jiàn)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。
本發(fā)明藥物組合物也可用于治療癲癇；偏頭痛；性功能障礙；睡眠障礙；胃腸疾病，例如胃腸運(yùn)動(dòng)障礙；肥胖癥以及肥胖癥相關(guān)疾病，包括II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高脂血癥、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠性呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、一些癌癥、一些不育癥和早死。本發(fā)明藥物組合物還可用于治療例如創(chuàng)傷、中風(fēng)和脊髓損傷相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。因此，在所述疾病或創(chuàng)傷期間或之后，本發(fā)明藥物組合物可用于改善或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的進(jìn)一步退化。上述改善包括維持或改善運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)性技能、控制、協(xié)調(diào)和力量。
因此，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)的上述各種疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。本文使用的“治療”是指部分或完全緩解、抑制、預(yù)防、改善和/或減輕疾病。例如，本文使用的“治療”包括部分或完全緩解、抑制或減輕所述病癥。
本文給出的材料、方法和實(shí)例應(yīng)當(dāng)為說(shuō)明性的，而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。本文提到的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利以及其它參考文獻(xiàn)都通過(guò)整體引用結(jié)合到本文中。
實(shí)施例應(yīng)當(dāng)知道，本文所公開(kāi)的組合物的各種成分的最佳數(shù)量可隨組合物制備時(shí)所選擇的工藝參數(shù)而變化。本文提供的實(shí)施例在任何方面都不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1含化合物A·HCl的腸溶衣膠囊劑的制備將97.75％化合物A·HCl顆粒、2％交聚維酮(Crospovidone)和0.25％硬脂酸鎂制成高劑量膠囊劑。加入乳糖稀釋劑制備低規(guī)格膠囊劑。用濕顆粒制粒法制備顆粒。依次使用Clear Opadry底衣、Eudragit水分散體，將膠囊在包衣鍋中進(jìn)行包衣。將包衣材料置于約30-35℃溫床直到Eudragit聚合物的％重量增加能夠防止藥物在酸中釋放，但在大約60分鐘內(nèi)在pH值6.8的緩沖液中完全釋放。小批量膠囊劑用溶劑手工制備。
實(shí)施例2含化合物A·HCl腸溶衣小丸的膠囊劑的制備這些制劑由含化合物A·HCl的小丸組成，所述小丸包括底衣和腸溶衣。用腸溶衣小丸(大約20％w/w化合物A·HCl)的普通貯料通過(guò)調(diào)節(jié)填充重量制備三種規(guī)格膠囊劑。將惰性糖球加入到2mg膠囊的腸溶衣活性小丸中，使總填充重量達(dá)到25mg和75mg膠囊填充重量。化合物A·HCl腸溶衣小丸的制備用擠壓/球化處理法制備25％的化合物A·HCl未包衣小丸。25％的化合物A·HCl未包衣小丸由25％的化合物A·HCl藥物和75％的微晶纖維素(MCC)組成。使用USP水制備25％化合物A·HCl和MCC的濕顆粒。丸芯用下面的擠壓和球化處理法制備。
根據(jù)下列步驟制備25％的化合物A·HCl未包衣小丸1.將微晶纖維素(75％)和化合物A·HCl(25％)混合5分鐘。
2.用純凈水USP將混合物顆?；瞥蛇m于擠壓的濕團(tuán)。
3.用配備有1.0mm篩的NicaTM擠壓機(jī)/球化機(jī)擠壓所述顆粒。
4.用NicaTM擠壓機(jī)/球化機(jī)使擠出料團(tuán)成球狀。球化作用時(shí)間約5分鐘。
5.小丸在進(jìn)料口溫度50℃±5℃的流化床干燥機(jī)中干燥直至于100℃的Computrac上測(cè)試水分含量為3-4％。
用上述步驟制備的25％的化合物A·HCl未包衣小丸的典型粒度分布見(jiàn)下表1
表1
20％的化合物A·HCl腸溶衣小丸的制備從不同包衣水平中選取25％的化合物A·HCl小丸的腸溶衣水平，該水平既對(duì)酸具有完全保護(hù)又具有最低包衣水平。經(jīng)過(guò)測(cè)定，在腸溶衣層，14％干燥Eudragit聚合物重量增加可提供藥物對(duì)酸的完全保護(hù)，然后使藥物在緩沖相釋放，幾乎100％的藥物會(huì)在2小時(shí)后在pH6.8緩沖液中釋放。
用過(guò)程中溶出度試驗(yàn)確保小丸充分包衣，以提供酸溶出保護(hù)且在pH6.8緩沖液中完全釋放。
1)給未包衣小丸打底衣用Opadray II Clear給活性小丸打底衣，然后包裹上腸溶衣層。用底衣使腸溶包衣之前的小丸表面均勻。用單硬脂酸甘油酯(Imwitor)配制Eudragit分散體，從而提供沒(méi)有使用滑石粉但潤(rùn)滑性能好的分散體，滑石粉容易堵塞噴嘴且在分散體中不均勻。制備下列制劑底衣包衣溶液(5.0％wt/wt固體)將5.0％wt/wt的Opadry II Clear Y-19-7483溶液用于初始密封衣。如下制備1kg密封衣溶液成分用量OpadryII Clear Y-19-7483 50.00g純凈水，USP/BP/EP 950.00g步驟
1.將純凈水(USP/BP/EP)裝入配備低剪切(Lightnin型)或合適混合器的合適容器中。
2.將OpadryII Clear，Y-19-7483以小增量加入適度攪拌步驟1純凈水(USP/BP/EP)產(chǎn)生的旋渦中。
3.攪拌步驟2混合物至少1小時(shí)或者直到全部OpadryII Clear溶解為止。
4.必要的時(shí)候，用純凈水(USP/BP/EP)使步驟3溶液達(dá)到理論總重量。
5.該溶液于室溫保存于密封容器中待用。當(dāng)于室溫保存時(shí)24小時(shí)內(nèi)使用該溶液。該溶液也可于2℃-10℃保存84小時(shí)。
下列包衣參數(shù)用于初始密封包衣指標(biāo)進(jìn)氣溫度(℃)42排氣溫度(℃)32空氣體積(M3/H) 70霧化空氣(巴)1-1.5噴霧速度(ml/分鐘) 8-10最后干燥排氣溫度(℃)422)在小丸表面包裹上腸溶衣層小丸打底衣后，再包裹上約14％腸溶包衣層(以干燥聚合物重量計(jì)約14.81％wt/wt固體)。包衣溶液的配方和包衣參數(shù)如下所示腸溶包衣分散體(14.81％wt/wt固體)的制備A.IMWITOR900K分散體的制備200g Imwitor900K分散體的配方如下成分用量Imwitor900K20.00g檸檬酸三乙酯 20.00g
吐溫80，蔬菜級(jí) 0.80g純凈水(USP/BP/EP)適量至200.00g步驟1.將純凈水(USP/BP/EP)、Imwitor900K、檸檬酸三乙酯和吐溫80(蔬菜級(jí))倒入合適大小的燒杯中，然后加熱至65℃，同時(shí)用磁力攪拌棒攪拌。
2.用合適的勻化器勻化混合物15分鐘。
3.在冷卻至20℃后，將混合物加入聚合物分散體中。
B.腸溶包衣懸浮液的制備1kg腸溶包衣懸浮液的配方如下成分用量EudragitL30D-55(30％wt/wt固體)分散體 444.44g檸檬酸三乙酯，NF 6.67g步驟A的Imwitor900K分散體 26.67g氫氧化鈉，NF 1N溶液55.56g純凈水(USP/BP/EP)適量至1000.00g步驟1.將EudragitL30D-55裝入配備低剪切(Lightnin型)或適當(dāng)混合器的合適容器中。注意Eudragit應(yīng)當(dāng)用180微米手持篩過(guò)篩后配藥。
2.在適度攪拌下，將檸檬酸三乙酯(NF)和Imwitor900K分散體逐步加入步驟1懸浮液。然后向懸浮液中加入400.00g純凈水并且攪拌持續(xù)至少60分鐘。
3.將1N氫氧化鈉(NF)溶液逐步加入到步驟2懸浮液中以調(diào)節(jié)pH至5.45。
4.必要的時(shí)候，用純凈水(USP/BP/EP)使步驟3懸浮液達(dá)到理論總重量，然后至少混合30分鐘以形成完全均勻的混合物。
5.混合物于室溫?cái)嚢栀A藏48小時(shí)后進(jìn)行噴霧步驟。
6.混合物經(jīng)180微米手持篩過(guò)篩后使用。
腸溶包衣的包衣參數(shù)腸溶包衣步驟的包衣參數(shù)指標(biāo)如下指標(biāo)進(jìn)氣溫度(℃)32排氣溫度(℃)25空氣體積(M3/H) 70霧化空氣(巴)1-1.5噴霧速度(ml/分鐘) 8-10最后干燥排氣溫度(℃)30化合物A·HCl的2mg、25mg、75mg和100mg腸溶衣小丸的配方見(jiàn)下表2表2
在化合物A·HCl的2mg、25mg、75mg和100mg腸溶衣小丸配制中使用的賦形劑的功能見(jiàn)下表3。
表3
實(shí)施例3含75mg、100mg、125mg和150mg規(guī)格化合物A·HCl的腸溶衣小丸膠囊劑的制備使用實(shí)施例2的步驟，不同的是未包衣小丸含有45％化合物A·HCl和55％微晶纖維素(MCC)。小丸包衣如實(shí)施例2一樣進(jìn)行(配方相同重量增加也相同)，但還含有1％的甘油單酯和甘油二酯。然后以150mg劑量填充膠囊。如果需要的話，可填充其它劑量膠囊，例如75mg、100mg或125mg。
實(shí)施例4含200mg、300mg、500mg和750mg規(guī)格化合物A·HCl的腸溶衣小丸膠囊劑的制備使用實(shí)施例2的步驟，不同的是未包衣小丸含有80％化合物A·HCl和20％微晶纖維素(MCC)。小丸包衣如實(shí)施例2一樣進(jìn)行(配方相同重量增加也相同)，但還含有1％的甘油單酯和甘油二酯。然后以200mg、300mg、500mg或750mg劑量填充膠囊。
實(shí)施例5比較口服溶液劑和腸溶制劑將化合物A(150mg)的口服溶液劑和150mg腸溶膠囊劑給予過(guò)夜禁食10小時(shí)的6名年輕健康受試者?？诜o藥后，化合物A溶液劑比腸溶衣膠囊劑(150mg，禁食)吸收更迅速，平均Tmax＝2.3小時(shí)(而膠囊劑平均Tmax＝7.0小時(shí))。如圖1所示，化合物A溶液劑的Cmax約為膠囊劑的1.8倍(溶液劑的平均Cmax＝7.5ng/ml，膠囊劑的平均Cmax＝4.1ng/ml，p＜0.05)。化合物A的消除t1/2大約為6.6小時(shí)。這兩種不同制劑的化合物A AUC、CL/F、Vz/F和t1/2沒(méi)有顯著性差異(p＞0.05)。
上述結(jié)果表明，雖然腸溶膠囊劑的Cmax較小，因此可能降低對(duì)GI的副作用，但是這兩種制劑的生物利用度相當(dāng)?？傊芤簞┖湍z囊劑在暴露和清除方面沒(méi)有顯著性差異。
實(shí)施例6對(duì)健康受試者給予含化合物A·HCl的腸溶衣膠囊劑給予遞增的多劑量25mg、50mg、75mg、100mg、150mg和250mg化合物A·HCl，一日兩次(q12h)，每組給予8名健康受試者(其中6名活性劑和2名安慰劑)，持續(xù)14天。獲得第1天和第14天給予試驗(yàn)品后2小時(shí)內(nèi)以及給予試驗(yàn)品后0.5-48小時(shí)內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的化合物A·HCl的血樣分析。在第1天和第14天時(shí)，在過(guò)夜禁食至少10小時(shí)后口服給予各劑量。于第7天、第10天和第12天采集谷PK樣品以評(píng)價(jià)是否達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。
從總共48名受試者獲得該分析的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。給予單劑量或多劑量后化合物A·HCl的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別見(jiàn)表4A和表4B。圖2顯示第1天和第14天化合物A·HCl的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖。圖3顯示第7天、第10天和第12天不同劑量水平的化合物A·HCl谷水平。圖4A和圖4B分別顯示Cmax與劑量的關(guān)系以及AUC與劑量的關(guān)系。
給予單劑量和多劑量后，腸溶衣制劑的化合物A·HCl吸收的平均Tmax＝4-6小時(shí)?；颊叩幕衔顰·HCl平均消除t1/2為8-11小時(shí)(單劑量)和6-8小時(shí)(多劑量)。
所有劑量組的大多數(shù)受試者在第14天的約24-28小時(shí)觀察到一個(gè)較小的第二峰。
化合物A·HCl的Cmax與劑量的關(guān)系以及AUC與劑量之間的關(guān)系用以下公式表示Cmax或AUC＝a*(劑量)b?；衔顰·HCl在25-150mgq12h劑量范圍的單劑量以及穩(wěn)態(tài)AUC和Cmax表現(xiàn)出近似線性劑量-比例關(guān)系。然而，250mg q12h劑量觀察到穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC稍大于比例性的增加(2倍劑量增加的AUC增加大約21.4倍，2倍劑量增加的Cmax增加大約21.3倍)，250mg q12h劑量組比低劑量組的穩(wěn)態(tài)Cl/F低54-60％。劑量-比例的圖解評(píng)價(jià)見(jiàn)圖4A和圖4B。
表4A健康受試者口服單劑量的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
表4B健康受試者口服多劑量(q12h)的25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
*AUCss為AUC0-12實(shí)施例7對(duì)精神分裂癥患者給予含化合物A·HCl的腸溶衣膠囊劑給予以遞增的多劑量100mg、150mg和250mg化合物A·HCl，一日兩次(q12h)，每組給予8名精神分裂癥患者(6名活性劑和2名安慰劑)，持續(xù)10天。獲得第1天給予試驗(yàn)品后2小時(shí)內(nèi)以及給予試驗(yàn)品后0.5-24小時(shí)內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的化合物A·HCl的血樣分析。第10天，采集劑量給予后12小時(shí)的血樣。這2天在過(guò)夜禁食至少10小時(shí)后口服給予各劑量。于第6天、第8天和第9天采集谷PK樣品以評(píng)價(jià)是否達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。
給予單劑量或多劑量化合物A·HCl后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別見(jiàn)表5A和表5B。圖5顯示第1天和第10天化合物A·HCl平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖。圖6顯示第6天、第8天和第9天不同劑量水平的化合物A·HCl谷水平。圖7A和圖7B分別顯示Cmax與劑量的關(guān)系以及AUC與劑量的關(guān)系?；衔顰·HCl在健康受試者和精神分裂癥患者之間的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)比見(jiàn)表8。
對(duì)精神分裂癥患者給予單劑量和多劑量后，腸溶衣制劑的化合物A·HCl吸收的平均Tmax＝4-5小時(shí)。對(duì)患者給予單劑量化合物A·HCl后的平均消除t1/2為8-10小時(shí)。在給予多劑量后僅24小時(shí)采集的樣品不能精確評(píng)價(jià)消除t1/2。
化合物A·HCl的Cmax與劑量的關(guān)系以及AUC與劑量之間的關(guān)系用以下公式表示Cmax或AUC＝a*(劑量)b。250mg q12h劑量的穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC呈稍大于比例性的增加(劑量增加2倍，AUC和Cmax增加大約21.6倍)。指數(shù)值中的誤差1主要由這個(gè)劑量組具有非常高血漿濃度的2個(gè)患者(異?；颊?引起。把2個(gè)異?；颊呷サ艉筮M(jìn)行分析，劑量和暴露之間的關(guān)系大致呈線性。劑量-比例性的圖示評(píng)價(jià)見(jiàn)圖7A和圖7B。這些劑量比例性結(jié)果與健康受試者的結(jié)果一致，其中暴露的稍大于比例性的增加在口服給予250mg多劑量后可觀察到。在遞增的單劑量研究中，口服給予500mg劑量的化合物A·HCl后還可見(jiàn)到非線性的相似標(biāo)記?；衔顰·HCl于250mg q12h劑量水平的Tmax或t1/2沒(méi)有顯著性差異。
健康受試者和精神分裂癥患者之間的化合物A·HCl藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有顯著性差異。
表5A精神分裂癥患者口服單劑量100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
表5B精神分裂癥患者口服多劑量(q12h)的100mg、150mg或250mg化合物A·HCl的化合物A·HCl藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
*AUCss為AUC0-12NC＝1個(gè)受試者于時(shí)間＝0時(shí)的峰濃度不計(jì)算在內(nèi)。
應(yīng)當(dāng)明白，各專(zhuān)利、申請(qǐng)和印刷出版物(包括本專(zhuān)利文獻(xiàn)涉及的書(shū)籍)通過(guò)整體引用結(jié)合到本文中。
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本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，在不偏離本發(fā)明宗旨的情況下，可對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行許多變化和修改。所有這樣的變化都落入本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含下列成分a)藥用有效量的活性藥物，占藥物組合物重量的約10％至約80％；b)填充劑，占藥物組合物重量的約10％至約80％；c)任選密封衣，占藥物組合物重量的約0.01％至約5％；d)腸溶衣，占藥物組合物重量的約0.01％至約20％；e)任選助流劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約20％；f)任選增塑劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約3％；g)任選中和劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約1.5％；h)任選表面活性劑，占藥物組合物重量的約0.001％至約1.0％；和i)任選潤(rùn)滑劑，占藥物組合物重量的約0.01％至約5.0％；其中所述活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有以下結(jié)構(gòu)式I 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自獨(dú)立地為氫、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨基甲?；?、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、氰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?、1-6個(gè)碳原子的烷酰氨基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、各烷基具有1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-8個(gè)碳原子的芳?；?-7個(gè)碳原子的芳基、芳基具有5-7個(gè)碳原子的C6-C13烷基芳基、5-7元雜芳基或雜芳基具有5-7個(gè)原子的6-13元烷基雜芳基，其中任何含有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨(dú)立地為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成選自以下的環(huán)狀部分4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷烴、4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯烴、5-10個(gè)碳原子的橋二環(huán)烷烴、5-10個(gè)碳原子的橋二環(huán)烯烴、吡喃或噻喃，其中硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中由R4和R5構(gòu)成的環(huán)狀部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立地為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；和虛線表示任選雙鍵。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-7個(gè)碳原子的芳基。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰基或5-7個(gè)碳原子的芳基。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷烴或環(huán)烯烴，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子任選被1-4個(gè)碳原子的烷基取代。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R6和R7都為氫。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中n為1。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵素、三氟甲基、苯基或1-3個(gè)碳原子的烷氧基，R1、R6和R7都為氫，n為1，R4和R5與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述活性藥物為(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約15％至約25％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約50％至約70％；c)任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約1％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％；i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約20％至約22％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約60％至約66％；c)任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約2％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約8％至約12％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約0.3％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約1.0％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.05％至約0.3％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.025％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約2.5％至約3.5％。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約30％至約40％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約40％至約50％；c)任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約2％至約3％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約12％至約16％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約3％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約2.0％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.03％至約0.3％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.001％至約0.3％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約2.0％至約3.5％。
15.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中助流劑成分、增塑劑成分、中和劑成分、表面活性劑成分和潤(rùn)滑劑成分全都存在。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中填充劑成分包括一種或多種下列成分微晶纖維素、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素、纖維素膠、聚乙二醇、取代纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、磷酸鈣、無(wú)水磷酸二鈣、金屬硅鋁酸鹽、硅鋁酸鎂、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金屬磷酸鹽、金屬碳酸鹽和碳酸鎂。
17.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中填充劑成分包括微晶纖維素。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中腸溶衣成分包括一種或多種下列成分甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、含HPMC腸溶包衣系統(tǒng)、CAP、HPMCP、丙烯酸聚合物或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯型包衣材料。
19.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中腸溶衣成分包括帶陰離子官能團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中助流劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分甘油單酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉狀纖維素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鹽和二氧化硅氣凝膠。
21.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中助流劑成分包括甘油單酯和甘油二酯。
22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中增塑劑成分包括一種或多種下列成分檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴?、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯和三乙醇胺。
23.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中增塑劑成分包括檸檬酸三乙酯。
24.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中中和劑成分包括一種或多種下列成分NaOH、KOH和NH4OH。
25.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中增塑劑成分包括NaOH。
26.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中表面活性劑成分包括一種或多種下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉以及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯。
27.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中表面活性劑成分包括聚山梨酯80。
28.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中潤(rùn)滑劑成分包括一種或多種下列成分滑石粉、金屬硬脂酸鹽、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬十二烷基硫酸鹽、硅石和氯化鈉。
29.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中潤(rùn)滑劑成分包括滑石粉。
30.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中填充劑成分包括一種或多種下列成分微晶纖維素、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素、纖維素膠、聚乙二醇、取代纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、磷酸鈣、無(wú)水磷酸二鈣、金屬硅鋁酸鹽、硅鋁酸鎂、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金屬磷酸鹽、金屬碳酸鹽和碳酸鎂；腸溶衣成分包括一種或多種下列成分甲基丙烯酸酯共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、含HPMC腸溶包衣系統(tǒng)、CAP、HPMCP、丙烯酸聚合物或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯型包衣材料；任選助流劑當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分甘油單酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉狀纖維素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鹽和二氧化硅氣凝膠；任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□ァ幟仕嵋阴；阴ァ⑧彵蕉姿岫□?、檸檬酸三乙酯和三乙醇胺；任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分NaOH、KOH和NH4OH；任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉以及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯；和任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分滑石粉、金屬硬脂酸酯、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬十二烷基硫酸鹽、二氧化硅氣凝膠200和氯化鈉。
31.權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中填充劑成分包括微晶纖維素；腸溶衣成分包括帶陰離子官能團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物；任選助流劑當(dāng)存在時(shí)包括甘油單酯和甘油二酯；任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括檸檬酸三乙酯；任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括NaOH；任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括聚山梨酯80；和潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括滑石粉。
32.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.5mg至約5.0mg活性藥物。
33.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約1.0mg至約3.0mg活性藥物。
34.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約20mg至約30mg活性藥物。
35.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約50mg至約100mg活性藥物。
36.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約70mg至約80mg活性藥物。
37.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約75mg至約125mg活性藥物。
38.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約90mg至約110mg活性藥物。
39.權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含大量腸溶衣小丸。
40.權(quán)利要求39的藥物組合物，其中將所述腸溶衣小丸裝入膠囊中。
41.一種制備含大量腸溶衣小丸的藥物組合物的方法，所述小丸含權(quán)利要求11的組合物，該方法包括a)制備含有所述填充劑和所述活性藥物的未包衣小丸；b)任選給未包衣小丸打底衣；和c)在小丸表面包裹上腸溶衣層。
42.權(quán)利要求41的方法，該方法還包括以下步驟d)將所述小丸充填于膠囊中以達(dá)到(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽的預(yù)定劑量。
43.權(quán)利要求41或權(quán)利要求42的方法，其中所述步驟(a)包括i)將所述填充劑和所述活性藥物混合制成混合物；ii)將混合物用濕制粒法制成顆粒；和iii)對(duì)顆粒進(jìn)行擠壓并使之團(tuán)成球狀。
44.權(quán)利要求41-43中任一項(xiàng)的方法，其中所述步驟(c)包括i)制備含有所述腸溶衣、所述增塑劑、所述中和劑和所述表面活性劑的懸浮液；和ii)將所述懸浮液噴霧到所述小丸表面。
45.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約0.5mg至約5.0mg活性藥物。
46.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約1.0mg至約3.0mg活性藥物。
47.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約20mg至約30mg活性藥物。
48.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約24.0mg至約26.0mg活性藥物。
49.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約50mg至約100mg活性藥物。
50.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約70mg至約80mg活性藥物。
51.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約75mg至約125mg活性藥物。
52.權(quán)利要求41-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述組合物包含約90mg至約110mg活性藥物。
53.用權(quán)利要求41-52中任一項(xiàng)的方法獲得的產(chǎn)品。
54.一種包含大量腸溶衣小丸的藥物組合物，所達(dá)小丸包含下列成分a)活性藥物，占藥物組合物重量的約20％至約40％；b)填充劑，占藥物組合物重量的約40％至約70％；c)任選密封衣，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約3％；d)腸溶衣，占藥物組合物重量的約8％至約16％；e)任選助流劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約3％；f)任選增塑劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約2.0％；g)任選中和劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.03％至約0.3％；h)任選表面活性劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.001％至約0.3％；和i)任選潤(rùn)滑劑，當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約2.0％至約3.5％；其中所述活性藥物包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽。
55.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中填充劑成分包括微晶纖維素；腸溶衣成分包括帶陰離子官能團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物；助流劑成分當(dāng)存在時(shí)包括甘油單酯和甘油二酯；增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括檸檬酸三乙酯；中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括NaOH；表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括聚山梨酯80；和潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括滑石粉。
56.權(quán)利要求54或權(quán)利要求55的藥物組合物，其中所述成分(c)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)都存在于所述組合物中。
57.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約0.5mg至約5.0mg活性藥物。
58.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含約1.0mg至約3.0mg活性藥物。
59.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含約20mg至約30mg活性藥物。
60.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含約24.0mg至約26.0mg活性藥物。
61.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含約50mg至約100mg活性藥物。
62.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含約70mg至約80mg活性藥物。
63.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含約75mg至約125mg活性藥物。
64.權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含約90mg至約110mg活性藥物。
65.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約30％至約45％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約40％至約60％；c)任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約2％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％。
66.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約50％至約70％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約10％至約30％；c)任選密封衣成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約2％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％。
67.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中a)所述活性藥物占藥物組合物重量的約60％至約70％；b)填充劑成分占藥物組合物重量的約10％至約30％；c)任選密封衣當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.5％至約3％；d)腸溶衣成分占藥物組合物重量的約5％至約15％；e)任選助流劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約2％；f)任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.1％至約1.5％；g)任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.01％至約0.8％；h)任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約0.005％至約0.05％；和i)任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)占藥物組合物重量的約1％至約4％。
68.權(quán)利要求65-67中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中填充劑成分包括一種或多種下列成分微晶纖維素、乳糖、淀粉、羧甲基纖維素、纖維素膠、聚乙二醇、取代纖維素、乙基纖維素、羧乙基纖維素、羥乙基纖維素、磷酸鈣、無(wú)水磷酸二鈣、金屬硅鋁酸鹽、硅鋁酸鎂、含糖或碳水化合物的化合物、甘露醇、蔗糖、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、金屬磷酸鹽、金屬碳酸鹽和碳酸鎂；腸溶衣成分包括一種或多種下列成分甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、含HPMC腸溶包衣系統(tǒng)、CAP、HPMCP、丙烯酸聚合物或者其它丙烯酸酯型包衣材料、甲基丙烯酸酯型包衣材料或醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯型包衣材料；任選助流劑當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分甘油單酯、甘油二酯、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、淀粉、粉狀纖維素、乳糖、硬脂酸酯、磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鹽和二氧化硅氣凝膠；任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、山梨醇、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙?；阴?、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯和三乙醇胺；任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分NaOH、KOH和NH4OH；任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆、多庫(kù)酯鈉以及聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯；和任選潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括一種或多種下列成分滑石粉、金屬硬脂酸酯、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、山萮酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬十二烷基硫酸鹽、二氧化硅氣凝膠200和氯化鈉。
69.權(quán)利要求68的藥物組合物，其中填充劑成分包括微晶纖維素；腸溶衣成分包括帶陰離子官能團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物；任選助流劑當(dāng)存在時(shí)包括甘油單酯和甘油二酯；任選增塑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括檸檬酸三乙酯；任選中和劑成分當(dāng)存在時(shí)包括NaOH；任選表面活性劑成分當(dāng)存在時(shí)包括聚山梨酯80；和潤(rùn)滑劑成分當(dāng)存在時(shí)包括滑石粉。
70.權(quán)利要求65-69中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約50mg至約200mg活性藥物。
71.權(quán)利要求65-69中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約50mg至約750mg活性藥物。
72.權(quán)利要求65-69中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約100mg至約750mg活性藥物。
73.權(quán)利要求65-69中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約200mg至約750mg活性藥物。
74.權(quán)利要求65-69中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含約300mg至約750mg活性藥物。
75.權(quán)利要求65-69中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含以下劑量的活性藥物約2mg、約4mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg或約750mg。
76.權(quán)利要求65-75中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物包含大量腸溶衣小丸。
77.權(quán)利要求76的藥物組合物，其中將所述腸溶衣小丸裝入膠囊中。
78.權(quán)利要求65-77中任一項(xiàng)的藥物組合物，其還包含持續(xù)釋放成分。
79.權(quán)利要求78的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放成分為分布于所述任選密封衣成分和所述腸溶衣成分之間的包衣成分。
80.權(quán)利要求78或權(quán)利要求79的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放成分包含控制釋放賦形劑。
81.權(quán)利要求80的藥物組合物，其中所述控制釋放賦形劑包括一種或多種下列成分明膠、蟲(chóng)膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蠟或巴西棕櫚蠟。
82.權(quán)利要求11的藥物組合物，其還包含持續(xù)釋放成分。
83.權(quán)利要求82的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放成分為分布于所述任選密封衣成分和所述腸溶衣成分之間的包衣成分。
84.權(quán)利要求82或權(quán)利要求83的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放包衣含控制釋放賦形劑。
85.權(quán)利要求84的藥物組合物，其中所述控制釋放賦形劑包括一種或多種下列成分明膠、蟲(chóng)膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、山萮酸甘油酯、石蠟或巴西棕櫚蠟。
86.一種藥物組合物，其包含腸溶衣形式的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽。
87.權(quán)利要求86的藥物組合物，其還包含持續(xù)釋放包衣成分。
88.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供精神分裂癥病人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于100mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉，平均AUCss約為33.23hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是100mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與100mg的平均AUC值大致成比例。
89.權(quán)利要求88的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
90.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供精神分裂癥病人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于150mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為54.88hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是150mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與150mg的平均AUC值大致成比例。
91.權(quán)利要求90的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
92.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供精神分裂癥病人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于250mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為173.49hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是250mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與250mg的平均AUC值大致成比例。
93.權(quán)利要求92的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
94.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，1 2a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于25mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為8.73hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是25mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與25mg的平均AUC值大致成比例。
95.權(quán)利要求94的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
96.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于50mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為26.49hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是50mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與50mg的平均AUC值大致成比例。
97.權(quán)利要求96的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
98.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于75mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為24.95hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是75mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與75mg的平均AUC值大致成比例。
99.權(quán)利要求98的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
100.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于100mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為62.76hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是100mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與100mg的平均AUC值大致成比例。
101.權(quán)利要求100的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
102.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于150mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為109.50hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是150mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與150mg的平均AUC值大致成比例。
103.權(quán)利要求102的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
104.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物能有效提供健康人的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉平均血漿濃度曲線，對(duì)于250mg劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，平均AUCss約為234.75hr*ng/ml±20％，或者對(duì)于不是250mg的總劑量，相應(yīng)的平均AUC值與250mg的平均AUC值大致成比例。
105.權(quán)利要求104的藥物組合物，其中所述(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
106.一種藥物組合物，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，所述組合物對(duì)健康人或患者都有效提供Tmax為約4小時(shí)至約6.5小時(shí)。
107.一種單位劑型，其包含約2mg至約150mg(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，給予受試者這種劑型后約4-8小時(shí)達(dá)到(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
108.一種單位劑型，其包含適量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，這種單位劑型的特征在于所述劑型包含可降解包衣，其特征在于包衣降解使30％以下的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽在2小時(shí)后釋放。
109.一種藥物單位劑型，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；和可降解包衣，其特征在于使30％以下的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽在2小時(shí)后釋放。
110.一種藥物單位劑型，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；和可降解包衣，其特征在于包衣降解使(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽釋放，從而在給藥后約4-8小時(shí)達(dá)到(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
111.一種藥物單位劑型，其包含均一劑量的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，這種劑型的特征在于口服給藥后的溶出分布圖，其中(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽的釋放使受試者用藥后約4-8小時(shí)出現(xiàn)(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
112.權(quán)利要求107-111中任一項(xiàng)的單位劑型，其中所述單位劑型包含大量腸溶衣小丸。
113.一種制備制劑的方法，所述制劑包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，該方法包括以下步驟提供包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽的小丸；和在小丸表面包裹上含腸溶衣聚合物的腸溶衣層，用量為腸溶衣聚合物的增加重量相對(duì)于未包衣小丸重量而言為約12％至約22％。
114.一種制備制劑的方法，所述制劑包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，該方法包括以下步驟提供包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽的小丸；和在小丸表面包裹上腸溶衣層，其中包衣層在給予這種制劑后降解，使(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽釋放，從而在受試者用藥后約4-8小時(shí)出現(xiàn)(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉的Cmax。
115.權(quán)利要求114的方法，其中所述包衣層獲得溶出分布圖，其特征是30％以下的(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽在2小時(shí)后釋放。
116.一種制劑，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，其中該制劑提供(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽的血清水平，其特征是最大峰后出現(xiàn)稍低的第二峰。
117.權(quán)利要求116的制劑，其中(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽為腸溶衣形式。
118.一種制劑，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，其中該制劑使(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽于pH值約大于5時(shí)釋放。
119.一種制劑，其包含(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽，其中(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽在給予受試者后延遲釋放。
全文摘要
本發(fā)明提供[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1－ij]喹啉衍生物的固體制劑及其制備方法。在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抗精神病藥和抗肥胖癥藥(9aR，12aS)－4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a－十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1－ij]喹啉鹽酸鹽(化合物 A·HCl)的新型制劑。
文檔編號(hào)A61K9/28GK101094675SQ200580045740
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者林燕寧, W·A·杜林, 顧曼芹 申請(qǐng)人:惠氏公司