專利名稱:設(shè)計(jì)用于防止濫用的固體口服藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及用于口服有效成分的固體藥劑領(lǐng)域。
有效成分(AI)是指藥物有效成分,特別是被歸類為麻醉性藥品的那些。當(dāng)后者被濫用時(shí),可引起藥物成癮性相關(guān)行為。
對于本申請的公開內(nèi)容,表述“AI”可指單有效成分也可表示多種有效成分的混合物。
本發(fā)明的目的是防止將固體口服藥物不當(dāng)?shù)貫E用于除相應(yīng)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)正式批準(zhǔn)的治療用途以外的其他用途。換言之,這是一個(gè)防止固體口服藥物被故意或非故意濫用的問題。
問題現(xiàn)狀濫用主要出現(xiàn)在下列情況中a.成癮行為(藥物成癮、使用興奮劑(doping)),b.犯罪行為(化學(xué)藥品依賴),c.不經(jīng)意地或是由于患者失能引起的不按藥品推薦(劑量學(xué))使用藥物,d.自我用藥。
在情形a.(乃至情形b.)中,故意濫用固體口服藥物的個(gè)人通常會自己處理藥物,要么制成可以吸入的粉狀,要么制成可以使用注射器注射的液體形式。
從固體到鼻吸粉末的轉(zhuǎn)化通過碾壓而實(shí)現(xiàn)。
從固體口服藥物獲得可注射液體形式涉及一個(gè)步驟,包括目標(biāo)有效成分的水提或酒精提取。這種提取需先經(jīng)過壓碎。
通過吸入或注射服藥的方法特別適合藥物成癮者,因?yàn)檫@些方法有可能加強(qiáng)有效成分的作用,并可促進(jìn)機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)對藥物的吸收。當(dāng)這些粉末通過鼻子吸入或溶解于水并注射時(shí),其有效成分可非??焖佼a(chǎn)生逐漸加劇的渴求用藥或欣快感誘發(fā)的效果。
固體口服藥物的濫用還表現(xiàn)在吞咽藥物之前將其嚼碎,而不是按照劑量學(xué)要求迅速吞下。對于緩釋藥劑,其中每個(gè)藥物表現(xiàn)形式(片劑、明膠膠囊)所含的有效成分劑量高于傳統(tǒng)的立即釋放藥品,尤其出現(xiàn)這種濫用。實(shí)際上,用于持續(xù)釋放有效成分的藥物含有更高劑量的有效成分,因?yàn)樗仨毮軡M足更長時(shí)間的需要(例如相同量的有效成分每天給藥一次而不是多次)。咬碎或壓碎藥物后吞下的行為不再能保證初始的控制釋放,由此導(dǎo)致有效成份的過度給藥,引起渴求用藥或欣快感誘發(fā)的效果。
與成癮行為(a.)、犯罪行為(b.)和自我用藥(d.)相關(guān)的危險(xiǎn)性是顯而易見的。通過注射濫用藥物是非常嚴(yán)重的情況賦形劑可能引起局部組織壞死、感染以及呼吸和心臟問題。
至于藥物使用的濫用情形(c.)涉及到患者的疏忽和/或失能,同樣也可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果。例如,吞咽前咀嚼改進(jìn)釋放藥物有效成分的形式使該藥物轉(zhuǎn)化為立即釋放形式。由此,最好的結(jié)果是藥物在經(jīng)過很短的時(shí)間后即無效了,而最壞的后果是藥物變成了具有毒性。
因此,與藥物濫用相關(guān)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題明顯存在,尤其是對于固體口服藥物而言。
此類現(xiàn)象逐漸增加使得衛(wèi)生職權(quán)部門越來越擔(dān)憂,他們不斷呼吁發(fā)展防止不當(dāng)使用的藥物劑型。
現(xiàn)有技術(shù)據(jù)申請人所知,解決這個(gè)問題的僅有嘗試,包括向所關(guān)心的藥物中加入具有對抗濫用的化學(xué)活性的化合物。
這種方案對于使用者具有一定的危險(xiǎn),包括在批準(zhǔn)的條件下使用時(shí)。而且,有效成分和其他活性化合物的聯(lián)用難于控制,并遭到負(fù)責(zé)授予藥品上市許可的公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的懷疑。
US-A-2003/0068371描述了一種口服藥物制劑,包括一種阿片有效成分、該有效成份的拮抗劑和膠凝劑(如黃原膠)。膠凝劑的作用是賦予該制劑粘性,使其不能夠通過鼻或腸胃外給藥。該拮抗劑的存在是一個(gè)主要缺點(diǎn),可能會對使用者引起相關(guān)的藥物危險(xiǎn)。而且該藥物形式可被制成粉狀的,由此可通過鼻腔給藥而引起濫用。
發(fā)明目的在這種情況下,本發(fā)明的一個(gè)基本目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的另一基本目的是提供新型固體口服藥劑,使得這類藥劑的濫用變得非常困難乃至不可能,特別是對于上述提到的情形(a.)(b.)(c.)(d.)來說,而不依靠有效成分以外的具有藥理活性、因而對使用者來說具有危險(xiǎn)的物質(zhì)。
本發(fā)明的另一基本目的是提供一種新型固體口服藥劑,通過阻止藥物在治療用途以外的任何形式的轉(zhuǎn)換,即經(jīng)口、經(jīng)鼻和/或通過注射(靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)等)給藥,從而防止對藥物中所含有效成分特性的欺騙性濫用。通過這些措施,與這些衍生物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)將被防止或至少大大降低。
本發(fā)明的另一基本目的是提供一種新型固體口服藥劑,使防止濫用成為可能,同時(shí)對于正常使用的患者,按他或她的需要,還可保證治療的療效,特別是劑量。
本發(fā)明的另一基本目的是提供一種新型固體口服藥劑,使防止濫用成為可能,而不影響藥物的藥理性質(zhì),不會導(dǎo)致正常使用藥物的患者出現(xiàn)任何其它危險(xiǎn),最終不會損害后者服藥期間的舒適感。
本發(fā)明的另一基本目的是提供一種新型固體口服藥劑,使防止濫用成為可能,簡便易得且不會引起成本價(jià)格的增加。
發(fā)明簡述為了達(dá)到以上目的,發(fā)明人重新認(rèn)識了待解決的問題,不再采用化學(xué)方式,而是運(yùn)用物理化學(xué)方法。該新方法使得他們出乎意料地驚訝發(fā)現(xiàn),在試圖防止其濫用的藥物中添加具有物理化學(xué)作用、并且用于阻止乃至使得不可能發(fā)生任何故意或非故意濫用行為的物質(zhì)組合是可行的。
因此,本發(fā)明主要涉及一種固體口服藥物劑型,其特征在于它包含A)至少一種結(jié)團(tuán)劑(caking agent),和B)至少一種增粘劑(viscosifying agent);以此防止濫用。
本發(fā)明的藥物劑型使用物理化學(xué)方法,有效、簡便且經(jīng)濟(jì)地解決了所提到的問題,并且滿足了一系列目的。該物理化學(xué)方法對任何正常使用藥物的人都是完全無害的。它們是藥理中性(惰性)化合物,通過了藥典和負(fù)責(zé)授予藥品上市許可的公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
結(jié)團(tuán)劑A)使壓碎大塊固體藥物變得困難并且不可能獲得適合鼻吸給藥的粉狀形式。
增粘劑B)使從藥劑中提取有效成分變得困難,以此防止濫用。并且,B)使腸胃外注射變得困難甚至不可能。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及所有單位劑量或分劑量的、立即釋放或持續(xù)釋放的固體口服藥物劑型,其可以防止藥物、特別是藥物所含的有效成分通過注射(腸胃外)和經(jīng)鼻或者口服給藥的濫用。
這些劑型可以是如片劑或明膠膠囊。
作為物質(zhì)A)和B)聯(lián)用的補(bǔ)充或替代,本發(fā)明可以具有至少另外兩種基本特性,詳見下述。
優(yōu)選的是,本發(fā)明的藥物劑型中的全部或部分有效成分被包含于微粒中。
作為濫用的另一個(gè)障礙,可能是對物質(zhì)A)和B)的補(bǔ)充,本發(fā)明的藥劑包含惰性不可溶的珠子,該珠子的平均直徑大于或等于有效成分微粒平均直徑的1.25倍,優(yōu)選1.5倍,更優(yōu)選2倍。
這些不可溶珠子,即對于本發(fā)明不可溶于水或水-酒精介質(zhì)中,是不可被壓縮的。碾壓的壓力將主要被珠子所承擔(dān),因?yàn)樗鼈儽劝行С煞值奈⒘4蟆R虼?,含有效成分的微粒將免于被碾壓?br>
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選特征,結(jié)團(tuán)劑A)選自那些能保證當(dāng)藥劑受壓時(shí)使該藥劑轉(zhuǎn)變?yōu)榉欠勰钗锏慕Y(jié)團(tuán)劑。
事實(shí)上,如上所述,通過鼻吸的藥物濫用表現(xiàn)為使用者壓碎固體口服劑型以將其轉(zhuǎn)變?yōu)橛糜诒俏姆勰?br>
另外,藥物濫用的違法者也可能尋求使用水和/或酒精溶液來提取有效成分,目的是將其加以濃縮。
將以上現(xiàn)象作為出發(fā)點(diǎn),發(fā)明人獨(dú)創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn),通過使用至少一種結(jié)團(tuán)劑將碾壓(或者任何其他機(jī)械性處理以將固體轉(zhuǎn)變?yōu)榉勰?和提取過程復(fù)雜化(乃至阻止)是可行的,該粘結(jié)劑具有將藥劑轉(zhuǎn)化為非粉末狀物、例如轉(zhuǎn)變?yōu)橐坏墓腆w狀態(tài)中取出即不能被處理的粘性糊狀物的功能。
例如,該藥物劑型含有至少一種疏水物質(zhì)A)(蠟、油)。如果不當(dāng)使用的藥物被碾壓(為了作為粉末用以鼻吸),疏水性化合物則可發(fā)揮干粘合劑的作用。有效成分和各種賦形劑形成一種不能被細(xì)分的混合物(強(qiáng)粘性粉末),從而阻止其經(jīng)鼻吸入。
同樣地,眾所周知從粘性糊狀物中濃縮提取化合物也是非常困難的。
甚至更優(yōu)選的是,結(jié)團(tuán)劑A)選自作為干粘合劑的疏水性化合物類別,優(yōu)選→選自棉籽油、大豆油、棕櫚油、蓖麻油和以上所有或部分油的混合物;和/或→選自蠟類,甚至更優(yōu)選選自蠟的亞類,包括氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化棕櫚油、甘油二十二烷酸酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、硬脂、無水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、多聚甘油二異硬脂酸酯、二甘醇單硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、歐米伽3和以上所有或部分蠟的混合物;和/或→選自栓劑用脂肪基質(zhì),包括甘油、甘油三酯、可可油、可可脂和以上所有或部分產(chǎn)品的混合物。
關(guān)于能夠加入本發(fā)明的藥物劑型中的結(jié)團(tuán)劑A)的量,預(yù)期相對于藥物劑型的總質(zhì)量,濃度范圍從1%到90%重量/重量。
因此本發(fā)明的藥物劑型的一個(gè)顯著特征是其不可被轉(zhuǎn)變成能經(jīng)鼻吸給藥的干燥形式。
優(yōu)選地,增粘劑B)選自能使藥劑所含有效成份不可注射的增粘劑。
此增粘劑B)的使用尤其(并不限定于)與有效成份和藥物賦形劑通過腸胃外注射的濫用相關(guān)。
事實(shí)上,這種濫用的違法者必須將固態(tài)物轉(zhuǎn)變成麻醉性有效成分盡可能濃縮的可注射液體。正如以上所解釋的,此步驟涉及水和/或酒精提取。通過在注射前將所得液體充滿注射器而繼續(xù)這種濫用。
在本文中,發(fā)明人的最初設(shè)想是提供一種增粘劑B),它與液體一接觸,就能引起粘度增加,從而不能通過注射器注射。這種高粘度可阻止注射器的充滿和排空。
本發(fā)明的藥物劑型包含至少一種適宜地選自對聚合物增粘的增粘劑B)。當(dāng)該藥劑與溶劑(水或有機(jī)溶劑)混合時(shí),聚合物B)參與增加介質(zhì)的粘度和/或介質(zhì)的膠凝,首先限制有效成份的溶出,其次阻止通過注射器吸取或注射溶液的可能性。
可以發(fā)現(xiàn),關(guān)于增粘劑B)(類似結(jié)團(tuán)劑A),阻止通過注射濫用的機(jī)理純粹是物理化學(xué)作用,因此對于任何正常使用該藥物的人來說都是中性的。
優(yōu)選地,增粘劑B)選自以下的聚合物→聚丙烯酸,和/或→聚亞烷基二醇(如聚乙二醇),和/或→聚乙烯吡咯烷酮,和/或
→明膠,和/或→果膠,和/或→多糖,優(yōu)選選自藻酸鈉、果膠、瓜爾膠、黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠和纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素),以及它們的混合物。
關(guān)于可以加入本發(fā)明的藥物劑型中的增粘劑B)的量,相對于該藥物劑型的總質(zhì)量,例如預(yù)期濃度范圍從1%到90%重量/重量。
因此本發(fā)明的藥物劑型的一個(gè)顯著特征是其不可被轉(zhuǎn)變成可注射的形式。
有利的是,如上所述,該藥物劑型聯(lián)用A)和B),用于防止濫用,該方式對任何藥物和/或任何有效成份均適用。
總之,在本發(fā)明的藥物劑型中使用A)和B)使其不可鼻吸和不可注射。
既不可能將其轉(zhuǎn)變?yōu)閾]發(fā)性粉末,也不可能轉(zhuǎn)變?yōu)榭捎米⑸淦魑『团懦龅挠行С煞莸臐饪s液。
該藥物劑型的多微粒性質(zhì)和/或惰性不可溶珠子的存在,對上述結(jié)果也有貢獻(xiàn)。
本發(fā)明的藥物劑型可包括立即釋放有效成份和/或改進(jìn)釋放有效成份。
優(yōu)選地,中性不可溶珠子選自以下物質(zhì)纖維素及其不可溶衍生物、聚甲基丙烯酸樹脂及其衍生物、硅石、滑石粉、粗小麥粉、膨潤土和它們的混合物。
正如上述詳細(xì)說明,用于改進(jìn)釋放有效成份的形式中的有效成份劑量高于立即釋放形式。尤其對于部分藥物成癮者,由此引起的藥物濫用包括壓碎和/或咀嚼用于改進(jìn)釋放有效成份的形式,以此破壞為保證改進(jìn)釋放有效成份而設(shè)置的障礙,從而獲得更高濃度的麻醉性有效成份。
應(yīng)該將兩者進(jìn)行區(qū)分,第一咀嚼,第二碾壓。
關(guān)于咀嚼,需要強(qiáng)調(diào)它可以是故意或者非故意的。事實(shí)上,部分失能患者-例如帕金森氏病患者-不能很好地按照劑量學(xué)的要求不咀嚼而吞咽藥物。
作為補(bǔ)救措施,本發(fā)明提供了一種多微粒形式,其中有效成份的微粒平均直徑較小,可避免被咀嚼。
至于碾壓,在藥物不當(dāng)使用時(shí),無論是不是濫用,它都是提取有效成份前的必要基本步驟。
目前,本發(fā)明的特殊性質(zhì),即聯(lián)用A)和B),有效成份包含在多微粒形式中以及存在的不可溶惰性珠子直徑大于有效成份微粒,均保護(hù)了后者不被任何有效形式的碾壓所破壞。因而是不可能將有效成份從微粒中釋放并提取的。
因此本發(fā)明提出了第一種具體實(shí)施方式
,用于有效對抗上述所提到的通過咀嚼的藥物濫用。
按照該第一種具體實(shí)施方式
,本發(fā)明的藥物劑型中的所有或部分有效成份被包含在微粒里。
本發(fā)明還提出了第二種具體實(shí)施方式
,用于有效對抗上述所提到的通過碾壓的藥物濫用。
按照該第二種具體實(shí)施方式
,→本發(fā)明的藥物劑型中的所有或部分有效成份被包含在微粒里,→藥物劑型包含至少一種結(jié)團(tuán)劑A)和至少一種增粘劑B),→藥物劑型包含如上所述的不可溶惰性珠子。
這種“多微?!毙问降膬?yōu)點(diǎn)是將有效成份的劑量分散在大量微粒中,使得當(dāng)通過碾壓和/或咀嚼去除了改進(jìn)釋放障礙后,也能嚴(yán)格限制有效成份的獲得。事實(shí)上,有相當(dāng)數(shù)量的微粒因?yàn)槠渥陨沓叽鐦O小,而避免受到對有效成份改進(jìn)釋放方式的破壞。
對于糖衣基質(zhì)片劑,為暴露含有效成份的核心部分,可以充分咬碎片劑并吞下。對于由大量微粒組成的分散劑型,則需要逐個(gè)破壞大量球形物的包衣,首先這些球形物的尺寸(牙齒間空隙的數(shù)量級)太小難于被咬碎,其次由于唾液分泌和吞咽的自然現(xiàn)象,這些微粒難以保留在口腔中而可避免被咀嚼。例如,通過向藥劑中加入賦形劑如糖、酸化劑和增味劑,這種自然現(xiàn)象還可被有利地放大。
本發(fā)明的藥物劑型的典型特征是,采用咀嚼和/或碾壓方式提取有效成份是無效的。
再者,本發(fā)明提出的這種微粒的分散性的本質(zhì)為物理化學(xué)的,因此不會對正常使用者產(chǎn)生任何有害作用。
依照本發(fā)明的擇優(yōu)組合,藥物劑型中至少部分微粒是用于改進(jìn)釋放有效成份的微囊體。
這些微囊體有利地都是由含有效成份的核心和包圍該核心并控制有效成份改進(jìn)釋放的單層或多層包衣所組成。
優(yōu)選地,“多微?!彼幬飫┬偷奶卣魇?,微粒和/或微囊體的平均直徑小于或等于1000μm,優(yōu)選小于或等于500μm,更優(yōu)選小于或等于300μm。
大部分情況下藥物濫用的特征都是需要咬碎藥物而吞食,或是壓碎藥物以注射或鼻吸。
因此優(yōu)選的藥物劑型為分散形式,麻醉性有效成份被包含在大量直徑小于500μm,優(yōu)選小于300μm的微粒中。對于這種形式,碾壓小球形物遠(yuǎn)遠(yuǎn)難于碾壓簡單的糖衣基質(zhì)片劑,要想咬碎它們幾乎是不可能的。
本發(fā)明可用于,但不限于,以下藥物-屬于以下至少一類活性物質(zhì)家族的有效成份苯丙胺類、鎮(zhèn)痛藥、食欲抑制劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗偏頭痛藥、抗帕金森藥、止咳藥、抗焦慮藥、巴比妥類、苯二氮卓類、安眠藥、緩瀉藥、神經(jīng)安定藥、阿片類、精神興奮劑、精神調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑;-選自以下化合物的化合物哌甲酯、芬太尼、阿芬太尼、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋托啡、乙酰α-甲基芬太尼、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙羅定、阿醋美沙朵、阿法美羅定、阿法美沙朵、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法羅定、阿尼利定、阿托品、芐替啶、芐嗎啡、β-羥基芬太尼、β-羥甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美羅定、倍他美沙朵、倍他羅定、貝齊米特、丁丙諾啡、嗎苯丁酯、大麻、凱托米酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可待因酮肟、罌粟桿濃縮物、地素嗎啡、右嗎拉胺、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、二氫埃托啡、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、地匹哌酮、羥蒂巴酚、芽子堿、麻黃堿、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氫嗎啡醇、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左啡諾、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲二氫嗎啡、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、嗎拉胺、嗎哌利定、嗎啡、MPPP、麥羅啡、尼可嗎啡、諾美沙醇、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、對氟芬太尼、PEPAP、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、心得安、丙哌利定、消旋甲啡烷、消旋嗎拉胺、消旋啡烷、雷米芬太尼、舒芬太尼、醋氫可酮、二甲基嗎啡、硫代芬太尼、替利定、三甲利定、乙酰二氫可待因、可待因、右丙氧芬、二氫可待因、乙基嗎啡、煙酰可待因、煙氫可待因、去甲可待因、福爾可定、丙吡胺,以及它們的混合物。
實(shí)施例以下實(shí)施例均用以說明本發(fā)明。它們決不限制本發(fā)明其他的可能性。
實(shí)施例1本實(shí)施例的目的是,不當(dāng)使用的藥物的賦形劑溶出后導(dǎo)致的高粘度溶液。450g的安慰劑微粒由直徑在200~300μm的中性糖核心組成,用溶液S1包被,該溶液S1中含有聚乙烯吡咯酮(Kollidon90F)33.75g、海藻酸鈉78.75g和乙醇1012.5g。將50g這種微粒與50g低熔點(diǎn)蠟(Gelucire 44/14)混合?;旌虾蟮奈⒘?50mg混于1ml含0.1M CaCl2的中性pH值的水中。得到的溶液粘度太高,不可注射。碾壓后形式為粘糊狀(非粉末狀)。
實(shí)施例2將實(shí)施例1中的微粒50g與低熔點(diǎn)蠟(Gelucire 44/14)50g混合。向其中加入直徑在450~550μm的纖維素小球50g。用研缽碾壓該制劑得到非粉末狀粘糊。顯微鏡下觀察顯示糖微??傻挚鼓雺?。
實(shí)施例3本實(shí)施例的目的是防止藥物經(jīng)鼻和注射的欺騙性使用。為此,將包括100mg交聯(lián)聚丙烯酸(Carbopol934P)、160mg雙氯芬酸鈉(作為模型有效成分)、100mg氫化植物油蠟(Lubritab)、10mg硬脂酸鎂和130mg乳糖的混合物制成片劑。
干壓上述成份得到非粉末的蠟糊狀物,可防止其經(jīng)鼻吸用。將此種片劑溶解得到太粘稠而不可注射的溶液。
權(quán)利要求
1.一種固體口服藥物劑型,其特征在于它包含C)至少一種結(jié)團(tuán)劑,和D)至少一種增粘劑;以防止濫用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型,其特征在于該藥物劑型中的全部或部分有效成份被包含在微粒里。
3.特別根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物劑型,其特征在于包含惰性不可溶珠子,該珠子的平均直徑大于或等于有效成份微粒平均直徑的1.25倍,優(yōu)選1.5倍,更優(yōu)選2倍。
4.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于結(jié)團(tuán)劑A)選自當(dāng)該藥物劑型經(jīng)受碾壓時(shí)能夠確保使后者轉(zhuǎn)變成非粉末狀物的結(jié)團(tuán)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的藥物劑型,其特征在于結(jié)團(tuán)劑A)選自作為干粘合劑的疏水性化合物,優(yōu)選→選自棉籽油、大豆油、棕櫚油、蓖麻油和以上所有或部分油的混合物;和/或→選自蠟類,更優(yōu)選蠟的亞類,包括氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化棕櫚油、甘油二十二烷酸酯、氫化蓖麻油、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黃蠟、硬脂、無水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、多聚甘油二異硬脂酸酯、二甘醇單硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、歐米伽3和以上所有或部分蠟的混合物;和/或→選自栓劑用脂肪基質(zhì),包括甘油、甘油三酯、可可油、可可脂和以上所有或部分產(chǎn)品的混合物。
6.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于它不能被轉(zhuǎn)變?yōu)槟芡ㄟ^鼻吸給藥的干燥形式。
7.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于增粘劑B)選自能使該藥物劑型所含的有效成份不可被注射的增粘劑。
8.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于增粘劑B)選自以下聚合物→聚丙烯酸及其衍生物,和/或→聚亞烷基二醇(如聚乙二醇),和/或→聚乙烯吡咯烷酮,和/或→明膠,和/或→多糖,優(yōu)選選自藻酸鈉、果膠、瓜爾膠、黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠和纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素),以及它們的混合物。
9.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于它不能被轉(zhuǎn)變?yōu)榭勺⑸湫问健?br>
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物劑型,其特征在于所述不可溶中性珠子選自纖維素及其不可溶衍生物、聚甲基丙烯酸樹脂及其衍生物、硅石、滑石粉、粗小麥粉、膨潤土以及它們的混合物。
11.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于它包含立即釋放有效成份和/或改進(jìn)釋放有效成份。
12.根據(jù)權(quán)利要求3和11所述的藥物劑型,其特征在于至少部分微粒是用于改進(jìn)釋放有效成份的微囊體。
13.根據(jù)權(quán)利要求2或12所述的藥物劑型,其特征在于所述微?;蛭⒛殷w的平均直徑小于或等于1000μm,優(yōu)選小于或等于500μm,更優(yōu)選小于或等于300μm。
14.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于通過咀嚼和/或碾壓提取有效成份是無效的。
15.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于所用有效成份屬于以下至少一類活性物質(zhì)家族苯丙胺類、鎮(zhèn)痛藥、食欲抑制劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗偏頭痛藥、抗帕金森藥、止咳藥、抗焦慮藥、巴比妥類、苯二氮卓類、安眠藥、緩瀉藥、神經(jīng)安定藥、阿片類、精神興奮劑、精神調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)靜劑和興奮劑。
16.根據(jù)前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物劑型,其特征在于所用有效成份選自下列化合物哌甲酯、芬太尼、阿芬太尼、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋托啡、乙酰α-甲基芬太尼、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙羅定、阿醋美沙朵、阿法美羅定、阿法美沙朵、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法羅定、阿尼利定、阿托品、芐替啶、芐嗎啡、β-羥基芬太尼、β-羥甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美羅定、倍他美沙朵、倍他羅定、貝齊米特、丁丙諾啡、嗎苯丁酯、大麻、凱托米酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可待因酮肟、罌粟桿濃縮物、地素嗎啡、右嗎拉胺、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、二氫埃托啡、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、地匹哌酮、羥蒂巴酚、芽子堿、麻黃堿、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氫嗎啡醇、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左啡諾、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲二氫嗎啡、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、嗎拉胺、嗎哌利定、嗎啡、MPPP、麥羅啡、尼可嗎啡、諾美沙醇、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、對氟芬太尼、PEPAP、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、心得安、丙哌利定、消旋甲啡烷、消旋嗎拉胺、消旋啡烷、雷米芬太尼、舒芬太尼、醋氫可酮、二甲基嗎啡、硫代芬太尼、替利定、三甲利定、乙酰二氫可待因、可待因、右丙氧芬、二氫可待因、乙基嗎啡、煙??纱颉煔淇纱?、去甲可待因、福爾可定、丙吡胺,以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于口服有效成分的固體藥劑領(lǐng)域。本發(fā)明的目的是,防止將固體口服藥物不當(dāng)?shù)赜糜诔鄳?yīng)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)正式批準(zhǔn)的治療用途以外的其他用途。更具體而言,本發(fā)明涉及一種固體口服藥物劑型,其特征在于它包括A)至少一種結(jié)團(tuán)劑,和B)至少一種增粘劑,例如用于防止其濫用。
文檔編號A61K47/44GK101094654SQ200580045862
公開日2007年12月26日 申請日期2005年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日
發(fā)明者G·蘇拉, F·達(dá)爾格拉斯 申請人:弗拉梅技術(shù)公司