專(zhuān)利名稱(chēng)：用作抗感染劑的8a,9-二氫-4a-h-異噻唑[5,4-b]喹啉-3,4-二酮及相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明提供一種具有抗菌活性的8A，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(其第7位上很多都含有肟取代的雜環(huán)烷基取代基)及相關(guān)化合物。本文給出的某些化合物具有強(qiáng)效抗菌、抗原蟲(chóng)或抗真菌活性。特別是有些化合物還能強(qiáng)效和/或有選擇地抑制原核生物的DNA合成及繁殖。本發(fā)明提供抗微生物組合物，包括藥物組合物，還包括一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明提供的藥物組合物或者僅含有活性劑8A，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相關(guān)化合物，或者同時(shí)含有8A，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相關(guān)化合物以及一種或多種其他抗微生物或抗真菌等活性劑。本發(fā)明提供向受微生物感染或微生物易感真核生物施用有效量的8A，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相關(guān)化合物來(lái)防治真核生物受微生物感染的方法。本發(fā)明還提供施用有效量的8A，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相關(guān)化合物來(lái)抑制微生物生長(zhǎng)和存活的方法。
本發(fā)明還提供用于合成8A，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮和相關(guān)化合物的新的中間產(chǎn)物。本發(fā)明還提供8A，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮和相關(guān)化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

抗微生物化合物是指能破壞或抑制細(xì)菌、原生動(dòng)物、支原體、酵母和真菌等微生物生長(zhǎng)或繁殖的化合物，其作用機(jī)理各不相同。但一般認(rèn)為它們大多按下列一種或多種方式發(fā)揮作用抑制細(xì)胞壁合成或修復(fù)；改變細(xì)胞壁通透性；抑制蛋白質(zhì)合成；或者抑制核酸合成。例如，β-內(nèi)酰胺抗菌劑就是通過(guò)抑制細(xì)菌中負(fù)責(zé)細(xì)胞壁合成所必需的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)來(lái)達(dá)到抗菌作用的。喹諾酮類(lèi)藥物中至少一部分是通過(guò)抑制DNA合成來(lái)阻止細(xì)胞復(fù)制。

人們正在不斷嘗試對(duì)抗微生物劑進(jìn)行改良，但結(jié)果大都不盡人意。事實(shí)上，目前生產(chǎn)的真正符合臨床上對(duì)抗微生物譜、避免產(chǎn)生微生物耐藥性和藥理學(xué)等方面要求的抗微生物劑屈指可數(shù)。因此，目前依然存在對(duì)廣譜抗微生物劑，尤其是對(duì)抗耐藥微生物制劑的需求。

病原菌的幾種耐藥機(jī)制已經(jīng)搞清楚，它們包括通過(guò)細(xì)菌酶類(lèi)使抗生素失活(如β-內(nèi)酰胺酶可水解青霉素和頭孢菌素)；利用外排泵將抗生素清除；通過(guò)突變和遺傳重組修飾抗生素靶點(diǎn)(如Neiserria淋病所產(chǎn)生的青霉素耐藥性)；獲得外源的易轉(zhuǎn)移基因后產(chǎn)生耐藥靶點(diǎn)(如金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林的耐藥性)。有些革蘭氏陽(yáng)性病原菌，如對(duì)萬(wàn)古霉素有耐藥性的屎腸球菌，幾乎對(duì)所有市售抗生素都有耐藥性。

尤為關(guān)注的耐藥性微生物包括耐甲氧西林和耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌、耐氟喹諾酮的埃希氏大腸桿菌、耐頭孢菌素的革蘭氏陰性好氧桿菌和耐亞胺培南銅綠假單胞菌。它們是導(dǎo)致院內(nèi)感染的最主要罪魁禍?zhǔn)?，與發(fā)病率和死亡率的增加顯著相關(guān)。尤其是越來(lái)越多的老年患者和免疫功能低下患者特別容易感染這些病原菌。所以，應(yīng)不斷開(kāi)發(fā)新的抗微生物劑，以滿(mǎn)足巨大的藥物需求。


發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供式I和式II所示的化合物(如下所示)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“式I和式II化合物”)并且包括具有抗菌活性的8a，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮和相關(guān)化合物。本發(fā)明提供式I和式II所示的、具有強(qiáng)效和/或選擇性抗菌、抗原蟲(chóng)或抗真菌活性的化合物。本發(fā)明還提供包含一種或多種式I或式II化合物，或這樣化合物的鹽、溶劑化物或藥物前體例如?；幬锴绑w，以及一種或多種載體、賦形劑或稀釋劑的組合物。

本發(fā)明進(jìn)一步包括向受微生物感染和微生物易感真核生物施用有效量的式I或式II化合物來(lái)防治真核生物受微生物感染、尤其是受細(xì)菌和原蟲(chóng)感染的方法。微生物感染包括細(xì)菌傳染和原蟲(chóng)感染，細(xì)菌感染例如為埃希氏大腸桿菌感染、葡萄球菌感染、沙門(mén)氏菌感染，原蟲(chóng)感染例如為衣原體感染。本發(fā)明尤其包括預(yù)防或治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物受微生物感染的方法，而且還包括預(yù)防或治療魚(yú)、鳥(niǎo)、爬行動(dòng)物和兩棲動(dòng)物等其他動(dòng)物受微生物感染的方法。

治療方法包括僅施用式I或式II化合物作為單一活性劑，或者聯(lián)合施用一種式I或式II化合物和一種或多種諸如抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、干擾素的其他治療劑或其他免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑、外排泵抑制劑、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、抗炎劑或另一種式I或式II化合物。

本發(fā)明還提供施用有效量的8a，9-二氫-4a-H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相關(guān)化合物來(lái)抑制微生物生長(zhǎng)和存活的方法。例如，本發(fā)明包括通過(guò)施用包含式I或式II化合物的組合物來(lái)抑制醫(yī)療器械上或制備食物用的臺(tái)面上微生物生長(zhǎng)和存活的方法。

因此，本發(fā)明包括式I和式II化合物及其藥用鹽，
式I和式II中
A1是S、O、SO或SO2。

R2是氫，或者是C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們自都有0-5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷硫基、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11、＝N-OR10、和-NR10SO2R13；其中每個(gè)R10、R11和R12獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或芳基，每個(gè)R13獨(dú)立地為C1-C4烷基或芳基。

R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、單-或雙-C1-C6烷基氨基甲酸鹽、C1-C6烷基磷酸鹽或C1-C6烷基磺酸鹽，它們都有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。

R5是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-NHNH2、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或者
R5是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、單-、雙-或三-C1-C4烷基肼基、C2-C4烷?；駽1-C4烷基酯，它們都有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、氧代基(oxo)、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基，以及單-和雙-C1-C4烷基氨基。

R6是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、-SO3R10、-SO2R10、-SO2NR10R11；其中R10和R11定義如上。

n是1、2或3；m是1、2或3；以及p是0或1。

每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)、(ii)或(iii)；其中 (i)代表氫、羥基、氨基或氰基； (ii)代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C0-C4烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C6烴基、(芳基)C1-C4烷氧基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基、(雜芳基)C0-C6烴基、C1-C6烷硫基、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)； (iii)代表-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD或-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C2烷基、(芳基)C0-C2烷基或(雜芳基)C0-C2烷基；(ii)和(iii)均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷酰基。
或者，與同一碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
或者，與不同碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
RB是氫或C1-C4烷基。

R7是氫，或者是C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基、(芳基)(C＝O)-、單-或雙-(C1-C6烷基)甲酰胺、C1-C6烷基酯或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷硫基、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11或-NR10SO2R13。

A8是氮或CR8；其中R8是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2或R8是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、單-、雙-或三-C1-C4烷基肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基酯、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基，它們均有O到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和單-和雙-C1-C4烷基氨基。

R9是C1-C8烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或苯基，它們均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷?；?。
本發(fā)明包括用于式I和式II化合物合成的新的中間產(chǎn)物。本發(fā)明提供的合成式I和式II化合物的方法包括使中間產(chǎn)物與合適的芳基或雜芳基硼酸、芳基或雜芳基硼酸酯，或者偶聯(lián)點(diǎn)被Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn取代的化合物偶聯(lián)(couple)，該中間產(chǎn)物是式I或式II化合物，其中R7是溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。


發(fā)明內(nèi)容
化學(xué)說(shuō)明和術(shù)語(yǔ)
為方便后面的詳細(xì)敘述，這里先對(duì)本文某些術(shù)語(yǔ)予以解釋。本發(fā)明中的化合物一般采用標(biāo)準(zhǔn)命名法命名。

某些情況下，式I和式II化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)立體中心、立體軸等不對(duì)稱(chēng)元素，如不對(duì)稱(chēng)碳原子，這樣該化合物就有不同的立體異構(gòu)形式。例如，它們可以是外消旋體或旋光體。如果化合物有兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)元素，它們還可以是非對(duì)映異構(gòu)體混合物。應(yīng)該理解，具有不對(duì)稱(chēng)中心的化合物應(yīng)包括所有光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。另外，含碳碳雙鍵的化合物可以是本發(fā)明所包括的所有異構(gòu)形式的Z型和E型化合物。這類(lèi)情況下，可利用光學(xué)純藥物前體不對(duì)稱(chēng)合成或者拆分外消旋體獲得單一對(duì)映體，即旋光體。還可以利用傳統(tǒng)方法拆分對(duì)映體，如在含拆分劑條件下結(jié)晶或使用手性HPLC柱進(jìn)行色譜分離。

如果化合物存在多種互變異構(gòu)形式，本發(fā)明并不限定為任一種特定互變異構(gòu)體，而是包括所有的互變異構(gòu)形式。

本發(fā)明將包括本化合物中原子的所有同位素。同位素是指那些原子序數(shù)相同但質(zhì)量數(shù)不同的原子。根據(jù)常見(jiàn)實(shí)例，氫的同位素一般包括氚和氘，碳的同位素一般包括11C、13C和14C。

本文中某些化合物采用通式表示，通式中包含可變基團(tuán)，如A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9。除非另外指明，通式內(nèi)各可變基團(tuán)均獨(dú)立定義。所以，如果表述一個(gè)基團(tuán)可能取代有0-2R*，那么該基團(tuán)可最多取代有兩個(gè)R*基團(tuán)，而且每次出現(xiàn)的R*都獨(dú)立選自R*所定義的基團(tuán)。另外，取代基和/或可變基團(tuán)之間結(jié)合的前提是這種結(jié)合必須要能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)一個(gè)基團(tuán)被“氧代基”取代基取代時(shí)，羰基鍵會(huì)取代一個(gè)碳原子上的兩個(gè)氫原子。芳香基團(tuán)或雜芳香基團(tuán)上的“氧代基”取代基會(huì)改變?cè)摶鶊F(tuán)的芳香性，如含“氧代基”取代基的吡啶基變?yōu)檫拎ね?br>
本文所用的“取代”一詞是指所指定的原子或基團(tuán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子被所述基團(tuán)取代，但不超過(guò)該指定原子正常的化合價(jià)。如果取代基為氧代基(即＝O)，則原子上就會(huì)有兩個(gè)氫被取代。取代基和/或可變基團(tuán)之間結(jié)合的前提是這種結(jié)合必須要能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的中間合成產(chǎn)物。穩(wěn)定化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)是指該化合物從反應(yīng)混合物中分離并制成有效治療劑時(shí)，結(jié)構(gòu)并不發(fā)生改變。除非另外指明，取代基都連在核心結(jié)構(gòu)上。例如，把(環(huán)烷基)烷基作為可能的取代基列出時(shí)，該取代基與核心結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)位于烷基部分上。

但當(dāng)所羅列的取代基上的短線(“-”)或雙鍵(“＝”)并不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間，則說(shuō)明該取代基并未連在環(huán)上。這種情況下，短線或雙鍵符號(hào)表示取代基的連接點(diǎn)。例如，-CONH2表示該取代基通過(guò)碳原子連接。

本文所述的“烷基”包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)。所以，本文所述的“C1-C6烷基”包括1-6個(gè)碳原子的烷基。C0-Cn烷基上連有其他基團(tuán)如(芳基)C0-C4烷基時(shí)，其中的芳基或者通過(guò)單一共價(jià)鍵(C0)與其他基團(tuán)直接連接，或者通過(guò)指定碳原子數(shù)(該例中碳原子數(shù)為1-4個(gè))的烷基鏈與其它基團(tuán)相連。烷基例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。

本文所述的“烯基”是指含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，雙鍵可位于整個(gè)鏈的任一穩(wěn)定的連接點(diǎn)上。烯基例如包括乙烯基和丙烯基。

本文所述的“炔基”是指含一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，三鍵可位于整個(gè)鏈的任一穩(wěn)定的連接點(diǎn)上，炔基例如包括乙炔基和丙炔基。

本文所述的“烴基”包括含指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和或不飽和烴基。本文所述的C0-Cn烴基上連有其他基團(tuán)如(芳基)C0-C4烴基時(shí)，其中的芳基或者通過(guò)單一共價(jià)鍵(C0)與其他基團(tuán)直接連接，或者通過(guò)含指定碳原子數(shù)(該例中碳原子數(shù)為1-4個(gè))的烴基鏈，如烷基鏈與其它基團(tuán)相連。C1-C6烷基例如包括甲基、5-丁基；C2-C6炔基例如包括己炔基；C2-C6烯基例如包括1-丙烯基。

“烷氧基”是指如上定義的、具有所述碳原子數(shù)的烷基與一個(gè)氧橋相連。烷氧基例如包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基?！?烷氧基)烷基”是指如上定義的烷氧基通過(guò)其氧原子與烷基連接，該取代基的連接點(diǎn)在烷基上。

“烷?；笔侵溉缟隙x的烷基與一個(gè)酮基(-(C＝O)-)橋相連。烷?；兴付〝?shù)目的碳原子，酮基所含碳原子也包含在該碳原子數(shù)目中。例如，C2烷酰基是指分子式為CH3(C＝O)-的乙?；?。

本文所述的“單-或雙-烷基氨基”或“單-和雙-烷基氨基”是指仲或叔烷基氨基，其中烷基定義如上，含有所指定數(shù)目的碳原子。烷基氨基的連接點(diǎn)在氮上。單-和雙-烷基氨基例如包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。

“單-或雙-烷基氨基甲酸鹽”是指1或2個(gè)如上定義的烷基與氨基甲酸鹽鍵相連(-O(C＝O)NRR)，其中R代表烷基。單-烷基氨基甲酸鹽基團(tuán)的分子式為(-O(C＝O)NHR)。

“烷基酯”是指如上定義的烷基與酯鍵相連。酯鍵可位于烷基的任一方向，例如該基團(tuán)的分子式可以是-O(C＝O)烷基或-(C＝O)O烷基。

“單-、雙-、或三-烷基肼基”是指1-3個(gè)定義如上的烷基與N-N單鍵相連。至少一個(gè)烷基與末端N(這個(gè)N不與核心結(jié)構(gòu)相連)連接。這里所述的單-或雙-烷基肼基中，只有末端N可被烷基取代。烷基肼基例如包括2-丁基-1-肼基、2-丁基-2-甲基-1-肼基和1，2-二甲基-2-丙基-1-肼基。

“烷基磺酸鹽”是指如上定義的烷基與磺酸鹽鍵相連(如-S(＝O)2O-烷基)。

“烷硫基”是指如上定義的烷基與硫鍵相連，即烷基-S-，例如包括乙基硫基和戊基硫基。

本文所述的“芳基”是指芳香環(huán)中只含碳的芳香基。典型的芳基含1-3個(gè)分開(kāi)的環(huán)、稠環(huán)或側(cè)環(huán)，具有6-18個(gè)環(huán)原子，環(huán)上不含雜原子。這類(lèi)芳基可以進(jìn)一步取代有碳或非碳原子或基團(tuán)，例如可以與5-7元飽和環(huán)基(可以含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子)連接形成例如為3，4-亞甲基二氧-苯基的基團(tuán)。芳基例如包括苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)和二苯基。

“(芳基)烷基”中，芳基和烷基分別定義如上，連接點(diǎn)位于烷基上。該基團(tuán)包括但不限于芐基、苯乙基和胡椒基。同樣，“(芳基)烴基”中，芳基和烴基分別定義如上，連接點(diǎn)位于烴基上，該基團(tuán)例如為苯基丙烯-1-基?！?芳基)烷氧基”中，芳基和烷氧基分別定義如上，連接點(diǎn)在烷氧基的氧原子上；如果該烷氧基為C0烷氧基，則芳基與一個(gè)氧橋相連。

本文所述的“環(huán)烷基”是指含指定數(shù)目碳原子的飽和烴環(huán)基團(tuán)，通常含3-8個(gè)環(huán)碳原子或3-7個(gè)碳原子。環(huán)烷基例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或者環(huán)己基，以及飽和橋環(huán)烴或籠狀烴，如降莰烷(norborane)或金剛烷。

本文所述的“環(huán)烯基”是指非芳香環(huán)的不飽和烴環(huán)，具有至少一個(gè)碳碳雙鍵。環(huán)烯基含4-8個(gè)碳原子，通常為4-7個(gè)碳原子，例如包括環(huán)己烯基和環(huán)丁烯基。

“(環(huán)烷基)烷基”、“(環(huán)烷基)烴基”和“(環(huán)烷基)烷氧基”中，環(huán)烷基、烷基、烴基和烷氧基均定義如上，連接點(diǎn)分別在烷基、烴基或烷氧基上。它們例如包括環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基丙烯基和環(huán)戊基乙氧基。

“(環(huán)烯基)烷基”和“(環(huán)烯基)烴基”中，環(huán)烯基、烷基和烴基分別定義如上，連接點(diǎn)分別在烷基或烴基上，它們例如包括環(huán)丁烯基甲基、環(huán)己烯基甲基和環(huán)己基丙烯基。

“鹵代烷基”是指含指定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基，取代有一個(gè)或多個(gè)(通常達(dá)到可允許的最大鹵素?cái)?shù))鹵素。鹵代烷基例如包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。

“鹵代烷氧基”是指鹵代烷基與一個(gè)氧橋相連。

本文所述的“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

本文所述的“雜芳基”是指穩(wěn)定的、含至少1個(gè)芳香環(huán)的5-7元單環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)，環(huán)上包含1-4個(gè)或優(yōu)選為1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子，其余環(huán)原子為碳。該雜芳基中的S和O原子的總數(shù)超過(guò)1時(shí)，雜原子間彼此互不相鄰。S和O原子的總數(shù)不超過(guò)2比較好，但最好是不超過(guò)1。雜芳基中的N原子根據(jù)需要可以被季銨化。必要時(shí)，這類(lèi)雜芳基可進(jìn)一步取代有碳或非碳原子或基團(tuán)，例如可以與5-7元飽和環(huán)基(可以含1或3個(gè)選自N、O和S的雜原子)連接形成例如[1，3]二氧[4，5-c]吡啶基。雜芳基例如包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡啶嗪基、吡嗪基、咪唑基、嗯唑基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、噻唑基、三唑基、四唑基、異嗯唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、異喹啉基、喹唑啉基、喹嗯啉基、噻吩基(thienyl)、異吲哚基和5，6，7，8-四氫異喹啉。

“雜芳基烷基”和“雜芳基(烴基)”中，雜芳基、烷基和烴基定義如上，連接點(diǎn)分別位于烷基或烴基上。它們例如包括吡啶基甲基、苯硫基甲基和吡咯基(1-乙基)。

“雜環(huán)烷基”是指飽和環(huán)基，含1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子，其余環(huán)原子是碳。它含3-8個(gè)環(huán)原子，尤其含5-7個(gè)環(huán)原子。C2-C7雜環(huán)烷基含2-7個(gè)碳環(huán)原子和至少一個(gè)選自N、O和S的環(huán)原子。雜環(huán)烷基例如包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。雜環(huán)烷基中的氮根據(jù)需要可以被季銨化。

“雜環(huán)基”是指含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子、其余原子是碳的5-6元飽和、局部不飽和或芳香環(huán)，或者雙環(huán)中至少含1個(gè)選自和雙環(huán)中每個(gè)環(huán)最多含4個(gè)選自N、O和S的雜原子的7-10元雙環(huán)飽和、局部不飽和或芳香雜環(huán)。除非另外指明，該雜環(huán)可以在任一能形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上與其側(cè)基連接。如果得到的化合物穩(wěn)定的話，必要時(shí)，本文所述的雜環(huán)可以在碳或氮原子上發(fā)生取代。雜環(huán)中的氮原子根據(jù)需要可以被季銨化。環(huán)烷基中雜原子總數(shù)不超過(guò)4并且S和O原子總數(shù)不超過(guò)2時(shí)較好，但S和O原子總數(shù)最好是不超過(guò)1。雜環(huán)基例如包括吡啶基(pyridyl)、吲哚基、嘧啶基、吡啶嗪基、吡嗪基、咪唑基、嗯唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、異嗯唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、異喹啉基、喹唑啉基、喹嗯啉基、噻吩基、異吲哚基、二氫異吲哚基、5，6，7，8-四氫異喹啉、吡啶基(pyridinyl)、呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。

雜環(huán)基例如還包括但不限于二氮雜萘基、嗯唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、benzoisoxolyl、二氫-苯并二嗯英基(dihydro-benzodioxinyl)、嗯二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、嗯唑吡啶基、咪唑吡啶基、異噻唑基、萘啶基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃酮基、苯并二氫吡喃基、四氫異喹啉基、異吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并嗯唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、苯并二氧雜環(huán)戊二烯基(benzodioxolvl)、三嗪基、吩嗯嗪基、吩噻嗪基、5蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑吡啶基、咪唑噻唑基、二氫苯并異嗯嗪基、苯并異嗯嗪基、苯并嗯嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、異香豆素基、苯并二氫吡喃基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹諾啉酮基、二氫異喹諾啉酮基、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚啉酮基、苯并二嗯烷基、苯并嗯唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、pyrimidinyl-N-氧化物、噠嗪N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、異喹諾基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹嗯啉基N-氧化物、二氮雜萘N-氧化物、咪唑基N-氧化物、異嗯唑基N-氧化物、嗯唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲哚嗪基(indolizinyl)N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嗯二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物和苯并硫代吡喃基S，S-二氧化物。

本文所述的“活性劑”是指具有藥物用途的化合物，例如該化合物可用于治療患病者、預(yù)防患者發(fā)病或者提高其他化合物的藥物活性。

“藥物組合物”是指含有至少一種例如為式I或式II化合物或鹽的活性劑和至少一種例如為載體、賦形劑或稀釋劑的其他物質(zhì)。藥物組合物符合美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)關(guān)于人類(lèi)或非人類(lèi)藥物的GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)標(biāo)準(zhǔn)。

本發(fā)明的化合物的“鹽”包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸式鹽和堿式鹽。本發(fā)明的鹽可以通過(guò)傳統(tǒng)化學(xué)方法用含有酸性或堿性部分的母體化合物合成。一般來(lái)說(shuō)，這類(lèi)鹽可通過(guò)游離酸形式的化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽等)或者游離堿形式的化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)酸反應(yīng)制得。這類(lèi)反應(yīng)往往在水、有機(jī)溶劑或兩者混和物中進(jìn)行。實(shí)際操作中，通常優(yōu)先選用乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水溶液。本發(fā)明化合物的鹽進(jìn)一步包括該化合物和化合物鹽的溶劑化物。

“藥用鹽”包括本文公開(kāi)的化合物的衍生物，其中母體化合物通過(guò)制成無(wú)毒酸式或堿式鹽而改性，“藥用鹽”進(jìn)一步指上述化合物和上述鹽的藥用溶劑化物。藥用鹽例如包括但不限于胺等堿性殘基的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸式鹽和羧酸等酸性殘基的堿金屬或有機(jī)鹽等。藥用鹽包括傳統(tǒng)的、例如經(jīng)由無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的無(wú)毒鹽和季銨鹽。例如，傳統(tǒng)的無(wú)毒酸式鹽包括那些經(jīng)由鹽酸、溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸得到的酸式鹽和通過(guò)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸維生素C、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、mesylic acid、esylic acid、besylic acid、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(n為0-4)等有機(jī)酸制備的鹽。另外，還可以在例如文獻(xiàn)Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，p.1418(1985)中找到其他合適的鹽。

“藥物前體”包括任何施用于哺乳動(dòng)物后，能經(jīng)過(guò)代謝等過(guò)程形成式I或式II化合物的化合物，例如包括但不限于式I和式II化合物中官能團(tuán)(如醇或胺基)的乙酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽等衍生物。

本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指給人或除人外的患病體所施用的該化合物的劑量能獲得例如使病情好轉(zhuǎn)的治療效果，例如該劑量能減輕微生物感染和/或足以減少細(xì)菌、真菌或原蟲(chóng)感染。有時(shí)候微生物感染患者可能并沒(méi)有出現(xiàn)感染癥狀。所以一種化合物的治療有效量還表示該劑量足以對(duì)任何疾病指標(biāo)產(chǎn)生積極效果，例如阻止患者血液、血清、其他體液或組織中可檢測(cè)到的病毒水平或病毒抗體水平顯著增加或使其顯著減少。本發(fā)明還包括使用式I和式II化合物進(jìn)行預(yù)防治療。在進(jìn)行疾病預(yù)防或防治時(shí)，“治療有效量”是指該劑量足以顯著減小被治療動(dòng)物感染微生物的幾率。顯著減小是指任何可檢測(cè)到的消極變化，這種變化在Student T-檢驗(yàn)法等統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)檢驗(yàn)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＜0.05)。
抗微生物化合物
本文中，核心結(jié)構(gòu)9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(A1＝S)或9H-異嗯唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(A1＝O)將按以下編號(hào)系統(tǒng)編號(hào)。數(shù)字1-9具體表示三環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的不同位置，而字母A、B和C是指如下所示的六元環(huán)(環(huán)A和B)或五元環(huán)(環(huán)C)。


除上述式I和式II化合物外，本發(fā)明還包括其可變基團(tuán)(如A1、R2、R3、R4等)的定義與上述不同的式I和式II化合物。滿(mǎn)足以下一項(xiàng)或多項(xiàng)條件的具體實(shí)例都包含在本發(fā)明中。
可變基團(tuán)A1
(1)A1是S；例如，本發(fā)明包括式III和式IV所示的化合物及鹽。


(2)A1是SO；例如，本發(fā)明包括式V和式VI所示的化合物和鹽。


(3)A1是SO2；例如，本發(fā)明包括式VII和式VIII所示的化合物和鹽。


(4)A1是O；例如，本發(fā)明包括式IX和式X所示的化合物和鹽。

可變基團(tuán)R2(式I的化合物和鹽)
(1)R2是氫，或R2是C1-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基，它們均有至少一個(gè)選自羥基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR10OR11和-CONH2的取代基，以及0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和單-和雙-C1-C4烷基氨基以及C2-C4烷?；?。

(2)R2是氫。
可變基團(tuán)R3(式II的化合物和鹽)
(1)R3是C1-C4烷基或C2-C4烷?；?。
可變基團(tuán)R5
(1)R5是氫、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基或者單-或雙-C1-C4烷基肼基。

(2)R5是氫、氨基、單-或雙-C1-C2烷基氨基或單-或雙-C1-C2烷基肼基。

(3)R5是氫。
可變基團(tuán)R6
(1)R6是氫、鹵素或氨基。

(2)R6是氟。
可變基團(tuán)R7
(1)R7是氫，或者R7是C1-C8烷基、C2-C6烷酰基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基、(芳基)(C＝O)-、單-或雙-(C1-C6烷基)甲酰胺、C1-C6烷基酯或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基、它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷硫基、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11或-NR10SO2R13。

(2)R7是氫，或者R7是C1-C8烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、-(C＝O)NR10R11和-NR10(C＝O)R11。

(3)R7是氫，或者R7是C1-C8烷基或(芳基)C0-C4烷基，它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、-(C＝O)NR10R11和-NR10(C＝O)R11.
(4)R7是氫、C1-C2烷基或芐基。
變量n、m和p
(1)n是1；m是2，p是1，以及RB是氫；例如A1是S，則本發(fā)明包括式XI和式XII所示的化合物和鹽。


(2)n是1；m是1，p是1，以及RB是氫。

(3)p是0，例如A1是S，則本發(fā)明包括式XIII和式XIV所示的化合物和鹽。


(4)p是0，n是1，以及m是2，例如A1是S，則本發(fā)明包括式XV和式XVI所示的化合物和鹽。


(5)p是0，n是2，以及m是2，例如A1是S，則本發(fā)明包括式XVII和式XVIII所示的化合物和鹽。

可變基團(tuán)RA
(1)RA獨(dú)立地為(i)、(ii)或(iii)。
其中(i)是氫、羥基、氨基或氰基；(ii)是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C1-C6烷氧基)C0-C4烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C6烴基、(芳基)C1-C4烷氧基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基、(雜芳基)C0-C6烴基、C1-C6烷硫基、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)；以及(iii)是-ORD或-(C＝O)RD，其中RD是C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C2烷基、(芳基)C0-C2烷基或(雜芳基)C0-C2烷基。

(ii)和(iii)各有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷酰基。

或者任意兩個(gè)與同一碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們均有0到2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。

再或者，任意兩個(gè)與不同碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們均有0到2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。

(2)每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)或(ii)。
其中(i)是氫或氨基；(ii)是C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C4烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C6烴基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基、(雜芳基)C0-C6烴基、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)。

其中(ii)均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷?；?。

或者任意兩個(gè)與同一碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們均有0到2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。

再或者，任意兩個(gè)與不同碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們均有0到2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。

(3)每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)或(ii)。其中(i)是氫或氨基；以及(ii)是C1-C6烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)。

(ii)均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、氰基和-CONH2。

任意兩個(gè)與同一碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們均有0到2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。

(4)每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)或(ii)；其中(i)是氫或氨基和(ii)是C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基或單-或雙-C1-C4烷基氨基.
其中(ii)均取代有0到3個(gè)氨基。

任意兩個(gè)與同一碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們均有0到2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
或者任意兩個(gè)與不同碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們均有0到2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。

(5)RA獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或取代有1個(gè)氨基的C1-C4烷基。

(6)RA獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或具有1個(gè)氨基取代基的C1-C4烷基，且1或2個(gè)RA是具有1個(gè)氨基取代基的C1-C4烷基，其余RA是氫。

(7)兩個(gè)與同一碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們每個(gè)都含有0-2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基；其余RA獨(dú)立地選自氫、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。

(8)兩個(gè)與同一碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C4環(huán)烷基或含1個(gè)N原子的3-4元雜環(huán)烷基；它們都含有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；其余RA獨(dú)立地選自氫、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
可變基團(tuán)A8
(1)A8是N。

(2)A8是CR8。

(3)A8是CR8，R8是氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。

(4)A8是CR8，R8是氫或甲氧基。

(5)A8是CR8，R8是氫。
可變基團(tuán)R9
(1)R9是C1-C4烷基、環(huán)丙基或苯基，它們各有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和雙-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。

(2)R9是C1-C4烷基或環(huán)丙基，或者R9是含有兩個(gè)取代基的苯基，該取代基鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-或雙-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。

(3)R9是乙基、叔丁基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基。

(4)R9是環(huán)丙基。

本發(fā)明包括以上定義的所有可變基團(tuán)、變量在能得到穩(wěn)定化合物前提下進(jìn)行任意組合所得到的具體物質(zhì)。例如，本發(fā)明包括式III所示的化合物(見(jiàn)下式)
其中可變基團(tuán)R2、R5、R6、R7滿(mǎn)足條件(2)，可變基團(tuán)A8、R9滿(mǎn)足條件(3)，變量p、n和m滿(mǎn)足條件(4)，可變基團(tuán)RA滿(mǎn)足條件(5)。所以，本發(fā)明包括式III所示的化合物，其中
R2是氫(可變基團(tuán)R2，條件(2))
R5是氫、氨基、單-或雙-C1-C2烷基氨基，或者單-或雙-C1-C2烷基肼基(可變基團(tuán)R5，條件(2))；
R6是氟(可變基團(tuán)R6，條件(2))；
R7是氫，或者R7是C1-C8烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們各含0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、-(C＝O)NR10R11和-NR10(C＝O)R11(可變基團(tuán)R7，條件(2))；
A8是CR8，R8是氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基(可變基團(tuán)A8，條件(3))；
R9是乙基、叔丁基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基(可變基團(tuán)R9，條件(3))；
p是0，n是1，m是2(這些變量的條件(4))；以及
RA獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或含有1個(gè)氨基取代基的C1-C4烷基(可變基團(tuán)RA，條件(5))。

本發(fā)明還包括式I和式III所示的化合物，其中
R2是氫或含有1個(gè)取代基的C1-C6烷基，該取代基選自羥基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR10OR11和-CONH2；
R5是氫；
R6是鹵素或氨基；
R7是氫、C1-C2烷基或芐基；
A8是氮或CR8，A8是CR8時(shí)，R8是氫或甲氧基。

R9是乙基、叔丁基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基；以及
每個(gè)RA獨(dú)立地為氫或可含1個(gè)氨基或者不含氨基取代基的C1-C4烷基；或者任意兩個(gè)與同一碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們都含有0-2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基；再或者任意兩個(gè)與不同碳原子連接的RA可以連在一起形成C3-C7環(huán)烷基或含1或2個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基；它們都含有0-2個(gè)選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。

某些式I和式II化合物具有較強(qiáng)的抗細(xì)菌、抗真菌和/或抗原蟲(chóng)活性。尤其是在測(cè)定化合物最低抑菌濃度(MIC)的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中(如下面實(shí)施例5所述)，本發(fā)明的化合物抗金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)和/或埃希氏大腸桿菌(Eschericia coli)的MIC小于或等于64μg/ml。式I和II的優(yōu)選化合物抗金黃色葡萄球菌和/或埃希氏大腸桿菌的MIC值小于或等于4μg/ml，更優(yōu)選的是小于或等于1μg/ml。

某些式I和式II化合物是選擇性抗微生物劑，能殺滅或抑制微生物生長(zhǎng)或繁殖，而對(duì)魚(yú)、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、鳥(niǎo)或哺乳動(dòng)物的細(xì)胞不起作用或作用甚微。式I和式II化合物的選擇性可通過(guò)測(cè)定培養(yǎng)的魚(yú)、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、鳥(niǎo)或哺乳動(dòng)物等高等動(dòng)物細(xì)胞的CC50(殺滅50％細(xì)胞的濃度)來(lái)評(píng)估。本發(fā)明的某些化合物對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的CC50大于100微摩爾；某些化合物對(duì)培養(yǎng)的人肝細(xì)胞的CC50大于100微摩爾，并且其抗金黃色葡萄球菌和/或埃希氏大腸桿菌的MIC值小于或等于64μg/ml，優(yōu)選的是小于或等于10μg/ml，更優(yōu)選的是小于或等于4μg/ml，更更優(yōu)選的是1μg/ml。

一種不受任何特定理論所囿的觀點(diǎn)認(rèn)為，式I和式II化合物之所以具有抗微生物特性，是因?yàn)樗鼈兡芤种莆⑸锏腄NA旋轉(zhuǎn)酶，而對(duì)高等動(dòng)物中的同源酶-DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II沒(méi)有影響或影響甚微。本發(fā)明的某些優(yōu)選化合物對(duì)細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的選擇性是哺乳動(dòng)物尤其是人的拓?fù)洚悩?gòu)酶II的100倍，甚至更多。
中間合成產(chǎn)物
本發(fā)明包括用于合成式I和式II的抗微生物化合物的新的中間產(chǎn)物。該中間產(chǎn)物包括式(a)和式(b)化合物。


式(a)化合物去保護(hù)后形成式(b)化合物。式(b)化合物與式(c)或式(d)化合物偶聯(lián)。


可變基團(tuán)R7、RA和RB的定義與式I和式II相同，具體見(jiàn)前面的“抗微生物化合物”部分。RA或R7是氨基烷基時(shí)，該氨基烷基可先予以保護(hù)，然后在式(b)所示的中間產(chǎn)物與式(c)或式(d)化合物發(fā)生偶聯(lián)后再去除保護(hù)。

偶聯(lián)反應(yīng)可按以下步驟進(jìn)行將式(c)或式(d)化合物溶解在二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，然后加入式(b)所示的中間產(chǎn)物，并加熱反應(yīng)混合物。

另外，還可以讓含硼酸、乙酰酐和乙酸混合物的甲苯等溶劑回流，使偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行。首先加入式(c)或式(d)化合物，讓反應(yīng)混合物回流幾小時(shí)。然后真空抽除揮發(fā)物。之后再向剩余物中加入式(b)所示的中間產(chǎn)物、三乙胺(1ml)和乙腈(10ml)，將該反應(yīng)混合物再回流若干小時(shí)。

如果中間產(chǎn)物的取代基，如R7和RA，進(jìn)行了保護(hù)，這時(shí)候就再去除基團(tuán)保護(hù)。
藥物制備
式I和式II所示的化合物和鹽能直接以純的化學(xué)劑施用，但最好以藥物組合物或制劑形式施用。所以，本發(fā)明提供包含式I或式II的化合物或其藥用鹽以及一種或多種藥用載體、賦形劑、輔料、稀釋劑或其他成分的藥物制劑。

通式I和式II所示的化合物可按含有常規(guī)無(wú)毒藥用載體、賦形劑、輔料的劑量單位制劑形式通過(guò)口服、局部給藥、非經(jīng)腸道給藥、吸入或噴霧、舌下給藥、透皮給藥、經(jīng)頰給藥、直腸給藥、眼內(nèi)給藥等方式施用。

除本發(fā)明化合物外，本發(fā)明的組合物可包含適合動(dòng)物施用的藥用載體、一種或多種適用的固體或液體填充稀釋劑或膠囊形成物。載體必須要純，而且毒性要盡可能低，這樣才適合給被治療動(dòng)物施用。載體自身可以是惰性的，也可以具有藥效。與化合物混合的載體量要充足，以達(dá)到施用每單位劑量化合物的材料實(shí)際量。

典型的藥用載體或其成分是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如谷物淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉；乙基纖維素和甲基纖維素；黃芪膠粉；麥芽；明膠、滑石粉；固體潤(rùn)滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和谷物油；多羥基化合物，如丙烯乙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙烯乙二醇；褐藻酸；乳化劑，如TWEENS；潤(rùn)濕劑，如十二醇硫酸鈉；著色劑；芳香劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)熱源水；等張生理鹽水，以及磷酸緩沖液。

尤其是適于全身給藥的藥用載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、人造油、多羥基化合物、褐藻酸、磷酸緩沖液、乳化劑、等張生理鹽水和無(wú)熱源水。而適于非腸道給藥的優(yōu)選藥用載體包括丙烯乙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。

藥物組合物中可以包括任意的幾乎不影響本發(fā)明化合物活性的活性劑。

一種或多種有效濃度的本發(fā)明化合物，包括藥用鹽、酯及其衍生物，與合適的藥物載體、賦形劑或輔料混在一起時(shí)，化合物有可能溶解不充分，這種情況下，可采用一些促進(jìn)化合物溶解的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法包括但不限于，使用助溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)，使用表面活性劑，如Tween，或者在重碳酸鈉水溶液中液化。制備有效的藥物組合物時(shí)，還可以使用本發(fā)明化合物的衍生物，如化合物的鹽或化合物的藥物前體。

加入或混合式I和/或式II化合物后所得的混合物可以是溶液、懸浮液或乳液等。所得混合物的形態(tài)與給藥方式、化合物在所選載體或賦形劑中的溶解性等多種參數(shù)有關(guān)。能使所治療的疾病、失調(diào)或身體不適等癥狀好轉(zhuǎn)的有效濃度可依經(jīng)驗(yàn)而定。

含有通式I和/或II的化合物可制成口服劑，如片劑、錠劑、含片、水性或油性懸浮劑、分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。口服用的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域制造藥物組合物的已知方法來(lái)制備，這類(lèi)組合物可以包含一種或多種制劑，如甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑，這樣藥品不僅外觀悅目，而且味道可口?？诜┖?.1-99％的本發(fā)明化合物，通常至少約5％(重量％)。一些具體制劑中，本發(fā)明的組合物占大約25％-50％或者5％-75％。
液體劑
可以將本發(fā)明組合物加到水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑等口服液制劑中。另外，含有本發(fā)明化合物的制劑可以先制成干燥品，待使用前再加入水或其他合適的載體。這類(lèi)液體制劑可以包含傳統(tǒng)的添加劑，如助懸劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂)，乳化劑(如卵磷脂、失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯樹(shù)膠)、包括食用油(如杏仁油、分餾椰子油、甲硅烷酯、丙烯乙二醇和乙醇)的非水性賦形劑和防腐劑(如甲基或丙基對(duì)羥基安息香酸鹽和山梨酸)。

經(jīng)口給藥的組合物還包括液體溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑和糖漿劑等。制備這類(lèi)組合物的合適的藥用載體都是本領(lǐng)域已知的載體?？诜┛梢园栏瘎?、芳香劑、甜味劑，例如蔗糖或糖精、遮味劑(taste-masking agents)和著色劑。

糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑所用的典型載體包括乙醇、丙三醇、丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑中可以加入甜味劑，如丙三醇、丙烯乙二醇、山梨醇或蔗糖。這類(lèi)制劑中還可以包含潤(rùn)滑劑。
混懸劑
對(duì)于混懸劑來(lái)說(shuō)，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Avicel RC-591、黃芪膠和藻酸鈉；典型的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐劑包括苯甲酸甲酯和安息香酸鈉。

水性混懸劑包括與適于制成水性混懸劑的賦形劑相混合的活性材料。這類(lèi)賦形劑是羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹(shù)膠等助懸劑；分散劑或潤(rùn)濕劑；可以是天然磷脂，如卵磷脂或烷烯氧化物與脂肪酸的縮聚物，如硬脂酸聚氧乙烯酯，或者乙烯氧化物與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮聚物，如十七烯氧十六醇，或者乙烯氧化物與脂肪酸和己糖醇反應(yīng)得到的偏酯的縮聚物，如聚氧乙烯山梨醇替代物，或者乙烯氧化物與脂肪酸和己糖醇酐反應(yīng)得到的偏酯的縮聚物，如聚氧乙烯失水山梨醇替代物。該水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對(duì)羥基安息香酸鹽。

將活性成分懸浮在花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油或者液體石蠟等礦物油中可制成油性混懸劑。該油性混懸劑可包含增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。還可以加入如上所述的甜味劑和芳香劑制成口感好的口服劑。加入抗壞血酸維生素C等抗氧化劑可利于這些組合物的儲(chǔ)存。
乳劑
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑。油相可以是橄欖油或花生油等植物油、液體石蠟等礦物油或者兩類(lèi)油的混合物。合適的乳化劑可以是阿拉伯樹(shù)膠或黃芪膠等天然膠、大豆卵磷脂等天然磷脂，以及脂肪酸與己糖醇、酸酐反應(yīng)獲得的酯或者偏酯，如失水山梨醇單油酸酯，以及所述偏酯與乙烯氧化物的縮聚產(chǎn)物，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。
分散散劑
適合加入水制成水性混懸劑的分散散劑和顆粒劑中的活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑、助懸劑和一種或幾種防腐劑混合。合適的分散或潤(rùn)濕劑和助懸劑如上所述。
片劑和膠囊劑
典型的片劑包括傳統(tǒng)的用作惰性稀釋劑的藥用輔料(如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素)、粘合劑(如淀粉、明膠和蔗糖)、崩解劑(如淀粉、褐藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉)?？杉尤攵趸璧攘鲃?dòng)劑，改善粉末混合物的流動(dòng)性，加入FD&C染料等著色劑，使外觀亮麗。像阿巴斯甜糖、糖精、薄荷醇、薄荷油等芳香劑以及果味劑也都是咀嚼片用的輔料。典型的膠囊劑(包括控釋和緩釋制劑)包括一種或多種如上所述的固體稀釋劑。選擇何種載體成分往往需要依口味、成本和自身穩(wěn)定性等輔助性考慮因素而定。

這些組合物還可用傳統(tǒng)方法進(jìn)行包衣處理，典型的是包一層pH或時(shí)間依賴(lài)的涂層，以使本發(fā)明化合物在所要到達(dá)的局部應(yīng)用部位附近的胃腸道內(nèi)釋放，或者在不同時(shí)間釋放以延長(zhǎng)藥物作用。這類(lèi)典型的劑型包括但不限于一種或多種鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit涂層、石蠟和蟲(chóng)膠。

口服劑還可以是明膠硬膠囊劑型，其中活性成分與例如為碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑混合，亦可以是明膠軟膠囊劑型，其中活性成分與水或花生油、液體石蠟或橄欖油等混合。
注射劑型和非經(jīng)腸道劑型
藥物組合物可以是注射用的水性或油性無(wú)菌混懸劑。這種混懸劑可根據(jù)已知技術(shù)，用如上所述的合適的分散或潤(rùn)濕劑和助懸劑制成。無(wú)菌注射劑還可以是溶解或混懸在無(wú)毒的、非經(jīng)腸道給藥所適用的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液或混懸劑，例如1，3-丁二醇溶液。其中所使用的藥用載體和溶劑可以是水、Ringer溶液和等張氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的不揮發(fā)性油是常規(guī)使用的溶劑或混懸介質(zhì)。本文中可以使用任何淡味不揮發(fā)性油，如人造單-或雙-甘油酯。油酸等脂肪酸也可在注射型制劑中使用。
[161]式I和式II化合物可以在無(wú)菌介質(zhì)中進(jìn)行非經(jīng)腸道給藥。非經(jīng)腸道給藥包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射或灌注技術(shù)。藥物既可混懸也可溶解在載體中，具體取決于載體的種類(lèi)及使用濃度。也可以將一些有益的局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑等輔料溶解于載體中。用于非經(jīng)腸道給藥的組合物中，載體約占整個(gè)組合物重量的至少90％。
栓劑
式I和式II化合物還可以栓劑劑型進(jìn)行藥物直腸給藥。這類(lèi)組合物可通過(guò)將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合制成，賦形劑在常溫下是固體，而在直腸溫度下變?yōu)橐后w，所以它們?cè)谥蹦c中融化后釋放藥物。這類(lèi)材料為可可油和聚乙烯乙二醇。
局部用制劑
本發(fā)明化合物可以制成部分或局部施用劑型，如制成凝膠劑、乳膏劑和洗劑，局部用在皮膚和粘膜上(如眼睛內(nèi))，應(yīng)用于眼睛或小腦延髓池內(nèi)或脊髓內(nèi)。本發(fā)明的局部用組合物可以是任何劑型，例如包括溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、牛奶劑、洗潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。

這類(lèi)溶液劑可以制成0.01％-10％等張溶液，pH約5-7，其中加有適當(dāng)鹽。本發(fā)明化合物還可制成透皮貼劑進(jìn)行透皮施用。

包括活性化合物的局部用組合物能與本領(lǐng)域熟悉的各種載體材料混合，如水、醇、蘆薈(aloe vera)凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙烯乙二醇、PPG-2丙酸十四烷酯等。

其他適用作局部用載體的材料例如包括潤(rùn)膚劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和散劑。各類(lèi)材料既可單獨(dú)使用，也可將下列一種或多種材料混合使用潤(rùn)膚劑，如十八烷醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、水貂油、十六烷醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異十六烷酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異癸醇、棕櫚酸癸酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙烯乙二醇、三乙烯乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰羊毛脂醇、石油、礦物油、豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸十二烷酯、乳酸十四烷酯和油酸癸酯以及豆蔻酸十四烷酯；推進(jìn)劑，如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化氮；溶劑，如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙烯乙二醇單乙醚、二乙烯乙二醇單丁醚、二乙烯乙二醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸酯、可溶性骨膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠，以及散劑，如白堊、滑石粉、漂白土、高嶺土、淀粉、膠漿、膠體二氧化硅、聚丙酸鈉、四烷基銨蒙脫石、三烷基芳基銨蒙脫石、化學(xué)改性硅酸鎂鋁、有機(jī)改性蒙脫土、水合硅酸鋁、氣相二氧化硅、羧酸乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙烯乙二醇單硬脂酸酯。

本發(fā)明化合物還可按脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)形式局部施用，如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒。脂質(zhì)體能從膽固醇、十八烷基胺或卵磷脂等各種磷脂制得。
其他制劑
適合本發(fā)明化合物全身給藥的其他組合物包括舌下、頰內(nèi)和鼻下給藥劑型。這類(lèi)組合物比較典型地是包括一種或幾種可溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯樹(shù)膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包括前面提到的流動(dòng)劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和芳香劑。

典型的吸入組合物可以是能作為干燥散劑施用的溶液劑、混懸劑或乳劑，或者是使用傳統(tǒng)壓縮空氣(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣霧劑。
其他組分
本發(fā)明的組合物還可包括活性增強(qiáng)劑。該活性增強(qiáng)劑可選自多種以不同方式作用的分子，從而增強(qiáng)本發(fā)明化合物的抗微生物效果?；钚栽鰪?qiáng)劑具體包括皮膚滲透型增強(qiáng)劑和吸收型增強(qiáng)劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以包含其他活性劑，它們可選自多種以不同方式作用的分子，從而增強(qiáng)本發(fā)明化合物的抗微生物或治療效果。這些活性劑可加可不加，如果加了的話，通常約占本發(fā)明組合物重量的0.01-15％，某些具體實(shí)例中占0.1-10％，另一些具體實(shí)例中占0.5-5％。
包裝制劑
本發(fā)明包括帶有外包裝的藥物制劑。這類(lèi)帶包裝的制劑包括裝在容器內(nèi)的含一種或多種式I化合物或鹽的藥物組合物和使用該組合物治療或預(yù)防受微生物感染的動(dòng)物(通常為人)的說(shuō)明書(shū)。

以上所述的所有本發(fā)明化合物既可以單獨(dú)施用，也可混合施用，需要的話，本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括其他藥物或賦形劑作指示劑用。
治療方法
本發(fā)明包括通過(guò)向易受或已受微生物感染的動(dòng)物施用一種或多種有效量的式I和式II化合物以防治微生物感染，尤其是細(xì)菌和原蟲(chóng)感染的方法。該動(dòng)物可以是魚(yú)、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物或鳥(niǎo)類(lèi)，但最好是哺乳動(dòng)物。該方法最好用于防治家畜、伴侶動(dòng)物和人類(lèi)患者所受的微生物感染。

本文公開(kāi)的化合物是用于防治動(dòng)物細(xì)菌感染。本發(fā)明化合物可進(jìn)一步用于治療各種并非細(xì)菌感染引起的疾病，它們包括真菌感染、支原體感染、原蟲(chóng)感染或其他感染微生物引起的疾病和失調(diào)。

某些情況下，有效量的式I或式II化合物是指其使用量足以減輕微生物感染的癥狀。式I化合物的有效量亦可指其使用量足以使微生物或患者組織或體液中陽(yáng)性抗體顯著減少。

治療方法還包括按足以抑制體外細(xì)菌存活的濃度施用式I或式II化合物來(lái)抑制易受或已受微生物感染的動(dòng)物體內(nèi)微生物的復(fù)制。向患者施用足夠濃度的化合物意思是動(dòng)物系統(tǒng)內(nèi)該化合物的濃度能夠預(yù)防或抵抗感染。該濃度需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定，例如分析血液中該化合物的濃度，或者通過(guò)計(jì)算生物利用度進(jìn)行理論推導(dǎo)。利用傳統(tǒng)的細(xì)菌存活檢測(cè)法，例如以下實(shí)施例5所述的最低抑菌濃度(MIC)檢測(cè)法，可以確定化合物足以抑制體外細(xì)菌存活的量。

本發(fā)明還包括利用式I和式I化合物進(jìn)行預(yù)防治療。在預(yù)防或防治治療時(shí)，本發(fā)明化合物的有效量是指該使用量足以顯著降低被治療動(dòng)物感染微生物的幾率。

本發(fā)明化合物特別用于治療和預(yù)防感染性失調(diào)，它們例如包括眼部感染，如結(jié)膜炎；尿道和生殖器感染，如并發(fā)性尿道感染；急性尿道和生殖器感染，如腎盂腎炎、宮頸淋菌性感染、膀胱炎、尿道衣原體感染、宮頸衣原體感染、尿道淋菌性感染，以及前列腺炎、呼吸感染，如下呼吸道感染、急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、院內(nèi)肺炎；皮膚感染，如皮膚結(jié)構(gòu)感染、膿皰病、毛囊炎、癤、皮膚燙傷樣綜合征和蜂窩組織炎，以及其他感染，如骨感染、關(guān)節(jié)感染、感染性腹瀉、傷寒、腹內(nèi)感染、婦科感染，包括中毒性休克綜合征，骨盆感染，以及術(shù)后感染。

本文公開(kāi)的化合物用于治療以下微生物引起的感染 革蘭氏陽(yáng)性好氧微生物包括但不限于糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)。
革蘭氏陰性好氧微生物包括但不限于空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、差異檸檬酸桿菌(Citrobacter diversus)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)、埃希氏大腸桿菌(Escherichia coli)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilusparainfluenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providenciastuartii)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphi)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)、鮑氏志賀菌(Shigella boydii)、痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀菌(Shigella，flexneri)、索氏志賀菌(Shigella sonnei)、Iwoffi不動(dòng)桿菌(Acinetobacter Iwoffi)、嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophila)、遲鈍愛(ài)德華氏菌(Edwardsiella tarda)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、嗜肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)、多殺巴斯德菌(Pasteurellamultocida)、腸炎沙門(mén)氏菌(Salmonella enteritidis)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、創(chuàng)傷弧菌(Vibrio vulnificus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌(Yersiniaenterocolitica)和幽門(mén)螺桿菌(H.Pylorii)。

治療上述疾病所需劑量約為0.1-140mg/kg·體重(每個(gè)患者每天約0.5-7mg)。可與載體結(jié)合形成單劑型的活性成分的使用量依被治療宿主類(lèi)型和施用的具體方式而定。單位劑量通常含約1-500mg活性成分。

用藥頻率也根據(jù)所使用的化合物和所治療的具體疾病差異而有所不同。不過(guò)，治療大多數(shù)感染性疾病的用藥方案最好是每天至多四次，每天1或2次是最理想的。

但應(yīng)當(dāng)清楚一點(diǎn)的是，任何患者個(gè)體所需的具體劑量水平應(yīng)視所應(yīng)用的具體化合物的活性、患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥方式、排泄率、藥物組合以及所治療疾病的嚴(yán)重程度而定。
聯(lián)合給藥
本發(fā)明化合物還可以與其他如抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎劑、干擾素、外排泵抑制劑、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等藥物活性劑聯(lián)合使用?？股匕ㄈ魏我柚?、抑制或破壞微生物存活的分子，包括抗細(xì)菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑和抗寄生蟲(chóng)劑。

本發(fā)明的藥物組合物包括含一種式I和/或式II化合物和一種或多種其他活性劑的單劑型、含一種以上的式I和/或式II化合物的劑型，以及式I和/或式II化合物與其他活性劑分開(kāi)給藥。

以下與本發(fā)明聯(lián)合使用的活性劑可從產(chǎn)生該活性劑的生物體內(nèi)分離，或者用醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法合成，或者通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買(mǎi)。

抗細(xì)菌的抗生素包括但不限于青霉素、頭孢菌素、碳頭孢烯類(lèi)(carbacephems)、頭霉素、碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、糖肽類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)(參見(jiàn)下表)。它們例如包括但不限于青霉素G(CAS注冊(cè)號(hào)61-33-6)；甲氧西林(CAS注冊(cè)號(hào)61-32-5)；萘夫西林(CAS注冊(cè)號(hào)147-52-4)；新青霉素二(CAS注冊(cè)號(hào)66-79-5)；氯灑西林(CAS注冊(cè)號(hào)61-72-3)；雙氯青霉素(CAS注冊(cè)號(hào)3116-76-5)；氨芐青霉素(CAS注冊(cè)號(hào)69-53-4)；阿莫西林(CAS注冊(cè)號(hào)26787-78-0)；替卡西林(CAS注冊(cè)號(hào)34787-01-4)；羧芐青霉素(CAS注冊(cè)號(hào)4697-36-3)；美洛西林(CAS注冊(cè)號(hào)51481-65-3)；阿洛西林(CAS注冊(cè)號(hào)37091-66-0)；哌拉西林(CAS注冊(cè)號(hào)61477-96-1)；亞胺培南(CAS注冊(cè)號(hào)74431-23-5)；氨曲南(CAS注冊(cè)號(hào)78110-38-0)；頭孢噻吩(CAS注冊(cè)號(hào)153-61-7)；頭孢唑林(CAS注冊(cè)號(hào)25953-19-9)；頭孢克洛(CAS注冊(cè)號(hào)70356-03-5)；頭孢孟多甲酸鈉(CAS注冊(cè)號(hào)42540-40-9)；頭孢西丁(CAS注冊(cè)號(hào)35607-66-0)；頭孢呋辛酯(CAS注冊(cè)號(hào)55268-75-2)；頭孢尼西(CAS注冊(cè)號(hào)61270-58-4)；頭孢美唑(CAS注冊(cè)號(hào)56796-20-4)；頭孢替坦(CAS注冊(cè)號(hào)69712-56-7)；頭孢丙烯(CAS注冊(cè)號(hào)92665-29-7)；氯碳頭孢(CAS注冊(cè)號(hào)121961-22-6)；頭孢他美(CAS注冊(cè)號(hào)65052-63-3)；頭孢哌酮(CAS注冊(cè)號(hào)62893-19-0)；頭孢噻肟(CAS注冊(cè)號(hào)63527-52-6)；頭孢唑肟(CAS注冊(cè)號(hào)68401-81-0)；頭孢曲松(CAS注冊(cè)號(hào)73384-59-5)；頭孢他啶(CAS Registry No.72558-82-8)；頭孢吡肟(CAS注冊(cè)號(hào)88040-23-7)；頭孢克肟(CAS注冊(cè)號(hào)79350-37-1)；頭孢泊肟(CAS注冊(cè)號(hào)80210-62-4)；頭孢磺啶(CAS注冊(cè)號(hào)62587-73-9)；氟羅沙星(CAS注冊(cè)號(hào)79660-72-3)；萘啶酸(CAS注冊(cè)號(hào)389-08-2)；氟哌酸(CAS注冊(cè)號(hào)70458-96-7)；環(huán)丙沙星(CAS注冊(cè)號(hào)85721-33-1)；氧氟沙星(CAS注冊(cè)號(hào)82419-36-1)；依諾沙星(CAS注冊(cè)號(hào)74011-58-8)；洛美沙星(CAS注冊(cè)號(hào)98079-51-7)；西諾沙星(CAS注冊(cè)號(hào)28657-80-9)；強(qiáng)力霉素(CAS注冊(cè)號(hào)564-25-0)；米諾環(huán)素(CAS注冊(cè)號(hào)10118-90-8)；四環(huán)素(CAS Registry No.60-54-8)；阿米卡星(CAS注冊(cè)號(hào)37517-28-5)；硫酸慶大霉素(CAS注冊(cè)號(hào)1403-66-3)；卡那霉素(CAS注冊(cè)號(hào)8063-07-8)；奈替米星(CAS注冊(cè)號(hào)56391-56-1)；妥布霉素(CAS注冊(cè)號(hào)32986-56-4)；鏈霉素(CAS注冊(cè)號(hào)57-92-1)；阿奇霉素(CAS注冊(cè)號(hào)83905-01-5)；克拉霉素(CAS注冊(cè)號(hào)81103-11-9)；紅霉素(CAS注冊(cè)號(hào)114-07-8)；依托紅霉素(CAS注冊(cè)號(hào)3521-62-8)；琥乙紅霉素(CAS注冊(cè)號(hào)41342-53-4)；葡庚糖酸紅霉素(CAS注冊(cè)號(hào)23067-13-2)；乳糖酸紅霉素(CAS注冊(cè)號(hào)3847-29-8)；硬脂酸紅霉素(CAS注冊(cè)號(hào)643-22-1)；萬(wàn)古酶素(CAS注冊(cè)號(hào)1404-90-6)；替考拉寧(CAS注冊(cè)號(hào)61036-64-4)；氯霉素(CAS注冊(cè)號(hào)56-75-7)；克林霉素(CAS注冊(cè)號(hào)18323-44-9)；甲氧芐啶(CAS注冊(cè)號(hào)738-70-5)；磺胺甲嗯唑(CAS注冊(cè)號(hào)723-46-6)；硝基呋喃妥英(CAS注冊(cè)號(hào)67-20-9)；利福平(CAS注冊(cè)號(hào)13292-46-1)；莫匹羅星(CAS注冊(cè)號(hào)12650-69-0)；甲硝唑(CAS注冊(cè)號(hào)443-48-1)；頭孢氨芐(CAS注冊(cè)號(hào)15686-71-2)；羅紅霉素(CAS注冊(cè)號(hào)80214-83-1)；Co-amoxiclavuanate；哌拉西林和他唑巴坦組合；以及它們的各種鹽、酸、堿和其他衍生物。

抗真菌劑包括但不限于兩性霉素B、殺念珠菌素、Dermostatin、菲律賓菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、Lucensomycin、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、培西洛星、培里霉素、重氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、新霉素、硝吡咯菌素、西卡寧、殺結(jié)核菌素、綠膠霉素、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米達(dá)唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、抑霉唑、芬替康唑、氟曲嗎唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托西拉酯、托林達(dá)酯、托萘酯、Fluconawle、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氫苯甘油醚、環(huán)吡酮、Cloxyquin、Coparaffinate、地馬唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、?？颂驵?、氯氟卡班、硝呋太爾、碘化鉀、丙酸、吡啶硫酮、水楊酰苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、三醋酸甘油酯、芐硫噻二嗪乙酸(Ujothion)、十一烯酸和丙酸鋅。

抗病毒劑包括但不限于無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、西多福韋、阿糖胞苷、雙脫氧腺苷、去羥肌苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟脲脫氧核苷、更昔洛韋、碘脫氧尿苷、異丙肌苷、拉米夫定、MADU、噴昔洛韋、索立夫定、司他夫定、三氟尿苷、萬(wàn)乃洛韋、阿糖腺苷、雙脫氧胞苷、齊多夫定、醋孟南、乙酰亮氨酸、金剛烷胺、脒霉素、地拉韋啶、膦甲酸、茚地那韋、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、Kethoxal、溶菌酶、美替沙腙、嗎啉胍、奈韋拉平、鬼臼毒素、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、沙奎那維、Stailimycin、維司托隆、曲金剛胺和珍那佐酸。

抗炎劑包括但不限于Enfenamic Acid、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、托芬那酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、Oxametacine、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒達(dá)寧、噻拉米特、托美汀、Tropesin、佐美酸、丁丙二苯肼(Bumadizon)、布替布芬、芬布芬、聯(lián)苯丁酸、環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定、阿明洛芬、苯嗯洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、嗯丙嗪、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬、二苯米唑、依匹唑、阿扎丙宗、Benzpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、苯嗎比林、羥基保泰松、保泰松、哌布宗、異丙基安替比林、雷米那酮、琥布宗、Thiazolinobutazone、醋氨沙洛、阿斯匹林、撲炎痛、溴水楊甙、乙酰水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇單酯、水楊酸咪唑、賴(lài)氨匹林、美沙拉嗪、水楊嗎啉、I-水楊酸萘酯、奧沙拉嗪、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸、磺基水楊酸、雙水楊酸酯、柳氮磺吡啶、安吡昔康、屈嗯昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康、epsilon-Acetamidocaproic Acid、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、α-甜沒(méi)藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、Ditazol、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、奈丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普魯奎松、超氧化物歧化酶、替尼達(dá)普、齊留通、21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、雙氟可龍、雙氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、雙氟美松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、膚[氟]輕松、丁基氟可丁(Fluocortin butyl)、氟可龍、氟米龍、氟培龍醋酸酯、氟潑尼定醋酸酯、氟潑尼龍、丙酮縮氟氫羥龍、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、鹵潑尼松乙縮醛(Halopredone Acetale)、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍-25-二乙基氨基-醋酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯(Prednival)、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德。

本發(fā)明化合物與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合使用時(shí)，可與一種或多種如盤(pán)尼西林、頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合使用。

本發(fā)明化合物還可以與一種或多種外排泵抑制劑聯(lián)合使用，該外排泵抑制劑例如為喹唑酮外排泵抑制劑、d-鳥(niǎo)氨酸-d-高苯丙氨酸-3-氨基喹啉、苯丙氨酸-精氨酸-b-萘胺、普羅帕酮、酚噻嗪(aphenothiazine)或硫雜蒽(thioxanthene)外排泵抑制劑、1-aza-9-oxafluorenes、N-[4-[2-(3，4-二氫-6，7-二甲氧基-2(1H)-異喹啉基)乙基]苯基]-9，10-二氫-5-甲氧基-9-氧代基-4-吖啶甲酰胺、利血平、殺螨菌素、辛可寧、維拉帕米、L-苯丙氨酰-N-2-萘基-L-精氨酰胺(和類(lèi)似物)、5′-甲氧基大風(fēng)子品-D(5′-methoxyhydnocarpin-D)、甲基黃嘌呤類(lèi)、FK506、環(huán)孢霉素外排泵抑制劑、Nocardamine和其他鐵載體類(lèi)(siderophores)、胺碘酮、環(huán)胞霉素A、Ro11-2933(DMDP)、奎尼丁，及心得安的光學(xué)異構(gòu)體、奎寧(SQ1)和奎尼丁、奎寧-10，11-環(huán)氧化物、槲皮素、阿米替林、Taxuspine C衍生物、大黃素、MC-002434；Agosterol A；脫鎂葉綠甲酯一酸；吡啶并喹啉，如2，2′-[(2，8，10-三甲基吡啶并[3，2-g]喹啉-4，6-二基)雙(氧)]雙[N，N-二甲基-乙胺、Gitonavir和吉非羅齊。
化合物合成
本發(fā)明化合物可根據(jù)有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。制備本發(fā)明化合物所用的起始材料都是已知材料、可用已知方法制備或者是市售材料。

應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員無(wú)需進(jìn)一步的操作說(shuō)明即能很容易的進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作。這些操作實(shí)例在一些權(quán)威文獻(xiàn)中已有記載，如J.March，Advanced OrganicChemistry，John Wiley & Sons，1992。

專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員應(yīng)該很清楚，某些反應(yīng)中，當(dāng)化合物的一些功能被掩蓋或保護(hù)時(shí)，該反應(yīng)會(huì)很充分，反應(yīng)產(chǎn)量得以增加和/或避免出現(xiàn)不良副反應(yīng)。專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員經(jīng)常是利用基團(tuán)保護(hù)來(lái)增加產(chǎn)量或避免非預(yù)期反應(yīng)發(fā)生。從文獻(xiàn)中可以查到這些反應(yīng)，它們也在專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員的專(zhuān)業(yè)范圍內(nèi)。這類(lèi)操作實(shí)例多數(shù)可從T.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1981等文獻(xiàn)中查到。

本發(fā)明化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心。所以一個(gè)手性中心可以根據(jù)情況例如通過(guò)手性起始材料、催化劑或溶劑有選擇的制備一種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)應(yīng)體，或者可以同時(shí)制備立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體)和對(duì)應(yīng)體(外消旋混合物)。因?yàn)楸景l(fā)明化合物可以外消旋混合物形式存在，所以光學(xué)異構(gòu)體混合物(包括非對(duì)映異構(gòu)體)和對(duì)應(yīng)體或立體異構(gòu)體可以利用手性鹽和手性色譜法等已知方法進(jìn)行分離。

另外，還應(yīng)清楚，一種包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)應(yīng)體或立體異構(gòu)體的光學(xué)異構(gòu)體可能具有其他異構(gòu)體所沒(méi)有的優(yōu)良特性。本文在討論外消旋混合物時(shí)，顯然涵蓋包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)應(yīng)體的光學(xué)異構(gòu)體或者只有一種立體異構(gòu)體而幾乎不含其它異構(gòu)體。

本發(fā)明還包括所公開(kāi)化合物所有的穩(wěn)定構(gòu)象異構(gòu)體和扭轉(zhuǎn)異構(gòu)體(torsional isomer)。

式I或式II化合物中的取代基通過(guò)不飽和脂肪基團(tuán)連接，例如R7是苯基(C2-C6烯基)時(shí)，化合物的所有幾何異構(gòu)體都包括在內(nèi)。

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的非限制性說(shuō)明，本申請(qǐng)所提及的所有參考文獻(xiàn)、專(zhuān)利和公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)均以參見(jiàn)方式引入本文。

具體實(shí)施例方式
下述反應(yīng)圖解和合成例中用到的縮寫(xiě)如下。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該清楚，本發(fā)明所使用的附加標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě)詞列表可以用在合成圖解和實(shí)施例中，它們并不是涵蓋所有縮寫(xiě)詞的總列表。
(Boc)2O 二碳酸二叔丁酯 Cbz-Cl 芐氧羰基氯 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 Et3N 三乙胺 Et2O 二乙醚 EtOH 乙醇 EtOAc乙酸乙酯 PPh3 磷酸三苯酯 PTLC 制備型薄層色譜法 t-BuOK叔丁基氧化物(tert-Butyl oxide) TsCl 甲苯磺酰氯 THF 四氫呋喃 常規(guī)方法
全部非水介質(zhì)中的反應(yīng)均在干燥氬氣(99.99％)中用烤箱或火焰烤干的玻璃器皿進(jìn)行。微波輔助合成在市售微波反應(yīng)器(CEM公司Discover System)中進(jìn)行。在涂有Merck硅膠60(F254)的玻璃板進(jìn)行薄層色譜分析來(lái)監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。在Merck硅膠60(230-400目)上操作快速柱色譜。用Electrothermal IA9100型數(shù)字熔點(diǎn)儀記錄熔點(diǎn)；報(bào)告值為三次測(cè)定平均值。用Bruker Avance 300光譜儀(1H、300.1MHz，13C、75.5MHz，以及19F、282.4MHz)在環(huán)境溫度下記錄NMR光譜。1H和13C的化學(xué)位移用相對(duì)于四甲基硅烷的百萬(wàn)分率(δ)表示，并用來(lái)反映含重氫溶劑中殘存質(zhì)子的信號(hào)。19F的化學(xué)位移用相對(duì)于氟三氯甲烷的百萬(wàn)分率(δ)表示。1H和13C NMR數(shù)據(jù)是基于廣泛的二維相關(guān)實(shí)驗(yàn)(1H-1H COSY、1H-13C HMQC、1H-13C HMBC和1H-1H NOESY)和光譜分析的一般原理(耦合常數(shù)和化學(xué)位移的大小)進(jìn)行分配的。用YMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5μm柱進(jìn)行分析型HPLC的操作，操作時(shí)先用90∶10 H2O∶CH3CN(含0.1％TFA)同溶液洗脫0.24min，然后按流速2.5ml/min、從90∶10-10∶90進(jìn)行線性梯度洗脫4min，254nm UV檢測(cè)。用YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5μm柱進(jìn)行制備型HPLC的操作時(shí)，先用97∶3 H2O∶CH3CN(含0.1％TFA)同溶液洗脫0.24min，然后按流速18.0ml/min、從97∶3到0∶100進(jìn)行線性梯度洗脫10min，254nm UV檢測(cè)。在帶有Gilson液相色譜儀的Thermo Finnigan Surveyor MSQ液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀(按APCI模式操作)上記錄低分辨率質(zhì)譜。除非另外說(shuō)明，從低分辨率質(zhì)譜中觀察到的準(zhǔn)分子離子[M+H]+是基峰。元素分析由PrevalereLife Sciences公司(Whitesboro，NY)操作。
實(shí)施例17-[(4Z)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(12)的制備方法
按以下合成圖解制備7-[(4Z)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(12)。

步驟19-環(huán)丙基-6.7-二氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(1)
用CHU所述步驟(J.Heterocyclic Chem.，(1990)27839)從2，4，5-三氟安息香酸制得9-環(huán)丙基-6，7-二氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮。LCMS(API)m/z C13H8F2N2O2S計(jì)算值294([M+])；實(shí)測(cè)值295([M+H]+)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，2H)，1.36(m，2H)，3.56(m，1H)，8.04(dd，JH-F6＝11Hz，JH-F7＝8.8Hz，1H)，8.10(dd，JH-F7＝11.6Hz，JH-F6＝5.8Hz，1H)。19F NMR(DMSO-d6)δ143.30(d，J＝27Hz)，130.12(d，J＝27Hz)。

步驟23-(乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸乙醚(2)
室溫下攪拌含甘氨酸乙酯鹽酸鹽(25.0g、179mmol)和K2CO3(55.0g、精細(xì)粉末、362mmol)混合物的DMF(300ml)，30min。緩慢加入丙烯酸乙酯(19.7g、197mmol)(約30min)，然后攪拌該反應(yīng)混合物，80℃、8hr。真空抽除DMF，剩余物用EtOAc/水萃取(2×200ml)。有機(jī)層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，最后真空抽除EtOAc。剩余物經(jīng)蒸餾(3mmHg、100-105℃)獲得清油2。LCMS(API)m/z C9H17NO4計(jì)算值203([M+])；實(shí)測(cè)值204([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，2.24(bs，1H)，2.52(t，J＝5.1Hz，2H)，2.92(t，J＝6.9Hz，2H)，3.43(s，2H)，4.17(m，4H)。
步驟33-(芐氧基羰基-乙氧基羰基甲基-氨基)-丙酸乙醚(3)
室溫下攪拌含化合物2(20.0g、98mmol)和K2CO3(20.4g、148mmol、精細(xì)粉末)混合物的CH3CN(500ml)，30min。緩慢加入Cbz-Cl(14ml、99mmol)。然后將該反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。真空抽除溶劑，剩余物用CHCl3/H2O萃取(2×200ml)。有機(jī)層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，最后真空抽除CHCl3。剩余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/己烷1/4)獲得清油3。LCMS(API)m/z C17H23NO6計(jì)算值337([M+])；實(shí)測(cè)值338([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(m，6H)，3.90-4.30(m，10H)，5.12(s，2H)，7.34-7.38(m，5H)。
步驟44-氧代基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-芐酯3-乙醚(4)
將9.6g t-BuOK(86mmol)加到含混合物3(12.0g、36mmol)的THF(300ml)中，攪拌2小時(shí)。然后加入飽和NH4Cl(aq)。真空抽除THF。剩余物用CHCl3水溶液萃取(2×150ml)。有機(jī)層先后用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，最后真空抽除CHCl3。剩余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc)獲得白色固體4。LCMS(API)m/z C15H17NO5291計(jì)算值([M+])；實(shí)測(cè)值292([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25-1.34(m，3H)，3.93-4.32(m，7H)，5.18(s，2H)，7.34-7.40(m，5H)。
步驟54-甲氧亞氨基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-芐酯3-乙醚(5)
80℃攪拌含4(2.0g、6.9mmol)和O-甲基羥胺二鹽酸鹽(860mg、10.3mmol)混合物的吡啶(20ml)4小時(shí)。除去吡啶，加入甲苯(20ml)然后真空抽除。剩余物用CHCl3水溶液萃取(2×50ml)，有機(jī)層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，最后真空抽除CHCl3。剩余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/己烷1/4)獲得清油5(1.82g、83％)。LCMS(API)m/z C16H20N2O5計(jì)算值320([M+])；實(shí)測(cè)值321([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.24-1.33(m，3H)，3.70-4.05(m，6H)，4.15-4.28.(m，4H)，5.18(s，2H)，7.34-7.40(m，5H)。
步驟63-羥基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷1-羧酸芐酯(6)
向0°含5(1.39g、4.3mmol)的CEtOH溶液中加入NaBH4(327mg、8.6mmol)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入飽和的NaHCO3(2ml)和EtOAc(2ml)水溶液，室溫下再攪拌1小時(shí)。然后真空抽除溶劑。剩余物用EtOAc水溶液萃取(2×50ml)，有機(jī)層先后用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，最后真空抽除EtOAc。剩余物經(jīng)快速色譜(EtOAc/己烷1/1)純化獲得清油6。另外，回收起始材料5(700mg，50％)。LCMS(API)m/z C14H18N2O4計(jì)算值278([M+])；實(shí)測(cè)值279([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.55(bs，1H)，3.14(m，1H)，3.40(m，1H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.90-3.95(m，1H)，4.20(m，2H)，5.17(s，2H)，7.31-7.41(m，5H)。
步驟73-甲氧亞氨基-4-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(7)
室溫下攪拌含6(600mg、2.2mmol)、Et3N(2ml、14.3mmol)和TsCl(492mg、2.6mmol)混合物的CH2Cl2(20ml)2天。然后真空抽除溶劑。剩余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/CHCl31/15)獲得淡黃色油7。另外回收起始材料6。LCMS(API)m/z C21H24N2O6S計(jì)算值432([M+])；實(shí)測(cè)值433([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.45(s，3H)，3.22(m，1H)，3.42(m，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.82(s，3H)，3.97-4.33(m，4H)，5.13(s，2H)，7.28-7.40(m，7H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)。
步驟83-疊氮甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(8)
室溫下攪拌DMF(5ml)中含7(340mg、0.79mmol)和NaN3(102mg、1.57mmol)的混合物2小時(shí)。然后真空抽除溶劑。剩余物用EtOAc水溶液萃取(2×30ml)，有機(jī)層用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，最后真空抽除EtOAc。剩余物不經(jīng)純化直接在下一步反應(yīng)中使用。LCMS(API)m/z C14H17N5O3計(jì)算值303([M+])；實(shí)測(cè)值276([M-N2+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)3.12(m，1H)，3.47(m，2H)，3.57-3.71(m，1H)，3.89(s，3H)，3.89-3.90(m，1H)，4.17(m，2H)，5.15(s，2H)，7.30-7.39(m，5H)。
步驟93-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(9)
將THF水溶液中的8(50mg、0.16mmol)和PPh3(250mg、0.95mmol)混合物回流3小時(shí)。然后真空抽除溶劑。剩余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc、CHCl3/MeOH10/1)獲得9(37mg、81％)，并變?yōu)楣腆w。LCMS(API)m/z C14H19N3O3計(jì)算值277([M+])；實(shí)測(cè)值278([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.88-3.16(m，2H)，3.38(m，1H)，3.68(m，2H)，3.88(s，3H)，4.17(m，2H)，4.17(m，2H)，5.14(s，2H)，7.27-7.40(m，5H)。
步驟103-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(10)
室溫下攪拌含9(35mg、0.13mmol)、K2CO3(35mg、0.25mmol)和Boc2O(29mg、16.6mmol)混合物的CH2Cl2/H2O(5ml/5ml)15小時(shí)。分離有機(jī)層并干燥(Na2SO4)，然后真空抽除溶劑。剩余物經(jīng)快速色譜純化(EtOAc/己烷1/3、1/2)獲得清油10。LCMS(API)m/z C19H27N3O5計(jì)算值377([M+])；實(shí)測(cè)值378([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.43(s，9H)，3.02(m，1H)，3.33(m，3H)，3.84(m，1H)，3.88(s，3H)，4.16(m，2H)，4.98(bs，1H)，5.14(s，2H)，7.27-7.41(m，5H)。
步驟11(4-甲氧亞氨基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(11)
室溫、H2(1個(gè)大氣壓)下攪拌EtOH中的10(240mg、0.64mmol)和Pd/C(20mg)4小時(shí)。混合物過(guò)濾，剩余物(156mg)不純化直接在下一反應(yīng)中使用。LCMS(API)m/z C11H21N3O3計(jì)算值243([M+])；實(shí)測(cè)值244([M+H]+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.09(m，2H)，3.25-3.61(m，3H)，3.89(s，3H)，3.94(m，1H)，5.22(bs，1H)，6.45(bs，2H)。
步驟127-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(13) 室溫下攪拌含12(300mg，0.58mmol)的HCl/MeOH(～1.25M、4.6ml)溶液24小時(shí)。加入Et2O(50ml)，收集沉淀物，并用Et2O(3×30ml)洗滌。真空干燥得到13。LCMS(API)m/z C19H21ClFN5O3S計(jì)算值417([M+])；實(shí)測(cè)值418(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(m，2H)，1.39(m，2H)，3.21(m，2H)，3.49(m，3H)，3.87(s，3H)，4.01(m，1H)，4.38(s，2H)，7.09(d，1H，J＝6.6Hz)，7.73(d，1H，J＝14.4Hz)。19F NMR(350MHz，DMSO-d6)δ130(s，1F)。C19H21ClFN5O3S·1.5H2O分析計(jì)算值C，47.45；H，5.03；N，14.56.實(shí)測(cè)值C，47.04；H，4.52；N，14.35。
7-[(4Z)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基]]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(13)的另一制備法。


將含硼酸(43mg、0.70mmole)、醋酸酐(0.22ml、2.33mmole)和醋酸(0.13ml)混合物的甲苯(0.43ml)液回流3小時(shí)。然后加入中間產(chǎn)物1(172mg、0.58mmole)，再回流4小時(shí)。然后將揮發(fā)物經(jīng)真空抽除。然后加入4-氨基甲基-吡咯烷-3-酮O-甲基-肟二鹽酸鹽(Tyger Scientific公司，380mg、1.76mmole)、三乙胺(1ml)和乙腈(10ml)，回流4小時(shí)。真空抽除揮發(fā)物。剩余物用二乙醚(1×ml)、氯仿和甲醇(1×ml)，以及水(1×ml)洗滌。然后用反相HPLC純化得到13。
實(shí)施例2其他化合物
下表I中化合物可根據(jù)實(shí)施例1中所述方法獲得。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，起始材料和反應(yīng)條件可以有所不同，而且表I中的化合物也可以采用其他步驟制備。

除非指明，R7基團(tuán)肟雙鍵的立體構(gòu)型可以是Z型或E型，該基團(tuán)中的其他手性碳原子的立體構(gòu)型可以是外消旋、R或S型。









實(shí)施例3化合物的抗微生物活性
本發(fā)明化合物的抗微生物活性可根據(jù)包括以下最低抑菌濃度(MIC)試驗(yàn)在內(nèi)的許多方法來(lái)評(píng)估。該試驗(yàn)可確定化合物抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低濃度。
最低抑菌濃度(MIC)試驗(yàn)
用NCCLS(參見(jiàn)National Committee for Clinical LaboratoryStandards.2001.Performance standards for antimicrobial susceptibilitytesting11th informational supplement.Vol.21，no.1，M100-S11.National Committee for Clinical Laboratory Standards，Wayne，PA)推薦的條件通過(guò)肉湯微量液體稀釋法來(lái)測(cè)定全細(xì)胞的抗菌活性。將測(cè)試化合物用DMSO溶解，用Mueller-Hinton II肉湯(Becton-Dickinson)按1∶50稀釋?zhuān)玫?56μg/ml母液。在96孔微量滴定板內(nèi)，化合物溶液用Mueller-Hinton II肉湯連續(xù)2倍稀釋。稀釋后，微量滴定板的各孔內(nèi)分別加入50μl測(cè)試生物體(～1×106cfu/ml)。測(cè)試中濃度為0.125-128μg/ml。將接種板在周?chē)h(huán)境下37℃培養(yǎng)18-24小時(shí)。受測(cè)試生物體包括實(shí)驗(yàn)菌株S.aureus ATCC 29213和E.coli ATCC 25922(購(gòu)自弗吉尼亞馬薩諸塞美國(guó)微生物保藏中心)。所測(cè)定的最低抑菌濃度(MIC)作為化合物抑制測(cè)試生物體顯著生長(zhǎng)的最低濃度。

下表II表示幾種式I化合物殺滅S.aureua和E.coli細(xì)胞所需的最低抑菌濃度。

權(quán)利要求
1.一種式I或式II所示的化合物或藥用鹽、溶劑化物，或其異構(gòu)體，
式I 式II
其中
A1是S、O、SO或SO2；
R2是氫，或者
R2是C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們均有0-5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷硫基、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11、＝N-OR10、和-NR10SO2R13；其中每個(gè)R10、R11和R12獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或芳基，每個(gè)R13獨(dú)立地為C1-C4烷基或芳基；
R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6烷?；?、單-或雙-C1-C6烷基氨基甲酸鹽、C1-C6烷基磷酸鹽或C1-C6烷基磺酸鹽，它們均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基；
R5是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-NHNH2、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；或者
R5是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、單-、雙-或三-C1-C4烷基肼基、C2-C4烷?；駽1-C4烷基酯，它們均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基，以及單-和雙-C1-C4烷基氨基；
R6是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、-SO3R10、-SO2R10、-SO2NR10R11；
n是1、2或3；m是1、2或3；以及p是0或1；
每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)、(ii)或(iii)；其中
(i)代表氫、羥基、氨基或氰基；
(ii)代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C0-C4烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C6烴基、(芳基)C1-C4烷氧基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基、(雜芳基)C0-C6烴基、C1-C6烷硫基、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)；
(iii)代表-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD或-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C2烷基、(芳基)C0-C2烷基或(雜芳基)C0-C2烷基；
其中(ii)和(iii)均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷?；?；或者
與同一碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或3-7元雜環(huán)烷基，其具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，各自都有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；或者
與不同碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
RB是氫或C1-C4烷基；
R7是氫，或者
R7是C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷?；?、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基、(芳基)(C＝O)-、單-或雙-(C1-C6烷基)甲酰胺、C1-C6烷基酯或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?、C1-C4烷硫基、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11或-NR10SO2R13；
A8是氮或CR8；其中
R8是氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2，或者
R8是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、單-、雙-或三-C1-C4烷基肼基、C2-C4烷?；1-C4烷基酯、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基，它們均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、氧代基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和單-和雙-C1-C4烷基氨基；
R9是C1-C8烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或苯基，它們均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷?；?。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，如下式所示
3.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，如下式所示
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的化合物或鹽，其中A1是S。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的化合物或鹽，其中A1是SO。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的化合物或鹽，其中A1是SO2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的化合物或鹽，其中A1是O。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7之任一所述的化合物或鹽，其中
R2是氫，或者
R2是C1-C6烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基，它們均有至少一個(gè)選自羥基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR10OR11和-CONH2的取代基和0到3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基的取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中R2是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或3-7之任一所述的化合物或鹽，其中R3是C1-C4烷基或C2-C4烷酰基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一所述的化合物或鹽，其中R5是氫、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-或雙-C1-C4烷基氨基，或者單-或雙-C1-C4烷基肼基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中R5是氫、氨基、單-或雙-C1-C2烷基氨基，或者單-或雙-C1-C2烷基肼基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中R5是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一所述的化合物或鹽，其中R6是氫、鹵素或氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物或鹽，其中R6是氟。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15之任一所述的化合物或鹽，其中A8是氮。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-15之任一所述的化合物或鹽，其中A8是CR8。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中R8是氫、鹵素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中R8是氫或甲氧基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19之任一所述的化合物或鹽，其中R9是C1-C4烷基、環(huán)丙基或苯基，它們均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和雙-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或鹽，其中
R9是C1-C4烷基或環(huán)丙基，或者
R9是具有2個(gè)取代基的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、單-和雙-C1-C2烷基氨基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或鹽，其中R9是乙基、叔丁基、環(huán)丙基或2，4-二氟苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或鹽，其中R9是環(huán)丙基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一所述的化合物或鹽，其中
R7是氫，或者
R7是C1-C8烷基、C2-C6烷?；?、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基、(芳基)(C＝O)-、單-或雙-(C1-C6烷基)甲酰胺、C1-C6烷基酯或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷硫基、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11或-NR10SO2R13。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物或鹽，其中
R7是氫，或者
R7是C1-C8烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C4烴基或(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基，它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?(C＝O)NR10R11、-NR10(C＝O)R11。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中
R7是氫，或者
R7是C1-C8烷基或(芳基)C0-C4烷基，它們均有0到5個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷?；?(C＝O)NR10R11、-NR10(C＝O)R11。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中R7是氫、C1-C2烷基或芐基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27之任一所述的化合物或鹽，其中n是1；m是2，p是1；以及RB是氫。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-27之任一所述的化合物或鹽，其中n是1，m是1，p是1；以及RB是氫。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-27之任一所述的化合物或鹽，其中p是0。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或鹽，其中n是1，m是2。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物或鹽，其中n是2，m是2。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-32之任一所述的化合物或鹽，其中
每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)、(ii)或(iii)；其中
(i)代表氫、羥基、氨基或氰基；
(ii)代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C0-C4烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C4-C7環(huán)烯基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C6烴基、(芳基)C1-C4烷氧基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基、(雜芳基)C0-C6烴基、C1-C6烷硫基、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)；
(iii)代表-ORD或-(C＝O)RD，其中RD是C1-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C2烷基、(芳基)C0-C2烷基或(雜芳基)C0-C2烷基；
其中(ii)和(iii)均有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷?；?；或者
與同一碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；或者
與不同碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或鹽，其中
每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)或(ii)；其中
(i)代表氫或氨基；
(ii)代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C0-C4烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(芳基)C0-C6烴基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烴基、(雜芳基)C0-C6烴基、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)；
其中每個(gè)(ii)有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烴基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷氧基、單-和雙-C1-C4烷基氨基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基和C2-C4烷?；?；或者
與同一碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；或者
與不同碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或鹽，其中
每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)或(ii)；其中
(i)代表氫或氨基；
(ii)代表C1-C6烷基、單-或雙-C1-C4烷基氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(C2-C6雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、＝N-OH或＝N-O(C0-C4烷基)；
其中(ii)有0到3個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、氰基和-CONH2；
與同一碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或鹽，其中
每個(gè)RA獨(dú)立地為(i)或(ii)；其中
(i)代表氫或氨基；
(ii)代表C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或單-或雙-C1-C4烷基氨基，其中(ii)均有0到3個(gè)氨基取代基；
與同一碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；或者
與不同碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或鹽，其中
每個(gè)RA獨(dú)立地為羥基、C1-C4烷基或具有一個(gè)氨基取代基的C1-C4烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其中一個(gè)或兩個(gè)RA是具有一個(gè)氨基取代基的C1-C4烷基，其余RA是氫。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或鹽，其中
與同一碳原子結(jié)合的兩個(gè)RA連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
其余RA獨(dú)立地選自氫、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物或鹽，其中
與同一碳原子結(jié)合的兩個(gè)RA連接形成C3-C4環(huán)烷基或具有1個(gè)N原子的3-4元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
其余RA獨(dú)立地選自氫、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
41.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中
R2是氫，或者是具有一個(gè)選自羥基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR10OR11和-CONH2的取代基的C1-C6烷基；
R5是氫；
R6是鹵素或氨基；
R7是氫、C1-C2烷基或芐基；
A8是氮或CR8，當(dāng)A8是CR8時(shí)，R8是氫或甲氧基；
R9是乙基、叔丁基、環(huán)丙基或2，4二氟苯基；以及
每個(gè)RA獨(dú)立地是氫或任選具有一個(gè)氨基取代基的C1-C4烷基；或者
與同一碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的3-7元雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；或者
與不同碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)RA可連接形成C3-C7環(huán)烷基或具有1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)烷基，它們均有0-2個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是
7-[(4Z)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[(3R，4Z)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[(3S，4Z)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[(4E)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[(3R，4E)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[(3S，4E)-3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-環(huán)丙基-6-氟-7-(8-甲氧亞氨基-2，6-二雜氮-螺[3.4]辛烷-6-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-環(huán)丙基-6-氟-7-(7-甲氧亞氨基-1，5-二雜氮-螺[2.4]庚烷-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[3-(1-氨基-環(huán)丙基)-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-環(huán)丙基-6-氟-7-(7-甲氧亞氨基-5-雜氮-螺[2.4]庚烷-5-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基-4-羥亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[3-(2-氨基-乙基)-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基-4-芐基氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[3-(1-氨基-乙基)-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3，3-雙氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[3-(1-氨基-1-甲基-乙基)-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基]-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲氧亞氨基-哌嗪-1-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲氧亞氨基-哌啶-1-基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-哌啶-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-1，1-二氧代基-1，2-二氫-9H-116-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
4-[7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧代基-4，9-二氫-3H-異噻唑[5，4-b]喹啉-2-基]-丁酸；
乙酸7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代基-4，9-二氫-異噻唑[5，4-b]喹啉-3-基酯；
7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-5-(N′-甲基-肼基)-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
6-氨基-7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-1-基)-9-環(huán)丙基-8-甲氧基-9H-異噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
[1-(9-環(huán)丙基-6-氟-3，4-二氧代基-2，3，4，9-四氫異噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-4-甲氧亞氨基-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯。
43.一種抗菌組合物，其包括權(quán)利要求1-42之任一所述的化合物或鹽，以及載體、稀釋劑或賦形劑。
44.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-42之任一所述的化合物或鹽，以及藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其中該組合物被制成注射液劑、氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、片劑、糖漿劑、透皮貼劑或滴眼劑。
46.一種組合物，其包括權(quán)利要求1-40之任一所述的化合物或鹽，以及另外一種或多種抗菌劑、抗原蟲(chóng)劑、抗真菌劑、抗病毒劑、干擾素、外排泵抑制劑或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
47.一種包裝制劑，其包括裝在容器內(nèi)的權(quán)利要求44所述的藥物組合物，還包括使用該組合物治療微生物感染患者的說(shuō)明書(shū)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的包裝制劑，其中說(shuō)明書(shū)是指導(dǎo)如何使用該組合物治療細(xì)菌感染患者的用法說(shuō)明。
49.一種治療或預(yù)防細(xì)菌或原蟲(chóng)感染的方法，其包括向被治療的動(dòng)物施用藥物有效量的如權(quán)利要求1-42之任一所述的化合物或鹽。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中細(xì)菌感染或原蟲(chóng)感染是尿道感染、腎盂腎炎、下呼吸道感染、皮膚感染、皮膚結(jié)構(gòu)感染、尿道淋菌性感染、宮頸淋菌性感染、尿道衣原體感染、宮頸衣原體感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、革蘭氏陰性菌感染、感染性腹瀉、傷寒、前列腺炎、急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、腹內(nèi)感染、婦科感染或骨盆感染。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中該動(dòng)物是魚(yú)、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、鳥(niǎo)或哺乳動(dòng)物。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中該動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中該哺乳動(dòng)物是人。
54.權(quán)利要求1-42之任一所述的化合物或鹽，其對(duì)S.aureus或E.coli的最低抑菌濃度小于或等于10μg/ml。
55.權(quán)利要求1-42之任一所述的化合物或鹽，其對(duì)S.aureus和E.coli的最低抑菌濃度小于或等于1μg/ml。
56.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療細(xì)菌或原蟲(chóng)感染的藥物中的應(yīng)用。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中該細(xì)菌或原蟲(chóng)感染是尿道感染、腎盂腎炎、下呼吸道感染、皮膚感染、皮膚結(jié)構(gòu)感染、尿道淋菌性感染、宮頸淋菌性感染、尿道衣原體感染、宮頸衣原體感染、骨感染、關(guān)節(jié)感染、革蘭氏陰性菌感染、感染性腹瀉、傷寒、前列腺炎、急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、腹內(nèi)感染、婦科感染或骨盆感染。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中該細(xì)菌感染是S.aureus或E.coli感染。
全文摘要
本發(fā)明提供式I和式II所示的化合物和鹽，它們具有抗微生物活性。本發(fā)明還提供用于制備式I和式II化合物的新的合成中間產(chǎn)物。本文給出了可變量和可變基團(tuán)n、m、p、RA、RB、A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9的定義。本文公開(kāi)的式I和式II所示的某些化合物能強(qiáng)效和/或有選擇地抑制細(xì)菌復(fù)制。本發(fā)明還提供抗微生物組合物，其包括藥物組合物，該藥物組合物包含一種或多種式I或式II所示的化合物和一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑。這些組合物可以?xún)H含有式I或式II所示的化合物作為活性劑，也可以同時(shí)含有式I或式II所示的化合物和一種或多種其他活性劑。本發(fā)明還提供治療受微生物感染的真核生物的方法。
文檔編號(hào)A61P33/02GK101120004SQ200580046102
公開(kāi)日2008年2月6日 申請(qǐng)日期2005年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月11日
發(fā)明者B·J·布拉德伯里, M·德士潘德, M·J·普斯, 王秋萍, J·A·威爾斯, 宋永勝, 橋本明廣, E·盧西恩 申請(qǐng)人:艾其林醫(yī)藥公司