專利名稱：：穩(wěn)定活性藥物成分的組合物和方法穩(wěn)定活性藥物成分的組合物和方法發(fā)明領域本發(fā)明涉及具有不穩(wěn)定活性藥物成分的穩(wěn)定的藥物組合物。相關領域的描述活性藥物成分(API)能穩(wěn)定較長時間是重要的。通常，需要至少兩年的儲存期。不幸地是，單獨的或與劑型如片劑、膠囊、薄膜等中使用的賦形劑組合的API常常是不穩(wěn)定的。許多API在氧的存在下不穩(wěn)定并發(fā)生降解?？赏ㄟ^幾種不同的方法來穩(wěn)定氧敏感的API。例如，可在惰性環(huán)境如氬氣或氮氣保護下制備藥物產品和API，但是，這需要特殊的制造條件且增加了制造藥物產品的成本?？墒褂每寡趸瘎┮员惴€(wěn)定氧敏感的API。有用的抗氧化劑包括重亞硫酸鹽和抗壞血酸，但是，存在與一些抗氧化劑的使用有關的安全性問題。具體地說，已確定亞硫酸鹽是有害的。因此，由于安全性問題，并且由于通常比惰性條件下制備鼻腔噴霧溶液時成本更高，而不太希望使用抗氧化劑。因此，希望提供包含不穩(wěn)定API如氧敏感API的穩(wěn)定的組合物，以及制備這種穩(wěn)定組合物的方法。發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方式提供了包含藥學有效量的至少一種活性藥物成分和穩(wěn)定有效量的硅化微晶纖維素的穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明的另一個實施方式提供了一種穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物包含藥學有效量的至少一種活性藥物成分，其中，所述至少一種活性藥物成分包括去氧腎上腺素；和足以穩(wěn)定去甲腎上腺素的穩(wěn)定有效量的硅化微晶纖維素本。本發(fā)明又一個實施方式提供了穩(wěn)定至少一種活性藥物成分的方法，該方法包括將穩(wěn)定有效量的硅化微晶纖維素與藥學有效量的至少一種活性藥物成分混合的步驟。在一個實施方式中，活性藥物成分由于氧敏感而不穩(wěn)定。本發(fā)明另一個實施方式提供了使用硅化微晶纖維素來穩(wěn)定至少一種不穩(wěn)定的活性藥物成分的方法，該方法包括將穩(wěn)定有效量的硅化微晶纖維素與藥學有效量的至少一種活性藥物成分混合的步驟。在一個實施方式中，活性藥物成分是氧敏感的，包括去氧腎上腺素。發(fā)明詳述硅化微晶纖維素(SMCC)和微晶纖維素是可在藥物制劑中用作粘合劑和/或提高制劑可加工性的已知賦形劑。SMCC和微晶纖維素常常相互組合或互換使用。然而，本發(fā)明發(fā)現了SMCC與微晶纖維素之間獨特且令人驚訝的差異。意外地發(fā)現，硅化微晶纖維素可穩(wěn)定不穩(wěn)定活性藥物成分(API)。其它常用粘合劑，包括微晶纖維素、還原糖如乳糖、磷酸二鈣等都不能穩(wěn)定這些API和/或產生其它不希望的特征，包括含量均一性或可加工性問題。硅化MCC是微晶纖維素與占微晶纖維素重量約0.1。/。-20。/。的二氧化硅的共加工的微粒聚集體，微晶纖維素與二氧化硅相互緊密結合，以平均初級粒徑計，聚集體的二氧化硅部分來自粒徑約1納米(nm)-100微米0mi)的二氧化硅。"緊密結合"是指不同于兩成分的化學相互作用，二氧化硅例如通過微晶顆粒的部分包衣以一定方式與微晶纖維素顆粒整合。因此，認為術語"緊密結合"是為了本說明書的目的，與"整合"或"聯合"同義。共加工顆粒不一定均一或均質。相反，放大后，例如500倍掃描電鏡下，優(yōu)選百分比包含的二氧化硅表現為"邊緣-包衣"。優(yōu)選地，二氧化硅占硅化MCC的約0.5%-10%，最優(yōu)選占微晶纖維素重量約1.25%-5%。而且，優(yōu)選二氧化硅的粒徑約為5nm-40pm，最優(yōu)選約5nm-50|im。而且，優(yōu)選二氧化硅的表面積約為10m2/g-500m2/g，優(yōu)選約50m2/g-500m2/g,更優(yōu)選約175m2/g-350m2/g。美國專利5，585，115中描述了硅化MCC及其制備方法，其內容通過引用包括在此。硅化微晶纖維素可從PenwestPharmaceuticals,Inc.以商品名Prosolv⑧購f尋。Prosolv存在許多級別，包括例如，ProsolvSMCC50、ProsolvSMCC90和ProsolvHD，各自包含占微晶纖維素重量2%的膠體二氧化硅。SMCC在組合物中存在的量占制劑總重量約0.1%-99.5%，約25-95%或約50-85%。本發(fā)明一個實施方式提供了一種包含API和硅化微晶纖維素(SMCC)的穩(wěn)定制劑。本發(fā)明一個實施方式提供了包含藥學有效量的不穩(wěn)定API和穩(wěn)定有效量的硅化微晶纖維素(SMCC)的穩(wěn)定制劑。希望SMCC的量足以穩(wěn)定API。許多原因可導致API不穩(wěn)定，包括但不限于接觸濕氣、熱、氧或組合物中其它化合物引起的敏感如降解。另一個實施方式提供了包含氧敏感的API和硅化微晶纖維素的穩(wěn)定制劑。氧敏感的API是在氧的存在下不穩(wěn)定的藥物活性化合物。術語"不穩(wěn)定"指，室溫下儲存超過2年API降解10%以上，"穩(wěn)定"指室溫下儲存超過2年，API降解不超過10%。API化合物的降解可以是物理、化學、結構或其組合的方式。在本發(fā)明的一些實施方式中，通過將API與硅化微晶纖維素(SMCC)組合或混合可增加和/或提高氧敏感API的穩(wěn)定性。接觸氧可發(fā)生降解的氧敏感物質的一些例子包括但不限于鹽或游離堿形式的胺、硫化物、烯丙醇、酚等。通常，氧敏感API的pKa值約為1-10，更優(yōu)選約5-9。并且，氧敏感API相對于Ag/Ag+的氧化還原電位小于或等于約1300mV，或相對于Ag/Ag+的氧化還原電位小于或等于約1000mV。一些具體的氧敏感API的例子包括但不限于去氧腎上腺素、偽麻黃堿、噻加賓、阿維A、瑞西那明、洛伐他汀、維A酸、異維A酸、辛伐他汀、伊維菌素、維拉帕米、奧昔布寧、羥基脲、司來吉蘭、酯化雌激素、反苯環(huán)丙胺、卡馬西平、噻氯匹定、methyidopahydro、氯噻嗪、甲基多巴、萘普生、對乙酰氨基酚、紅霉素、丁氨苯丙酮、利福噴汀、青霉胺、美西律、維拉帕米、地爾硫卓、布洛芬、環(huán)孢霉素A、沙奎那韋、嗎啡、舍曲林、西替利嗪、N-[[2-甲氧基-5-(l-甲基)苯基]甲基]-2-(二苯基甲基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺等。在本發(fā)明多個實施方式中，氧敏感的API是去氧腎上腺素。已知去氧腎上腺素可發(fā)生物理和化學降解。許多因素可導致去氧腎上腺素降解，包括但不限于氧、濕氣、還原糖、堿、高溫等的存在。去氧腎上腺素的降解可通過顏色變化來表現，例如從帶白色變到較暗的帶黑色。此外，去氧腎上腺素可化學降解，例如HPLC分析等試驗期間降解峰所記錄的那樣。希望防止、降低或盡可能減少去氧腎上腺素的降解。本發(fā)明一個實施方式提供了包含治療有效量的去氧腎上腺素和含量足以穩(wěn)定去氧腎上腺素的硅化微晶纖維素的穩(wěn)定的藥物組合物。去氧腎上腺素可用作鼻粘膜充血消除藥，是氧敏感API的一個例子。存在幾種包含去氧腎上腺素的鼻腔噴霧制劑來治療鼻粘膜充血。市售包含去氧腎上腺素的鼻腔噴霧劑可通過在惰性環(huán)境下，例如在氬氣或氮氣保護下制備噴霧劑以實現穩(wěn)定，但該過程需要特殊的制備條件且費用昂貴。令人感興趣的是，目前還沒有市售含去氧腎上腺素的固體劑型。一個原因可能是由于去氧腎上腺素在氧的存在下不穩(wěn)定。意外地發(fā)現，SMCC增加了去氧腎上腺素在固體制劑中的穩(wěn)定性，而微晶纖維素不能提高氧敏感API的穩(wěn)定性。因此，由于其已知性質，SMCC可有益地用作粘合劑和加工助劑，同時又可用作去氧腎上腺素的穩(wěn)定劑。去氧腎上腺素的有用量包括約1-60mg，或約1-15mg或約5-10mg。本發(fā)明多個實施方式提供了包含至少兩種API的組合物。另一個實施方式提供了包含三種API的組合物，其中，至少一種API是氧敏感的API。其它有用的API包括但不限于(a)抗微生物試劑，例如三氯生、氯化十六烷吡啶、度米芬、季銨鹽、鋅化合物、血根堿、氟化物、阿來西定、奧替尼啶、EDTA等；(b)非甾體抗炎藥和疼痛緩解劑，例如阿斯匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、苯氧布洛芬鈣、氟比洛芬鈉、萘普生、托美丁鈉、吲哚美辛、塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、羅非考昔等；(c)鎮(zhèn)咳藥，例如苯佐那酯、乙二磺酸咳美芬、薄荷腦、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達諾等；(d)抗組胺藥，例如馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯那敏、馬來酸卡比沙明、富馬酸氯馬斯汀、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸二苯羥胺、馬來酸哌吡庚啶、枸櫞酸苯海拉明、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來酸吡拉明、枸櫞酸芐吡二胺、鹽酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、溴苯那敏、右氯苯那敏、非索非那定、西替利嗪、孟魯司特鈉等；(e)祛痰劑，例如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、水合萜品等；(f)解熱鎮(zhèn)痛藥，例如水楊酸鹽、保泰松、吲哚美辛、非那西丁等；(g)抗偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦、佐米曲普坦、丙戊酸氫溴酸依來曲普坦等?？烧{節(jié)制劑中其它API的量以在預定的時間范圍內，典型地是4-24小時內遞送預定劑量的活性劑。包含特定藥理學活性劑的劑量的例子在表1中顯示。表1藥理學活性劑劑量馬來酸氯苯那敏4陽12mg馬來酸溴苯那敏4mg右氯苯那敏2mg右溴苯那敏2mg鹽酸曲普利啶2.5mg西替利嗪5-10mg阿伐斯汀8mg馬來酸阿扎他定lmg氯雷他定5-10mg氫溴酸右美沙芬10-30mg酮洛芬12.5-25mg琥珀酸舒馬普坦35-70mg佐米曲普坦15mg尼古丁l-15mg鹽酸苯海拉明12.5-25mg阿托伐他汀5-80mg伐地考昔5-20mg塞來考昔5-20mg羅非考昔5-25mg齊拉西酮20-80mg依來曲普坦10-40mg除非另有說明，API含量以每劑量的重量％表示。通常，API的用量約為0.01%-80重量％，或約0.1%-40重量％，或約1°/。-30重量％，或約1%-10重量%?；钚猿煞值?有效量"或"治療有效量"指無毒但足以提供所需效果的量。活性劑的"有效"量因對象不同而不同，取決于個體的年齡和一般狀況、具體活性劑等。因此，并不總能指出精確的"有效量"。然而，本領域普通技術人員采用常規(guī)實驗能夠確定任何個體病例中適當的"有效量"。"藥理學活性劑"(或"活性劑")是指具有藥理學活性的化合物，活性劑8的"藥理學活性"衍生物是指具有與母體化合物相同類型藥理學活性且活性程度大致相當的衍生物。當使用術語"藥學上可接受的"來描述活性劑的衍生物(鹽)時，應理解該化合物也是藥理學活性的。當使用術語"藥學上可接受的"來描述賦形劑時，提示該賦形劑符合毒理學和制造試驗所要求的標準，或者在食品與藥品管理局出版的《非活性成分指南》(InactiveIngredientGuide)中列出。"藥學上可接受的"，例如"藥學上可接受的賦形劑"或"藥學上可接受的添加劑"中所述"藥學上可接受的"是指并非在生物活性方面或其他方面是不希望的物質，即該物質可包含在藥物組合物中給予患者而不會引起任何不希望的生物效應或者以有害的方式與組合物中包含的任何其它組分發(fā)生相互作用。在本發(fā)明的多個實施方式中，劑型可口服給藥。口服給藥包括吞咽，使包含API的組合物進入胃腸道，和/或含服、舌或舌下給藥，API從口中直接進入血流。適合口服給藥的制劑包括固體、半固體和液體體系，例如，片劑、含多微粒或納米微粒的軟膠囊或硬膠囊、液體、或粉末；錠劑(包括液體填充的)；咀嚼片；快速崩解劑或快速溶解片；凝膠劑；快速分散劑型；薄膜劑；胚珠；顆粒劑、糯米紙囊劑、樹膠、膠囊、囊片、粉末劑、噴霧劑和/或粘膜粘附貼片。在一個實施方式中，考慮快速崩解劑，其中，本發(fā)明組分的干混物通過直接壓縮形成口腔中崩解時間小于約60秒或小于約30秒或小于約15秒的快速崩解片。液體制劑包括混懸劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。該制劑可以(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制備的)軟膠囊或硬膠囊中填充劑的形式使用，典型地包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑也可以通過例如從藥囊重建固體來制備。本發(fā)明化合物也可以快速溶解、快速崩解劑的形式使用，例如Liang和Chen在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986(2001)中所述。有用的非活性成分包括但不限于粘合劑、填充劑、潤滑劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑和提味劑、味道掩蔽劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、抗氧化劑、著色劑、藥學上可接受的載體、崩解劑、唾液刺激劑、冷卻劑、潛溶劑(包括油)、pH調節(jié)劑、泡騰劑、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑、可溶性有機鹽、滲透劑、助流劑和其它賦形劑及其組合。希望這些試劑與API化學和物理相容。有用的pH調節(jié)劑包括富馬酸、檸檬酸、乙酸鈉。有用的表面活性劑包括脫水山梨糖醇酯、多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、cetriride。有用的可溶性有機鹽包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉。有用的粘合劑的例子包括但不限于聚^二醇、可溶性羥垸基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、天然樹膠、各種纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素如AvicelPH101和AvicelPHI02。有用的高水溶性載體或填充劑的例子包括但不限于各種淀粉、纖維素、碳水化合物壓縮糖或可溶性填充劑。更具體地說，有用的填充劑包括但不限于乳糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、直鏈淀粉、右旋糖、甘露醇、肌醇、麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、赤藻糖醇、果糖、糊精-麥芽糖復合物；微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；預膠化淀粉、變性淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉；粘土如高嶺土以及聚乙二醇(PEG)如PEG4000;或它們的組合。填充劑的合適用量占本發(fā)明組合物重量的約1-99%,或約25-95%，或約40-95%。本發(fā)明組合物可包含甜味劑。有用的甜味劑包括但不限于糖，例如蔗糖、葡萄糖(玉米糖漿)、右旋糖、轉化糖、果糖、以及它們的混合物；酸性糖精及其各種鹽，例如鈉鹽或鈣鹽；環(huán)己垸氨基磺酸及其各種鹽，例如鈉鹽；二肽甜味劑，例如阿司巴甜和阿力甜；天然甜味劑，例如雙氫查耳酮化合物；甘草皂苷；蛇菊苷(斯替維苷)；糖醇，例如山梨糖醇、山梨糖醇糖槳、甘露醇、木糖醇等；合成甜味劑，例如乙酰舒泛鉀及其鈉鹽和鈣鹽和其它的合成甜味劑、氫化淀粉水解產物(來卡生)；基于蛋白質的甜味劑，例如踝蛋白(thaumaoccousdanielli)和/或任何其它本領域已知的藥學上可接受的甜味劑以及它們的混合物?？捎米魈鹞秳┑暮线m的糖醇包括但不限于山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt，PALATINrT)以及它們的混合物。糖醇的精確用量由所需冷卻效應程度等因素決定。因此，可改變糖醇用量以獲得最終產物所需的結果，這種改變在本領域技術人員的能力范圍之內而無需過多實驗。在另一個實施方式中，本發(fā)明制劑不含糖。不含糖的制劑具有以下優(yōu)點200580046650.9說明書第8/12頁方便給予需要這種制劑的血糖紊亂或糖尿病患者。這些甜味劑包括但不限于三氯蔗糖、乙酰舒泛鉀和阿斯巴甜，它們共同具有以下性質沒有苦味和金屬回味。在另一個實施方式中，組合物可包含乙酰舒泛鉀、阿司巴甜、三氯蔗糖及其組合。乙酰舒泛鉀是NutrinovaNutritionSpecialties&FoodIngredientGmbH的市售產品。劑型中三氯蔗糖的用量約為FDDF總重量的0.002。/。-10。/。。然而，該用量可根據待增甜的組合物的性質而顯著變化。在一個優(yōu)選的實施方式中，甜味劑是三氯蔗糖與乙酰舒泛鉀的混合物。片劑可未包衣，但是需要時也可以用本領域已知的任何合適的包衣劑進行包衣。合適的包衣劑是用于速釋目的且將在唾液中崩解的物質。這些包衣劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或OPADRYtm等及其組合。本發(fā)明一個實施方式提供了控釋或緩釋的含SMCC的組合物，以及治療活性藥物成分如去氧腎上腺素的控制釋放。任選地包含一種或多種矯味劑，例如美國專利6,596,298所述，其內容通過引用包括在此。矯味劑可以是任何用量，取決于活性藥物成分的特征；矯味劑優(yōu)選的濃度約為組合物重量的0.01%-10重量％?？梢栽谥苯訅嚎s過程中加入片劑崩解劑以實現芯吸(即，顆粒將水吸入片劑多孔網絡的能力)和溶脹能力。一些崩解劑還可用作優(yōu)良的粘合劑，并能夠顯著改善制劑的機械強度。合適的崩解劑是羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素^、交聯聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、玉米淀粉、不溶性陽離子交換樹脂如polyacrylin、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素。崩解劑加入的濃度約為0.5%-30%。交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)存在的濃度約為2%-10%?？杉尤胗行Я康娜魏纹毡榻邮艿乃幬飰浩瑵櫥瑒﹣韷褐破瑒?。加入的量約為0.25%-6重量％，或0.5%-3重量％。有用的片劑潤滑劑包括硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸、滑石粉、巴西棕櫚蠟、硬脂酸鈉藥、月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂、鈣皂、硬脂酸鋅、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硅酸鈣、二氧化硅、氫化植物油和脂肪、硬脂酸以及它們的組合?？墒褂媚軌蚋纳品勰胶衔锪鲃有圆⑹箘┬椭亓坎町愖钚〉囊环N或多種助流劑物質。有用的助流劑包括但不限于二氧化硅、滑石粉及其組合。本發(fā)明還提供了掩蔽味道的口服藥物組合物，用合適的包衣材料包裹或包封系統(tǒng)性活性治療劑。用于掩蔽味道的合適包衣材料的例子包括聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物如Eudragit⑧(甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1:2:1))、KOLLICOAT⑧和聚乙烯吡咯烷酮。藥物組合物可包含為了改進系統(tǒng)性活性治療劑的物理、化學或味道性質而提供的其它功能組分。例如，系統(tǒng)性活性治療劑可以是微囊、離子交換樹脂復合物如磺化聚合物、電化學熔體、超臨界流體、三硅酸鎂、凝聚物、或環(huán)糊精(環(huán)狀連接的低聚糖)復合物的形式。有用的磺化聚合物包括交聯有8%二乙烯基苯的聚苯乙烯，例如AmberliteIRP-69禾口IRP-64(得自RohmandHaas)、DowXYS-40010.00、DowXYS40013.00(得自DowChemicalCompany)。藥物分子的劑量、pKa和溶解性影響配制方法和味道掩蔽方法。應理解，可使用掩蔽藥物味道以實現口服給藥領域中的任何方法。例如，也可簡單地通過與其它賦形劑進行濕法制粒或滾柱壓縮以使藥物的表面積最小來實現味道掩蔽。也可使用噴霧干燥來掩蔽系統(tǒng)性活性治療劑的味道。還考慮，可以包封的形式加入藥物活性成分。采用常規(guī)方法可實現包封，使用水不溶性和水溶性試劑進行包封?；蛘撸蓪⑾到y(tǒng)性活性治療劑與控制釋放的物質一起包封在包封殼內，以實現掩蔽了味道的口服藥物組合物的控制釋放。本發(fā)明一個實施方式提供了制備片劑的方法?？芍苯訅褐破瑒胶衔锘蛲ㄟ^滾壓形成片劑?？梢栽趬浩埃瑢ζ瑒胶衔锘虿糠謸胶衔镞M行濕法、干法或熔融制粒，熔體凍結，或擠壓。最終制劑可包含一層或多層，可包衣或未包衣；甚至可以是包封的。也可使用冷凍干燥或噴霧干燥。片劑配方參見H.Lieberman禾卩L.Lachman的《PharmaceuticalDosageForms:Tablets》，第1巻(MarcelDekker，NewYork,1980)。直接壓制是相對快速的方法，該方法將粉末物質直接壓制而不改變藥物的物理和化學性質。選擇直接壓制賦形劑，使其具有優(yōu)良的流動性和可壓縮特征，防止粉末在漏斗中分離從而有助于直接壓制。例如，片劑的制備過程如下將活性藥物成分與SMCC、任選的非活性成分以及任選的其它治療活性成分和賦形劑混合，形成均一混合物；摻混在一起；直接壓制混合物。在另一個實施方式中，劑型組合物是通過用于制備快速溶解薄膜的任何合適的方法制備的薄膜，例如Leung等的美國專利6,596,298所述，其內容通過引用包括在此。人用或獸用的消耗性口服薄膜通常是柔韌的水溶性或水可溶脹性的薄膜劑型，可快速溶解或粘膜粘附，通常包含API、薄膜成形聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度調節(jié)劑和溶劑。制劑的一些組分可實現一種以上的功能。薄膜可通過常規(guī)方法制備，例如美國專利3,784,390;4,927,636;6,177,096所述，其內容通過引用包括在此。薄膜成形聚合物可選自天然多糖、蛋白質或合成水膠體，通常存在的量為0.01-99重量％，更優(yōu)選30-80重量％。有用的水溶性薄膜成形聚合物在Leung等的美國專利6,596,298中描述，包括但不限于聚乙烯醇、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡樹膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直鏈淀粉、高度直鏈淀粉、羥丙基化高度直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質、殼聚糖、果聚糖、愛生蘭(elsinan)、膠原、明膠、玉米朊、麩質、大豆蛋白分離物、乳清蛋白分離物、酪蛋白以及它們的混合物。尤其有用的水溶性聚合物是支鏈淀粉?？蓪⒏稍锉∧で懈畛珊线m的尺寸和形狀，形成單位劑量小藥囊?？蓪⒖诜o藥的固體制劑配制成速釋和/或改良的控制釋放?？蒯屩苿┌ǜ牧坚尫诺闹苿┤缪舆t、持續(xù)、脈沖、受控、靶向和程序控制釋放。適用于本發(fā)明目的的改良釋放制劑在美國專利6,106,864中描述，其內容通過引用包括在此。其它合適的釋放技術如高能分散體以及滲透和包衣顆粒的細節(jié)參見Verma等的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)，其內容通過引用包括在此。使用口香糖來實現控釋在WO00/35298中描述，其內容通過引用包括在此。本發(fā)明另一個實施方式提供了試劑盒，它包含兩種或更多種含有API和SMCC的獨立的組合物，以及分別保存所述組合物的裝置如容器、分開的瓶或分開的箔包裝。試劑盒的一個例子是熟悉的用于包裝片劑、膠囊等的泡罩包裝。其它實施方式考慮制造包含多種包裝結構的制品，從單位劑量泡罩包裝到多劑量包裝如藥瓶。為促進順應性，試劑盒包括給藥指導說明，并提供有所謂的服藥提醒(memoryaid)。在一個實施方式中，片劑優(yōu)選以泡罩包裝的形式提供，限制了能夠與包含氧敏感API的組合物相互作用的氧的含量，并增加或提高了含氧敏感API的藥物產品的穩(wěn)定性。另一個實施方式考慮采用只有通過泡罩包裝上的箔背襯才能取出藥物產品從而分裝組合物的方法。實施例表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備表2配方的片劑。在滾筒式混合機中混合去氧腎上腺素與硅化微晶纖維素，然后轉移至托盤(totebin)。將其它API加入到托盤中。將去團塊(De-lumped)的交聯聚維酮、淀粉和硬脂酸加入到托盤中混合。將去團塊的硬脂酸和/或硬脂酸鎂加入到托盤中混合。使用合適的壓片機將混合的粉末壓制成片。將包衣材料分散在純化水中混合。將表2表示的片芯裝載入薄膜包衣機中，用包衣材料連續(xù)噴涂。將乙酰舒泛鉀鹽溶解在純化中，分散OpadryII，混合形成均一的脫氣混懸液。將該包衣混懸液噴涂到片劑上，獲得光滑均一的薄膜包衣，目標重量為白色包衣片劑重量的4%。所得片劑具有可接受的物理特征，如外觀、顏色、硬度等。所得片劑具有可接受的穩(wěn)定性曲線。雖然參考具體實施例詳細描述了本發(fā)明，本領域技術人員應理解，可進行各種改變和改進而不背離本發(fā)明的精神和范圍。權利要求1.一種穩(wěn)定的藥物組合物，所述組合物包含藥學有效量的至少一種活性藥物成分和穩(wěn)定有效量的硅化微晶纖維素。2.如權利要求l所述的組合物，其特征在于，所述硅化微晶纖維素存在的量占所述組合物重量約0.1%-99.5%。3.如權利要求l所述的組合物，其特征在于，所述硅化微晶纖維素存在的量占所述組合物重量約25%-95%。4.如權利要求l所述的組合物，其特征在于，所述硅化微晶纖維素存在的量占所述組合物重量約50%-85%。5.如權利要求l所述的組合物，其特征在于，所述至少一種活性藥物成分包括去氧腎上腺素。6.如權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述去氧腎上腺素存在的量約為1-60毫克。7.如權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述去氧腎上腺素存在的量約為1-15毫克。8.如權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述去氧腎上腺素存在的量約為IO毫克。9.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述至少一種活性藥物成分選自抗微生物試劑、非甾體抗炎藥、疼痛緩解劑、解充血藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥、祛痰劑、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、解熱藥及其組合。10.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述至少一種活性藥物成分選自對乙酰氨基酚、去氧腎上腺素、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、對乙酰氨基酚、苯海拉明、布洛芬、塞來考昔、伐地考昔、氯苯那敏、曲普利啶、西替利嗪、舒馬普坦、佐米曲普坦、氯雷他定、依來曲普坦、酮洛芬及其組合。11.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述至少一種活性藥物成分選自對乙酰氨基酚、去氧腎上腺素、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、對乙酰氨基酚、苯海拉明、布洛芬、西替利嗪及其組合。12.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是固體劑型制劑。13.如權利要求12所述的組合物，其特征在于，所述制劑是選自下組的固體劑型制劑片劑、膠囊、囊片、薄膜劑、糯米紙囊劑、顆粒劑、粉末劑、樹膠、或在口腔唾液中崩解的咀嚼片。14.一種穩(wěn)定至少一種活性藥物成分的方法，所述方法包括將穩(wěn)定有效量的硅化微晶纖維素與藥學有效量的所述至少一種活性藥物成分組合。15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述活性藥物成分是氧敏感的。16.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述活性藥物成分是去氧腎上腺素。17.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述組合存在于固體劑型制劑中。18.—種使用硅化微晶纖維素來穩(wěn)定至少一種不穩(wěn)定的活性藥物成分的方法，所述方法包括將穩(wěn)定有效量的所述硅化微晶纖維素與藥學有效量的所述至少一種活性藥物成分組合。19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述活性藥物成分是去氧腎上腺素。20.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述組合存在于固體劑型制劑中。全文摘要本發(fā)明涉及具有不穩(wěn)定的活性藥物成分的穩(wěn)定的藥物組合物。文檔編號A61K9/28GK101262852SQ200580046650公開日2008年9月10日申請日期2005年12月1日優(yōu)先權日2004年12月13日發(fā)明者W·M·尼科爾斯申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司