專利名稱：治療青光眼和其他rho激酶-介導(dǎo)疾病的氨基吡嗪類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基吡嗪類似于治療rho激酶-介導(dǎo)疾病和病癥的用途。本發(fā)明確切地涉及降低和/或控制正常或升高的眼內(nèi)壓(IOP)和治療青光眼。

背景技術(shù)：
被稱為青光眼的疾病狀態(tài)以視覺功能的永久喪失為特征，其原因是對視神經(jīng)的不可逆損傷。若干形態(tài)上或功能上不同的青光眼類型通常以升高的IOP為特征，這被認(rèn)為在原因上涉及該疾病的病理過程。眼高壓是這樣一種病癥，其中眼內(nèi)壓升高，但是沒有發(fā)生明顯的視覺功能喪失；這類患者被認(rèn)為面臨很高的最終形成與青光眼有關(guān)的視覺喪失的危險。有些青光眼性視野喪失的患者具有相對低的眼內(nèi)壓。這些常壓或低壓青光眼患者也能夠受益于降低和控制IOP的藥物。如果青光眼或眼高壓被早期檢測和用有效降低升高的眼內(nèi)壓的藥物療法積極治療，那么一般能夠改善視覺功能的喪失或其進(jìn)行性惡化。
已被證實有效降低眼內(nèi)壓的藥物療法包括減少水狀液產(chǎn)生的藥物和增加外流容易性的藥物。這類療法一般借助兩種可能的途徑之一給藥，局部(直接施用于眼)或者口服。不過，眼藥用抗高血壓手段已經(jīng)表現(xiàn)各種不可取的副作用。例如，諸如毛果蕓香堿等縮瞳劑能夠?qū)е乱暳δ：㈩^痛和其他消極的視覺副作用。全身給藥的碳酸酐酶抑制劑也能夠?qū)е聬盒摹⑾涣?、疲勞和代謝性酸中毒。某些前列腺素導(dǎo)致充血、眼瘙癢和睫毛與眼眶周圍皮膚暗淡。進(jìn)而，某些β-阻滯劑逐漸變得與嚴(yán)重的肺副作用有關(guān)，這可歸因于它們對肺組織中β-2受體的效應(yīng)。擬交感劑導(dǎo)致心動過速、心律失常和高血壓。這類消極的副作用可以引起患者順應(yīng)性的降低或者療法的終止，以致正常的視覺繼續(xù)惡化。另外，也存在這樣的個體，他們僅對某些現(xiàn)有的青光眼療法處置沒有良好的響應(yīng)。因此，需要其他控制IOP的治療劑。
小型GTP酶Rho參與很多細(xì)胞功能，包括細(xì)胞粘連、細(xì)胞運動、細(xì)胞移行和細(xì)胞收縮。這類細(xì)胞功能的主要效應(yīng)器之一是rho-締合性卷曲螺旋-形成性蛋白激酶(rho激酶)，它似乎在平滑肌收縮力量與速度的調(diào)節(jié)、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和軸突向外生長的抑制中扮演重要角色。Rho激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在兩種同工型ROCK1(ROKβ)和ROCK2(ROKα)[N.Wettschureck，S.Offersmanns，Journalof MolecularMedicine 80629-638，2002；M.Uehata et al.，Nature389990-994，1997；T.Ishizaki et al.，Molecular Pharmacology57976-983，2000，C.Loge et al.，Journal of Enzyme Inhibitionand Medicinal Chemistry17381-390，2002]。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些rho激酶抑制劑有效降低和控制正常和升高的IOP[M.Honjo，et al.，Investigative Ophthalmology and VisualScience 42137-144，2001；M.Honjo et al.，Archives ofOphthalmology 1191171-1178，2001；P.V.Rao et.al.，Investigative Ophthalmology and Visual Science 4210291690，2001；M.Waki，Current Eye Research 2247-474，2001；B.Tianet al.，Archives of Ophthalmology 1221171-1177，2004]。諸如H-7和Y-27632等Rho激酶抑制劑抑制睫狀肌收縮和小梁細(xì)胞收縮，效應(yīng)可能涉及這類化合物的眼降壓效應(yīng)[H.Thieme et al.，Investigative Ophthalmology and Visual Science 414240-4246，2001；C.Fukiage et al.，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 288296-300，2001]。
充當(dāng)rho激酶抑制劑的化合物是熟知的，已經(jīng)顯示有多種應(yīng)用。Takami et al.，Biorganic and Medicinal Chemistry122115-2137，2004描述了具有rho激酶活性的吡啶、吲唑和異喹啉化合物。美國專利No.6,218,410和6,451,825公開了rho激酶抑制劑治療高血壓、視網(wǎng)膜病、腦血管收縮、哮喘、炎癥、心絞痛、外周循環(huán)疾患、早產(chǎn)、骨質(zhì)疏松、癌癥、炎癥、免疫疾病、自體免疫疾病等的用途。美國專利No.6,794,398公開了具有rho激酶活性的化合物預(yù)防或治療肝疾病的用途。美國專利No.6,720,341公開了具有rho激酶活性的化合物治療腎疾病的用途。WO 99/23113公開了rho激酶抑制劑阻滯軸突向外生長抑制的用途。WO 03/062227公開了作為rho激酶抑制劑的2，4-二氨基嘧啶衍生物。WO 03/059913公開了作為rho激酶抑制劑的二環(huán)4-氨基嘧啶類似物。WO 02/100833公開了作為rho激酶抑制劑的雜環(huán)化合物。WO 01/68607公開了作為rho激酶抑制劑的酰胺衍生物。WO04/024717公開了作為rho激酶抑制劑的氨基異喹啉衍生物。WO04/009555公開了作為rho激酶抑制劑的5-取代的異喹啉衍生物，可用于治療青光眼、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。EP 1034793公開了rho激酶抑制劑治療青光眼的用途。
美國專利No.6,503,924、6,649,625和6,673,812公開了酰胺衍生物治療青光眼的用途，它們是rho激酶抑制劑。美國專利No.5,798,380和6,110,912公開了使用絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑治療青光眼的方法。美國專利No.6,586,425公開了使用絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑治療青光眼的方法。美國專利申請公報No.20020045585公開了使用絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑治療青光眼的方法。
下列參考文獻(xiàn)公開了異喹啉磺酰胺類似物作為rho激酶抑制劑的活性Y.Sasaki，Cellular Biology Molecular Letters 6506，2001；S.Satoh et al.，Life Sciences 691441-1453，2001；Y.Sasaki，Pharmacology and Therapeutics93225-232，2002；C.Loge et al.，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry18127-138。美國專利No.6,271,224和6,403,590公開了某些異喹啉磺?；衔镏委熐喙庋鄣挠猛?。而且，WO 04/000318公開了氨基-取代的單環(huán)作為AKT-1激酶調(diào)控劑的用途。
若干出版物已經(jīng)描述過吡嗪的合成。WO 04/084824描述了聯(lián)芳取代的6-元雜環(huán)的制備，它們用作鈉通道阻滯劑。WO 04/085409描述了包括吡嗪在內(nèi)的化合物庫的制備，它們能夠與蛋白激酶的活性位點結(jié)合。其他吡嗪合成的出版物包括Sato et al.，Journal of ChemicalResearch7250-1，1997；Satoetal.，Synthesis9931-4，1994；Sato，Journal of the Chemical Society 7885-8，1994；Sato，Journal of Organic Chemistry43(2)341-3，1978；Adachi，J etal.，Journal of Organic Chemistry 37(2)221-5，1972。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及氨基吡嗪類似物的用途，例如2-氨基吡嗪和5-取代的2，3-二氨基吡嗪和本文所述衍生物，用于治療rho激酶-介導(dǎo)的疾病和病癥。下述式(I)化合物能夠用于降低和/或控制溫血動物、包括人的與常壓青光眼、眼高壓和青光眼有關(guān)的IOP。在某些實施方式中，在用于治療常壓青光眼或眼高壓時，這些化合物可以被配制在藥學(xué)上可接受的組合物中，適合于局部遞送至眼。
在其他實施方式中，所述式(I)rho激酶抑制劑能夠用于治療青光眼，降低眼內(nèi)壓，和/或控制眼內(nèi)壓。
本發(fā)明的一種實施方式涵蓋可用于治療青光眼和控制眼內(nèi)壓的眼科藥物組合物，包含有效量的根據(jù)下述式(I)的化合物。
本發(fā)明的另一種實施方式包含控制眼內(nèi)壓的方法，包括向人或其他哺乳動物的病眼施用治療有效量的可用于青光眼和控制眼內(nèi)壓的眼科藥物組合物，其中該組合物包含有效量的根據(jù)下述式(I)的化合物。
本發(fā)明的其他實施方式包含治療rho激酶-介導(dǎo)疾病或rho激酶-介導(dǎo)病癥的方法，包括對人或其他哺乳動物給予治療有效量的根據(jù)下述式(I)的一種或幾種化合物。
本文所用的術(shù)語“rho激酶-介導(dǎo)的疾病”或“rho激酶-介導(dǎo)的病癥”表示任何已知rho激酶在其中扮演角色的疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括高血壓、青光眼、視網(wǎng)膜病、腦血管收縮、眼高壓、常壓青光眼、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、炎癥、心絞痛、外周循環(huán)疾患、早產(chǎn)、骨質(zhì)疏松、癌癥、炎癥、免疫疾病、自體免疫疾病。
上述簡要概括廣泛描述了本發(fā)明某些實施方式的特性和技術(shù)優(yōu)點。在下列詳細(xì)的發(fā)明說明中將描述其他特性和技術(shù)優(yōu)點。在結(jié)合附圖
或表格考慮詳細(xì)的發(fā)明說明時，將更好地理解被相信是發(fā)明特征的新特性。不過，本文所提供的圖表旨在幫助闡述發(fā)明或者有助于形成對發(fā)明的理解，不打算限定發(fā)明的范圍。
詳細(xì)的發(fā)明說明 在本發(fā)明實施方式中公開和采用的化合物具有下式

式(I) 其中Y選自下列基團(tuán)


或
其中 X＝OR1、NR2R3； z＝H、OR6、鹵素、CF3或C1-C4烷基； R是OH、OR4或S(O)nR6； n是0、1或2； R1、R2、R3獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基； R2和R3一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)； R4、R5獨立地＝H，可選地被OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基； R6＝C1-C6烷基、芳基或CF3； B＝NR7R8； R7、R8獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；和 R7和R8一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)。
在優(yōu)選的實施方式中采用的化合物是根據(jù)式(I)的那些結(jié)構(gòu)，其中Y選自下列基團(tuán)
其中 z＝H、C1烷基； X＝OR1、NR2R3； R1＝可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C3-C8環(huán)烷基，或者4-8元雜環(huán)的環(huán)； R2＝H，C2-C4烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6取代； R3＝C2-C4烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6取代，C3-C8環(huán)烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6取代，或者4-8元雜環(huán)的環(huán)； R2和R3一起可以構(gòu)成4-8元雜環(huán)的環(huán)； R4、R5獨立地＝H，C1-C4烷基，可選地被OH、OR6取代； R6＝C1-C4烷基； B＝NR7R8； R7、R8獨立地＝H，C1-C4烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C3-C8環(huán)烷基，或者雜環(huán)基； R7和R8一起可以構(gòu)成4-7元雜環(huán)的環(huán)。
公認(rèn)式(I)化合物可以含有一個或多個手性中心。本發(fā)明涵蓋其全部的對映體、非對映體和混合物。此外，本發(fā)明的某些實施方式包含根據(jù)式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“芳基”表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系，具有總計五至十四個環(huán)成員，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”表示非芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系，具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。
術(shù)語“雜芳基”表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系，具有三至十四個環(huán)成員，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。
在上述定義中，取代基中碳原子的總數(shù)用Ci-j前綴表示，其中數(shù)字i和j定義碳原子的數(shù)量；這種定義包括直鏈、支鏈和環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基。
重要的是公認(rèn)取代基在結(jié)合到所示結(jié)構(gòu)單元中時可以出現(xiàn)單次或多次。例如，取代基鹵素表示氟、氯、溴或碘，將表明它所連接的單元可以被一個或多個鹵原子取代，它們可以是相同或不同的。
合成 根據(jù)式(I)的化合物可以利用下述一般和具體實施例加以合成。
實驗介紹 除非另有注釋，從供應(yīng)商收到的試劑和溶劑直接使用?！爸奔兓窃谧詣踊疌ombiflash單元上進(jìn)行的，其由梯度混合系統(tǒng)、Foxy200級分收集器和UV/可見光檢測器組成。質(zhì)子和碳核磁共振光譜是在Bruker AC 300或Bruker AV 300光譜儀上進(jìn)行的，質(zhì)子為300MHz，碳為75MHz，或者是在Bruker AMX 500光譜儀上進(jìn)行的，質(zhì)子為500MHz，碳為125MHz。光譜是以ppm(δ)給出的，偶合常數(shù)J是以赫茲報告的。使用四甲基硅烷作為質(zhì)子光譜的內(nèi)標(biāo)，使用溶劑峰作為碳光譜的參照峰。質(zhì)譜是在Finnigan LCQ Duo LCMS離子捕集電噴霧電離(ESI)質(zhì)譜儀上獲得的。薄層色譜(TLC)是利用Analtech硅膠平板進(jìn)行的，用紫外(UV)光可視化，另有規(guī)定除外。HPLC分析是利用Luna C18(2)柱(250×4.6mm，Phenonemex)獲得的，在254nm下UV檢測，采用標(biāo)準(zhǔn)溶劑梯度程序(表1)。液相色譜-質(zhì)譜是在Varian1200L單一四極質(zhì)譜儀上獲得的，利用ESI和Luna C18(2)柱(50×4.6mm，Phenonemex)，在254nm下UV檢測，采用標(biāo)準(zhǔn)溶劑梯度程序(表2)。
A＝100％水與0.025％或0.05％v/v三氟乙酸 B＝100％乙腈，0.025％或0.05％v/v三氟乙酸 一般合成方案
向攪拌著的胺1(1.0mmol)的無水DMF(3mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散體，2.2mmol)和烷基碘(4.0mmol)。將所得混合物在室溫氮氣下攪拌25分鐘。然后將反應(yīng)混合物用水(6mL)淬滅，用乙醚萃取(2×12mL)，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。Biorg.Med.Chem.2001，9，1149-1154。
一般工藝2從氯吡嗪3制備氨基吡嗪4
在密封的試管中，將氯吡嗪3(5.0mmol)與HNR1R2(10.0mmol)的混合物在100℃下加熱15h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到產(chǎn)物4，可以經(jīng)過柱色譜純化，但是通常無需純化即可用于下一步。
一般工藝3從氨基吡嗪4制備3，5-二溴吡嗪-2-胺2
在10℃下，向攪拌著的氨基吡嗪4(5.0mmol)的二甲亞砜(10mL)/水(0.20mL)溶液逐份加入N-溴代琥珀酰亞胺(10mmol)。然后使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，在該溫度下攪拌過夜。然后在室溫下加入另外一份N-溴代琥珀酰亞胺(10mmol)。攪拌6.5h后，將反應(yīng)混合物倒在冰(30g)上。收集沉淀物，用冷水洗滌(2×10mL)，干燥，得到產(chǎn)物2，可以經(jīng)過柱色譜純化，但是通常無需純化即可用于下一步。
一般工藝42-氨基-3，5-二溴吡嗪的胺化
方法1 將胺(1mL)加入到2-氨基-3，5-二溴吡嗪2(0.791mmol)中，在密封的試管中將混合物加熱至120℃。使反應(yīng)進(jìn)行18h。將溶液冷卻，在二氯甲烷與水(1∶1，200mL)之間分配，除去有機(jī)相。水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到產(chǎn)物5。
方法2 將胺(1.58mmoll)加入到2-氨基-3，5-二溴吡嗪2(0.791mmol)的DMSO或乙醇(0.5mL)溶液中，在密封的試管中將混合物加熱至120℃。如果胺的供應(yīng)短缺，使用一當(dāng)量胺和一當(dāng)量iPr2NEt。使反應(yīng)進(jìn)行18h。將溶液冷卻，在二氯甲烷與水(1∶1，200mL)之間分配，除去有機(jī)相。水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到產(chǎn)物5。
一般工藝5從3，5-二溴吡嗪-2-胺2制備5-溴-3-烷氧基吡嗪-2-胺6
在室溫下，向攪拌著的醇ROH(1.80mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散體；1.80mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌30min。然后加入3，5-二溴吡嗪-2-胺2(0.59mmol)，將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜，冷卻至室溫，用水(3mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并萃取液，用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到產(chǎn)物6，可以經(jīng)過柱色譜純化，但是通常無需純化即可用于下一步。
一般工藝62，3-二氨基-5-溴吡嗪/2-氨基-3-烷氧基-5-溴吡嗪5和6與代硼酸(boronic acid)的Suzuki偶聯(lián)
方法1 向攪拌著的芳基溴5/6(0.699mmol)的無水DMSO(2mL)溶液中加入代硼酸(2.10mmol，3eq.)、K2CO3(3.50mmol，5eq.)和Pd(dppf)Cl2(0.07mmol，0.1eq.)。將所得混合物在高真空下脫氣10min，然后用氮氣沖洗。這種過程再重復(fù)兩次。然后將反應(yīng)混合物加熱至100℃，保持2h或者直至全部起始溴化物已被消耗。將混合物冷卻，用水(100mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗滌(2×100mL)，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到偶聯(lián)產(chǎn)物7/8。
方法2 將芳基溴5/6(0.699mmol)、代硼酸(2.10mmol，3eq.)和K2CO3(3.50mmol，5eq.)在DMF(7mL)和水(3mL)中攪拌，所得混合物用氮氣流脫氣，隨之溫度增加至100℃。在這種溫度下脫氣10min后，加入Pd(dppf)Cl2(0.07mmol，0.1equiv.)，將反應(yīng)在100℃氮氣氛下攪拌18h。一旦冷卻，將混合物倒入水(100mL)中，攪拌10min。將混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)萃取液，用5％氯化鋰洗滌(5×)，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到偶聯(lián)產(chǎn)物7/8。
一般工藝7從芳基溴5/6制備芳基錫烷9/10
將芳基溴5/6(2.0mmol)和六甲基二錫(3.0mmol)在無水甲苯(10mL)中攪拌，用氮氣流脫氣，隨之溫度增加至100℃。加入四(三苯膦)鈀(0.2mmol)，使反應(yīng)維持在100℃氮氣氛下達(dá)2-16h。一旦冷卻，將混合物濃縮，純化，無需處理，得到所需錫烷。
一般工藝8錫烷9/10與芳基溴的Stille偶聯(lián)，得到聯(lián)芳11/12
將錫烷9/10(2.0mmol)和芳基溴(3.0mmol，1.5equiv.)在無水甲苯(10mL)中攪拌，用氮氣流脫氣，隨之溫度增加至100℃。加入四(三苯膦)鈀(0.2mmol)，使反應(yīng)維持在100℃氮氣氛下達(dá)16h。一旦冷卻，將混合物濃縮，純化，無需處理，得到偶聯(lián)產(chǎn)物。
具體實施例 實施例1 3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A5-溴-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺 從商業(yè)上可獲得的2-氨基-3，5-二溴吡嗪和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備，得到二氨基吡嗪(204mg，90％)，為深色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，4.49(brs，2H)，3.51-3.48(m，4H)，2.74-2.73(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.41(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)；ES-MS(M+H)＝286，288m/z。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至95％然后90％最后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(123mg，62％)，為淺綠色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63-8.62(d，J＝5.4Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.80-7.79(d，J＝5.3Hz，2H)，4.83(brs，2H)，3.61-3.57(m，4H)，2.80-2.78(m，2H)，2.74-2.72(m，2H)，2.44(s，3H)，2.03-2.01(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ150.2，147.8，146.9，144.8，136.8，131.6，119.5，58.8，57.5，50.2，49.4，47.2，28.4；HPLC tR＝3.57min(洗脫劑90∶10至10∶90水/乙腈歷經(jīng)20min然后保持10min)，100％；ES-MS(M+H)＝285m/z。
實施例2 3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(3-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
從實施例1步驟A產(chǎn)物和3-甲基-4-吡啶基代硼酸開始，在相似條件下制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/mi n)，繼之以用2N HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(41mg，34％)，為褐色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.47-8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.76-7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，3.78-3.76(t，J＝4.7Hz，2H)，3.55(brs，6H)，2.97(s，3H)，2.55(s，3H)，2.28-2.23(qui，J＝5.9Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ150.2，149.7，149.2，146.8，145.0，137.9，137.8，134.1，125.2，58.1，57.0，50.6，47.1，45.1，26.1，18.6；HPLC tR＝7.2min，＞99％；ES-MS(M+H)＝299m/z。
實施例3 3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺
步驟A4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑 將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(348mg，1.8mmol)溶于DMF(5mL)，加入氫化鈉(60％分散體，86mg，2.15mmol)。將混合物加熱至60℃達(dá)5min。一旦冷卻和攪拌另外15min，歷經(jīng)5min滴加三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(35 8mg，2.15mmol，381μL)，將混合物攪拌16h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用5％氯化鋰洗滌(5×)，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(40g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至50％己烷歷經(jīng)30min，流速30mL/min)，得到SEM-保護(hù)的吡唑(360mg，61％)，為無色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，5.42(s，2H)，3.56-3.53(t，J＝8.3Hz，2H)，1.31(s，12H)，0.91-0.87(t，J＝8.3Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
步驟B3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺 使步驟A產(chǎn)物與實施例1步驟A產(chǎn)物反應(yīng)，按照一般工藝6(方法2)制備，產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)制備，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(137mg，81％)，為褐色的油；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，5.46(s，2H)，4.50-4.49(m，2H)，3.62-3.53(m，6H)，2.79-2.72(m，4H)，2.45(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)，0.95-0.92(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
步驟C將步驟B產(chǎn)物(137mg，0.34mmol)在TFA(5mL)與水(1mL)的混合物中加熱至60℃達(dá)1h。一旦冷卻，將反應(yīng)混合物濃縮，在乙酸乙酯與飽和碳酸鈉溶液之間分配，除去有機(jī)層，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/mi n)，得到標(biāo)題化合物(37mg，27％)，為綠色固體；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(s，2H)，7.79(s，1H)，3.60-3.51(m，4H)，2.84-2.75(m，4H)，2.42(s，3H)，2.03-1.99(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ148.4，147.7，135.9，129.9，122.0，59.2，58.3，50.7，50.3，47.0，28.8(由于重疊丟失兩個芳族信號)；HPLC tR＝6.3min，＞99％；ES-MS(M+H)＝274m/z。
實施例4 3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-胺 從實施例1步驟A產(chǎn)物和六甲基二錫開始，按照一般工藝7制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到芳基錫烷(500mg，77％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.46(s，1H)，3.54-3.51(m，2H)，3.47-3.44(t，J＝6.1Hz，2H)，2.87-2.82(m，4H)，2.64(s，3H)，2.02-1.97(qui，J＝5.8Hz，2H)，0.26(s，9H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-溴吖吲哚(C.Thibault et.al.Org.Lett.2003，5(26)，5023-5025)開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過半制備型HPLC純化(洗脫用乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)；5％乙腈(0.05％TFA)至90％乙腈(0.05％TFA)歷經(jīng)40分鐘)，得到標(biāo)題化合物(35mg，26％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.19-8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54-7.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.43-7.42(d，J＝4.5Hz，1H)，7.02-7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，3.67-3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.62-3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89-2.87(t，J＝5.0Hz，2H)，2.82-2.80(t，J＝5.7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.06-2.04(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ149.2，148.3，147.2，142.0，138.4，137.7，133.1，125.8，117.6，112.5，101.2，57.8，57.4，49.8，49.3，45.9，27.6；HPLCtR＝7.1min，98.5％；ES-MS(M+H)＝324m/z。
實施例5 5-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺二鹽酸鹽
從步驟A(實施例4)產(chǎn)物和4-溴吲唑開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至75％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min，繼之以半制備型HPLC(洗脫用乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)；5％乙腈(0.05％TFA)至90％乙腈(0.05％TFA)歷經(jīng)40分鐘)，得到黃色的油，用2N HCl的二乙醚溶液處理，得到標(biāo)題化合物(12mg，8％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.02(s，1H)，7.6 7-7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，7.57-7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.70-3.61(m，2H)，3.46-3.41(m，1H)，2.98(s，3H)，2.41-2.30(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ150.8，144.0，139.9，134.2，129.9，128.91，121.0，118.4，112.6，57.5，57.0，50.4，46.8，44.9，25.5(由于重疊丟失兩個芳族信號)；HPLC tR＝9.9min，＞100％；ES-MS(M+H)＝324m/z。
實施例6 5-(1H-吲唑-6-基)-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺二鹽酸鹽
步驟A6-溴-1H-吲唑 將6-氨基吲唑(1.33g，10mmol)溶于4 8％氫溴酸(5mL)和水(16mL)。在0℃下向所得溶液滴加亞硝酸鈉(0.77g，11mmol)的水(9mL)溶液。將混合物在0℃下攪拌15min。加入脲(0.40g)以除去過量亞硝酸。攪拌10min后，在室溫下將這種溶液滴加到攪拌著的溴化銅(I)(4.3g，30mmol)、48％氫溴酸(10mL)與水(24mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物在75-80℃下加熱1.5h，冷卻至室溫，用濃氫氧化銨堿化，用氯仿萃取(4×30mL)。合并萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到溴吲唑(0.96g，48％)，為綠黃色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(s，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.23(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)。
步驟B6-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑和6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑 在室溫下，向攪拌著的步驟A產(chǎn)物(0.48g，2.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散體，96mg，2.4mmol)。攪拌45min后，滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.51mL，2.9mmol)。繼續(xù)攪拌18h。將反應(yīng)用水(10mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(4×10mL)。合并萃取液，用5％氯化鋰(15mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至85％己烷)，得到6-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(0.45g，56％)，為黃色的油和6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.21g，27％)，為黃色的油。
6-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.77-7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.31(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，5.75(s，2H)，3.51-3.48(t，J＝8.0Hz，2H)，0.80-0.77(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.11(s，9H)。
6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.75-7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.15(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.61-3.58(t，J＝8.0Hz，2H)，0.86-0.83(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.06(s，9H)。
步驟C3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)吡嗪-2-胺 從步驟A(實施例4)和步驟B產(chǎn)物開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(0.34g，96％)，為黃褐色固體1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.05(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，8.00(d，J ＝0.7Hz，1H)，7.78-7.76(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.74-7.72(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，4.95(brs，2H)，3.81(brs，2H)，3.59-3.56(m，4H)，3.15(brs，4H)，2.71(brs，4H)，2.40(s，3H)，0.90-0.87(t，J＝8.2Hz，2H)，-0.07(s，9H)；ES-MS(M+H)＝454m/z。
步驟D將步驟C產(chǎn)物(0.34g，0.75mmol)的6N HCl(20mL)/乙醇(20mL)溶液在回流下加熱3h，冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，用碳酸鉀中和，濃縮至干。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到黃色固體。經(jīng)過制備型TLC再次純化，得到粘性的油，使用2M HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為雙HCl鹽，得到標(biāo)題化合物(25mg，8％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.15(brs，2H)，8.01(s，1H)，7.90-7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.14-4.10(dd，J＝16.2，5.4Hz，1H)，4.02-3.98(dd，J＝15.2，8.5Hz，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.82-3.79(m，2H)，3.69-3.68(m，2H)，3.44-3.40(t，J＝10.6Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.38-2.35(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ150.3，144.0，141.8，139.1，137.4，133.5，123.4，121.4，117.2，109.0，57.4，57.0，50.1，46.6，45.0，25.5(由于重疊丟失一個芳族信號)；HPLCtR＝9.80min，＞99％；ES-MS(M+H)＝324m/z。
實施例7 5-(1H-吲唑-5-基)-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺二鹽酸鹽
步驟A5-溴-1H-吲唑 從5-氨基吲唑開始按照與步驟A(實施例6)所述相似的方式制備，得到溴吲唑(1.32g，66％)，為橙色-黃色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.53-7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45-7.43(d，J＝8.8Hz，1H)。
步驟B5-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑和5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑 從步驟A產(chǎn)物開始按照與步驟B(實施例6)所述相似的方式制備，得到SEM-保護(hù)的吲唑的混合物(0.56g，85％)，為黃色的油；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ主要異構(gòu)體8.12(d，J＝0.6Hz，1H)，8.04-8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74-7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57-7.55(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，5.75(s，2H)，3.51-3.48(t，J＝8.0Hz，2H)，0.80-0.77(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.11(s，9H)；次要異構(gòu)體8.52-8.51(d，J＝0.7Hz，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35-7.33(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，5.72(s，2H)，3.61-3.58(t，J＝8.0Hz，2H)，0.86-0.83(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.06(s，9H)；ES-MS(M+H)＝328m/z。
步驟C3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡嗪-2-胺和3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)吡嗪-2-胺 從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例6)所述相似的方式制備，得到偶聯(lián)吲唑的混合物(0.22g，68％)，為黃褐色固體。
步驟D從步驟C產(chǎn)物開始按照與步驟D(實施例6)所述相似的方式制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到黃色固體。經(jīng)過制備型TLC再次純化，得到黃色粘性的油，使用2M HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為雙-HCl鹽，得到標(biāo)題化合物(13mg，7％)，為黃色固體1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，8.07-8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.71-7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14-4.10(dd，J＝16.1，5.3Hz，1H)，4.04-4.00(dd，J＝15.8，8.4Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.46-3.39(t，J＝11.3Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.44-2.40(m，1H)，2.33-2.30(m，1H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ150.4，143.5，141.7，140.2，134.8，130.4，127.8，124.1，120.1，116.0，112.4，57.5，57.2，50.2，46.7，45.1，25.7；HPLC tR＝9.14min，＞99％；ES-MS(M+H)＝324m/z。
實施例8 5-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺三鹽酸鹽
步驟A甲基4-(5-氨基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶甲酸酯 從步驟A(實施例4)產(chǎn)物和4-氯吡啶-2-羧酸甲基酯開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(150mg，45％)，為黃色的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74-8.73(d，J＝4.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.24(s，1H)，8.00-7.99(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，4.91(brs，2H)，4.04(s，3H)，3.62-3.58(m，4H)，2.82-2.75(m，4H)，2.46(s，3H)，2.05-2.00(m，2H)。
步驟B4-(5-氨基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶甲酸 將步驟A產(chǎn)物(150mg，0.44mmol)和氫氧化鋰一水合物(52mg，2.2mmol)在THF(3mL)與水(1mL)的混合物中攪拌16h。將溶液濃縮，然后溶于甲醇(2mL)，裝上Isolute SCX-2(5g)柱。用甲醇洗脫，濃縮洗脫劑，得到羧酸(122mg，84％)，為黃色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.58-8.57(d，J＝1.5Hz，1H)，8.53-8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96-7.95(dd，J＝5.2，1.8Hz，1H)，3.67-3.59(m，4H)，2.90-2.88(m，2H)，2.82-2.80(m，2H)，2.45(s，3H)，2.06-2.03(m，2H)。
步驟C叔丁基4-(5-氨基-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸酯 將步驟B產(chǎn)物(122mg，0.37mmol)、三乙胺(41mg，0.45mmol，57μL)和二苯基phorazide(122mg，0.45mmol)在DMF(1mL)與叔丁醇(1mL)的混合物中加熱至90℃達(dá)16h。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用5％氯化鋰洗滌(5×)，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色的油。經(jīng)過制備型TLC純化，用二氯甲烷/甲醇/氨(160∶18∶2)洗脫，得到氨基甲酸酯(26mg，17％)，為無色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.28(s，1H)，8.25-8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42-7.40(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，5.15(brs，2H)，3.59-3.26(brm，8H)，2.90(s，3H)，1.57-1.45(m，2H)，1.53(s，9H)。
步驟D將步驟C產(chǎn)物(26mg，0.065mmol)在TFA(2mL)中攪拌2h，然后濃縮。將殘余物溶于甲醇，裝上Isolute SCX-2(5g)柱。用7N NH3的甲醇溶液洗脫，濃縮洗脫劑，得到游離堿，隨后用2N HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為三鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(7mg，26％)，為橙色固體；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝6.9Hz，1H)，7.66-7.65(d，J＝1.1Hz，1H)，7.42-7.40(dd，J＝6.9，1.7Hz，1H)，4.09-3.96(m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，2.99(s，3H)，2.40-2.28(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ156.1，151.4，149.5，146.9，136.7，133.7，123.0，109.9，109.5，57.3，57.1，50.0，46.5，45.0，25.6；HPLC tR＝7.9min，96.2％；ES-MS(M+H)＝300m/z。
實施例9 2，2′-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氮烷二基)二乙醇
步驟A2，2′-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氮烷二基)二乙醇 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和二乙醇胺開始，按照一般工藝4(方法1)制備，得到二氨基吡嗪(121mg，55％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(s，1H)，3.72-3.78(t，J＝5.3Hz，4H)，3.43-3.41(t，J＝5.4Hz，4H)；ES-MS(M+H)＝277，279m/z。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至95％然后90％最后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(40mg，37％)，為綠色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.50-8.49(dd，J＝4.7，1.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.93-7.92(dd，J＝4.7，1.6Hz，2H)，3.80-3.78(t，J＝5.4Hz，4H)，3.53-3.51(t，J＝5.4Hz，4H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ151.2，150.7，147.9，146.7，135.6，133.2，121.1，60.6，52.7；HPLC tR＝6.40min，100％(洗脫劑90∶10至10∶90水/乙腈歷經(jīng)20min然后保持10min)；ES-MS(M+H)＝276m/z。
實施例10 3-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A5-溴-3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和哌啶開始，按照一般工藝4(方法2)制備，得到二氨基吡嗪(199mg，97％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，4.53(s，2H)，3.12-3.10(t，J＝5.3Hz，4H)，1.71-1.67(m，4H)，1.65-1.61(m，2H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。用甲醇研制純化，得到標(biāo)題化合物(89mg，45％)，為黃色-褐色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.54(m，2H)，8.36(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，6.35(s，2H)，3.13-3.11(m，4H)，1.71-1.70(m，4H)，1.59-1.58(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.6，148.9，145.47，144.2，133.3，132.8，118.4，48.4，24.7，23.7；HPLC tR＝11.1min，＞99％；ES-MS(M+H)＝256m/z。
實施例11 (1-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲醇
步驟A(1-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲醇 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和4-羥甲基哌啶開始，按照一般工藝4(方法2)制備。用二氯甲烷/己烷研制純化，得到二氨基吡嗪(185mg，79％)，為淺黃色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，4.53(s，2H)，3.60-3.57(m，4H)，2.80-2.74(m，2H)，1.89-1.87(d，J＝11.1Hz，2H)，1.72(m，1H)，1.40-1.37(m，2H)，1.33-1.31(m，1H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)。用二氯甲烷/己烷研制純化，得到標(biāo)題化合物(102mg，56％)，為淺黃色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.54(m，2H)，8.36(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，6.34(s，1H)，4.51-4.49(t，J＝5.3Hz，1H)，3.63-3.60(d，J＝12.5Hz，2H)，3.32-3.26(m，2H，被溶劑部分掩蔽)，2.72-2.67(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.57-1.56(m，1H)，1.45-1.39(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.9，149.2，145.6，144.4，133.6，133.0，118.7，65.9，47.8，28.2(一個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝9.16min，＞99％；ES-MS(M+H)＝286m/z。
實施例12 1-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-醇
步驟A1-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)哌啶-4-醇 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和哌啶-4-醇開始，按照一般工藝4(方法2)制備，得到二氨基吡嗪(185mg，79％)，為淡黃色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，4.53(s，2H)，3.91-3.88(m，1H)，3.51-3.47(m，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.50-1.49(m，1H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)。用二氯甲烷/己烷研制純化，得到標(biāo)題化合物(39mg，19％)，為淡黃色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.54(m，2H)，8.37(s，1H)，7.89-7.88(m，2H)，6.39(s，2H)，4.71-4.70(m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，3.50-3.46(m，2H)，2.90-2.83(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.9，149.1，145.4，144.4，133.6，133.0，118.7，66.1，45.5，33.8；HPLC tR＝8.48min，98％；ES-MS(M+H)＝272m/z。
實施例13 3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A5-溴-3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和N，N-二甲基哌啶-4-胺開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(203mg，83％)，為白色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，4.53(s，2H)，3.63-3.60(d，J＝13.1Hz，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.33(s，6H)，2.28(m，1H)，1.99-1.97(d，J＝12.6Hz，2H)，1.61-1.54(m，2H，被溶劑部分掩蔽)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至70％二氯甲烷)，繼之以二氯甲烷/己烷研制，得到標(biāo)題化合物(69mg，34％)，為灰白色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.54(d，J＝5.9Hz，2H)，8.37(s，1H)，7.89-7.87(d，J＝6.1Hz，2H)，6.41(s，2H)，3.65-3.61(d，J＝12.2Hz，2H)，2.74-2.66(t，J＝11.6Hz，2H)，2.25-2.21(m，7H)，1.86-1.82(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.1，149.4，145.5，144.7，133.8，133.4，118.9，61.7，47.7，41.7，27.8；HPLC tR＝8.5min，98.1％；ES-MS(M+H)＝299m/z 實施例14 N，N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺
步驟A6-溴-N2-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和N，N-二甲基哌啶-4-胺開始，按照一般工藝4(方法2)。用乙酸乙酯/己烷研制純化，得到二氨基吡嗪(127mg，83％)，為灰白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，4.03(br，2H)，3.93-3.88(m，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.30(s，3H)，2.21-2.08(m，4H)，1.57-1.52(m，2H，被溶劑部分掩蔽)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。穿過二氧化硅塞純化(用二氯甲烷和甲醇洗脫；梯度90％二氯甲烷至45％二氯甲烷)，繼之以乙酸乙酯/己烷研制，得到標(biāo)題化合物(59mg，46％)，為淺褐色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.51(d，J＝4.1Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.82-7.81(d，J＝4.1Hz，2H)，6.19-6.18(m，1H)，6.48(s，2H)，3.91-3.90(m，1H)，2.80-2.78(d，J＝10.0Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.08-2.00(m，4H)，1.54-1.50(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.0，145.4，145.0，141.6，133.2，126.7，118.8，54.6，47.6，46.2，31.7；HPLC tR＝10.1min，＞99％；ES-MS(M+H)＝285m/z。
實施例15 N，N-(1-甲基哌啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺
步驟A6-溴-N2-(1-甲基哌啶-3-基)吡嗪-2，3-二胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和3-氨基-1-甲基哌啶二鹽酸鹽開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至75％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(85mg，25％)，為黃色-褐色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，5.25-5.22(m，1H)，4.40-4.30(m，3H)，2.69-2.67(m，2H)，2.47-2.44(m，1H)，2.29(s+m，4H)，2.16-2.14(m，1H)，1.63-1.54(m，3H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(40g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至65％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(57mg，43％)，為褐色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.51(d，J＝4.7Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝5.1Hz，2H)，6.52(s，2H)，6.17-6.15(d，J＝6.7Hz，1H)，4.19(br，1H)，2.99-2.95(d，J＝8.1Hz，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.19(s，3H)，2.00-1.89(m，3H)，1.72-1.59(m，2H)，1.34-1.31(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.0，145.0，141.5，126.8，118.8，60.6，55.5，47.1，46.4，29.6，23.8(由于重疊丟失兩個芳族信號)；HPLC tR＝10.9min，＞99％；ES-MS(M+H)＝285m/z。
實施例16 N，N-2-(哌啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺
步驟A乙基4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和乙基-4-氨基-1-哌啶-羧酸酯開始，按照一般工藝4(方法2)制備。用二氯甲烷研制純化，得到二氨基吡嗪(140mg，100％)，為灰白色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.17(s，1H)，6.32-6.30(d，J＝7.1Hz，1H)，6.19(br，2H)，4.08-4.01(m，2H)，3.95-3.90(m，3H)，3.05-2.85(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.38-1.25(m，2H)，1.21-1.18(m，3H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。在回流下與氫氧化鉀(18equiv.)在乙醇/水(1.5mL，6∶2)中加熱26h，從偶聯(lián)產(chǎn)物中除去保護(hù)基團(tuán)。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(19mg，18％歷經(jīng)2步)，為黃色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.51(d，J＝4.4Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝4.5Hz，2H)，6.50(s，2H)，6.23-6.21(d，J＝6.2Hz，1H)，4.03(br，2H)，3.07-3.02(d，J＝12.0Hz，2H)，2.71-2.63(t，J＝11.2Hz，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.42-1.38(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.7，144.7，141.1，126.4，118.5，47.8，44.8，32.2(由于重疊丟失兩個芳族信號)；HPLC tR＝10.6min，＞99％；ES-MS(M+H)＝271m/z。
實施例17 N，N-(哌啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺
步驟A叔丁基3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和3-氨基-1-boc-哌啶開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(230mg，58％)，為褐色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20(s，1H)，6.36-6.21(m，3H)，3.76-3.69(m，3H)，1.99-1.93(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.55-1.38(m，2H，被溶劑部分掩蔽)，1.29(br，9H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。如下實現(xiàn)保護(hù)基團(tuán)的除去，將偶聯(lián)產(chǎn)物溶于4mL甲醇，在0℃下加入2M HCl的二乙醚溶液(5mL)，然后在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋，用碳酸氫鈉中和，用氯仿萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10％氫氧化銨的甲醇溶液；梯度100％二氯甲烷至50％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(107mg，67％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.49-8.48，(d，J＝5.7Hz，2H)，7.98-7.97(d，J＝5.7Hz，2H)，7.90(s，1H)，4.24-4.22(m，1H)，3.44-3.42(d，J＝11.5Hz，1H)，3.02-3.00(d，J＝12.4Hz，1H)，2.68-2.64(t，J＝10.3Hz，1H)，2.54-2.50(t，J＝10.5Hz，1H)，2.17-2.15(m，1H)，1.87-1.86(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.61-1.57(m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ150.4，148.4，143.8，136.0，127.4，121.1，52.1，31.9，26.3(由于重疊丟失兩個芳族信號；一個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝ 10.8min，＞99％；ES-MS(M+H)＝271m/z。
實施例18 N，N-甲基-N，N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺
步驟A6-溴-N2-甲基-N2-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(130mg，51％)，為黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，4.54(s，2H)，3.37(m，1H)，2.92-2.89(m，2H)，2.74(s，3H)，2.28(s，3H)，2.06-1.86(m，4H)，1.70-1.61(m，2H，被溶劑部分掩蔽)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(90mg，61％)，為褐色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.54(m，2H)，8.37(s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，6.39(s，2H)，3.52-3.50(m，2H)，2.96(m，2H)，2.71(s，3H)，2.31(br，4H)，1.79(m，4H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.2，150.0，145.6，144.7，133.8，133.4，118.9，54.5，54.2，44.9，32.5，27.6；HPLC tR＝11.5min，＞99％；ES-MS(M+H)＝299m/z。
實施例19 6-(吡啶-4-基)-N2-(吡咯烷-3-基)吡嗪-2，3-二胺
步驟A叔丁基3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)吡咯烷基-1-羧酸酯 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和3-氨基-1-boc-吡咯烷開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過Combiflash色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(475mg，52％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3/CD3OD)δ7.25(s，1H)，4.56-4.51(m，1H)，3.76-3.73(dd，J＝6.4，11.3Hz，1H)，3.52-3.43(m，2H)，3.28-3.22(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，1.47(s，9H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過Combiflash色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10％氫氧化銨的甲醇溶液；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(114mg，63％)，為橙色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63-8.61(d，J＝6.0Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.80-7.78(d，J＝6.0Hz，2H)，4.89-4.69(m，1H)，3.77-3.66(m，1H)，3.48-3.38(m，3H)，2.28-2.77(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.48(s，9H)。
步驟C將步驟B產(chǎn)物在TFA(2mL)中攪拌2h，反應(yīng)混合物濃縮，在二氯甲烷與飽和碳酸鈉溶液之間分配。除去有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色的油。經(jīng)過Combiflash色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和/10％氫氧化銨的甲醇溶液；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)，繼之以轉(zhuǎn)化為雙-HCl鹽，得到標(biāo)題化合物(69mg，65％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.61-8.59，(d，J＝6.7Hz，2H)，8.34-8.32(d，J＝6.7Hz，2H)，8.10(s，1H)，4.81-4.78(m，1H)，3.80-3.76(dd，J＝6.2，12.2Hz，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ153.5，148.0，144.7，143.4，133.13，131.9，121.6，52.26，51.86，31.11，25.29；HPLC tR＝7.21min，＞99％；ES-MS(M+H)＝257m/z。
實施例20 3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A5-溴-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡嗪-2-胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和1-甲基-4-羥基哌啶開始，按照一般工藝5制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到烷氧基吡嗪(0.21g，64％)，為黃褐色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，5.11-5.07(m，1H)，4.75(brs，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.36-2.31(m，2H)，2.31(s，3H)，2.06-2.05(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)；ES-MS(M+H)＝288m/z。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(0.11g，54％)，為淺褐色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.54(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.84-7.83(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，6.75(brs，2H)，5.17-5.12(m，1H)，2.69-2.63(m，2H)，2.25-2.17(m，2H)，2.20(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ149.9，147.0，145.9，144.1，131.6，131.5，118.5，70.9，52.3，45.8，30.0；HPLC tR＝7.36min，＞99％；ES-MS(M+H)＝286m/z。
實施例21 3-(1-甲基哌啶-3-基氧基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A5-溴-3-(1-甲基哌啶-3-基氧基)吡嗪-2-胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和1-甲基-3-羥基哌啶開始，按照一般工藝5制備，無需純化即可用于下一步。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(0.16g，57％)，為淺褐色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.54(dd，J＝6.1，1.3Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.84-7.83(dd，J＝6.2，1.4Hz，2H)，6.70(brs，2H)，5.23-5.19(m，1H)，2.88-2.86(d，J＝9.1Hz，1H)，2.50(m，1H，被溶劑掩蔽)，2.32-2.26(t，J＝8.9Hz，1H)，2.19(s，3H)，2.14-2.11(t，J＝8.6Hz，1H)，1.99-1.97(m，1H)，1.83-1.81(dd，J＝9.5，3.2Hz，1H)，1.63-1.50(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ150.0，147.1，145.9，144.1，131.8，131.5，118.6，70.5，58.7，54.9，46.1，28.5，22.3；HPLC tR＝7.54min，97.9％；ES-MS(M+H)＝286m/z。
實施例22 3-(哌啶-4-基氧基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A叔丁基4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和叔丁基4-羥基哌啶-1-羧酸酯開始，按照一般工藝5制備，無需純化即可用于下一步。
步驟B叔丁基4-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(0.24g，66％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63-8.62(d，J＝5.9Hz，2H)，8.5 (s，1H)，7.73-7.72(d，J＝5.9Hz，2H)，5.42-5.38(m，1H)，4.99(s，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.38-3.33(m，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.48(s，9H)。
步驟C在室溫下，向攪拌著的步驟B產(chǎn)物(0.24g，0.66mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入2M HCl的二乙醚溶液(2.0mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(0.12g，68％)，為灰白色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.54(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，8.27(s，1H)，7.84-7.83(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，6.68(s，2H)，5.25-5.20(m，1H)，3.10-2.89(m，3H)，2.69-2.64(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ149.9，147.1，145.8，144.1，131.6，131.5，118.5，72.0，43.3，31.6；HPLC tR＝7.41min，96.8％；ES-MS(M+H)＝272m/z。
實施例23 3-(哌啶-3-基氧基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A叔丁基3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和叔丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯開始，按照一般工藝5制備，無需純化即可用于下一步。
步驟B叔丁基3-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(0.21g，56％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63-8.61(d，J＝5.9Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.76-7.75(d，J＝5.9Hz，2H)，5.25-5.22(m，1H)，5.00(s，2H)，4.18-3.06(m，5H)，2.06-1.73(m，3H)，1.26(s，9H)。
步驟C從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例22)所述相似的方式制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(0.11g，70％)，為灰白色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.54(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，8.27(s，1H)，7.84-7.83(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，6.79(s，2H)，5.11-5.07(m，1H)，3.30(m，1H，被溶劑掩蔽)，3.08-3.05(dd，J＝12.7，2.6Hz，1H)，2.77-2.62(m，3H)，2.00-1.96(m，1H)，1.83-1.77(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.47-1.37(m，1H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ149.9，147.2，145.9，144.2，131.6，131.4，118.5，70.4，49.7，45.5，28.8，23.5；HPLC tR＝7.45min，97.1％；ES-MS(M+H)＝272m/z。
實施例24 3-(4-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-醇
步驟A叔丁基4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸酯 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至70％己烷)，繼之以用乙酸乙酯/己烷研制，得到二氨基吡嗪(406mg，57％)，為淡黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，4.55(s，2H)，3.58-3.55(t，J＝5.1Hz，4H)，3.16-3.1.3(t，J＝5.1Hz，4H)，1.48(s，9H)。
步驟B叔丁基4-(3-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。用乙酸乙酯/己烷研制純化，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(394mg，97％)，為淺褐色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65-8.63(m，2H)，8.29(s，1H)，7.81-7.79(m，2H)，4.81(s，2H)，3.64-3.61(m，4H)，3.26-3.23(m，4H)，1.50(s，9H)。
步驟C3-(哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺三氟乙酸酯 將三氟乙酸(2.5mL，0.324mmol)加入到冷卻(0℃)的步驟B產(chǎn)物(393mg，1.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌20h。濃縮反應(yīng)混合物，得到去保護(hù)的哌嗪(879mg，quant.)，為綠色的油；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.74-8.72(m，3H)，8.57-8.55(m，2H)，3.56-3.52(m，8H)。
步驟D將步驟C產(chǎn)物(879mg，2.37mmol)、3-氯丙醇(224mg，2.37mmol)、碘化鉀(788mg，4.75mmol)和碳酸鉀(656mg，4.75mmol)在10mL乙腈中回流15h。一旦冷卻，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用0.1N NaS2O3洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。用甲醇/己烷研制純化，得到標(biāo)題化合物(52mg，15％)，為淡黃色固體；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.54(d，J＝5.7Hz，2H)，8.38(s，1H)，7.90-7.88(d，J＝5.7Hz，2H)，6.41(s，2H)，4.51(br，1H)，3.49-3.45(t，J＝6.1Hz，2H)，3.18(br，4H)，2.59(br，4H)，2.44-2.39(t，J＝7.0Hz，2H)，1.65-1.60(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.2，149.3，145.2，144.7，133.9，133.5，119.0，59.7，55.5，52.7，47.8，29.8；HPLC tR＝11.6min，98.5％；ES-MS(M+H)＝315m/z。
實施例25 N-甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
步驟AN-甲基吡嗪-2-胺 從2-氯吡嗪和二乙醇胺開始，按照一般工藝2制備，得到氨基吡嗪(700mg，quant.)，為油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.99(dd，J＝2.7，1.5Hz，1H)，7.90-7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79-7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，4.78(brs，1H)，2.80-2.79(d，J＝4.9Hz，3H)。
步驟B3，5-二溴-N-甲基吡嗪-2-胺 從步驟A產(chǎn)物開始，按照一般工藝3制備，得到二溴吡嗪(700mg，44％)，為黃色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，5.26(brs，1H)，3.03-3.01(d，J＝5.0Hz，3H)。
步驟C5-溴-N-甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺 從步驟B產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備，得到二氨基吡嗪(374mg，95％)，為金色的油，含有一些未反應(yīng)的1-甲基高哌嗪；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，4.82(brs，1H)，3.43-3.37(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.73-2.71(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)，1.97-1.90(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)。
步驟D從步驟C產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g I SCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至95％然后90％最后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為油。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)，得到鹽(325mg，78％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.76(brs，1H)，8.62-8.61(d，J＝6.2Hz，2H)，8.57(s，1H)，8.03-8.01(d，J＝6.3Hz，2H)，6.94-6.93(m，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.52-3.39(m，3H)，3.38-3.35(m，3H)，2.91-2.90(d，J＝4.6Hz，3H)，2.30-2.27(m，1H)，2.10-2.08(m，1H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ148.8，148.0，145.9，145.7，134.4，131.5，119.0，55.4，54.7，49.2，45.3，43.5，28.1，24.0；HPLC tR＝7.80min，99.0％；ES-MS(M+H)＝299m/z。
實施例26 N2-甲基-N3-(哌啶-3-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺鹽酸鹽
步驟A叔丁基3-(6-溴-3-(甲基氨基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟B產(chǎn)物(實施例25)和3-氨基-1-boc-哌嗪開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至80％己烷)，得到二氨基吡嗪(188mg，37％)，為灰白色泡沫狀固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，4.08-4.02(m，2H)，3.60-3.27(m，4H)，2.94-2.93(d，J＝3.9Hz，3H)，1.91-1.86(m，3H)，1.59-1.57(m，2H)，1.41(s，9H)。
步驟B叔丁基3-(3-(甲基氨基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至0％己烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(75mg，41％)，為黃色固體；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.61-8.60(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.83-7.81(dd，J＝4.7，1.6Hz，2H)，4.44-4.42(m，1H)，4.21-4.20(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.61-3.51(m，2H)，3.41-3.35(m，1H)，3.05-3.03(d＝4.6Hz，3H)，3.02-3.01(m，1H)，1.95-1.94(m，2H)，1.77-1.76(m，2H)，1.26(s，9H)。
步驟C將步驟B產(chǎn)物(75mg，0.195mmol)溶于甲醇(3mL)，加入2N HCl的乙醚溶液(10mL)。將混合物攪拌3h，此后生成黃色沉淀。將混合物濃縮，溶于10％氫氧化銨的甲醇溶液溶液(5mL)，再濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(4g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至90％然后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為油。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)，得到鹽(50mg，80％)，為橙色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.74-8.72(d，J＝7.0Hz，2H)，8.67-8.66(d，J＝7.0Hz，2H)，8.35(s，1H)，4.68-4.64(m，1H)，3.73-3.70(dd，J＝12.3，3.6Hz，1H)，3.41-3.38(m，1H)，3.16(s，3H)，3.14-3.09(m，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.22-2.15(m，2H)，2.05-1.99(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ155.5，145.6，144.3，142.3，131.3，122.8，48.1，47.2，45.0，29.1，28.9，22.1(由于重疊丟失一個芳族信號)；HPLC tR＝11.40min，97.7％；ES-MS(M+H)＝285m/z。
實施例27 N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
步驟AN-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-胺 步驟A從2-氯吡嗪和1-甲氧基乙基胺開始，按照一般工藝2制備，得到氨基吡嗪(490mg，52％)，為油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.97(dd，J＝2.6，1.5Hz，1H)，7.91-7.90(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80-7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，4.94(br s，1H)，3.60-3.55(m，4H)，3.40(s，3H)。
步驟B3，5-二溴-N-(2-甲氧基乙基)吡嗪-2-胺 從步驟A產(chǎn)物開始，按照一般工藝3制備，得到二溴吡嗪(435mg，44％)，為灰白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，5.58(br s，1H)，3.63-3.56(m，4H)，3.41(s，3H)。
步驟C5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺 從步驟B產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備，得到二氨基吡嗪(221mg，quant.)，為油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，5.08(br s，1H)，3.61-3.59(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.44-3.40(m，4H)，3.39(s，3H)，2.73-2.70(m，4H)，2.42(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)。
步驟D從步驟C產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至90％最后80％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為油。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)制備，得到鹽(170mg，70％)，為黃色固體，放置后變暗1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.63-8.61(s+d，3H)，8.32-8.31(d，J＝6.7Hz，2H)，3.82-3.54(4xm，12H)，3.40(s，3H)，3.01(s，3H)，2.29-2.28(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ149.8，149.0，146.4，144.9，136.2，130.9，120.5，70.3，58.3，55.6，55.2，55.0，50.0，45.8，44.0，24.4；HPLC tR＝8.33min，97.6％；ES-MS(M+H)＝343m/z。
實施例28 2-(3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氨基)乙醇鹽酸鹽
步驟A2-(吡嗪-2-基氨基)乙醇 從2-氯吡嗪和乙醇胺開始，按照一般工藝2制備，得到氨基吡嗪(800mg，94％)，為油；ES-MS(M+H)＝140m/z。
步驟B2-(3，5-二溴吡嗪-2-基氨基)乙醇 從步驟A產(chǎn)物開始，按照一般工藝3制備，除了使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配以外。然后將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到二溴吡嗪(1.7g，quant.)，為油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，5.69(br s，1H)，3.86-3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64-3.61(t，J＝5.3Hz，2H)，3.00(s，1H)。
步驟C2-(5-溴-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-基氨基)乙醇 從步驟B產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備，得到二氨基吡嗪(339mg，61％)，為深色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，5.31(br s，1H)，3.85-3.83(t，J＝5.1Hz，2H)，3.57-3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44-3.40(m，4H)，2.74-2.69(m，4H)，2.42(s，3H)，1.97-1.92(m，2H)。
步驟D從步驟C產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至95％然后90％最后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為油。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)制備，得到鹽(209mg，56％)，為黃色固體；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.58(br d，2H)，8.52(s，1H)，8.17-8.16(d，J＝3.7Hz，2H)，3.82-3.80(m，4H)，3.65-3.48(m，8H)，3.01(s，3H)，2.31-2.29(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ150.9，148.1，148.8，147.7，137.1，133.9，121.6，61.9，58.4，57.4，51.8，47.9，45.7，45.0，26.7；HPLC tR＝7.40min，95.5％；ES-MS(M+H)＝329m/z。
實施例29 N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
步驟A3，5-二溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺 在室溫氮氣下，將氫化鈉(60％礦物油分散體，35mg，0.89mmol)加入到步驟B產(chǎn)物(實施例15)(230mg，0.74mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中。攪拌5min后，加入甲基碘(115mg，0.81mmol)，混合物保持1h。LC-MS分析顯示原料仍有剩余，因此加入另一份氫化鈉繼之以甲基碘。30min后沒有原料剩余。將混合物用水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到取代的氨基吡嗪(233mg，97％)，為油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，3.70-3.68(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.33(s，3H)，3.12(s，3H)。
步驟B5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺 從步驟A產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(101mg，40％)，為澄清的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，3.80-3.76(t，J＝4.7Hz，2H)，3.69-3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47-3.43(m，4H)，3.25(s，3H)，2.79(s，3H)，2.62-2.59(t，J＝4.7Hz，2H)，2.56-2.53(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.95-1.92(m，2H)。
步驟C從步驟B產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至95％然后90％最后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為油。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)制備，得到鹽(96mg，86％)，為橙色固體，放置后變暗1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68(s，2H)，8.58(s，1H)，8.41-8.40(d，J＝5.4Hz，2H)，4.07-3.87(m，2H)，3.82-3.80(m，4H)，3.67-3.54(m，6H)，3.19(s，3H)，3.07(s，3H)，2.95(s，3H)，2.27-2.23(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ152.7，150.9，147.0，145.1，135.3，134.2，122.3，70.5，58.9，57.7，57.6，51.0，45.6，45.2，37.8，25.8(一個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝8.65min，96.0％；ES-MS(M+H)＝357m/z。
實施例30 2-(4-(3-(二甲氨基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇鹽酸鹽
步驟A3，5-二溴-N，N-二甲基吡嗪-2-胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和碘甲烷(568mg，4.00mmol)開始，按照一般工藝1制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至70％己烷)，得到取代的氨基吡嗪(171mg，61％)，為黃色的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，3.07(s，6H)。
步驟B2-(4-(6-溴-3-(二甲氨基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇 從步驟A產(chǎn)物和2-(哌嗪-1-基)乙醇開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(121mg，63％)，為淡黃色油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，3.65(br，2H)，3.40(br，4H)，2.88(s，6H)，2.64-2.60(m，6H)。
步驟C從步驟B產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至70％二氯甲烷)，繼之以用2M HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到標(biāo)題化合物(106mg，80％)，為橙色-黃色固體；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.79-8.75(m，3H)，8.63-8.61(m，2H)，4.23-4.18(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.45-3.36(m，4H)，3.31-3.27(m，1H)，3.22(s，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ155.7，152.0，146.3，142.7，137.1，133.7，123.1，60.1，56.8，53.1，45.5，39.8；HPLC tR＝12.9min，＞99％；ES-MS(M+H)＝329m/z。
實施例31 2-(4-(3-二甲氨基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇
步驟A2-(4-(3-(二甲氨基)-6-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇 從步驟B產(chǎn)物(實施例30)和六甲基二錫開始，按照一般工藝7制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至50％己烷)，得到錫烷(158mg，62％)，為澄清無色的油；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，3.67-3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，3.38(br，4H)，2.92(s，6H)，2.67-2.58(m，6H)，0.28(s，9H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-溴吲唑開始，按照一般工藝8。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷/10％氫氧化銨的甲醇溶液；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(63mg，45％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.49(s，1H)，8.26-8.25(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57-7.56(d，J＝5.0Hz，1H)，7.53-7.52(t，J＝2.8Hz，1H)，7.05-7.04(m，1H)，4.57-4.56(br，1H)，3.60(br，3H)，3.50(m，2H，被溶劑掩蔽)，3.00(s，7H)，2.96-2.59(m，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.7，147.6，145.7，142.5，138.7，136.0，132.1，126.3，116.2，112.2，100.7，59.9，58.0，52.7，46.0(一個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝9.5min，98.5％；ES-MS(M+H)＝368m/z。
實施例32 N，N-二甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
步驟A5-溴-N，N-二甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺 從步驟A產(chǎn)物(實施例23)和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(245mg，76％)，為黃色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，3.78-3.76(m，2H)，3.68-3.66(t，J＝6.1Hz，2H)，2.75(s，6H)，2.62-2.60(m，2H)，2.55-2.53(t，J＝5.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.94-1.91(m，2H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，繼之以用2M HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到標(biāo)題化合物(78mg，61％)，為橙色固體；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.53-8.43(m，2H)，8.38(s，1H)，8.18-8.16(m，2H)，4.23-4.06(m，1H)，3.81-3.72(m，3H)3.65-3.43(m，3H)，3.22-3.20(m，1H，被溶劑部分掩蔽)，2.89(s，6H)，2.85(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ151.3，151.1，147.3，147.0，136.5，133.7，122.4，58.0，57.9，45.7，45.4，39.8，26.1(一個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝8.9min，＞99％；ES-MS(M+H)＝313m/z。
實施例33 N，N-二甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)吡嗪-2-胺二鹽酸鹽
步驟AN，N-二甲基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-胺 從實施例32中的步驟A產(chǎn)物和六甲基二錫開始，按照一般工藝7制備。經(jīng)過Combiflash色譜純化(40g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到錫烷(577mg，72％)，為褐色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，3.76-3.73(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.76(s，6H)，2.63-2.56(m，2H)，2.52-2.46(m，2H)，2.32(s，3H)，1.96-1.87(m，2H)，0.29(s，9H)。
步驟B2-氯-4-(5-(二甲氨基)-6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-基)煙醛 從步驟A產(chǎn)物和2-氯-4-碘吡啶-3-甲醛開始，按照一般工藝8制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(76mg，61％)，為黃色的油；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.31(s，1H)，8.46-8.44(d，J＝Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.56-7.55(d，J＝5.2Hz，1H)，3.75-3.74(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，2.91(s，6H)，2.64-2.59(m，4H)，2.38(s，3H)，1.95-1.93(m，2H)。
步驟C將步驟B產(chǎn)物(76mg，0.20mmol)溶于乙醇(2mL)，加入乙酰肼(74mg，1mmol)。將混合物攪拌24h，濃縮，加入一水合肼(3mL)和乙醇(1mL)，繼續(xù)回流8h。將反應(yīng)物濃縮，經(jīng)過半制備型HPLC純化(洗脫用乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)；5％乙腈(0.05％TFA)至90％乙腈(0.05％TFA)歷經(jīng)40分鐘)，得到黃色的油(41mg)。將這種油用2N HCl的Et2O溶液轉(zhuǎn)化為雙鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(41mg，26％)，為紅色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.20(s，1H)，8.79(s，1H)，9.73-8.72(d，J＝6.2Hz，1H)，8.10-8.09(d，J＝6.2Hz，1H)，4.27-4.23(dd，J＝16.1，6.0Hz，1H)，4.00-3.95(dd，J＝16.0，9.0Hz，1H)，3.85-3.83(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.71(dd，J＝14.0，6.2Hz，1H)，3.65-3.62(dd，J＝9.4，4.1Hz，1H)，3.55-3.51(dd，J＝13.4，9.4Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.24(m，1H，被溶劑掩蔽)，3.18(s，6H)，2.95(s，3H)，2.29-2.09(t，J＝5.6Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ152.3，151.1，148.3，147.1，143.3，136.5，134.7，132.6，115.5，112.3，57.8，57.0，45.8，45.0，39.6，25.3；HPLC tR＝9.3min，98.5％；ES-MS(M+H)＝353m/z。
實施例34 N，N-(哌啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2，3-二胺
步驟A叔丁基3-(6-溴-3-(二甲氨基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物(實施例30)和3-氨基-1-boc-哌啶開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(127mg，33％)，為褐色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，5.06-5.05(m，1H)，4.04(br，1H)，3.61-3.56(m，3H)，3.29(br，1H)，2.71(s，6H)，1.90-1.86(m，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.61-1.55(m，1H，被溶劑峰部分掩蔽)，1.41(9H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。如下實現(xiàn)保護(hù)基團(tuán)的除去，將偶聯(lián)產(chǎn)物溶于甲醇(4mL)，在0℃下加入2M HCl的二乙醚溶液(10mL)；然后將混合物在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋，用碳酸氫鈉中和，用氯仿萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)過制備型薄層色譜純化(Analtech No.21521平板，洗脫用90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，得到標(biāo)題化合物(32mg，16％歷經(jīng)2步)，為黃色固體；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.60，(d，J＝4.1Hz，2H)，8.17(s，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.0Hz，2H)，6.05-6.04(d，J＝7.3Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.09-3.07(d，J＝9.8Hz，1H)，2.80(s，5H)，2.59(s，3H，被溶劑峰部分掩蔽)，1.87(s，1H)，1.66(m，2H)，1.50(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.0，147.8，145.5，144.4，138.2，125.6，119.5，50.6，46.9，45.7，29.6，24.3(一個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝8.9min，＞99％；ES-MS(M+H)＝299m/z。
實施例35 N，N-二甲基-3-(哌啶-4-基氧基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
步驟A叔丁基4-(6-溴-3-(二甲氨基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物(實施例30)和4-羥基-N-Boc-哌啶開始，按照一般工藝5制備，無需純化即可用于下一步。
步驟B叔丁基4-(3-(二甲氨基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6制備，無需純化即可用于下一步。
步驟C從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例22)所述相似的方式制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿。使用1M HCl的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到鹽(197mg，58％歷經(jīng)3步)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.63-8.61(d，J＝6.8Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.34-8.32(d，J＝6.8Hz，2H)，5.63-5.59(m，1H)，3.44-3.36(m，4H)，3.34(s，6H)，2.39-2.33(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ152.2，149.9，148.5，145.2，136.0，131.6，121.6，69.6，42.8，41.1，28.4；HPLC tR＝8.85min，＞99％；ES-MS(M+H)＝300m/z。
實施例36 3-(3-(二甲氨基)丙氧基)-N，N-二甲基-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
步驟A5-溴-3-(3-(二甲氨基)丙氧基)-N，N-二甲基吡嗪-2-胺從步驟A產(chǎn)物(實施例30)和3-(N，N-二甲基)-丙烷-1-醇開始，按照一般工藝5制備，無需純化即可用于下一步。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物，為游離堿。使用1M HCl的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到鹽(143mg，42％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.66-8.64(d，J＝7.0Hz，2H)，8.65(s，1H)，8.48-8.46(d，J＝7.0Hz，2H)，4.63-4.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.39-3.34(m，2H)，3.36(s，6H)，2.95(s，6H)，2.39-2.30(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ154.9，150.0，149.4，142.6，137.3，130.4，122.0，64.9，56.6，43.7，41.2，25.4；HPLC tR＝9.02min，95.6％；ES-MS(M+H)＝302m/z。
實施例37 N，N-二乙基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽
步驟A3，5-二溴-N，N-二乙基吡嗪-2-胺 從2-氨基-3，5-二溴吡嗪和碘乙烷開始，按照一般工藝1制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至50％己烷)，得到取代的氨基吡嗪(220mg，59％)，為黃色的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，3.52-3.45(q，J＝14.1Hz，J＝7.0Hz，4H)，1.21-1.17(t，J＝7.0Hz，6H)。
步驟B5-溴-N，N-二乙基-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-胺 從步驟A產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(144mg，59％)，為黃色的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，3.79-3.78(m，2H)，3.71-3.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.26-3.19(q，J＝14.1Hz，J＝7.1Hz，4H)，2.59-2.52(m，2H)，2.51-2.49(m，2H)，2.36(s，3H)，1.94-1.92(m，2H)，1.00-0.95(t，J＝7.1Hz，6H)。
步驟C從步驟B產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至70％二氯甲烷)，繼之以用2M HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到標(biāo)題化合物(154mg，98％)，為橙色固體；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.73-8.71(d，J＝6.0Hz，2H)，8.66(s，1H)，8.48-8.46(d，J＝6.2Hz，2H)，4.27-3.33(m，12H，被溶劑部分掩蔽)，2.96(s，3H)，2.28-2.24(m，2H)，1.14-1.09(t，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ153.4，149.7，147.5，144.64，135.3，134.4，122.6，57.7，45.7，45.3，44.1，25.9，13.2(兩個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝10.0min，＞99％；ES-MS(M+H)＝341m/z。
實施例38 1-甲基-4-(6-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽
步驟A2-(吡咯烷-1-基)吡嗪 從氯吡嗪和吡咯烷開始，按照一般工藝2制備，得到氨基吡嗪，為黃褐色固體(0.92g，粗產(chǎn)物)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02-8.01(dd，J＝2.6，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.75-7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，3.51-3.47(m，4H)，2.07-2.00(m，4H)；ES-MS(M+H)＝150m/z。
步驟B3，5-二溴-2-(吡咯烷-1-基)吡嗪 從步驟A產(chǎn)物和N-溴代琥珀酰亞胺開始，按照一般工藝3制備，得到二溴吡嗪(0.46g，30％)，為黃褐色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，3.71-3.67(m，4H)，1.98-1.94(m，4H)；ES-MS(M+H)＝306m/z。
步驟C1-(6-溴-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷 從步驟B產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪(0.20mL，1.5mmol)開始，按照一般工藝4(方法1)制備，得到二氨基吡嗪(400mg，quant.)，為褐色的油。
步驟D從步驟C產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)制備，得到標(biāo)題化合物的游離堿。使用2M HCl的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到鹽(215mg，76％)，為橙色-紅色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.61-8.60(dd，J＝5.2，1.4Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.25-8.24(dd，J＝5.1，1.5Hz，2H)，4.13-3.89(m，2H)，3.63-3.44(m，10H)，2.96(s，3H)，2.23-2.19(m，2H)，2.00-1.95(m，4H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ151.2，150.4，146.9，146.5，135.6，134.3，121.6，57.8，57.6，50.3，50.2，46.4，45.2，26.3，25.7；HPLC tR＝6.84min，95.2％；ES-MS(M+H)＝339m/z。
實施例39 4-(6-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶二鹽酸鹽
步驟A1-甲基-4-(3-(吡咯烷-1-基)-6-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷 從步驟C產(chǎn)物(實施例38)和六甲基二錫開始，按照一般工藝7制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到芳基錫烷(180mg，33％)，為黃色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74-7.73(t，J＝3.2Hz，1H)，3.97-3.95(t，J＝4.7Hz，2H)，3.71(brs，2H)，3.33-3.26(m，8H)，2.79(s，3H)，2.31(brs，2H)，1.93-1.89(m，4H)，0.28(s，9H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-溴吖吲哚開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，繼之以半制備型HPLC純化(洗脫用乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)；5％乙腈(0.05％TFA)至90％乙腈(0.05％TFA)歷經(jīng)40分鐘)，得到橙色的油(26mg)。將這種油用2N HCl的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為雙鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(26mg，13％)，為橙色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.35-8.33(d，J＝6.4Hz，1H)，8.05-8.04(d，J＝6.4Hz，1H)，7.71-7.70(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41-7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，4.09-4.05(dd，J＝16.0，5.9Hz，1H)，3.87-3.83(dd，J＝16.1，8.3Hz，1H)，3.73-3.57(m，8H)，3.53-3.48(m，1H)，3.36-3.32(m，1H)，2.97(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，2.04-2.00(m，4H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ149.8，147.1，147.0，141.3，137.8，134.9，133.9，130.0，122.3，113.2，105.2，57.7，57.4，50.7，50.2，46.6，45.1，26.3，25.4；HPLC tR＝10.8min，95.6％；ES-MS(M+H)＝378m/z。
實施例40 1-(6-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽
步驟A叔丁基4-(6-溴-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯 從步驟B產(chǎn)物(實施例38)和1-boc-高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法2)制備，得到二氨基吡嗪(1.78g，quant.)，為深色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(d，J＝6.8Hz，1H)，3.56(s，4H)，3.52-3.37(m，4H)，3.31-3.29(m，4H)，1.91-1.90(m，4H)，1.88-1.83(m，2H)，1.46-1.45(d，J＝3.5Hz，9H)；ES-MS(M+H)＝426，428m/z。
步驟B叔丁基4-(6-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法1)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至95％然后90％最后85％二氯甲烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(200mg，75％)，為橙色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(d，J＝3.9Hz，2H)，8.22(s，1H)，7.78(s，2H)，3.64-3.53(m，4H)，3.52-3.49(m，2H)，3.43-3.41(m，5H)，3.35-3.32(m，1H)，1.94-1.91(m，6H)，1.44-1.43(d，J＝3.9Hz，9H)。
步驟C將步驟B產(chǎn)物(150mg，0.354mmol)溶于甲醇(5mL)，加入2N HCl的乙醚溶液(10mL)。將混合物攪拌3h，此后生成黃色沉淀。將混合物濃縮，溶于10％氫氧化銨的甲醇溶液(5mL)，再濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(4g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至90％然后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿，為油。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)，得到鹽(81mg，63％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.54-8.53(d，J＝4.7Hz，2H)，8.41(s，1H)，7.99-7.98(d，J＝5.0Hz，2H)，3.89-3.88(m，2H)，3.66-3.64(m，2H)，3.51-3.50(m，6H)，3.38-3.36(m，2H)，2.15-2.14(m，2H)，1.98-1.97(m，4H)；13C NMR(75 MHz，CD3OD)δ149.0，148.6，146.2，145.6，135.1，132.5，119.8，49.1，47.1，46.4，45.8，25.9，25.0(一個脂族碳信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝9.64min，100％；ES-MS(M+H)＝325m/z。
實施例41 4-(6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步驟A叔丁基4-(3-(吡咯烷-1-基)-6-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物(實施例40)和六甲基二錫開始，按照一般工藝7。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至80％己烷)，得到芳基錫烷(190mg，79％)，為濃稠的油，放置后固化1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.63(d，J＝3.7Hz，1H)，3.58-3.53(m，4H)，3.47-3.41(m，2H)，3.36-3.22(m，6H)，1.92-1.87(m，4H)，1.85-1.81(m，2H)，1.47-1.45(d，J＝4.1Hz，9H)，0.36-0.18(t，J＝26.8Hz，9H)。
步驟B叔丁基4-(3-(吡咯烷-1-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-溴吖吲哚開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至0％己烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(86mg，50％)，為黃色泡沫狀固體，含有一些PPh3殘余物1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.11(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.35-8.34(d，J＝4.9Hz，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，3.69-3.60(m，4H)，3.56-3.46(m，7H)，3.38-3.36(m，1H)，2.05-1.93(m，6H)，1.45-1.44(d，J＝4.6Hz，9H)。
步驟C從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例40)所述相似的方式制備。經(jīng)過柱色譜純化(4g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至90％然后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(48mg，72％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.37(brs，1H)，8.39(s，1H)，8.35-8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59-7.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38-7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06-7.05(d，J＝3.6Hz，1H)3.67-3.64(m，4H)，3.49-3.47(m，4H)，3.08-3.06(m，2H)，2.95-2.93(m，2H)，1.98-1.95(m，4H)，1.91-1.86(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.6，147.1，146.7，143.2，138.2，138.0，132.4，124.8，116.9，113.3，101.8，52.9，49.4，49.3，48.4，48.2，31.0，25.1(一個脂族碳信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝10.7min，100％；ES-MS(M+H)＝364m/z。
實施例42 5-(6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1H-吲唑鹽酸鹽
步驟A叔丁基4-(6-(1H-吲唑-5-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物(實施例41)和5-溴吲唑開始，按照一般工藝8制備制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至0％己烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(105mg，46％)，為黃色泡沫狀固體，含有一些PPh3殘余物。無需鑒別直接進(jìn)行。
步驟B從步驟A產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例40)所述相似的方式制備。經(jīng)過柱色譜純化(4g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至90％然后85％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)，得到鹽(73mg，81％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)8.40(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01-7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97-3.96(m，2H)，3.81-3.80(m，4H)，3.72-3.71(m，2H)，3.62-3.61(m，2H)，3.45-3.44(m，2H)，2.24-2.23(m，2H)，2.14-2.13(m，4H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ151.1，142.6，140.2，129.6，126.8，120.2，118.0，112.6，52.7，47.3，47.1，26.8，26.7(由于重疊丟失三個芳族信號；兩個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝11.69min，98.4％；ES-MS(M+H)＝364m/z。
實施例43 5-(6-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-1H-吲唑鹽酸鹽
步驟A1-(5-溴-2-氟苯基)乙醇 在0℃氮粘性，歷經(jīng)30min將甲基溴化鎂(3M四氫呋喃溶液，18mL，54.2mmol)加入到5-溴-2-氟苯甲醛(10.0g，49.3mmol)的溶液中。使所得溶液歷經(jīng)14h升溫至室溫，此時TLC分析顯示沒有剩余的原料，有兩種新產(chǎn)物。將混合物用水淬滅，用乙酸乙酯稀釋，除去有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。然后濃縮，經(jīng)過柱色譜純化(120g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至50％己烷)。收集第二級分作為產(chǎn)物，得到醇(5.8g，53％)，為油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65-7.63(dd，J＝6.5，2.6Hz，1H)，7.36-7.33(ddd，J＝8.7，4.6，2.6Hz，1H)，6.93-6.89(dd，J＝9.9，8.7Hz，1H)，5.17-5.16(m，1H)，1.91-1.90(m，1H)，1.51-1.49(d，J＝6.4Hz，3H)。
步驟B1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮 將三氧化鉻(2.6g，26.0mmol)溶于水(3.7mL)，在冰浴中冷卻。歷經(jīng)5min加入濃硫酸(2.2mL)，溶液用水(7.4mL)稀釋。然后在0-20℃下歷經(jīng)30min將混合物滴加到步驟A產(chǎn)物(5.7g，26.0mmol)的丙酮(17mL)溶液中。使所得溶液歷經(jīng)14h升溫至室溫。然后在乙醚(300mL)與水(300mL)之間分配，除去有機(jī)相。水相用乙醚(100mL)洗滌，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到酮(5.2g，92％)，為深色液體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(dd，J＝6.2，2.3Hz，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.08-7.02(t，J＝10.0Hz，1H)，2.65-2.63(d，J＝4.9Hz，3H)。
步驟C5-溴-3-甲基-1H-吲唑 將肼(20mL)和步驟B產(chǎn)物(5.1g，2 4.0mmol)加熱至回流，保持24h。然后將混合物冷卻至室溫，用水(250mL)淬滅。生成沉淀；過濾分離之，用水洗滌，然后將固體溶于乙酸乙酯。將有機(jī)混合物肼硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到吲唑(3.54g，71％)，為米色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(brs，1H)，7.83-7.82(dd，J＝1.7，0.4Hz，1H)，7.47-7.44(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.33-7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，2.56(s，3H)；ES-MS(M+H)＝211，213m/z。
步驟D叔丁基4-(6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物(實施例41)和步驟C產(chǎn)物開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至25％己烷)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(109mg，47％)，為黃色泡沫狀固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.80(brs，1H)，8.18-8.16(m，2H)，8.00-7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，3.70-3.65(m，4H)，3.59-3.53(m，2H)，3.46-3.33(m，6H)，2.64(s，3H)，1.99-1.94(m，6H)，1.46-1.44(d，J＝5.3Hz，9H)。
步驟E從步驟D產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例40)所述相似的方式制備。經(jīng)過柱色譜純化(4g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10∶1甲醇/氫氧化銨混合物；梯度100％二氯甲烷至90％然后80％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物的游離堿。轉(zhuǎn)化為HCl鹽(2N HCl的乙醚溶液，lequiv.)，得到鹽(94mg，99％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，8.16-8.14(d，J＝8.9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.68-7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，3.97-3.96(m，2H)，3.82-3.81(m，4H)，3.72-3.70(m，2H)，3.61-3.60(m，2H)，3.45-3.43(m，2H)，2.72(s，3H)，2.23-2.21(m，2H)，2.13-2.12(m，4H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ150.8，144.3，142.5，142.4，139.4，129.8，128.3，123.2，119.3，118.0，112.5，52.2，46.8，46.6，26.4，26.3，11.2(兩個脂族信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝12.0min，98.1％；ES-MS(M+H)＝378m/z。
實施例44 2-(4-(6-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇)三鹽酸鹽
步驟A2-(4-(6-溴-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇 從步驟B產(chǎn)物(實施例38)和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)制備，得到二氨基吡嗪(186mg，72％)，為黃色的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，3.66-3.63(t，J＝5.3Hz，2H)，3.42-3.38(t，J＝6.7Hz，4H)，3.23(br，4H)，2.66-2.59(m，6H)，1.94-1.89(m，4H)。
步驟B從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10％氫氧化銨的甲醇溶液；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)，繼之以制備型TLC純化(洗脫用90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，得到標(biāo)題化合物的游離堿。用2M HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為三-HCl鹽，繼之以用二氯甲烷/己烷研制，得到鹽(141mg，59％)，為橙色-黃色固體；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(br，2H)，8.67-8.62(m，3H)，3.97(br，4H)，3.86-3.77(m，6H)，3.41-3.31(m，6H)，2.09(br，4H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ154.9，148.4，148.1，142.9，133.5，132.0，123.2，60.2，56.9，52.9，52.2，47.4，23.7；HPLC tR＝9.1min，＞99％；ES-MS(M+H)＝355m/z。
實施例45 N-(哌啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-胺二鹽酸鹽
步驟A叔丁基3-(6-溴-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟B產(chǎn)物(實施例38)和3-氨基-N-Boc-哌啶開始，按照一般工藝4(方法2)制備，產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至40％己烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)制備，得到二氨基吡嗪(168mg，24％)，為澄清的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，4.12-4.06(brs，1H)，3.67-3.56(brs，2H)，3.47-3.21(brm，7H)，1.93-1.83(m，5H)，1.41-1.29(m，11H)。
步驟B叔丁基3-(6-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度90％己烷至10％己烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)制備，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(95mg，57％)，為黃色的油；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49-8.48(d，J＝5.4Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.97(brs，2H)，4.11-4.07(m，1H)，3.59-3.44(m，7H)，2.04-1.92(m，5H)，1.88-1.78(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，1.48-1.36(m，4H)，1.27-1.22(m，6H)。
步驟C將步驟B產(chǎn)物(95mg，0.24mmol)在TFA(2mL)中攪拌2h，反應(yīng)混合物濃縮，在二氯甲烷與飽和碳酸鈉溶液之間分配。除去有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色的油。將這種油用2N HCl的二乙醚溶液處理，得到標(biāo)題化合物(73mg，76％)，為橙色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.79-8.77(d，J＝6.9Hz，2H)，8.70-8.69(d，J＝6.9Hz，2H)，8.29(s，1H)，4.67-4.63(m，1H)，3.99-3.97(m，4H)，3.71-3.67(dd，J＝12.0，3.2Hz1H)，3.41-3.38(m，1H)，3.10-3.14(m，2H)，2.23-2.20(m，1H)，2.14-2.04(m，6H)，1.95-1.90(m，1H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ154.4，146.2，144.5，142.5，133.0，124.0，123.2，52.7，47.2，47.0，45.0，28.8，26.5，22.2；HPLC tR＝9.3min，＞99％；ES-MS(M+H)＝325m/z。
實施例46 3-(哌啶-4-基氧基)-5-(吡啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)吡嗪
步驟A叔丁基4-(6-溴-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟B產(chǎn)物(實施例38)和4-羥基-N-Boc-哌啶開始，按照一般工藝5制備，產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(40g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至30％己烷歷經(jīng)40min，流速40mL/min)，得到烷氧基吡嗪(1.10g，52％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，5.26-5.23(qui，J＝3.6Hz，1H)，3.65-3.63(m，5H)，3.61-3.58(m，1H)，3.45-3.40(m，2H)，1.99-1.95(m，2H)，1.93-1.91(m，4H)，1.80-1.75(m，2H)，1.47(s，9H)。
步驟B叔丁基4-(6-(吡啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至20％己烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(103mg，51％)，為黃色的油；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.48-8.47(d，J＝5.8Hz，2H)，8.25(s，1H)，7.90-7.88(dd，J＝4.9，1.4Hz，2H)，5.48-5.45(m，1H)，3.81-3.78(t，J＝6.8Hz，4H)，3.66-3.64(brm，2H)，3.53-3.52(brm，2H)，2.10-2.05(m，2H)，2.01-1.96(m，4H)，1.86-1.83(m，2H)，1.47(s，9H)。
步驟C從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例45)所述相似的方式制備，得到標(biāo)題化合物(62mg，79％)，為白色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.48-8.47(dd，J＝4.7，1.5Hz，2H)，8.22(s，1H)，7.88-7.86(dd，J＝4.7，1.5Hz，2H)，5.39-5.34(m，1H)，3.81-3.78(t，J＝6.5Hz，4H)，3.10-3.06(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.15-2.11(m，2H)，2.01-1.95(m，4H)，1.86-1.79(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ150.3，148.5，147.2，147.1，132.6，132.4，120.3，72.9，50.7，44.3，32.2，26.4；HPLC tR＝9.5min，＞99％；ES-MS(M+H)＝326m/z。
實施例47 4-(6-(哌啶-4-基氧基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步驟A叔丁基4-(3-(吡咯烷-1-基)-6-(三甲基錫烷基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物(實施例46)和六甲基二錫開始，按照一般工藝7制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至60％己烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到芳基錫烷(285mg，79％)，為無色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(t，J＝4.2Hz，1H)，5.32(m，1H)，3.68-3.65(t，J＝6.7Hz，4H)，3.62-3.57(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，1.98-1.88(m，6H)，1.83-1.78(m，2H)，1.47(s，9H)，0.31-0.19(s，9H)。
步驟B叔丁基4-(3-(吡咯烷-1-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-溴吖吲哚開始，按照一般工藝8制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用己烷和乙酸乙酯；梯度100％己烷至0％己烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到偶聯(lián)產(chǎn)物(118mg，45％)，為無色的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.20-8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51-7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.42-7.41(d，J＝3.5Hz，1H)，6.98-6.97(d，J＝3.5Hz，1H)，5.52-5.49(m，1H)，3.84-3.81(t，J＝6.5Hz，4H)，3.71-3.67(m，2H)，3.55-3.50(m，2H)，2.15-2.09(m，2H)，2.03-1.99(m，4H)，1.96-1.89(m，2H)，1.49(s，9H)。
步驟C從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例45)所述相似的方式制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/氨混合物(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷歷經(jīng)30min，流速25mL/min)，得到標(biāo)題化合物(50mg，55％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.72(brs，1H)，8.39-8.38(d，J＝4.1Hz，1H)，8.33-8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.51-7.50(d，J＝4.1Hz，1H)，7.38-7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03-7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，5.44-5.39(m，1H)，3.84-3.81(t，J＝6.7Hz，4H)，3.18-3.14(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.19-2.17(m，2H)，2.00-1.95(m，4H)，1.87-1.81(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ149.7，147.0，145.2，143.1，138.0，134.0，133.3，124.7，116.5，112.6，101.6，71.4，49.4，43.9，31.9，25.5；HPLC tR＝9.5min，＞99％；ES-MS(M+H)＝365m/z。
實施例48 1-甲基-4-(3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽
步驟A2-(哌啶-1-基)吡嗪 從氯吡嗪和哌啶開始，按照一般工藝2制備，得到氨基吡嗪(1.74g，粗產(chǎn)物)，為黃褐色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13-8.12(d，J＝1.4Hz，1H)，8.03-8.02(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，7.77-7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，3.58-3.56(m，4H)，1.67-1.63(m，6H)；ES-MS(M+H)＝164m/z。
步驟B3，5-二溴-2-(哌啶-1-基)吡嗪 從步驟A產(chǎn)物和N-溴代琥珀酰亞胺開始，按照一般工藝3制備，得到二溴吡嗪(1.0g，31％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，3.36-3.34(m，4H)，1.74-1.70(m，4H)，1.67-1.62(m，2H)；ES-MS(M+H)＝320m/z。
步驟C1-(6-溴-3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷 從步驟B產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(0.23g，65％)，為綠黃色粘性的油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，3.88-3.84(t，J＝4.8Hz，2H)，3.75-3.71(t，J＝6.1Hz，2H)，3.06-3.03(m，4H)，2.62-2.59(m，2H)，2.55-2.51(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.97-1.90(m，2H)，1.67-1.66(m，6H)；ES-MS(M+H)＝354m/z。
步驟D從步驟C產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)制備，得到標(biāo)題化合物的游離堿。使用1M HCl的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到鹽(56mg，21％)，為紅色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.62-8.61(d，J＝4.5Hz，2H)，8.49(s，1H)，8.24-8.218(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-3.91(m，2H)，3.77-3.32(m，10H)，2.93(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.73-1.67(m，6H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ150.2，149.6，148.1，147.3，137.6，132.7，122.1，57.9，57.6，50.0，49.5，45.5，45.2，26.9，26.1，25.7；HPLC tR＝10.35min，96.5％；ES-MS(M+H)＝353m/z。
實施例49 3-(哌啶-1-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
步驟A6-溴-3-(哌啶-1-基)-N-(哌啶-3-基)吡嗪-2-胺 從步驟B產(chǎn)物(實施例48)和3-氨基-1-Boc-哌啶開始，按照一般工藝4(方法2)制備。得到粗產(chǎn)物，為褐色糖漿物(0.54g)，無需純化即可用于下一步。
步驟B叔丁基3-(3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)。得到粗產(chǎn)物，為褐黃色油(0.18g，41％)制備，無需純化即可用于下一步。
步驟C從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例22)所述相似的方式制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(41mg，29％)，為黃色固體；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.54(dd，J＝4.8，1.4Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.03-8.01(dd，J＝4.7，1.4Hz，2H)，4.90(brs，1H)，4.64-4.56(brs，1H)，4.20-4.15(m，1H)，3.34-3.32(d，J＝9.8Hz，1H)，3.14-3.12(t，J＝5.0Hz，4H)，2.97-2.95(brd，J＝12.5Hz，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.59-2.54(dd，J＝11.6，9.3Hz，1H)，2.11-2.09(brd，J＝12.0Hz，1H)，1.82-1.72(m，5H)，1.71-1.57(m，4H)；13CNMR(125MHz，CD3OD)δ150.4，149.7，148.2，147.5，140.9，127.6，121.7，51.8，50.9，48.9，46.9，31.8，26.9，26.1，25.6；HPLC tR＝11.12min，96.7％；ES-MS(M+H)＝339m/z。
實施例50 1-(3-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽
步驟A1-(吡嗪-2-基)氮雜環(huán)庚烷 從氯吡嗪和六亞甲基亞胺開始，按照-般工藝2制備，得到氨基吡嗪(1.74g，粗產(chǎn)物)，為黃褐色油；ES-MS(M+H)＝178m/z。
步驟B1-(3，5-二溴吡嗪-2-基)氮雜環(huán)庚烷 從步驟A產(chǎn)物和N-溴代琥珀酰亞胺開始，按照一般工藝3制備，得到二溴吡嗪(0.78g，42％)，為黃褐色固體。無需鑒別即可直接反應(yīng)。
步驟C1-(3-(氮環(huán)庚烷-1-基)-6-溴吡嗪-2-基)-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷 從步驟B產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法1)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(0.20g，54％)，為褐黃色粘性的油；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，3.67-3.65(t，J＝4.7Hz，2H)，3.58-3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45-3.43(t，J＝5.8Hz，4H)，2.59-2.54(m，4H)，2.36(s，3H)，1.94-1.89(m，2H)，1.67(brs，4H)，1.55-1.51(m，4H)；ES-MS(M+H)＝368m/z。
步驟D從步驟C產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)制備，得到標(biāo)題化合物的游離堿。使用1M HCl的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到鹽(110mg，50％)，為紅色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.69-8.64(d，J＝7.0Hz，2H)，8.56-8.54(d，J＝7.0Hz，2H)，4.13-4.08(m，1H)，3.95-3.82(m，5H)，3.72-3.58(m，4H)，3.50-3.44(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，2.94(s，3H)，2.23-2.18(m，2H)，1.87-1.74(m，4H)，1.50-1.59(m，4H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ155.6，150.5，145.4，142.2，136.6，132.1，122.4，57.8，57.4，51.5，49.9，46.0，45.2，29.4，27.7，25.6；HPLC tR＝10.91min，95.7％；ES-MS(M+H)＝367m/z。
實施例51 3-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-胺二鹽酸鹽
步驟A叔丁基3-(3-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-溴吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟B產(chǎn)物(實施例50)和3-氨基-1-Boc-哌啶開始，按照一般工藝4制備。得到粗產(chǎn)物，為黃褐色粘性的油(175mg)，無需純化即可用于下一步。
步驟B叔丁基3-(3-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸酯 從步驟A產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。得到粗產(chǎn)物，為褐色粘性的油(124mg)，無需純化即可用于下一步。
步驟C從步驟B產(chǎn)物開始按照與步驟C(實施例22)所述相似的方式制備，經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇/濃氫氧化銨(10∶1)；梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)，得到游離堿。使用1M HCl的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為雙-HCl鹽，得到標(biāo)題化合物(43mg，37％)，為紅色固體；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70-8.69(d，J＝6.9Hz，2H)，8.65-8.63(d，J＝7.0Hz，2H)，8.48(s，1H)，4.56-4.50(m，1H)，3.79-3.70(m，5H)，3.44-3.40(m，1H)，3.06-3.01(td，J＝12.0，3.5Hz，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.22-2.19(m，1H)，2.11-1.98(m，2H)，1.85-1.77(m，5H)，1.64-1.63(m，4H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ155.5，149.6，145.3，142.2，133.2，130.7，123.0，52.1，47.8，46.9，45.1，29.4，29.3，28.4，22.6；HPLC tR ＝11.50min，97.4％；ES-MS(M+H)＝353m/z。
實施例52 4-(3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)嗎啉三鹽酸鹽
步驟A4-(吡嗪-2-基)嗎啉 從2-氯吡嗪和嗎啉開始，按照一般工藝2制備，得到氨基吡嗪(953mg，100％)，為褐色固體，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.13(m，1H)，8.09-8.08(m，1H)，7.90-7.89(m，1H)，3.85-3.82(t，J＝4.9Hz，4H)，3.58-3.55(t，J＝4.9Hz，4H)。
步驟B4-(3，5-二溴吡嗪-2-基)嗎啉 從步驟A產(chǎn)物和N-溴代琥珀酰亞胺開始，按照一般工藝3制備。反應(yīng)完全后，將混合物倒入冰水(50g)中，攪拌1h，用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(40g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)，得到二溴吡嗪(531mg，28％)，為黃-綠色油，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，3.87-3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.44-3.42(t，J＝4.7Hz，4H)。
步驟C4-(5-溴-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)吡嗪-2-基)嗎啉 從步驟B產(chǎn)物和1-甲基高哌嗪開始，按照一般工藝4(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和甲醇；梯度100％二氯甲烷至85％二氯甲烷)，得到二氨基吡嗪(144mg，59％)，為黃色的油；1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，3.84-3.80(m，6H)，3.71-3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16-3.14(m，4H)，2.63-2.61(m，2H)，2.56-2.53(m，2H)，2.37(s，3H)，1.95-1.92(m，2H)。
步驟D從步驟C產(chǎn)物和4-吡啶基代硼酸開始，按照一般工藝6(方法2)制備。經(jīng)過柱色譜純化(40g/12g ISCO柱，洗脫用二氯甲烷和10％氫氧化銨的甲醇溶液；梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)，繼之以用2M HCl的二乙醚溶液轉(zhuǎn)化為三-HCl鹽，用二氯甲烷/己烷研制，得到標(biāo)題化合物(28mg，49％)，為橙色固體；1H NMR(300MHz，CD30D)δ8.79-8.76(m，2H)，8.70(s，1H)，8.63-8.60(m，2H)，4.40-4.27(m，1H)，3.95-3.72(m，9H)，3.55-3.47(m，6H)，2.95(s，3H)，2.26-2.25(m，2H)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ155.3，150.5，147.6，143.2，137.7，134.9，123.6，67.9，57.9，57.7，57.6，45.6，45.4，26.0(一個脂族碳信號被溶劑掩蔽)；HPLC tR＝13.4min，＞99％；ES-MS(M+H)＝355m/z。
遞送方式 式(I)化合物可以被摻入到各種類型的眼科制劑中供遞送。式(I)化合物可以被直接遞送至眼(例如局部滴眼劑或軟膏劑；緩釋裝置，例如植入在盲管中或者植入于鞏膜附近或眼內(nèi)的藥物遞送海綿；眼周、結(jié)膜、sub-tenons、房室內(nèi)、玻璃體內(nèi)或小管內(nèi)注射)或者全身遞送(例如口服、靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射；腸胃外、真皮或鼻遞送)，采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)。進(jìn)一步涵蓋本發(fā)明成分可以被配制在眼內(nèi)插入件或植入裝置中。
式(I)化合物優(yōu)選地被摻入到局部眼科制劑中，供遞送至眼?；衔锟梢耘c眼科學(xué)上可接受的防腐劑、表面活性劑、粘度增強(qiáng)劑、滲透增強(qiáng)劑、緩沖劑、氯化鈉和水聯(lián)合構(gòu)成水性無菌的眼科懸液或溶液。將化合物溶于生理學(xué)上可接受的等滲水性緩沖液，可以制備眼科溶液制劑。進(jìn)而，眼科溶液可以包括眼科學(xué)上可接受的表面活性劑，以幫助溶解化合物。此外，眼科溶液可以含有增加粘度的成分，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，以延長制劑在結(jié)膜囊中的留置。也可以使用膠凝劑，包括但不限于革蘭膠和黃原膠。為了制備無菌的眼科軟膏制劑，將活性成分與防腐劑組合在適當(dāng)?shù)妮d體中，例如礦物油、液體羊毛脂或白礦脂。無菌的眼科凝膠制劑可以如下制備，按照已公布的類似眼科制備物的制劑，將化合物懸浮在從例如carbopol-974等的組合制備的親水性基質(zhì)中；可以摻入防腐劑和張性劑。
式(I)化合物優(yōu)選地被配制成局部眼科懸液或溶液，pH約4至8。化合物在組合物中的含量足以降低IOP升高的患者的IOP和/或維持青光眼患者的正常IOP水平。這樣的含量在本文中被稱為“有效控制IOP的量”，或者更簡單的“有效量”。化合物在正常情況下在這些制劑中的含量為0.01至5百分比，按重量/體積計(w/v％)，但是優(yōu)選為0.25至2w/v％。因而，就局部呈遞而言，按照醫(yī)師的決定，1至2滴這些制劑將被遞送至眼表面，每天1至4次。
式(I)化合物也可以與其他青光眼治療劑聯(lián)合是喲嘎那，例如但不限于β-阻滯劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑和神經(jīng)保護(hù)劑。
提供下列實施例以闡述某些發(fā)明實施方式，但是不應(yīng)被解釋為暗示對權(quán)利要求的任何限制。實施例1-5中的措辭“式(I)化合物”意味著相信在各實施例中所述制劑適合于任何根據(jù)式(I)的化合物。
組合物實施例1 組合物實施例2 組合物實施例3 組合物實施例4 ROCK-II抑制數(shù)據(jù) 借助體外測定法評價某些式(I)化合物抑制rho激酶的能力。使用人重組Rho激酶(ROKα/ROCK-II，(aa 11-552)，人活性，目錄#14-451，Upstate Biotechnology Co.，Lake Placid、NY)、MgCl2/ATP雞尾酒試劑和酶底物(Upstate)。
在96-孔平板格式中，利用Biomek 2000Robotic WO rkstation(Beckman Instruments，Palo Alto，CA)進(jìn)行熒光極化測定法。如下利用IMAP ROCK II藥盒(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)進(jìn)行測定。所用底物和ATP濃度分別為200nM和10μM，而酶濃度為3.96×10-3單位每孔。用由供應(yīng)商提供的反應(yīng)緩沖液進(jìn)行底物、酶和ATP稀釋。將供試化合物稀釋在10∶10DMSO-乙醇(vol/vol)中。就真正的測定而言，向黑色透明底的96-孔平板(Costar，Corning，NY)加入各種組分，最終體積為20μL每孔。酶反應(yīng)(60min，23℃)后，每孔加入60μL結(jié)合溶液(IMAP藥盒，由供應(yīng)商提供)，在23℃暗處溫育另外30分鐘。然后在AnalystTMHT儀器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)上測量反應(yīng)混合物的熒光極化。
然后利用從IDBS(Emeryville，CA)購買的非線性的、反復(fù)的、S形-適配的計算機(jī)程序分析所生成的數(shù)據(jù)，正如前人所述(Sharif etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.2861094-1102，1998；Sharif etal.，J.Pharmacol.Expt.Ther.293321-328，2000；Sharif et al.，J.Ocular Pharmacol.Ther.18141-162，2002a；Sharif et al.，J.Pharmac.Pharmacol.54539-547，2002b)，生成供試化合物的抑制常數(shù)。下表3顯示在上文“合成”下所列舉的實施例化合物的抑制常數(shù)。下表3的抑制常數(shù)是IC50或Ki(化合物抑制酶活性達(dá)最大值的50％的濃度)(Sharif et al.，ibid.)。
表3.所得化合物對人重組ROCK-II酶的酶抑制常數(shù)(IC50) 已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明及其實施方式。不過，本發(fā)明的范圍不打算受到在說明書中所描述的任何過程、制造、物質(zhì)組合物、化合物、方式、方法和/或步驟的特定實施方式的限制。對于所公開的材料可以進(jìn)行各種修改、取代和變化，而不背離本發(fā)明的精神和/或本質(zhì)特征。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易從公開內(nèi)容領(lǐng)會到，按照這類相關(guān)的本發(fā)明實施方式，可以采用后來的修飾、取代和/或變化，它們基本上實現(xiàn)與本文所述實施方式基本上相同的功能或者達(dá)到基本上相同的結(jié)果。因而，下列權(quán)利要求旨在在它們的范圍內(nèi)涵蓋對于本文所公開的過程、制造、物質(zhì)組合物、化合物、方式、方法和/或步驟的修飾、取代和變化。
權(quán)利要求
1.可用于治療青光眼和控制眼內(nèi)壓的眼科藥物組合物，包含有效量的下式化合物(I)
其中Y選自下列基團(tuán)
或
其中
X＝OR1、NR2R3；
z＝H、OR6、鹵素、CF3或C1-C4烷基；
R是OH、OR4或S(O)nR6；
n是0、1或2；
R1、R2、R3獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；
R2和R3一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)；
R4、R5獨立地＝H，可選地被OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基；
R6＝C1-C6烷基、芳基或CF3；
B＝NR7R8；
R7、R8獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；和
R7和R8一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)；和
藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，包含藥學(xué)上可接受的化合物(I)的鹽。
3.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包含選自下組的化合物
眼科學(xué)上可接受的防腐劑、表面活性劑、粘度增強(qiáng)劑、滲透增強(qiáng)劑、膠凝劑、疏水性基質(zhì)、載體、緩沖劑、氯化鈉和水。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含多種青光眼治療劑。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中至少一種青光眼治療劑選自下組
β-阻滯劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑和神經(jīng)保護(hù)劑。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含約0.01百分比重量/體積至約5百分比重量/體積的所述化合物。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含約0.25百分比重量/體積至約2百分比重量/體積的所述化合物。
8.控制眼內(nèi)壓的方法，包括
向人或其他哺乳動物的病眼施用治療有效量的可用于治療青光眼和控制眼內(nèi)壓的眼科藥物組合物，該組合物包含有效量的下式化合物
其中Y選自下列基團(tuán)
或
其中
X＝OR1、NR2R3；
z＝H、OR6、鹵素、CF3或C1-C4烷基；
R是OH、OR4或S(O)nR6；
n是0、1或2；
R1、R2、R3獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；
R2和R3一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)；
R4、R5獨立地＝H，可選地被OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基；
R6＝C1-C6烷基、芳基或CF3；
B＝NR7R8；
R7、R8獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；和
R7和R8一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)；和
藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述施用包含每天1至4次施用1至2滴包含約0.01百分比重量/體積至約5百分比重量/體積的化合物(I)的組合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含多種青光眼治療劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其中至少一種青光眼治療劑選自下組
β-阻滯劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑和神經(jīng)保護(hù)劑。
12.治療rho激酶-介導(dǎo)疾病或rho激酶-介導(dǎo)病癥的方法，包括對人或其他哺乳動物給予治療有效量的下式化合物
其中Y選自下列基團(tuán)
或
其中
X＝OR1、NR2R3；
z＝H、OR6、鹵素、CF3或C1-C4烷基；
R是OH、OR4或S(O)nR6；
n是0、1或2；
R1、R2、R3獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；
R2和R3一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)；
R4、R5獨立地＝H，可選地被OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基；
R6＝C1-C6烷基、芳基或CF3；
B＝NR7R8；
R7、R8獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；和
R7和R8一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)；和
藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述給予包含每天1至4次施用1至2滴包含約0.01百分比重量/體積至約5百分比重量/體積的化合物(I)的組合物。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物包含多種青光眼治療劑。
15.權(quán)利要求14的方法，其中至少一種青光眼治療劑選自下組
β-阻滯劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2激動劑、縮瞳劑和神經(jīng)保護(hù)劑。
16.由式(I)表示的化合物
其中Y選自下列基團(tuán)
或
其中
X＝OR1、NR2R3；
z＝H、OR6、鹵素、CF3或C1-C4烷基；
R是OH、OR4或S(O)nR6；
n是0、1或2；
R1、R2、R3獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；
R2和R3一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)；
R4、R5獨立地＝H，可選地被OH、OR6、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C6烷基；
R6＝C1-C6烷基、芳基或CF3；
B＝NR7R8；
R7、R8獨立地＝H，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C1-C6烷基，可選地被NR4R5、OH、OR6或雜環(huán)基取代的C3-C8環(huán)烷基，和雜環(huán)基；和
R7和R8一起可以構(gòu)成雜環(huán)的環(huán)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中該化合物是根據(jù)式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
公開了使用氨基吡嗪類似物治療rho激酶-介導(dǎo)疾病或rho激酶-介導(dǎo)病癥的方法，包括控制眼內(nèi)壓和治療青光眼。也公開了可用于治療眼疾病、例如青光眼和另外可用于控制眼內(nèi)壓的眼科藥物組合物，該組合物包含有效量的氨基吡嗪類似物。
文檔編號A61P9/12GK101102773SQ200580046786
公開日2008年1月9日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月27日
發(fā)明者M·R·赫爾伯格, A·魯辛科, A·J·漢德森, 成 郭, M·哈登, H·德克內(nèi)茲 申請人:愛爾康公司