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      類辣椒素凝膠制劑及其用途的制作方法

      文檔序號:997856閱讀:1016來源:國知局
      專利名稱:類辣椒素凝膠制劑及其用途的制作方法
      專利說明類辣椒素凝膠制劑及其用途 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及類辣椒素制劑和用于治療局部疼痛的方法。在某些實(shí)施方案中,本申請涉及類辣椒素凝膠制劑及其用于緩解各種操作中的外科手術(shù)后疼痛的手術(shù)中用途。

      背景技術(shù)
      疼痛為一種使人不愉快的感覺,其作為身體損傷的結(jié)果或作為疾病狀態(tài)的表現(xiàn)出現(xiàn)。疼痛可以按多種方式分類。例如疼痛可以根據(jù)其持續(xù)時(shí)間(急性或慢性疼痛)和潛在原因(傷害性的或神經(jīng)性的)來分類。
      傷害性疼痛由局部組織損傷直接引起,而神經(jīng)性疼痛是在神經(jīng)損傷后引起。傷害性疼痛的主要特征是其可被體驗(yàn)為銳痛、鈍痛或酸痛,而且,其可在神經(jīng)正被刺激之外的不同區(qū)域中為輻射狀疼痛或感覺性疼痛。例如,當(dāng)人經(jīng)歷心臟病發(fā)作時(shí),疼痛可從胸廓向下輻射至手臂或向上輻射至頸,即使在這些區(qū)域沒有組織損傷。傷害性疼痛的實(shí)例包括來自外科手術(shù)切口的疼痛、來自骨折或轉(zhuǎn)移性癌癥的骨痛和來自關(guān)節(jié)疾病的疼痛,所述關(guān)節(jié)疾病比如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
      神經(jīng)性疼痛為作為神經(jīng)系統(tǒng)的破壞或功能障礙的結(jié)果出現(xiàn)。神經(jīng)性疼痛經(jīng)常被描述為灼痛、麻刺痛或具有電擊樣感覺痛。這類疼痛的另一個(gè)主要特征是其為在受到?jīng)]有預(yù)料到會(huì)引起疼痛的刺激時(shí)的反常事件。例如稱之為三叉神經(jīng)痛的病癥可在輕輕觸頰時(shí)使患者感覺到非常疼痛。神經(jīng)性疼痛的實(shí)例包括由糖尿病和HIV感染引起的疼痛,通常稱之為帶狀皰疹的帶狀皰疹后神經(jīng)痛為在多數(shù)情況下,由最初感染水痘病毒已被治愈多年后很久才引起的疼痛病癥。神經(jīng)性疼痛經(jīng)常與傷害性疼痛同時(shí)存在或在其之后,如例如進(jìn)行外科手術(shù)過程的患者在其傷口已經(jīng)治愈后很久繼續(xù)感受到疼痛。
      疼痛是具有嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟(jì)后果的世界性問題。醫(yī)學(xué)努力去治療疼痛,稱之為疼痛控制(pain management),具有大的供應(yīng)市場。根據(jù)IMSHealth,在2003年,用于疼痛藥物的全世界處方市場總計(jì)超過$230億,其中接近$180億花費(fèi)在美國。例如在美國,醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)家估計(jì)疼痛導(dǎo)致每年花費(fèi)約$1000億,如由美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes ofHealth)(NIH)報(bào)道的。在醫(yī)院中,疼痛與住院時(shí)間增加、較長的恢復(fù)時(shí)間和較差的患者愈后(outcome)有關(guān),所有這些都具有衛(wèi)生保健性質(zhì)和成本含意。根據(jù)NIH,約4千萬美國人不能從它們的疼痛中緩解,超過3千萬美國人患有慢性疼痛,為此他們?nèi)タ催^醫(yī)生。
      藥物為治療疼痛的主要方式。由于多種因素,包括老年人口和治療疼痛相關(guān)病癥的快速增加的需要和期望;患有慢性疼痛病癥的患者的較長存活時(shí)間,所述病癥例如癌癥和AIDS;患者對有效緩解疼痛的增加的需求;以及醫(yī)師、保健提供者和支付者對有效的疼痛控制的治療和經(jīng)濟(jì)利益的認(rèn)識增加;使得預(yù)期疼痛控制市場的綜合年增長率為10%,直到2010年。
      治療疼痛的藥物稱為鎮(zhèn)痛藥。選擇用于治療的鎮(zhèn)痛藥類型取決于疼痛的嚴(yán)重性。對于輕度疼痛,其為與多種頭痛或關(guān)節(jié)痛有關(guān)的疼痛,可使用弱鎮(zhèn)痛藥比如對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥(NSAIDs)比如布洛芬和Celebrex(Pfizer)。對于中度疼痛,其為與拔智齒、其他的小外科手術(shù)有關(guān)的疼痛或某些關(guān)節(jié)炎疼痛,可使用NSAIDs、弱阿片樣物質(zhì)比如可待因或強(qiáng)阿片樣物質(zhì)的短效制劑比如Percocet(Endo)。重度疼痛,其可在大外科手術(shù)后、晚期關(guān)節(jié)炎或癌癥時(shí)出現(xiàn),需要強(qiáng)阿片樣物質(zhì)比如嗎啡、氧可酮、氫可酮或芬太尼。
      盡管臨床普遍使用藥物用于疼痛,但由于下述多種因素,疼痛控制總達(dá)不到最佳i)功效不足(NSAIDs僅在治療輕度疼痛中有效。麻醉藥,目前治療嚴(yán)重傷害性疼痛的標(biāo)準(zhǔn)藥物,在大部分情況下減少疼痛小于50%。所有現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥都對神經(jīng)性疼痛的治療較差);ii)副作用(NSATDs經(jīng)常導(dǎo)致胃腸道潰瘍,每年有超過20,000例患者死于由NSAIDs誘導(dǎo)的胃腸道出血。COX 2選擇性NSAIDs中的一種,Vioxx(Merck)已經(jīng)顯示出引起心臟病發(fā)作和可能的中風(fēng)的危險(xiǎn)增加。在大多數(shù)患者中麻醉藥的使用與惡心和嘔吐有關(guān)。高劑量的麻醉藥引起鎮(zhèn)靜作用,也可能引起呼吸抑制或降低自然呼吸的能力。長期使用麻醉藥可引起嚴(yán)重的便秘,這導(dǎo)致許多患者停止使用它們,且麻醉藥有時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)癢。用于治療神經(jīng)性疼痛的所有藥物通常會(huì)引起協(xié)調(diào)和鎮(zhèn)靜作用的問題);iii)頻繁給藥(用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物需要頻繁地給藥,這使得其使用不便,通常導(dǎo)致患者依從性降低);iv)軀體依賴(當(dāng)長期使用麻醉藥時(shí),會(huì)引起軀體依賴。軀體依賴的擔(dān)憂通常影響臨床醫(yī)師開出小于足夠劑量的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。類似的擔(dān)憂會(huì)導(dǎo)致許多患者拒絕麻醉性鎮(zhèn)痛藥);和v)轉(zhuǎn)移可能性(藥物濫用者經(jīng)常使用麻醉藥,導(dǎo)致合理的麻醉性鎮(zhèn)痛藥轉(zhuǎn)移用于非法使用的相當(dāng)大的可能性。實(shí)際上,因?yàn)榇嬖诒I竊的風(fēng)險(xiǎn),許多藥房已從它們的存貨清單中除去高劑量麻醉性鎮(zhèn)痛藥)。
      疼痛控制對于治療重度外科手術(shù)后疼痛特別重要。在美國,每年進(jìn)行的超過三百萬的外科手術(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重的外科手術(shù)后疼痛。嗎啡和相關(guān)的麻醉藥,其目前為用于急性外科手術(shù)后疼痛的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn),具有嚴(yán)重的副作用,包括呼吸抑制、惡心、發(fā)癢和鎮(zhèn)靜作用。而且,許多目前市售治療疼痛的藥物需要頻繁給藥,這使得患者使用不便。
      作為現(xiàn)有治療疼痛的藥物的缺點(diǎn)的結(jié)果,辣椒素已成為研究和開發(fā)用于治療疼痛的先導(dǎo)物(front-runner)。
      辣椒素是一種源自茄科(辣椒(hot chili pepper))植物的辛辣物質(zhì),由于其選擇性作用于被認(rèn)為可發(fā)出疼痛信號的小直徑傳入神經(jīng)纖維C-纖維與A-δ纖維,因而曾長期被用作實(shí)驗(yàn)工具。根據(jù)在動(dòng)物中的研究,辣椒素似乎通過開放可透過鈣與鈉的陽離子通道從而觸發(fā)C-纖維膜去極化。最近已克隆出一種辣椒素作用的受體。辣椒素可容易地通過用乙醇提取小米辣(Capsicum frutescens)或辣椒(Capsicum annum)的果實(shí)而獲得。已知辣椒素的化學(xué)名為N-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-8-甲基壬-反式-6-烯酰胺。辣椒素幾乎不溶于水,但易溶于乙醇、乙醚、苯及氯仿中。辣椒素在治療上已被用作局部鎮(zhèn)痛藥。辣椒素可以從商業(yè)獲得,如Capsaicin USP來自Steve Weiss&Co.,315East 68th Street,New York,NY 10021,且也可以根據(jù)已公開的方法合成制備。參見Michalska等人“Synthesis and Local Anesthetic Properties of N-substituted3,4-Dimethoxyphenethylamine Derivatives”,Diss Pharm.Pharmacol.,Vol24,(1972),pp.17-25,(Chem.Abs.7719271a),其公開了被還原為相應(yīng)仲胺的N-戊基及N-己基3,4-二甲氧基苯基乙酰胺。
      辣椒素已被英國、澳大利亞、比利時(shí)、埃及、德國、匈牙利、意大利、日本、波蘭、葡萄牙、西班牙及瑞士藥典收載,并且以前就已被美國藥典及(美國)國家處方集收載。FDA提議對于人類使用的非處方(OTC)鎮(zhèn)痛藥品進(jìn)行專論。這些包括被認(rèn)為可安全有效地用作OTC外用鎮(zhèn)痛藥的辣椒素及辣椒制劑。辣椒素是辣椒中唯一被FDA認(rèn)可的化學(xué)個(gè)體。辣椒素(USP)包含不少于110%的總的類辣椒素(capsaicinoid),這通常對應(yīng)于63%的純辣椒素。USP辣椒素為反式辣椒素(55-60%),且也包含其前體二氫辣椒素與去甲二氫辣椒素。
      辣椒素介導(dǎo)的作用包括(i)外周組織的傷害性感受器的激活;(ii)外周傷害性感受器對一種或多種刺激形式的最終脫敏;(iii)敏感的A-δ及C-纖維傳入(afferent)的細(xì)胞變性;(iv)神經(jīng)元蛋白酶的激活;(v)軸突運(yùn)輸?shù)淖铚?;以?vi)減少傷害感受纖維的絕對數(shù)量而不影響非傷害感受纖維的數(shù)量。
      辣椒素通過引起C神經(jīng)元末端的局部退化來起緩解疼痛作用,其是唯一已知通過這種機(jī)理緩解疼痛的鎮(zhèn)痛藥。辣椒素的活性是其結(jié)合到并激活稱之為香草酸受體1或VR1的離子通道的結(jié)果。在正常環(huán)境下,當(dāng)VR1離子通道被激活時(shí),其開放一段較短時(shí)間引起C神經(jīng)元傳輸疼痛信號至腦。當(dāng)辣椒素結(jié)合并激活VR1時(shí),其引起細(xì)胞內(nèi)的許多事件,所述事件使疼痛感覺末梢或C神經(jīng)元末梢退化,從而阻止了神經(jīng)元傳輸疼痛信號。
      因?yàn)樵诮o藥辣椒素后其在身體其他區(qū)域的低分布,辣椒素的功效僅僅限于施用部位。例如在注射入關(guān)節(jié)腔后或在外科手術(shù)過程中施用到皮膚、肌肉和骨的切面后,辣椒素通過從其最初施用部位緩慢擴(kuò)散而進(jìn)入血液中。之后,肝臟將辣椒素高度地代謝或分解成多種非活性化合物,其中沒有一種保留有辣椒素的任何鎮(zhèn)痛性質(zhì)。結(jié)果,辣椒素通常不會(huì)在遠(yuǎn)離其最初施用的體內(nèi)部位以起作用的類似方式起作用,而且也不會(huì)在辣椒素的任意衍生物接觸的體內(nèi)部位以起作用的類似的方式起作用。相反,阿片樣物質(zhì)和許多其他的鎮(zhèn)痛藥必須通過口或靜脈注射給予,從而使受試者接受高濃度藥物循環(huán)。這些高循環(huán)濃度可通過作用于與痛覺無關(guān)的身體部分產(chǎn)生不期望的副作用。例如當(dāng)長期使用時(shí),阿片樣物質(zhì)可引起便秘。阿片樣物質(zhì)也可引起情緒的改變和警惕,且可引起患者感覺到昏昏欲睡、欣快或困乏。當(dāng)患者在醫(yī)院經(jīng)歷這些影響時(shí),其趨向于增加康復(fù)時(shí)間,因?yàn)榛颊咄ǔ殒?zhèn)靜的,因此不能開始恢復(fù)過程。
      人類長期以來就可接觸到含辣椒素香料的食用來源以及用于多種醫(yī)學(xué)適應(yīng)證的局部制劑。大量的經(jīng)驗(yàn)沒有顯示接觸辣椒素具有顯著的或持久的副作用。最近確定,辣椒素對無髓鞘感覺傳入神經(jīng)纖維具有潛在的治療作用,這需要用心考慮該化合物的進(jìn)一步藥物開發(fā)。
      由于辣椒素使外周組織中的傷害性感受器脫敏的能力,其潛在的鎮(zhèn)痛作用已在多種臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評估。然而,由于辣椒素本身的施用常導(dǎo)致灼痛以及與所治療的神經(jīng)性疼痛無關(guān)的痛覺過敏,因此患者依從性差,并且臨床試驗(yàn)中的退出率超過百分之五十。該自發(fā)的灼痛及痛覺過敏被認(rèn)為是由于辣椒素施用部位的外周傷害性感受器的強(qiáng)烈激活作用及短暫致敏作用。該激活及致敏作用發(fā)生在脫敏階段之前。因?yàn)楫a(chǎn)生疼痛,激活階段可能是辣椒素使用的一個(gè)障礙。
      現(xiàn)有的出版物記載了局部給藥辣椒素用于治療多種疾病。例如美國專利4,997,853(Bernstein)描述了利用辣椒素作為外用鎮(zhèn)痛藥的方法及組合物。美國專利5,063,060(Bernstein)描述了用于治療疼痛、炎癥或過敏癥的組合物及方法。美國專利5,178,879(Adekunle等人)描述了用于局部給藥治療疼痛的無油脂(non-greasy)辣椒素凝膠的制備方法。美國專利5,296,225(Adekunle等人)描述了以局部用辣椒素治療口面部疼痛的間接方法。美國專利5,665,378(Davis等人)描述了包含辣椒素、非甾體抗炎劑以及帕馬溴的用于治療疼痛的透皮治療組合物。美國專利6,248,788(Robbins等人)描述了對患有長期持久性足疼痛的患者以7.5%辣椒素乳膏與丁麻卡因組合硬膜外注射給藥。美國專利6,239,180(Robbins)描述了用載有辣椒素的貼劑與局部麻醉藥結(jié)合治療外周神經(jīng)病?,F(xiàn)有技術(shù)中也描述可局部使用辣椒素治療多種疾病,如乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(Watson與Evans,Pain 51375-79(1992))、疼痛型糖尿病性神經(jīng)病(Tandan等人,Diabetes Care 158-13(1992))、TheCapsaicin Study Group,Arch Intern Med 1512225-9(1991)、皰疹后神經(jīng)痛(Watson等人,Pain 33333-40(1988))、Watson等人lin.Ther.15510-26(1993)、Bernstein等人,J.Am Acad Dermatol 21265-70(1989)以及格一巴二氏綜合征疼痛(Morganlander等人,Annals of Neurology 29199(1990))。辣椒素也已用于治療骨關(guān)節(jié)炎(Deal等人,Clin Ther 13383-95(1991)、McCarthy and McCarthy,J.Rheumatol 19604-7(1992)、Altman等人,Seminars in Arthritis and Rheumatism 2325-33(1994)。
      以非處方、低劑量、無菌乳膏和貼劑形式用于局部給藥的辣椒素為目前市售的,其趨向于吸收不佳。有超過三十個(gè)牌子的乳膏劑和貼劑,包括Capzasin-P(Chattem)和Zostrix(Rodlen Laboratories)。這些制劑通常為辣椒素的粗制劑,其可包含其他的化學(xué)個(gè)體。這些非處方制劑可以廣泛地購買而不需要處方,且可由消費(fèi)者局部使用以緩解病癥例如骨關(guān)節(jié)炎、帶狀皰疹(herpes zoster)、銀屑病和糖尿病性神經(jīng)病中的疼痛。
      因此,有益地是提供局部類辣椒素凝膠制劑及其使用方法,與目前的非處方和處方產(chǎn)品相比,其可用于不同的臨床情況。特別地,有益的是提供一種局部類辣椒素凝膠制劑,其由醫(yī)師在外科手術(shù)的環(huán)境中于傷口閉合前使用,例如用于拇囊炎除去外科手術(shù)、疝修補(bǔ)及其他外科手術(shù),用于由整形外科外科醫(yī)生及其他醫(yī)師治療骨關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)疾病和腱炎,以及用于某些形式的不能用目前市售局部制劑治療的局部神經(jīng)性疼痛。
      發(fā)明目的和概述 本發(fā)明的一個(gè)目的為提供用于緩解人類和動(dòng)物中疼痛的制劑和方法,其通過將一定劑量的局部類辣椒素凝膠制劑向開放性創(chuàng)傷或外科手術(shù)部位給藥來治療急性或慢性疼痛、傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛。
      本發(fā)明的一個(gè)目的為提供用于緩解人和動(dòng)物中疼痛的制劑和方法,其通過給藥一定劑量的局部類辣椒素凝膠制劑來治療術(shù)前痛或術(shù)后痛、癌癥疼痛、與神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征和整形外科障礙相關(guān)的疼痛和/或局部重度疼痛或頑固性疼痛。
      本發(fā)明的一個(gè)目的為提供用于緩解人類和動(dòng)物中疼痛的制劑和方法,其通過將一定劑量的局部類辣椒素凝膠制劑于手術(shù)中向外科手術(shù)部位給藥來治療重度外科手術(shù)后疼痛。
      本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于在人類或動(dòng)物中提供長期痛覺缺失而沒有鎮(zhèn)靜作用的制劑和方法。
      本發(fā)明的又一目的是提供用于緩解從臨床護(hù)理設(shè)備釋放后患者遭受的重度外科手術(shù)后疼痛的制劑和方法。
      本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于提供有效的外科手術(shù)后痛覺缺失從而可減少患者或動(dòng)物在外科手術(shù)后攝取的麻醉藥的量的制劑和方法。
      另一個(gè)目的是提供用于提供有效的外科手術(shù)后痛覺缺失從而減少外科手術(shù)后恢復(fù)時(shí)間的制劑和方法。
      本發(fā)明的又一目的是提供利用局部類辣椒素凝膠制劑來治療運(yùn)動(dòng)相關(guān)的損傷的制劑和方法。
      本發(fā)明的又一目的是提供利用局部類辣椒素凝膠制劑來治療整形外科病癥或損傷的制劑和方法。
      本發(fā)明的又一目的是提供利用局部類辣椒素凝膠制劑來治療急性外傷性疼痛的制劑和方法。
      本發(fā)明的又一目的是提供利用局部類辣椒素凝膠制劑來治療神經(jīng)性疼痛的制劑和方法。
      本發(fā)明的又一目的是提供利用局部類辣椒素凝膠制劑來治療傷害性疼痛的制劑和方法。
      本發(fā)明的又一目的是提供利用局部類辣椒素凝膠制劑來治療神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征的制劑和方法。
      根據(jù)上述及其他目的,在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,提供治療有此需要的人類或動(dòng)物中局部嚴(yán)重或頑固的疼痛的方法,其包括向有此需要的人類或動(dòng)物的分散部位給藥一定劑量的局部類辣椒素凝膠制劑,所述類辣椒素的劑量為有效減弱或緩解所述部位的疼痛,優(yōu)選地不引發(fā)所述部位之外的效應(yīng),并減弱源自所述部位疼痛的量,所述劑量為約100μg至約5,000μg辣椒素或者在治療上等效劑量的非辣椒素的類辣椒素。換句話說,術(shù)語“類辣椒素”意在涵蓋其中藥物為辣椒素(例如天然的或合成的辣椒素)、非辣椒素的類辣椒素、或辣椒素與一種或多種其他類辣椒素的混合物的組合物(所有類辣椒素藥物的總量為基于與約100μg至約10,000μg辣椒素在治療上等效劑量)。
      在本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案中,提供用于治療有此需要的人類或動(dòng)物中外科手術(shù)后疼痛的方法,其包括向有此需要的人類或動(dòng)物的外科手術(shù)部位手術(shù)中給藥一定劑量的局部的類辣椒素凝膠制劑,所述類辣椒素的劑量為有效減弱或緩解所述外科手術(shù)部位的外科手術(shù)后疼痛,優(yōu)選地不引發(fā)所述外科手術(shù)之外的效應(yīng),并減弱或緩解源自所述外科手術(shù)部位的疼痛的量,所述劑量為從約100μg至約10,000μg辣椒素或者在治療上等效劑量的非辣椒素的類辣椒素。
      在某些其他的實(shí)施方案,辣椒素的劑量可以為大于10,000μg。例如辣椒素的的劑量可以為約15,000至約50,000μg。
      在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明還涉及類辣椒素的凝膠制劑,其包含從約100μg至約10,000μg的辣椒素或在治療上等效劑量的非辣椒素的類辣椒素、聚山梨醇酯基質(zhì)、藥學(xué)可接受的膠凝劑和注射用水,膠凝劑在水中的濃度足以為所述凝膠制劑提供從約100厘泊(cP)至約50,000的最終粘度。在某些實(shí)施方案中,凝膠的粘度為從約100至約10,000cP,優(yōu)選地為200cP至1,000cP之間,更優(yōu)選地為250cP至350cP之間,在某些實(shí)施方案中,最優(yōu)選的粘度為大約從約300至約320cP。
      本發(fā)明還涉及類辣椒素的凝膠制劑,其包含從約100μg至約10,000μg的辣椒素或在治療上等效劑量的非辣椒素的類辣椒素、聚亞烷基二醇基質(zhì)、藥學(xué)可接受的膠凝劑和注射用水,膠凝劑在水中的濃度足以為所述凝膠制劑提供從約100cP(厘泊)至約50,000cP的最終粘度。在某些實(shí)施方案中,凝膠的粘度為從約100至約10,000cP,優(yōu)選地為200cP至1,000cP之間,更優(yōu)選地為250cP至350cP之間,在某些實(shí)施方案中,最優(yōu)選的粘度為大約從約300至約320cP。優(yōu)選地,本發(fā)明的凝膠制劑在室溫(25℃)下不為液體。
      在某些實(shí)施方案,凝膠制劑的粘度為大于50,000cP。
      本發(fā)明的凝膠制劑的粘度可以通過本領(lǐng)域已知的任意方法來測定。例如LVDV-II+CP Cone Plate Viscometer和Cone Spindle CPE-40可用于計(jì)算本發(fā)明凝膠制劑的粘度。本文所稱的粘度范圍是在室溫(25℃)下測定的。
      在某些實(shí)施方案中,所述凝膠制劑可以包含或不包含任意醇。
      在某些實(shí)施方案中,所述基質(zhì)可以是任意藥學(xué)可接受的溶劑例如,但不限于聚亞烷基二醇。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述聚亞烷基二醇為聚乙二醇。
      在某些其他的實(shí)施方案中,所述基質(zhì)可以是任意藥學(xué)可接受的表面活性劑例如,但不限于聚山梨醇酯。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80(吐溫80)。
      在某些其他的實(shí)施方案中,所述膠凝劑為一種或多種藥學(xué)可接受的纖維素、纖維素衍生物或纖維素醚(例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等)、一種或多種天然的或合成的樹膠(例如瓜爾膠、xaiithan、海藻酸等)或上述的任意混合物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述膠凝劑可以是羥丙基甲基纖維素(Methocel)。
      在其他的實(shí)施方案中,所述膠凝劑可以是藥學(xué)可接受的海藻酸鹽、硅酸鹽或其任意組合。
      在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,包含在凝膠制劑單元?jiǎng)┬椭械念惱苯匪貏┝繛閺募s100μg至約10,000μg的辣椒素。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中,包含在凝膠制劑單元?jiǎng)┬椭械念惱苯匪貏┝繛閺募s500μg至約5000μg的辣椒素,更優(yōu)選地為從約1000μg至約3000μg辣椒素,或者在治療上等效量的一種或多種類辣椒素。優(yōu)選地,所述類辣椒素與用于局部給藥的藥學(xué)和生理學(xué)可接受的載體一起給藥,其可任選地還包含一種或多種另外的藥物賦形劑。
      可將所述劑量的類辣椒素給藥至皮膚、外科手術(shù)切口部位、體腔、灼痛或組織損傷部位。可將所述凝膠制劑施用至皮膚或粘膜的外表面或易于接觸的肌肉、器官、骨和神經(jīng)的內(nèi)表面。給藥部位可以為皮膚、肌肉或膝骨、肘骨、髖骨、胸鎖骨、顳下頜骨、腕骨、跗骨、手腕骨、踝骨、椎間盤、黃韌帶和任意其他患有疼痛的骨和/或關(guān)節(jié)。
      可以將本發(fā)明的凝膠制劑給藥至期望的部位,例如經(jīng)由注射、浸潤、滴注、植入、灌洗,或可以通過涂抹、滴加、刷涂、注射或噴霧施用。通過任意這些方法給藥可包括使用施用設(shè)備例如,但不限于注射器、管、瓶(例如灌洗瓶)、無菌襯墊(例如紗布);滴管等。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,局部麻醉藥可按有效減弱因所述給藥一定劑量的類辣椒素引起的初期痛覺過敏效應(yīng)的量和部位先于或同時(shí)與一定劑量的類辣椒素給藥。該局部麻醉藥可以,例如通過直接注射入給藥所述劑量的類辣椒素的外科手術(shù)部位中而給藥,或者作為近端阻滯劑、區(qū)域阻滯劑、軀體阻滯劑或軸索阻滯劑給藥。在其他的實(shí)施方案中,局部麻醉藥可以局部給藥至所述外科手術(shù)部位。如有必要,可使用全身麻醉。
      在某些實(shí)施方案中,在分散部位給藥類辣椒素可提供疼痛減弱或疼痛緩解至少約48小時(shí)至約16周。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述類辣椒素為辣椒素本身。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述類辣椒素包括純化的或超純化的辣椒素。
      在其他的實(shí)施方案中,所述類辣椒素為純化的或超純化的反式辣椒素。超純化的辣椒素為至少約97%的反式辣椒素,優(yōu)選為約98%的反式辣椒素,且最優(yōu)選為約99%的反式辣椒素。
      根據(jù)本發(fā)明,向外科手術(shù)部位給藥單劑量的局部類辣椒素凝膠優(yōu)選地為有效實(shí)現(xiàn)下述效果的量a)為降低或消除外科手術(shù)引起的疼痛,在造成疼痛的外科手術(shù)部位和/或在所述外科手術(shù)部位周圍的局部區(qū)域,產(chǎn)生C-纖維和/或A-δ纖維的選擇性的、高度定位的破壞或失能(incapacitation),并b)最小化疼痛部位之外的C-纖維和/或A-δ激活或損傷的潛在不利結(jié)果。
      本發(fā)明也涉及一種用于緩解在有此需要的人類或動(dòng)物的外科手術(shù)部位和/或在其周圍的外科手術(shù)后疼痛的局部類辣椒素凝膠制劑,其基本上由100μg至10,000μg的包含反式辣椒素的類辣椒素和用于局部施用的藥學(xué)可接受的載體組成。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,反式辣椒素的劑量為從約500μg至約5000μg,更優(yōu)選地為從約1000μg至約3000μg。
      為了使本文描述的本發(fā)明可被更充分地理解,為本公開提供以下定義 術(shù)語“局部”應(yīng)指將類辣椒素凝膠給藥至人類或動(dòng)物的皮膚、外科切口部位、體腔、灼痛處或組織損傷部位??蓪⑺瞿z制劑施用到皮膚或粘膜的外表面,或者施用至外科手術(shù)易達(dá)到的肌肉、器官、骨和神經(jīng)的內(nèi)表面。
      如本文使用的術(shù)語“類辣椒素”指辣椒素、辣椒素USP以及純化的辣椒素、超純化的辣椒素、純化的反式辣椒素、超純化的反式辣椒素類似物及其衍生物(在說明書及所附權(quán)利要求書中總稱為類辣椒素),它們作用在與辣椒素相同的藥理位點(diǎn),如VR1,除非另有說明。
      術(shù)語“基質(zhì)”指能溶解所述類辣椒素的任意藥學(xué)可接受的試劑。例如適宜的基質(zhì)可包括但不限于任意藥學(xué)可接受的溶劑比如聚亞烷基二醇或表面活性劑比如聚山梨醇酯。
      急性疼痛應(yīng)指所有迅速發(fā)作并隨后出現(xiàn)短暫、嚴(yán)重過程的疼痛,例如外科手術(shù)后疼痛、頭痛、與癌癥、骨折、勞損、扭傷以及骨骼、關(guān)節(jié)、韌帶與腱有關(guān)的疼痛。
      慢性疼痛應(yīng)指持續(xù)長時(shí)間或以頻繁復(fù)發(fā)為特征的疼痛,例如,與晚期疾病、關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病相關(guān)的疼痛;或由退化性疾病如糖尿病或脊髓退化導(dǎo)致的或由外傷性損傷或外科手術(shù)后的神經(jīng)重塑(neuralremodeling)導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛。
      如本文使用的術(shù)語“局部麻醉藥”是指任何能提供局部麻痹和/或痛覺缺失的藥物或藥物混合物。
      聯(lián)合給藥指給藥包含辣椒素和一種另外的治療有效的藥物例如局部麻醉藥或苯酚的單一組合物,或者將辣椒素及所述另外的治療有效藥物作為獨(dú)立的組合物在足夠短的時(shí)間內(nèi)給藥,以使其效果與將這兩種化合物作為單一組合物給藥所獲得的效果相當(dāng)。
      發(fā)明詳述 本發(fā)明將參照多個(gè)具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案和方法來進(jìn)行描述,然而,應(yīng)當(dāng)理解在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi),可進(jìn)行多種變化和修飾。
      本文公開的制劑和方法可使用有效量的辣椒素或辣椒素類似物來治療外科手術(shù)部位的疼痛,所述辣椒素或辣椒素類似物在下文中總稱為“類辣椒素”。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述方法包括手術(shù)中將有效量的局部類辣椒素凝膠制劑給藥至人類或動(dòng)物的外科手術(shù)部位以緩解外科手術(shù)后疼痛。
      在另一個(gè)實(shí)施方案中,該方法包括向?qū)⒔o藥類辣椒素的外科手術(shù)部位實(shí)施麻醉,然后向該外科手術(shù)部位給藥有效量的類辣椒素凝膠,以緩解外科手術(shù)后疼痛,例如持續(xù)至少約48小時(shí)至約16周。所述麻醉可以局部實(shí)施,或者直接胃腸外實(shí)施至將給藥類辣椒素的部位,或在能導(dǎo)致將給藥類辣椒素的部位麻醉的較遠(yuǎn)的部位實(shí)施。例如將在位于腰部以下的外科手術(shù)部位給藥類辣椒素的患者可以進(jìn)行硬膜外區(qū)域麻醉?;蛘?,可給藥局部麻醉藥作為區(qū)域阻滯劑、近端阻滯劑、軀體阻滯劑或軸索阻滯劑。該麻醉藥也可作為全身麻醉藥、脊椎阻滯劑、硬膜外阻滯劑、或神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑給藥。優(yōu)選地,在給藥局部麻醉藥的實(shí)施方案中,所述局部麻醉藥在給藥類辣椒素凝膠之前給藥,以使得局部麻醉藥能對類辣椒素治療的外科手術(shù)部位提供暫時(shí)的麻醉。
      可使用的局部麻醉藥的實(shí)例包括布比卡因、羅哌卡因、地布卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、丁卡因、利多卡因與賽羅卡因及其混合物和任何其他本領(lǐng)域熟知的藥物學(xué)可接受的局部麻醉藥。所述局部麻醉藥可以為鹽的形式,例如鹽酸鹽、溴化物、乙酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸鹽或硫酸鹽。在某些實(shí)施方案中,所述局部麻醉藥為游離堿的形式。優(yōu)選的局部麻醉藥包括例如布比卡因或利多卡因。對于布比卡因,游離堿能產(chǎn)生更緩慢的初始釋放并且避免該局部麻醉藥在給藥位點(diǎn)的早期“傾瀉”(dumping)。其他局部麻醉藥可能作用不同。在其中當(dāng)給藥方式僅產(chǎn)生局部效應(yīng)而非全身效應(yīng)的那些病例中,也可以典型地采用局部給藥或腸胃外給藥局部麻醉藥。
      局部麻醉藥的劑量取決于給藥的麻醉藥、劑型例如局部腸胃外劑型,以及所述局部麻醉藥的給藥部位。例如,在局麻醉藥經(jīng)區(qū)域阻滯(如踝阻滯)給藥的實(shí)施方案中,麻醉藥的劑量為約1ml到約30ml的0.5%溶液(如布比卡因)。在其他實(shí)施方案中,可通過關(guān)節(jié)內(nèi)滲透以3mg/kg(最大量200mg)的2%溶液(如利多卡因)的劑量給藥。在其他實(shí)施方案中,局部麻醉藥的劑量范圍為0.5ml至約60ml的0.25%至0.5%溶液。對于局部施用,麻醉藥的劑量可根據(jù)要麻醉的區(qū)域、組織的血管分布、要麻醉的個(gè)體耐受性和給藥方法而改變。例如,酰胺型局部麻醉藥的最大劑量為約25mg。酯型麻醉藥的最大劑量為從約50mg至約200mg。用于其他局部施用的局部麻醉藥的最大劑量為約100mg至約200mg。
      在某些其他實(shí)施方案中,苯酚可在所述部位代替局部麻醉藥給藥以麻醉該區(qū)域。苯酚優(yōu)選為在類辣椒素給藥之前給藥,或者可以與類辣椒素劑量聯(lián)合給藥。聯(lián)合給藥意味著給藥包含類辣椒素凝膠和苯酚的單一組合物,或者在足夠短的時(shí)間內(nèi)給藥作為獨(dú)立的組合物的類辣椒素和苯酚,其效果相當(dāng)于這兩種化合物作為單一組合物給藥所獲得的效果。
      在本發(fā)明中,所述類辣椒素凝膠優(yōu)選地包含天然的或合成形式的辣椒素、純化的辣椒素或超純化的辣椒素。將在凝膠制劑中的微克量的辣椒素或在治療上等效劑量的一種或多種類辣椒素給藥外科手術(shù)部位,以緩解外科手術(shù)后疼痛。將約100μg至10,000μg的單劑量辣椒素凝膠或在治療上等效劑量的一種或多種類辣椒素凝膠制劑手術(shù)中局部給藥,以產(chǎn)生選擇性地、高度定位地破壞引起疼痛的外科手術(shù)部位的C-纖維和/或A-δ纖維或使之失能,從而達(dá)到消除所述部位的疼痛的目的,而同時(shí)使疼痛位點(diǎn)之外的C-纖維和/或A-δ纖維激活和/或損傷的潛在不利后果最小化。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中,給藥所述外科手術(shù)部位約500至約5000微克的辣椒素凝膠或在治療上等效劑量的一種或多種其他凝膠形式的類辣椒素,在某些優(yōu)選實(shí)施方案中,給藥所述部位的辣椒素的量和/或辣椒素優(yōu)選的劑量范圍為約1000至約3000微克,換句話說,本發(fā)明涉及局部給藥單劑量的類辣椒素凝膠,其量比之前本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為切斷分散、限定區(qū)域的神經(jīng)纖維而又不引起全身效應(yīng)(如該分散、限定區(qū)域之外的效應(yīng))的有效的劑量范圍低得多。
      已知類辣椒素(辣椒素類似物)具有類似的生理學(xué)特征,即可通過打開可滲透鈣與鈉的陽離子通道來觸發(fā)C纖維膜的去極化。例如,在Blumberg的美國專利5,290,816中,樹脂毒素(resiniferatoxin)被描述為辣椒素類似物。Brand(Procter&Gamble Co.)的美國專利4,812,446描述了其他辣椒素類似物及其制備方法。美國專利4,424,205引述了辣椒素類似物。Ton等人,Brit.J.Pharm.10175-182(1955)討論了辣椒素及其類似物的藥理作用。辣椒素,辣椒素類似物以及其他類辣椒素也詳細(xì)描述在WO 96/40079中,本文將其公開的內(nèi)容引入作為參考。類辣椒素也描述于EPO 149545中,本文也將其公開的內(nèi)容引入作為參考。
      類辣椒素可以在所述部位代替部分或全部劑量的辣椒素給藥,其中所述類辣椒素是以與其所代替的辣椒素在治療上等效量給藥。當(dāng)類辣椒素被選為代替部分或全部辣椒素時(shí),所述辣椒素類似物可選自那些本領(lǐng)域已知的與辣椒素有著相似生理學(xué)特性的化合物。樹脂毒素在定性方面與辣椒素的活性相似,但在效力(效力高103-104倍)和相對作用范圍上有著量的不同。對于樹脂毒素,單次施用時(shí)其推薦的給藥量為0.1×10-3至5×10-2mg/kg患者體重,優(yōu)選地為0.1×10-3至5×10-3mg/kg患者體重,或者在多次施用時(shí)劑量更低。在某些實(shí)施方案中,樹脂毒素是以1×10-5mg/kg至5×10-2mg/kg范圍的量向患者給藥。樹脂毒素在作用范圍方面也表現(xiàn)出些許不同,在給定的劑量下可更多地緩解疼痛。因此,類樹脂毒素的劑量應(yīng)該比單獨(dú)的辣椒素劑量至少低100倍。
      在本發(fā)明中使用的其他適宜的類辣椒素包括,但不限于N-香草基壬酰胺、N-香草基磺酰胺、N-香草基脲、N-香草基氨基甲酸鹽、N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、亞甲基取代的N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、N-[取代的苯基)甲基]-順式-單飽和烯酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]二不飽和酰胺、3-羥基乙酰苯胺、羥基苯基乙酰胺、偽辣椒素(pseudocapsaicin)、二氫辣椒素、去甲二氫辣椒素、高辣椒素、高二氫辣椒素I、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、胡椒堿、姜油酮、華布醛、蓼二醛、aframodial、cinnamodial、cinnamosmolide、cinnamolide、civamde、諾香草胺、奧伐尼、N-油基-homovanillamidia、iso-velleral、scalaradial、ancistrodial、β-acaridial、merulidial、scutigeral及其任意組合或混合物。
      在某些實(shí)施方案中,在本發(fā)明組合物及方法中使用的類辣椒素為辣椒素本身。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述辣椒素為辣椒素USP經(jīng)化學(xué)純化或化學(xué)純化合成的辣椒素而得到的純品形式。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,在本發(fā)明組合物和方法中所使用的純化辣椒素基本上由約95%至99%的反式異構(gòu)體組成。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,超純化的辣椒素基本上由反式辣椒素組成,例如純度大于約97%,優(yōu)選為大于約98%,更優(yōu)選為大于約99%的反式辣椒素。
      相反,辣椒素USP僅包含約55-60%的反式辣椒素,其余部分包含前體二氫辣椒素和去甲二氫辣椒素。
      辣椒素的反式異構(gòu)體對香草酸(vanilloid)受體有活性,因此,本發(fā)明的制備方法和制劑尤其適用于治療通過VR-1機(jī)制激活香草酸受體可緩解的疾病或疼痛。
      所述反式異構(gòu)體優(yōu)選為根據(jù)如在2003年4月8日提交的美國臨時(shí)申請60/461,164中所記載的由四步反應(yīng)合成辣椒素反式異構(gòu)體的方法制備并純化,在此將其內(nèi)容全部引入作為參考。根據(jù)美國臨時(shí)申請60/461,164,所述辣椒素反式異構(gòu)體合成方法包括a)用鹵代戊酸和/或鹵代烷酸將3-甲基丁炔烷基化,得到8-甲基-6-壬炔酸和/或其烷炔酸類似物;b)還原所述8-甲基-6-壬炔酸,獲得反式-8-甲基壬烯酸;c)活化所述8-甲基壬烯酸,獲得酰氯;d)將4-羥基-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽用所述酰氯酰化,得到反式辣椒素。
      在某些實(shí)施方案中,在本發(fā)明中用于制備辣椒素的方法中步驟a)包括以下步驟i)將無水四氫呋喃(THF)與六甲基磷酰胺(HMPA)混合,并將該混合物冷卻至約-78℃到約-75℃;ii)在約-78℃到約-65℃的溫度下,將3-甲基丁炔加入至步驟i)所得的混合物中,然后滴加堿得到第二混合物;iii)將第二混合物加熱至約-30℃,并攪拌約30分鐘;和iv)在約-30℃下于10到15分鐘內(nèi)滴加鹵代戊酸的無水四氫呋喃溶液,然后逐漸升溫至室溫,攪拌過夜,得到反應(yīng)混合物。
      在某些其他實(shí)施方案中,本發(fā)明提供獲得粗品步驟a)中間產(chǎn)物的方法,其還包括以下步驟i)向反應(yīng)混合物中加入3M鹽酸(HCl),并用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物;和ii)用鹽水洗滌所提取的反應(yīng)混合物,得到粗產(chǎn)物。
      在某些實(shí)施方案中,在本發(fā)明中用于制備辣椒素的方法的步驟b)包括以下步驟i)將所述8-甲基-6-壬炔酸溶于無水四氫呋喃與叔丁醇(t-BuOH)的混合物中,得到溶液,并將該溶液冷卻到約-55℃至約-40℃;ii)將氨(NH3)冷凝至約-50℃到約-40℃的溶液中;iii)在約-45℃至約-30℃的溫度下逐片加入鈉珠,并攪拌約30分鐘至約2小時(shí);和iv)加入氯化銨(NH4Cl),升溫至室溫,并蒸發(fā)氨氣過夜,得到反應(yīng)混合物。步驟b)反應(yīng)中的步驟iii)可還包括在約-65℃至約-45℃逐片加入鋰,并攪拌約30分鐘至約2小時(shí)。
      在某些其他實(shí)施方案中,粗制步驟b)中間產(chǎn)物還包括以下步驟i)向反應(yīng)混合物中加入水;ii)用6N HCl將反應(yīng)混合物酸化至pH值為約2至3;iii)用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物,用鹽水洗滌,并用無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥;和iv)過濾,并于真空下除去溶劑,獲得粗制的步驟b)的中間產(chǎn)物。
      在某些實(shí)施方案中,在本發(fā)明中用于制備辣椒素方法的步驟c)包括以下步驟i)在室溫下于約15分鐘至約30分鐘內(nèi)向8-甲基-壬烯酸中滴加亞硫酰鹵,形成溶液;ii)在約50℃至約75℃下加熱溶液約1小時(shí);和iii)真空下于約40℃至約45℃除去過量的亞硫酰鹵,得到步驟c)的中間產(chǎn)物。
      在某些實(shí)施方案中,在本發(fā)明中用于制備辣椒素方法的步驟d)包括以下步驟i)將4-羥基-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽與二甲基甲酰胺(DMF)混合;ii)室溫下,向步驟i)的混合液中分批加入5N氫氧化鈉(NaOH),并攪拌約30分鐘;iii)在溫度約0℃至約10℃下于約20分鐘至約1小時(shí)內(nèi)滴加酰鹵的無水乙醚溶液;并接著iv)將混合物逐漸升溫至室溫并攪拌過夜。在某些實(shí)施方案中,步驟d)還包括以下步驟i)向所述混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取物;ii)用1N HCl洗滌上述萃取物,之后,用碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液洗滌;iii)用鹽水洗滌溶液并用無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥;和iv)過濾,并于真空下除去溶劑,得到粗產(chǎn)物。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,經(jīng)過一步或多步(如a)、b)、c)和/或d))后制備反式辣椒素或辣椒素中間體的方法還包括通過柱色譜法、快速色譜等方法利用硅膠并以乙酸乙酯/己烷混合物洗脫來純化粗品,得到反式辣椒素的粗產(chǎn)物。
      優(yōu)選地,在經(jīng)上述四步反應(yīng)生成辣椒素后,所述反式辣椒素產(chǎn)物進(jìn)行包含以下步驟的純化過程i)將反式辣椒素粗品溶于乙醚/己烷的混合液中,并將該混合液加熱至40℃至45℃左右;ii)攪拌該混合物約2小時(shí),并同時(shí)冷卻至室溫;和iii)過濾該混合物得到純化的反式辣椒素產(chǎn)物。
      除了上述純化過程外,所述辣椒素進(jìn)行進(jìn)一步的純化過程,該過程也被稱為辣椒素的“半制備純化”或“半制備性純化”,其也描述在2004年4月8日申請的美國專利申請10/821,473中。在該半制備純化中,天然辣椒素、合成的辣椒素或之前純化的天然的或合成的辣椒素通過使用半制備HPLC(高效液相色譜)來純化。當(dāng)合成的辣椒素經(jīng)受上述半制備HPLC方法后,獲得純度大于97%、優(yōu)選為大于約98%、更優(yōu)選為大于約99%的辣椒素的反式辣椒素產(chǎn)物。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,在所述合成的制劑中的活性成分包含基本純的反式辣椒素(例如含不超過約10%的前體或其他辣椒素類化合物,比如順式辣椒素)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述制劑包含至少約95%的高純反式辣椒素。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述制劑包含至少約99%的純反式辣椒素。雖然辣椒素的順式異構(gòu)體通過許多機(jī)制表現(xiàn)活性,但并不認(rèn)為VR-1構(gòu)成該藥物的主要作用。
      考慮到辣椒素反式異構(gòu)體對VR-1受體的總的活性,認(rèn)為在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,在本發(fā)明的方法及制劑中所含的反式辣椒素的量與含純度較低的辣椒素的制劑(例如辣椒素USP)相比可能減少了。
      在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中,本發(fā)明的制劑及方法可使用基本上由順式辣椒素組成的辣椒素藥物。
      根據(jù)本發(fā)明的方法,局部給藥單劑量類辣椒素可最小化和/或防止類辣椒素的全身遞送,其目的是a)產(chǎn)生選擇性、高度定位地破壞引起疼痛的分散、局部區(qū)域的C-纖維和/或A-δ纖維或使之失能(例如關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)(intra-articular joint)、經(jīng)囊內(nèi)),從而達(dá)到緩解或消除來自分散部位的疼痛的目的(即,產(chǎn)生抗傷害感受(antinociception)),和b)最小化疼痛位置之外的C-纖維和/或A-δ的激活或損傷的潛在不利結(jié)果(即,破壞穩(wěn)態(tài)機(jī)制,例如心臟反射[例如Bezold-Jarisch反射]或排尿反射[如排泄沖動(dòng)(urge to void)]、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維)。所述鎮(zhèn)痛效果優(yōu)選為能在至少約48至約120小時(shí)內(nèi)緩解疼痛,優(yōu)選地為在約10至約21天內(nèi),更優(yōu)選地為在約4至約5周內(nèi),甚至更優(yōu)選為地在至少約6至約8周內(nèi),最優(yōu)選為為至少約16周或更久。
      所述劑量的類辣椒素預(yù)計(jì)的副作用被認(rèn)為是來自于出現(xiàn)在傷害性感受器脫敏之前的興奮期的傷害性感受器劇烈釋放(discharge)。然而,預(yù)先直接向給藥部位或其近端給藥麻醉藥,如神經(jīng)阻滯,可以消除或顯著減少這種副作用。如果即使施用麻醉藥還出現(xiàn)一些“突發(fā)性疼痛”,則可通過以鎮(zhèn)痛藥如非甾體抗炎劑或麻醉性鎮(zhèn)痛藥給藥(即各種阿片類生物堿,如嗎啡、嗎啡鹽以及嗎啡類似物如去甲嗎啡)來治療該疼痛。若必要,可向皮膚和/或外科手術(shù)部位周圍重復(fù)給藥單類辣椒素凝膠制劑。
      本發(fā)明的局部凝膠制劑和方法可通過緩解外科手術(shù)部位或其周圍疼痛來用于治療與外科手術(shù)前或后疼痛相關(guān)的多種疾病??芍委煹奶弁床“Y的實(shí)例包括,但不限于傷害性疼痛(通過完好的神經(jīng)元通道傳遞的疼痛)、神經(jīng)性疼痛(因神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致的疼痛)、來自神經(jīng)損傷的疼痛(神經(jīng)瘤或連續(xù)性神經(jīng)瘤)、來自神經(jīng)痛的疼痛(源自神經(jīng)疾病和/或炎癥的疼痛)、來自肌痛的疼痛(源于肌肉疾病和/或炎癥的疼痛)、與疼痛觸發(fā)點(diǎn)有關(guān)的疼痛、來自軟組織腫瘤的疼痛、與神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征有關(guān)的疼痛(與正常神經(jīng)內(nèi)信號傳遞有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)分子在量/質(zhì)上的混亂)以及與整形外科障礙比如足、膝、臀、脊柱、肩部、肘、手、頭部以及頸部病癥相關(guān)的疼痛。
      與疼痛察覺相關(guān)的受體可足夠恰當(dāng)?shù)乇环Q為有害刺激的傷害性感受器-受體。這些傷害性感受器為游離的神經(jīng)末梢,它們僅終止于皮膚之下從而可察覺皮膚疼痛。傷害性感受器也位于肌腱及關(guān)節(jié)內(nèi),用于察覺軀體疼痛,以及位于體內(nèi)器官以察覺內(nèi)臟疼痛。疼痛受體在皮膚上十分豐富,因此該處的疼痛察覺有適當(dāng)?shù)亩x,并且容易定位痛覺來源。疼痛受體在肌腱、關(guān)節(jié)與體內(nèi)器官中很少。因此疼痛來源不易定位。顯然,傷害性感受器的數(shù)量也影響痛覺的持續(xù)時(shí)間。皮膚疼痛典型地持續(xù)時(shí)間短,但遇到新的刺激可恢復(fù),而軀體及內(nèi)臟疼痛持續(xù)時(shí)間較長。重要的是應(yīng)注意到幾乎所有的形體組織都具備有傷害性感受器。如上所解釋的,疼痛主要具有主要的警示功能,例如,當(dāng)患者的健康受到撞擊時(shí),則會(huì)引起尋求醫(yī)療救助。傷害性疼痛包括,但不限于外科手術(shù)后疼痛、叢集性頭痛、牙疼、外科手術(shù)痛、嚴(yán)重?zé)齻麑?dǎo)致的疼痛、產(chǎn)后痛、心絞痛、生殖泌尿道疼痛、與運(yùn)動(dòng)損傷有關(guān)的疼痛(腱炎、滑囊炎等)以及與關(guān)節(jié)退化及膀胱炎有關(guān)的疼痛。
      神經(jīng)性疼痛通常包括神經(jīng)自身的異常,如軸突或鞘的退化。例如,在某些神經(jīng)病中,髓鞘細(xì)胞和/或施旺細(xì)胞(Schwann cell)可能功能失常、退化并可能消亡而軸突仍未受影響?;蛘撸谀承┥窠?jīng)病中,僅軸突被破壞,而在某些神經(jīng)病中,涉及的是軸突與髓鞘細(xì)胞和/或施旺細(xì)胞。神經(jīng)病也可以根據(jù)其出現(xiàn)過程及其部位加以區(qū)別(例如,起因于脊髓并向外延伸或反之)。神經(jīng)直接損傷以及許多全身性疾病能產(chǎn)生下述這些疾病包括AIDS/HIV、帶狀皰疹、梅毒、糖尿病以及各種自身免疫性疾病。神經(jīng)性疼痛通常被描述為灼痛或閃痛類型的疼痛,或麻刺痛(tingling)或癢痛(itching)并且其強(qiáng)度毫不減弱,甚至比最初引起它的損傷或疾病過程要更為使人衰弱。
      可通過本發(fā)明的方法治療的神經(jīng)病包括伴有各種感覺功能障礙的急性上升性運(yùn)動(dòng)麻痹綜合征;亞急性感覺運(yùn)動(dòng)麻痹綜合征;獲得性慢性感覺運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病綜合征;決定性遺傳性慢性多神經(jīng)病綜合征;再發(fā)性或復(fù)發(fā)性多神經(jīng)病綜合征;和單神經(jīng)病或多神經(jīng)病綜合征(Adams與Victor,Principles of Neurology,4th ed.,McGraw-Hill Information ServicesCompany,p.1036,1989)。急性上升性運(yùn)動(dòng)麻痹綜合征選自急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、Landry-Guillain-Barre綜合征、急性免疫介導(dǎo)的多神經(jīng)炎、傳染性單核細(xì)胞增多性多神經(jīng)炎、肝炎多神經(jīng)炎;diptheric多神經(jīng)病、斑狀多神經(jīng)病、毒性多神經(jīng)病(例如鉈);急性軸突多神經(jīng)??;急性全植物神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)??;vaccinogenic、serogenic、副腫瘤性(paraneoplastic)、多動(dòng)脈性(polyarteretic)和狼瘡性多神經(jīng)病。
      亞急性感覺運(yùn)動(dòng)麻痹綜合征選自缺乏癥(例如腳氣病、糙皮病、維生素B12);重金屬/工業(yè)溶劑中毒(例如砷、鉛);藥物過量(如異煙肼、二硫龍、長春新堿、紫杉酚、氯霉素);尿毒癥性多神經(jīng)?。惶悄虿?;結(jié)節(jié)??;缺血性神經(jīng)病變以及外周血管病;AIDS;以及輻射(放射療法)。慢性感覺運(yùn)動(dòng)綜合征選自癌、骨髓瘤以及其他惡性病;病變蛋白血癥;尿毒癥;腳氣病(通常為亞急性)、糖尿病、甲狀腺機(jī)能低下/亢進(jìn);結(jié)締組織疾??;淀粉樣變性??;麻風(fēng)病和敗血癥。遺傳性慢性多神經(jīng)病選自顯性毀壞性(mutilating)感覺神經(jīng)病變(成人);退行性毀壞性感覺神經(jīng)病變(兒童);先天性痛覺不敏感癥;脊髓小腦退化癥、Riley-Day氏綜合征;全身麻痹綜合征;多神經(jīng)病w/代謝疾??;和感覺運(yùn)動(dòng)-自主混合型多神經(jīng)病。再發(fā)性/復(fù)發(fā)性多神經(jīng)病選自特發(fā)性多神經(jīng)炎;卟啉?。宦匝仔远嗌窠?jīng)根神經(jīng)?。欢喟l(fā)性神經(jīng)炎(Mononeuritis multiplex);腳氣病/藥物過量;雷夫敘姆病(Refsum Disease)以及丹吉爾病。單/多神經(jīng)病選自壓迫性麻痹;創(chuàng)傷性神經(jīng)病(例如輻射器電損傷);血清,產(chǎn)生疫苗的(vaccinogenic)(例如狂犬病、天花);帶狀皰疹;致瘤性浸潤;麻風(fēng)病;diptheretic傷口感染;遷移感覺精神病變;帶狀皰疹以及皰疹后神經(jīng)痛。
      神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)疼痛綜合征,與異?;驌p壞的神經(jīng)無關(guān),是由于正常神經(jīng)的與從一個(gè)神經(jīng)元至另一個(gè)神經(jīng)元的信號傳輸有關(guān)的各種神經(jīng)遞質(zhì)分子的數(shù)量和/或質(zhì)量上的混亂而引起。更具體而言,感覺遞質(zhì)是從神經(jīng)細(xì)胞的傳入神經(jīng)端釋放并由另一神經(jīng)細(xì)胞的傳入神經(jīng)端接受。它們是傳遞信號的化學(xué)信使。介質(zhì)有多種,包括谷氨酸鹽/酯、5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、促生長素抑制素、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、縮膽囊素、阿片類藥物和皂苷類。遞質(zhì)及神經(jīng)肽釋放的數(shù)量的改變、傳入受體的變化、介質(zhì)和/或神經(jīng)肽的重新攝取的變化都能引起神經(jīng)信號傳導(dǎo)過程中質(zhì)的變化。結(jié)果,異常的信號傳送被身體作為疼痛來識別??赏ㄟ^本發(fā)明的方法治療的代表性的神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征包括纖維肌痛,這是一種常見疾病,其特征為具有慢性全身性疼痛史以及肌肉及結(jié)締組織中至少18分之11的身體檢查跡象被定義為“壓痛點(diǎn)”(Wolfe等,Arthritis Rheum 33160-72,1990)。一般相關(guān)疾病包括腸易激綜合征、頭痛、膀胱易激綜合征(間質(zhì)性膀胱炎)、睡眠障礙以及疲勞(Goldenberg,Current Opinion in Rheumatology 8113-123,1996;Moldofsky等,Psychosom Med 37341-51,1975;Wolfe等,1990;Wolfe等,J Rheum233,1996;Yunus等,Semin Arthritis Rheum 11151-71,1981)。
      關(guān)于纖維肌痛病因?qū)W的主要理論認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)和/或障礙可能出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi),在大腦或在脊髓和在CNS與肌肉及結(jié)締組織經(jīng)由調(diào)節(jié)神經(jīng)通道的聯(lián)系中(Goldenberg,1996;Russell,RheumDis Clin NA 15149-167,1989;Russell等,JRheumatol 19104-9,1992;Vaeroy等,Pain 3221-6,1988;Wolfe等,1996)。神經(jīng)遞質(zhì)為化學(xué)信使、氨基酸、生物胺以及神經(jīng)肽,其是由與其他神經(jīng)細(xì)胞以及其他類型細(xì)胞的受體相互作用的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出,所述其他類型細(xì)胞包括肌肉與免疫細(xì)胞??蓪?dǎo)致痛感增強(qiáng)的神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)包括該神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽/酯、5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、促生長素抑制素、P物質(zhì)、降血鈣素基因相關(guān)肽、縮膽囊素、阿片類藥物以及皂苷類的功能在質(zhì)量和/或數(shù)量上的降低。纖維肌痛的特征為5-羥色胺作用相對不足而P物質(zhì)作用相對過剩。這種失調(diào)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛信號的調(diào)節(jié)擴(kuò)大,引起神經(jīng)性疼痛(Matucci-Cerinic,Rheumatic Disease Clinics of NorthAmerica 19975-991,1993;Bonica,The Management of pain,Lea和Febiger,2d ed.,Philadelphia,pp.95-121,1990)??赡苡蓄愃频臋C(jī)理起作用引起相關(guān)疾?。焕缒c肌肉組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)信號傳導(dǎo)失調(diào)引起腸道易激綜合征癥狀比如痛性痙攣、腹瀉和/或便秘。
      神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)疼痛綜合征包括,但不限于全身性綜合征(generalized syndrome)、局部綜合征(localized syndrome);顱面痛;血管疾?。恢蹦c、會(huì)陰以及外生殖器痛;和腿/足局部綜合征。
      全身性綜合征選自殘端痛、灼性神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良、纖維肌痛或擴(kuò)散性肌筋膜疼痛以及燒傷。局部綜合征選自三叉神經(jīng)痛;急性帶狀皰疹;全植物神經(jīng)性神經(jīng)痛(panautonomic neuralgia);膝狀節(jié)神經(jīng)痛(Romsay Hunt綜合征);舌咽神經(jīng)痛;迷走神經(jīng)痛以及枕神經(jīng)痛。顱面疼痛包括顳下頜痛。枕骨下及頸肌骨疾病選自肌筋膜綜合征,其包括頸部扭傷、頸部拉伸過度(急性頸部扭傷);胸鎖乳突?。恍狈郊。缓颓o突舌骨肌作用綜合征(Eagle氏綜合征)。血管疾病選自Raynaud氏疾??;Raynaud氏現(xiàn)象;凍傷(frosbite);凍瘡紅斑(凍瘡);手足發(fā)紺以及網(wǎng)狀青斑。直腸、會(huì)陰以及外生殖器痛選自髂下腹(iliohypogastric)神經(jīng)痛;髂腹股神經(jīng)(iliolinguinal nerve);genotifemoral神經(jīng)以及睪丸痛。腿/足局部綜合征選自外側(cè)皮膚神經(jīng)性病變(神經(jīng)痛paresthetica)、oobturator神經(jīng)痛;股骨神經(jīng)痛;坐骨神經(jīng)痛;足趾間神經(jīng)痛(摩頓氏跖痛或神經(jīng)瘤(neurma));充血性神經(jīng)病變及腿痛以及趾動(dòng)癥(moving toes)。
      疼痛強(qiáng)度的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)典型地被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用于評價(jià)鎮(zhèn)痛藥選擇及治療效果。
      直觀模擬標(biāo)度尺(Visual Analogue Scale,VAS)是一種測量被認(rèn)為在連續(xù)的數(shù)值范圍內(nèi)變動(dòng)并難以直接測定的特性的測量手段。例如,通過使用VAS可間接測定患者感覺到的范圍為從毫無感覺至極度疼痛的在連續(xù)范圍內(nèi)變化的疼痛量。VAS操作起來通常為水平線,長100mm,在每端配以字描述符,例如一端為“不痛”,而另一端為“非常痛”?;颊咴谄涓杏X能代表他們對目前狀態(tài)的感覺的部位點(diǎn)做畫線標(biāo)記。通過測量從該線的左手端到患者標(biāo)記點(diǎn)的毫米數(shù)來確定VAS值。100mm的直觀模擬標(biāo)度尺是一種方便通用的線性標(biāo)度尺,已在許多情形中采用。
      所述外科手術(shù)后疼痛可包括,但不限于急性或慢性疼痛、傷害性及神經(jīng)性疼痛、術(shù)前疼痛、癌性疼痛、與神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征以及整形外科障礙相關(guān)的疼痛、運(yùn)動(dòng)相關(guān)性損傷、急性外傷疼痛、傷害性疼痛以及神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征。例如,本發(fā)明的凝膠制劑可用于治療由疝修補(bǔ)、拇囊炎切除術(shù)、乳房切除術(shù)、子宮切除術(shù)、膽囊切除術(shù)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)外科手術(shù)及其他矯形外科(例如背部外科手術(shù))引起的外科手術(shù)后疼痛。上述外科手術(shù)方法指可用于本發(fā)明的凝膠制劑的各種外科手術(shù)方法的實(shí)例。然而,也涉及與各種外科手術(shù)相關(guān)的外科手術(shù)后疼痛的治療。
      慢件疝修補(bǔ)術(shù)后疼痛的治療 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本文公開的類辣椒素凝膠制劑及方法可用于治療/減弱慢性疝修補(bǔ)術(shù)后疼痛。慢性疝修補(bǔ)術(shù)后疼痛在5-30%的患者中存在,其具有社會(huì)影響,約10%患者的某些類型的活動(dòng)受到限制且1-4%的患者求助于慢性疼痛門診。神經(jīng)損傷或許是最看似可能的致病因素,但特定的治療原則不是基于證據(jù),且根據(jù)常用鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行需要移除網(wǎng)狀體以及進(jìn)行多種神經(jīng)切斷的再次手術(shù),但這在含或不含隨機(jī)數(shù)據(jù)的充分的隨訪研究中未發(fā)現(xiàn)任何經(jīng)確證的功效。在經(jīng)歷慢性疝修補(bǔ)術(shù)的患者中,可將所述劑量的類辣椒素凝膠給藥至實(shí)施外科手術(shù)的部位或切口周圍的鄰近區(qū)域。在其他實(shí)施方案中,如有必要,可將后續(xù)劑量的類辣椒素凝膠制劑給藥至實(shí)施外科手術(shù)的部位或切口周圍的鄰近區(qū)域。
      子宮切除術(shù)后的外科手術(shù)后疼痛的治療 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本文公開的所述類辣椒素凝膠制劑和方法可用于治療/減弱子宮切除術(shù)后的外科手術(shù)后疼痛的方法。在美國,子宮切除術(shù)為第二種最常見的婦女大外科手術(shù)。每年,完成超過600,000例子宮切除。約三分之一的美國婦女在60歲時(shí)已切除子宮??梢酝ㄟ^切開腹部(腹式子宮切除術(shù))或陰道(陰道子宮切除術(shù))進(jìn)行子宮切除術(shù)。腹式子宮切除術(shù)為比陰道子宮切除術(shù)更常見,通常需要更長的恢復(fù)時(shí)間。在經(jīng)歷子宮切除術(shù)的患者中,可將所述劑量的類辣椒素凝膠于手術(shù)中給藥至其中正在進(jìn)行外科手術(shù)的外科手術(shù)部位(例如腹部組織或陰道部位)或接近切口周圍的區(qū)域。在其他實(shí)施方案中,可將后續(xù)劑量的類辣椒素凝膠制劑給藥至其中正在進(jìn)行外科手術(shù)的部位或接近切口周圍的區(qū)域,如有必要。
      拇囊炎切除術(shù)后的外科手術(shù)后疼痛的治療 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本文公開的所述類辣椒素凝膠制劑和方法可用于治療/減弱拇囊炎切除術(shù)后的外科手術(shù)后疼痛。拇囊炎為一種通常存在于五個(gè)長骨中第一個(gè)(跖骨)的頭部的畸形,其從腳弓伸出并接近腳趾。第一個(gè)跖骨為連接拇趾的那個(gè)。拇趾擠壓其余的腳趾,引起第一個(gè)跖骨的頭部伸出且摩擦鞋側(cè)面;下部組織變?yōu)榧t腫疼痛的腫塊形式。當(dāng)這些骨生長發(fā)育時(shí),形成拇囊炎,如拇趾不得不以增加向著其余腳趾的角度生長。拇囊炎也可發(fā)生在連接足部小腳趾(第五個(gè)踱骨)的連接處,在這種情況下,其被稱為小囊炎或小趾囊炎。拇囊炎通常由穿著窄的、具有尖鞋頭的高跟鞋產(chǎn)生,其對足前部施加巨大壓力,并導(dǎo)致足和腳趾以不自然的角度靜止。關(guān)節(jié)損傷也可隨時(shí)間引起拇囊炎形成。遺傳在所有拇囊炎問題中占10%至15%的因素;一種遺傳的畸形,拇外翻(hallux valgus)引起拇趾骨和拇趾關(guān)節(jié)移位并向內(nèi)生長,而使得第二個(gè)腳趾與其交叉。扁平足、痛風(fēng)和關(guān)節(jié)炎會(huì)增加拇囊炎的危險(xiǎn)。
      外科手術(shù)除去拇囊炎通常當(dāng)患者在全身麻醉(麻木和無疼痛)下完成,且?guī)缀醪恍枰≡?。沿著拇指骨至足底進(jìn)行切口。修復(fù)畸形的關(guān)節(jié)和骨,并用釘和/或鑄型(cast)穩(wěn)定骨。在經(jīng)歷拇囊炎除去外科手術(shù)的患者中,可將所述劑量的類辣椒素凝膠于手術(shù)中給藥至其中正在進(jìn)行外科手術(shù)的外科手術(shù)部位(例如沿著拇指)或接近切口周圍的區(qū)域。在其他實(shí)施方案中,如有必要,可將后續(xù)劑量的類辣椒素凝膠制劑給藥至其中正在進(jìn)行外科手術(shù)的部位或接近切口周圍的區(qū)域。
      全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的外科手術(shù)后疼痛的治療 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,本文公開的所述類辣椒素凝膠制劑和方法可用于治療/減弱全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的外科手術(shù)后疼痛。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)為其中膝關(guān)節(jié)的損傷或損害部分被人造部分替換的外科手術(shù)方法。該方法是通過分離暴露于膝被膜(膝關(guān)節(jié)周圍的堅(jiān)韌的、軟骨樣組織)的膝周圍的肌肉和韌帶進(jìn)行的。當(dāng)所述囊打開時(shí),暴露于關(guān)節(jié)內(nèi)部。除去股骨(femur)和脛骨(tibia)的末端,通常除去膝蓋骨(patella)的下側(cè)。將人造部分膠接在一定位置。新膝將由在股骨末端的金屬殼、在脛骨上的金屬和塑料槽,以及如果需要,和在膝蓋骨中的塑料鈕組成。在經(jīng)歷膝關(guān)節(jié)置換術(shù)外科手術(shù)的患者中,可將所述劑量的類辣椒素凝膠于手術(shù)中給藥至其中正在進(jìn)行外科手術(shù)的外科手術(shù)部位(例如膝被膜)或接近切口周圍的區(qū)域。在其他實(shí)施方案中,如有必要,可將后續(xù)劑量的類辣椒素凝膠制劑給藥至其中正在進(jìn)行外科手術(shù)的部位或接近切口周圍的區(qū)域。
      整形外科障礙 可使用本文公開的類辣椒素凝膠制劑和方法來治療/緩解與整形外科障礙相關(guān)的疼痛和與矯形外科相關(guān)的外科手術(shù)后疼痛。經(jīng)使用本發(fā)明的制劑和方法治療的與整形外科障礙相關(guān)的疼痛包括,不限于膝部、肩部、背部、臀部、脊柱、肘部、足部、手的障礙及其他障礙,其包括在特定部位、連接或體間隙的疼痛。感染這些位點(diǎn)的整形外科障礙包括,但不限于粘液囊炎、腱炎、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?;已诪榛业难装Y?;覟榘旱哪仪换驖撉?potential cavities),該滑液位于出現(xiàn)摩擦的組織部位(例如,其中腱或肌肉經(jīng)過骨骼凸出處)?;铱纱龠M(jìn)正常的運(yùn)動(dòng),最小化運(yùn)動(dòng)部位間的摩擦力并與關(guān)節(jié)相互連接。在正常狀態(tài),滑囊提供幾乎無摩擦的光滑表面。當(dāng)滑囊發(fā)炎時(shí)就會(huì)出現(xiàn)問題。滑囊失去其滑動(dòng)能力,并且運(yùn)動(dòng)時(shí)會(huì)變得越來越受刺激。當(dāng)患有稱為滑囊炎的疾病時(shí),其光滑的液囊變得腫脹并發(fā)炎。腫脹的滑囊的額外體積在已有限的空間內(nèi)引起更大的摩擦。而且,光滑、平滑的滑囊變得沙礫感且粗糙。發(fā)炎的滑囊的運(yùn)動(dòng)疼痛且刺激。滑囊炎通常出現(xiàn)在肩部(肩峰下滑液囊炎或三角肌下滑囊炎)。其他部位包括鷹嘴(礦工肘)、髕前(家庭主婦膝)或髕上、跟后(Achilles)、臀部的腸恥骨(髂腰肌)、骨盆的坐骨(裁縫或織布工臀)、股骨的大轉(zhuǎn)子(greater trochanteric of the femur)、以及第一跖骨頭(拇囊炎)?;已卓捎赏鈧⒙允褂眠^度、炎性關(guān)節(jié)炎(如痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、或急性或慢性感染(例如化膿性生物體,特別是金黃色葡萄球菌;現(xiàn)在很少引起滑囊炎的結(jié)核性生物體)引起。足部的整形外科障礙包括,但不限于足跟骨刺(heel spur)、雞眼、拇囊炎、摩頓氏神經(jīng)瘤、錘狀趾、腳踝扭傷、腳踝或跖骨或籽骨或腳趾骨折、腳底筋膜炎和跟腱損傷。手部的整形外科障礙包括,但不限于關(guān)節(jié)炎、腕管綜合征、腱鞘囊腫、腱問題如外側(cè)上髁炎、內(nèi)側(cè)上髁炎、旋轉(zhuǎn)肌群腱炎(rotator cuff tendonitis)、狄克凡氏腱鞘炎(DeQuervain′s tenosynovitis),以及板機(jī)指(Trigger finger)/板機(jī)姆指。其他的整形外科障礙包括,但不限于Paget’s病、脊柱側(cè)凸、軟組織損傷如挫傷、扭傷以及拉傷,長骨骨折以及各種其他運(yùn)動(dòng)損傷,其中一些包括膝蓋骨腱炎以及腰椎勞損。
      非感染性急性滑囊炎的治療主要包括臨時(shí)支托或固定以及大劑量的NSAID,有時(shí)麻醉性鎮(zhèn)痛藥可能有用。疼痛緩解時(shí)可增加隨意運(yùn)動(dòng)。鐘擺練習(xí)對肩關(guān)節(jié)特別有效。當(dāng)僅支托不起效時(shí),可選擇在1%的局部麻醉藥(例如利多卡因)滲透給藥后,抽吸并囊內(nèi)注射0.5至1ml的儲(chǔ)庫式皮質(zhì)激素類(去炎松雙醋酸酯25至40mg/ml)與至少3至5ml局部麻醉藥的混合物。儲(chǔ)庫式皮質(zhì)激素類的劑量及混合物的體積取決于滑囊的大小。對于頑固性炎癥(resistant inflammation)可能需要再抽吸和注射。在頑固性急性病例中,排除傳染病與痛風(fēng)后,有時(shí)可施用全身性皮質(zhì)激素類(潑尼松15至30mg/day或3天等效量)。除非夾板及支托幫助不大,慢性滑囊炎可當(dāng)作急性滑囊炎來處理。很少需要外科手術(shù)來治療滑囊炎,其通常僅在以傳統(tǒng)治療得不到改善的慢性病例中實(shí)施。如有必要,最常見的手術(shù)治療為切開排膿(稱為I和D),并且僅在感染性滑囊的病例中使用。外科醫(yī)生首先用麻醉藥麻醉皮膚,然后用解剖刀打開滑囊。最后,外科醫(yī)生排出發(fā)炎的滑囊內(nèi)的流體。有時(shí)需要經(jīng)外科手術(shù)切除整個(gè)滑囊。這僅僅在滑囊腫脹導(dǎo)致問題時(shí)才需要。
      本發(fā)明的類辣椒素凝膠制劑可局部給藥至外科手術(shù)部位。例如,在某些實(shí)施方案中,將所述劑量的類辣椒素直接給藥至皮膚、肌肉和/或骨的切面。
      腱炎 本文公開的類辣椒素凝膠制劑和方法可用于治療/減弱腱炎(腱發(fā)炎)及與腱手術(shù)相關(guān)的疼痛。當(dāng)腱發(fā)炎時(shí),牽引肌肉的作用變得刺激且疼痛。其原因通常未知。在大多數(shù)情況下,腱炎因腱的血管分布減少而出現(xiàn)于中年或老年人中;反復(fù)的微小創(chuàng)傷可增加損傷。復(fù)發(fā)或嚴(yán)重的外傷(除撕裂外(short of rupture))、肌用力過度、(不適應(yīng)的)運(yùn)動(dòng)過量是最常涉及的因素。腱炎最常見的起因是使用過度。通常,個(gè)體開始鍛煉項(xiàng)目,或增加其鍛煉水平,并開始經(jīng)受腱炎癥狀。腱不習(xí)慣于所需的新水平,這種使用過度將引起炎癥及腱炎。腱炎在鄰近關(guān)節(jié)的部位引起疼痛、敏感以及僵直,這可通過運(yùn)動(dòng)而惡化。
      全科醫(yī)生通常使用非甾體抗炎藥(NSAID)來治療網(wǎng)球肘,但是迄今為止沒有試驗(yàn)去將它們與其他鎮(zhèn)痛藥相比較,并且一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)它們相對于安慰劑無臨床上的重要益處。通過腱的支托或固定(夾板或石膏)、對慢性炎癥施用熱敷或?qū)毙匝装Y施用冷敷(無論哪種對患者有利的方法均可使用)、施用局部麻醉藥以及施用7至10天非甾體抗炎藥均可提供癥狀緩解。一篇關(guān)于各種抗炎藥在腱障礙中的作用的評論性綜述中發(fā)現(xiàn)了對于緩解短期疼痛的有限的證據(jù),而沒有發(fā)現(xiàn)它們在提供中期臨床性消退的有效性的證據(jù)。使用皮質(zhì)激素類注射劑可引起混合結(jié)果,它可以緩解疼痛但有時(shí)又沒有足夠的證據(jù)去支持其使用。已使用以0.5至1ml儲(chǔ)庫式皮質(zhì)激素類(如醋酸地塞米松、醋酸甲基強(qiáng)的松龍、醋酸氫化可的松)與等體積或雙倍體積的1%局部麻醉藥(如利多卡因)的混合物向腱鞘注射作為一種治療方法,取決于嚴(yán)重性和部位。如果特定的炎癥部位難以確定,該注射可盲目或在接近最敏感的部位實(shí)施。應(yīng)特別小心不要注射至腱本身(這會(huì)出現(xiàn)巨大阻力),因?yàn)樗谶\(yùn)動(dòng)著的人中會(huì)減弱和破裂。3或4天后重復(fù)檢查較小的炎癥部位經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)該特定的皮膚感染部位,因此可以更準(zhǔn)確地實(shí)施第二次注射。剩下的注射部分可適當(dāng)?shù)臏p少腱撕裂的危險(xiǎn)。盡管與關(guān)節(jié)內(nèi)及軟組織內(nèi)注射類固醇相關(guān)的并發(fā)癥相對罕見,但當(dāng)出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí),可能導(dǎo)致患者嚴(yán)重及致殘的后果。小部分患者對僅注射一次皮質(zhì)類固醇無反應(yīng),某些最初在四周內(nèi)得到改善的患者在六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)非常嚴(yán)重的癥狀。由于結(jié)果不一致,因此沒有充足的證據(jù)能支持局部皮質(zhì)激素注射劑的使用以及使用甾體化合物的未知的長期副作用,因此必須尋求另一種可供選擇的治療方法。
      在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,與膝部、肩部、臀部、骨盆、脊柱、肘部、腿以及足部的腱炎相關(guān)的疼痛是以類似于局部注射皮質(zhì)類固醇的方法注射類辣椒素來治療的。例如,在其中將所述類辣椒素凝膠制劑用于治療/減弱與肩部的腱炎或滑囊炎相關(guān)的疼痛的實(shí)施方案中,所述劑量的類辣椒素可以通過施用至發(fā)炎的腱周圍的皮膚來給藥。
      骨關(guān)節(jié)炎 本文公開的類辣椒素制劑及方法可用于治療/緩解與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛或與骨關(guān)節(jié)炎外科手術(shù)(退行性關(guān)節(jié)病)相關(guān)的外科手術(shù)后疼痛。骨關(guān)節(jié)炎的特征在于關(guān)節(jié)軟骨破損(breakthrough)。軟骨是保護(hù)骨骼末端的關(guān)節(jié)的一部分。軟骨破損使骨骼相互摩擦,導(dǎo)致疼痛并喪失運(yùn)動(dòng)能力。骨關(guān)節(jié)炎可從非常輕微到非常嚴(yán)重,且最容易影響中老年人。它影響手以及承重關(guān)節(jié),比如膝部、臀部、足部以及背部。存在可引起骨關(guān)節(jié)炎的多種因素,其包括,但不限于年齡、遺傳、肥胖、運(yùn)動(dòng)相關(guān)的行為、勞動(dòng)相關(guān)的行為或意外事故。骨關(guān)節(jié)炎的治療集中于減少疼痛和及改善關(guān)節(jié)活動(dòng)性,并可包括鍛煉以保持關(guān)節(jié)柔韌性并提高肌肉力量;許多不同的藥物可用于控制疼痛,包括皮質(zhì)激素以及非甾體抗炎藥,糖皮質(zhì)激素可被注射到發(fā)炎且對NSAID無應(yīng)答的關(guān)節(jié)內(nèi)。對于未發(fā)炎的輕度疼痛,可使用對乙酰氨基酚;熱/冷治療用于暫時(shí)性緩解疼痛;保護(hù)關(guān)節(jié)以防止拉傷或壓迫疼痛的關(guān)節(jié);以外科手術(shù)(有時(shí))緩解受損關(guān)節(jié)的慢性疼痛;和控制體重以防止對承重關(guān)節(jié)施加更大的壓力。
      與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的外科手術(shù)后疼痛可以用被施用于所述外科手術(shù)部位的皮膚、肌肉和/或骨的切面的類辣椒素凝膠制劑來治療/減弱,其中所述外科手術(shù)部位包括,但不限于膝、肩、背部、臀部、脊柱、肘、足部、手的障礙及其他障礙,其包括在特定部位、連接或體間隙的疼痛。
      類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 本文公開的類辣椒素制劑及方法可用于治療/緩解與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和與關(guān)節(jié)炎外科手術(shù)相關(guān)的外科手術(shù)后疼痛。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、全身性、炎性疾病,它主要影響體內(nèi)多種關(guān)節(jié)的滑液膜。因?yàn)樵摷膊∈侨硇缘模摷膊∫泊嬖谠S多關(guān)節(jié)外(extra-articular)特征。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可影響體內(nèi)許多連接,包括膝、踝、肘、以及腕。與該疾病密切有關(guān)的連接通常柔軟感、腫脹并可能表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)減少。所述疾病被認(rèn)為是遺傳因素起作用的獲得性自身免疫性疾病??赏ㄟ^局部施用將所述類辣椒素凝膠制劑給藥至在外科手術(shù)部位的皮膚、肌肉或骨的切面。
      存在幾個(gè)不同種類的用于治療患有多種類型的風(fēng)濕性疾病的患者的藥物。其可用于加入到本文描述的類辣椒素治療中的藥物包括用于控制疼痛的鎮(zhèn)痛藥、皮質(zhì)類固醇、尿酸-降低藥、免疫抑制藥、非甾體抗炎藥、以及疾病調(diào)節(jié)性(disease-modifying)抗風(fēng)濕性藥物。
      背痛 本文公開的類辣椒素凝膠制劑和方法可用于治療/緩解背痛和與背部外科手術(shù)相關(guān)和外科手術(shù)后疼痛。在美國,背痛是第二常見的就診原因。下背痛的原因有多種。一些更常見的下背痛原因?yàn)楸巢客蝗皇軅缭谄囀鹿手?、跌落、運(yùn)動(dòng)中或其他方式中可能發(fā)生的;有時(shí),婦科疾病如子宮內(nèi)膜異位、月經(jīng)痛、纖維瘤、以及妊娠是婦女下背痛的原因;和下背部的肌肉、神經(jīng)或韌帶緊張。椎間盤膨出(Slipped discs)、受壓迫神經(jīng)(pinched nerves)、坐骨神經(jīng)痛、衰老以及感染是下背痛常見的其他原因。
      腰勞損的治療包括背部支托(避免再受傷)、藥物治療以緩解疼痛及肌肉痙攣、局部熱敷、按摩和最后(急性事件消退后)重新調(diào)整練習(xí)以加強(qiáng)下背部及腹部肌肉。
      椎骨關(guān)節(jié),更熟知為小平面關(guān)節(jié)或“Z”關(guān)節(jié),其位于椎骨各側(cè)脊柱的背面(后面),與相鄰的椎骨重疊。所述小平面關(guān)節(jié)可提供穩(wěn)定性,并賦予脊柱彎曲及扭動(dòng)的能力。它們由兩面相鄰的被一薄層軟骨分開的椎骨組成。所述關(guān)節(jié)被囊樣的被膜包圍,且充滿滑液(一種在脊柱活動(dòng)時(shí)能減少兩個(gè)骨骼面間的摩擦以及滋養(yǎng)軟骨的潤滑液)。小平面關(guān)節(jié)出現(xiàn)問題(比如炎癥、刺激、腫脹或關(guān)節(jié)炎)可導(dǎo)致下背痛。診斷試驗(yàn)?zāi)軌蝻@示小平面關(guān)節(jié)的異常,這可提示所述小平面關(guān)節(jié)為疼痛源。然而,雖然小平面關(guān)節(jié)仍是疼痛源,但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)正常的試驗(yàn)結(jié)果,而異常的結(jié)果并非總是牽涉到小平面關(guān)節(jié)。
      為確定小平面關(guān)節(jié)是否為背痛的真正來源,可使用局部麻醉注射劑(例如作為阻滯)。如果小劑量的麻醉藥或麻醉藥物注射進(jìn)入小平面關(guān)節(jié)可減少或消除疼痛,這就表明關(guān)節(jié)面可能是疼痛源。這是小平面關(guān)節(jié)注射的診斷用途。一旦小平面關(guān)節(jié)被準(zhǔn)確描述為疼痛來源,麻醉藥與抗炎藥物的治療性注射能提供較長時(shí)間的疼痛緩解。
      當(dāng)患者在局部麻醉藥作用下清醒并能夠交流時(shí),實(shí)施小平面關(guān)節(jié)注射。有時(shí),保健提供者也可向患者給藥使他們在改過程中更舒適的藥物。通常所述注射是在患者或其胃趴在X-射線桌上時(shí)實(shí)施,在注射過程之前,可接通EKG、血壓表套袖以及血樣監(jiān)測儀。一旦確定了適當(dāng)?shù)牟课?,醫(yī)生將注射麻醉藥(通常為利多卡因或布比卡因)和抗炎藥(通常為皮質(zhì)激素)。根據(jù)患病小平面連接的量,該過程可重復(fù)實(shí)施。所述類辣椒素凝膠制劑可在這樣的位點(diǎn)給藥至皮膚區(qū)域,所述位點(diǎn)為在或接近給藥注射局部麻醉藥或抗炎藥可緩解/預(yù)防任意注射后疼痛的位點(diǎn)。
      腳后跟骨刺 本文公開的類辣椒素凝膠制劑及方法可用于治療/緩解與腳后跟骨刺相關(guān)的疼痛或與腳后跟骨刺外科手術(shù)相關(guān)外科手術(shù)后疼痛,腳后跟骨刺是指其中腳部的某些肌肉及軟組織結(jié)構(gòu)連接到腳后跟底部的骨骼的突起或生長。最普遍地,跖腱膜,一種寬闊的從跟骨延伸到趾基的類似韌帶的結(jié)構(gòu)變得紅腫,并且開始出現(xiàn)腳后跟疼痛的癥狀。無論治療與否,當(dāng)該炎癥持續(xù)一段時(shí)間,都很可能形成腳后跟骨刺。如果腳后跟骨刺得到及早治療,保守治療通常就能成功,且通??杀苊馔饪剖中g(shù)。腳后跟骨刺的早期癥狀通常應(yīng)歸于跖腱膜炎,即跖腱膜的炎癥。這是足病醫(yī)生可能發(fā)現(xiàn)腳后跟骨刺的最常見的原因。其可見于多數(shù)人中,跑步者、運(yùn)動(dòng)員、周末勇士(week-end warrior)、從事需要大量站立、步行或舉重工作的人,以及那些最近體重增加的人。最初患者可接受腳部穿刺(tapingof the foot),并且必要時(shí)可注射可的松或者短期口服抗炎藥物。鍛煉、夜間夾板和理療可作為輔助手段以嘗試緩解炎癥。如果成功,則可定做矯正鞋以控制跖腱膜上的異常緊張及勞損,從而消除多數(shù)癥狀。
      當(dāng)類辣椒素用于治療跖腱膜時(shí),所述劑量的類辣椒素優(yōu)選為手術(shù)中給藥至皮膚的切面和/或跟骨上。
      腹腔鏡膽囊切除術(shù) 本文公開的類辣椒素制劑及方法可用于治療/緩解與腹腔鏡膽囊切除術(shù)相關(guān)的疼痛。腹腔鏡膽囊切除術(shù)事實(shí)上已代替開放外科手術(shù)膽囊切除術(shù)。然而,接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者仍然會(huì)感覺疼痛。手術(shù)后的疼痛控制典型地包括使用阿片類,尤其是在手術(shù)后的數(shù)天內(nèi)。對接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者給藥類辣椒素凝膠可減少阿片類物質(zhì)的服用量以及與該過程有關(guān)的手術(shù)后疼痛分?jǐn)?shù)。在經(jīng)受腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者中,所述劑量的類辣椒素凝膠可以直接給藥至皮膚切面,或切口區(qū)域的組織和/或肌肉或所述外科手術(shù)部位周圍相鄰區(qū)域。
      本文公開的類辣椒素凝膠制劑及方法也可用于治療/緩解與其他與腹腔鏡檢查外科手術(shù)過程相關(guān)的外科手術(shù)后疼痛。
      凝膠制劑的劑量 在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中,包含在用于單位劑量中的類辣椒素凝膠的劑量為約100μg至約10,000μg的辣椒素,優(yōu)選為約500μg至約5000μg的辣椒素,更優(yōu)選為從約1000μg至約3000μg的辣椒素,或在治療上等效量的一種或多種類辣椒素。
      在某些其他實(shí)施方案中,用于治療傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、來自神經(jīng)損傷的疼痛、來自肌痛的疼痛、與疼痛觸發(fā)點(diǎn)相關(guān)的疼痛、來自軟組織腫瘤的疼痛、與神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)綜合征有關(guān)的疼痛以及與整形外科障礙相關(guān)的疼痛的辣椒素/類辣椒素的適宜劑量為約1000μg至約10,000μg的辣椒素(反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺),優(yōu)選地為約500至約500微克,更優(yōu)選為從約1000至約300微克,最優(yōu)選為1000μg。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,注射或局部劑量的局部注射劑可在類辣椒素給藥之前對該部位給藥例如如上所述以及所附實(shí)施例中所述。在其他實(shí)施方案中,苯酚可用于代替或附加局部麻醉藥。
      突發(fā)性疼痛 術(shù)語“突發(fā)性疼痛”是指盡管患者正在或已經(jīng)服用了通常有效劑量的如辣椒素,患者仍經(jīng)受著疼痛。即使使用本文描述的類辣椒素制劑及方法,仍預(yù)期患者有可能要經(jīng)受突發(fā)性疼痛。為治療突發(fā)性疼痛,可依照在這種情況下本領(lǐng)域技術(shù)人員所實(shí)施的治療疼痛的方法向個(gè)體再給藥有效量的鎮(zhèn)痛藥。所述鎮(zhèn)痛藥可以是任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的,比如那選自下述的那些金化合物如金硫丁二鈉;非甾體抗炎藥(NSAID)比如萘普生、雙氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸其藥學(xué)可接受的鹽等;阿片類鎮(zhèn)痛藥比如可待因、右丙氧酚、二氫可待因、嗎啡、二醋嗎啡、氫嗎啡酮、氫可酮、美沙酮、哌替啶、羥考酮、左啡諾、芬太尼以及阿芬太尼;對氨基酚衍生物比如對乙酰氨基酚、其藥學(xué)可接受的鹽等;以及水楊酸鹽比如阿司匹林。
      凝膠制劑 膠凝劑,有時(shí)稱為膠狀物,已經(jīng)在本領(lǐng)域以各種方式定義。例如美國藥典定義膠凝劑為由小的無機(jī)顆?;虼蟮臐B透在液體中的混懸液組成的半固體系統(tǒng)。膠凝劑還可由單相或二相系統(tǒng)組成。單相膠凝劑可由以如下這種方式均勻地分布在液體中的有機(jī)高分子組成分散的高分子和液體之間沒有明顯的界面。單相膠凝劑為通常由合成的高分子(例如卡波姆)或從天然樹膠(例如西黃蓍膠)制備。單相膠凝劑通常為水性,但也可以利用醇和油來制備。二相膠凝劑由小的分散顆粒的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成。
      膠凝劑也可以分為疏水性的或親水性的。疏水性凝膠的基質(zhì)通常由含有用膠態(tài)氧化硅膠凝化的聚乙烯或脂肪油的液體石蠟或鋁或鋅皂組成。相反,疏水性膠凝劑的基質(zhì)通常由水、甘油或用適宜的膠凝劑(例如西黃蓍膠、淀粉、纖維素衍生物、羧乙烯基聚合物和硅酸鎂鋁)膠凝化的丙二醇。
      膠凝劑曾經(jīng)局部給藥或給藥進(jìn)入體腔(例如鼻部通道)。然而,與其他局部凝膠制劑不同,本發(fā)明的類辣椒素凝膠制劑可以手術(shù)中給藥至外科手術(shù)部位,其中可直接將凝膠施用到在外科手術(shù)部位的皮膚切面或暴露的組織、肌肉或骨。因此,本發(fā)明的凝膠制劑必須為施用于開放切口適宜的(例如無菌),以便降低感染的危險(xiǎn)。
      為了使本發(fā)明的凝膠制劑能有效地施用到外科手術(shù)部位,在凝膠制劑的某些實(shí)施方案中,其優(yōu)選地具有能“涂布”外科手術(shù)部位上的性質(zhì)。該″涂布″性質(zhì)可通過提供以厘泊(cP)測定的特定粘度的凝膠制劑來獲得。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,所述凝膠的粘度為至少100厘泊(cP)至約50,000。在某些實(shí)施方案中,所述凝膠的粘度為約100至約10,000cP,優(yōu)選地為200cP至1,000cP之間,更優(yōu)選地為250cP至350cP之間,在某些實(shí)施方案中,最優(yōu)選的粘度約為從約300至約320cP。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述凝膠制劑的粘度為大于50,000厘泊(cP)。
      所述類辣椒素凝膠制劑可以優(yōu)選地通過混合類辣椒素和藥學(xué)和生理學(xué)可接受的基質(zhì)制備,以提供類辣椒素儲(chǔ)備(stock)。本發(fā)明的類辣椒素儲(chǔ)備可以通過測定有此需要的期望量的類辣椒素且將類辣椒素放入玻璃燒杯或小瓶中來制備。接著,期望量的基質(zhì)可以根據(jù)使用的基質(zhì)的粘度和分發(fā)期望量的難度將其按重量體積計(jì)量加入到燒杯中。然后,應(yīng)當(dāng)將期望量的基質(zhì)慢慢地加入到包含所述類辣椒素的燒杯中,在室溫下輕輕攪拌約3小時(shí)。之后,應(yīng)當(dāng)過濾滅菌最終的類辣椒素/基質(zhì)儲(chǔ)備,例如穿過0.2μmPES注射器過濾器。
      在某些實(shí)施方案中,所述基質(zhì)可以在將其加入辣椒素形成儲(chǔ)備溶液之前利用過濾器滅菌,在其他實(shí)施方案中,所述基質(zhì)可以在將其加入辣椒素形成儲(chǔ)備溶液之前利用γ放射滅菌。
      在某些其他實(shí)施方案中,類辣椒素、基質(zhì)、類辣椒素儲(chǔ)備和/或膠凝劑和另一種活性成分科利用用于滅菌藥物產(chǎn)品或藥物成分的任意其他本領(lǐng)域已知方法來殺菌。
      用于制備所述類辣椒素儲(chǔ)備的適宜的基質(zhì)包括,但不限于任意藥學(xué)可接受的溶劑、表面活性劑或其組合。例如適宜的溶劑可包括聚亞烷基二醇,比如但不限于聚乙二醇(PEG)及其任意組合或混合物。適宜的表面活性劑包括聚山梨醇酯例如,但不限于聚山梨醇酯80(吐溫80)及其任意組合或混合物。在某些其他實(shí)施方案中,所述基質(zhì)可以是藥學(xué)可接受的表面活性劑和溶劑的組合。
      其他的基質(zhì)可包括硬脂酰醇富馬酸鈉、二乙醇胺鯨蠟基硫酸酯、異硬脂酸酯、聚乙氧基蓖麻油、苯扎氯胺、nonoxyl 10、辛苯醇醚-9(octoxynol 9)、十二烷基硫酸鈉、脫水山梨醇酯(脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯、脫水山梨醇月桂酸酯、脫水山梨醇油酸酯、脫水山梨醇棕櫚酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、脫水山梨醇二油酸酯、脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨醇三異硬脂酸酯)、卵磷脂藥學(xué)可接受的鹽及其組合物。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述堿可以是聚乙二醇。聚乙二醇可以按多種具有可變分子量的不同等級獲得。例如,可獲得的聚乙二醇如PEG 200;PEG 300;PEG 400;PEG 540(摻合物);PEG 600;PEG 900;PEG 1000;PEG 1450;PEG 1540;PEG 2000;PEG 3000;PEG 3350;PEG 4000;PEG 4600和PEG 8000。為了本發(fā)明的目的,所有等級的聚乙二醇都可用于制備所述類辣椒素儲(chǔ)備。
      在某些實(shí)施方案中,用于制備所述類辣椒素儲(chǔ)備的聚乙二醇優(yōu)選地為PEG 300。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案,所述基質(zhì)可以是聚山梨醇酯。聚山梨醇酯為脫水山梨醇酯的非離子型表面活性劑。在本發(fā)明中有用的聚山梨醇酯包括,但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(吐溫80)及其任意組合或混合物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,可使用聚山梨醇酯80作為藥學(xué)可接受的基質(zhì)。
      在制備類辣椒素儲(chǔ)備后,可將所述類辣椒素儲(chǔ)備與藥學(xué)和生理學(xué)可接受的膠凝劑儲(chǔ)備混合,以提供本發(fā)明的類辣椒素凝膠制劑。
      在某些實(shí)施方案中,所述膠凝劑儲(chǔ)備可以通過稱出期望量的膠凝劑,且將其放置在玻璃燒杯或小瓶中制備。接著,加熱期望量的注射用水,將其慢慢地加入到包含所述膠凝劑的燒杯中,同時(shí)攪拌約60分鐘。然后,用預(yù)熱的注射用水調(diào)節(jié)該混合物至期望的體積,攪拌過夜。
      在其他的實(shí)施方案中,可分別加入所述膠凝劑,而不是儲(chǔ)備的全部。例如,在某些實(shí)施方案中,可在加入另一種成分之前或之后,但在加入水之前,將所述膠凝劑加入到所述辣椒素儲(chǔ)備中,在其他實(shí)施方案中,在加入所述類辣椒素之前,可混合所述基質(zhì)和膠凝劑。
      用于制備所述類辣椒素凝膠制劑的適宜的膠凝劑包括,但不限于纖維素、纖維素衍生物、纖維素醚(例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素)、瓜爾膠、黃原膠、刺槐豆膠、海藻酸鹽(例如海藻酸)、硅酸酯、淀粉、西黃蓍膠、聚羧乙烯、角叉菜膠、石蠟、凡士林及其任意組合或混合物。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,羥丙基甲基纖維素(Methocel)被用作膠凝劑。
      無論選擇哪種基質(zhì)和膠凝劑的組合,重要的是所述凝膠制劑的粘度為在如上所述的期望的范圍內(nèi)。
      在將上述基質(zhì)和膠凝劑加入本發(fā)明的凝膠制劑中時(shí),可使用其他藥學(xué)和生理學(xué)可接受的賦形劑。例如,增粘劑例如但不限于膨潤土、卡波姆、長角豆(ceratonia)、十六醇十八醇混合物、殼聚糖、膠體二氧化硅、環(huán)甲基硅酮、羥丙基甲基纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、中鏈甘油三酯、聚葡萄糖、聚乙烯醇、丙烯甘油基海藻酸鹽(propyleneglyceryl alginate)、海藻酸鈉、西黃蓍膠及其任意組合或混合物。
      在某些實(shí)施方案,可使用上述的增粘劑作為用于本文中凝膠制劑的膠凝劑。
      在某些其他實(shí)施方案中,可優(yōu)選地將另一種表面活性劑(助表面活性劑)和/或緩沖劑與一種或多種本文之前描述的藥學(xué)可接受的載體混合,從而使所述表面活性劑和/或緩沖劑保持產(chǎn)物穩(wěn)定的最佳pH值。所述表面活性劑和/或緩沖劑也可以防止與給藥類辣椒素相關(guān)的最初的刺痛或灼痛不適。
      適宜的助表面活性劑包括,但不限于 a)天然的和合成的親脂性試劑,例如磷脂、膽固醇和膽固醇脂肪酸酯及其衍生物; b)非離子型表面活性劑,其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、脫水山梨醇脂肪酸酯(司盤)、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(吐溫80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(吐溫60)、聚氧乙烯()脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)及其他吐溫類、脫水山梨醇酯、甘油酯,例如Myrj和甘油三醋酸酯(三醋精)、聚乙二醇、鯨蠟醇、十六醇十八醇混合物、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、聚胺(poloxamines)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如CremophorRH40、Cremphor A25、Cremphor A20、CremophorEL)及其他Cremophors、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸鹽(SLS);PEG甘油基脂肪酸酯比如PEG-8甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-4甘油基辛酸酯/癸酸酯(LabrafacHydro WL 1219)、PEG-32甘油基月桂酸酯(Gelucire 444/14)、PEG-6甘油基單油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6甘油基亞油酸酯(Labrafil M2125CS);丙二醇單和二脂肪酸酯,比如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯;Brij700、抗壞血酸基-6-棕櫚酸酯、硬脂酰胺、十二烷基硫酸鈉、polyoxethyleneglycerol triiricinoleate及其任意組合或混合物。
      c)離子型表面活性劑包括,但不限于羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、磺基琥珀酸鈉、二辛基、海藻酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸酯、十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸鉀、膽鹽及其任意組合或混合物; d)陽離子型表面活性劑比如季銨化合物、苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨和月桂基二甲基芐基-氯化銨; 當(dāng)在本發(fā)明的制劑中使用一種或多種助表面活性劑時(shí),其可以例如與藥學(xué)可接受的載體混合,并且其可在最終制劑中,例如以約0.1%至約20%,更優(yōu)選地為從約0.5%至約10%的量存在。
      適宜的緩沖劑包括,但不限于乙酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、藥學(xué)可接受的鹽及其組合或混合物。當(dāng)在本發(fā)明的制劑中使用一種或多種緩沖劑時(shí),它們可例如與藥學(xué)可接受的載體混合,并且其可以在最終制劑中以約0.1%至約20%,更優(yōu)選地為約0.5%至約10%的量存在。在某些實(shí)施方案中,包括在所述凝膠制劑中的緩沖劑的量優(yōu)選地為使凝膠制劑的pH不會(huì)干擾體內(nèi)引起疼痛的天然的緩沖系統(tǒng)的量。因此,在所述凝膠制劑中可存在約5mM至約200mM濃度的緩沖劑,在某些優(yōu)選的實(shí)施方案,存在約20mM至約100mM濃度的緩沖劑。優(yōu)選地,緩沖劑的濃度為使得所述制劑的pH在4至8之間,更優(yōu)選地在5至7之間。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案,所述凝膠制劑的pH為約7。
      在某些其他實(shí)施方案中,所述凝膠制劑可以是等滲的。等滲的制劑可以通過加入張力劑來獲得。適宜的張力劑包括,但不限于任意藥學(xué)可接受的糖、鹽或其任意組合或混合物例如,但不限于葡萄糖和氯化鈉。所述張力劑可以以從約100mOsm/kg至約500mOsm/kg的量存在。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述張力劑可按從約200mOsm/kg至約400mOsm/kg,更優(yōu)選地為從約280mOsm/kg至約320mOsm/kg的量存在。
      在某些實(shí)施方案中,所述類辣椒素為辣椒素(天然的或合成的)。使用的辣椒素可以為純化的或超純化的形式的天然的辣椒素合成的辣椒素。優(yōu)選地,所述辣椒素為至少約97%,更優(yōu)選地為98%,最優(yōu)選地為99%超純化的反式辣椒素。
      當(dāng)辣椒素被用作類辣椒素時(shí),將期望量的辣椒素與基質(zhì)混合以制備辣椒素儲(chǔ)備。在某些實(shí)施方案中,辣椒素儲(chǔ)備的濃度可以為約0.1mg/ml至約5mg/ml,優(yōu)選地為從約1mg/ml至約2mg/ml,盡管也可使用多種其他濃度的辣椒素儲(chǔ)備,這取決于辣椒素或類辣椒素在基質(zhì)中的溶解性。
      在本文描述的凝膠制劑中使用的基質(zhì)的含量將根據(jù)類辣椒素儲(chǔ)備溶液的濃度改變。在某些實(shí)施方案中,基質(zhì)的含量為約1%至約50%。在某些其他實(shí)施方案中,基質(zhì)的含量可以為約5%至10%。
      一旦制備得到儲(chǔ)備溶液,可將其與膠凝劑混合。
      在某些實(shí)施方案中,可將所述辣椒素儲(chǔ)備與至少約50%的膠凝劑一起混合,在某些其他實(shí)施方案中,可將所述辣椒素儲(chǔ)備與至少為從約50%至約99%的膠凝劑一起混合。在其他的實(shí)施方案中,可將所述辣椒素儲(chǔ)備與從約70%至約80%的膠凝劑一起混合。
      在某些其他實(shí)施方案中,當(dāng)所述辣椒素儲(chǔ)備為利用聚亞烷基二醇基質(zhì)制備的時(shí),所述儲(chǔ)備與約20%(v/v)至約50%(v/v)膠凝劑混合。在某些實(shí)施方案中,所述辣椒素/基質(zhì)儲(chǔ)備與從約30%至40%(v/v)膠凝劑混合。最優(yōu)選地,所述辣椒素/基質(zhì)儲(chǔ)備與從35%(v/v)膠凝劑混合。
      在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中,可以在所述辣椒素儲(chǔ)備與所述膠凝劑混合前,將其與上述的任意另外的成分混合。
      在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明的凝膠制劑可以包括或不包括醇。
      在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,所述凝膠制劑可包括一種另外的生物活性劑。這些生物活性劑包括,但不限于下述的 抗菌劑包括,但不限于青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、桿菌肽、頭孢菌素類、polymxyins、阿米卡星、多西環(huán)素、制霉菌素、兩性霉素B、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、新霉素、鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、克林霉素、利福平、萘啶酮酸、氟胞嘧啶、灰黃霉素、任意上述的混合物等。
      抗病毒劑包括,但不限于阿糖腺苷、阿昔洛韋、病毒唑、鹽酸金剛烷胺、干擾素、二脫氧尿苷、任意上述的混合物等。
      抗真菌劑包括,但不限于制霉菌素、咪康唑、托萘酯、十一烷環(huán)酸(undecyclic acid)及其鹽、上述的混合物等。
      抗寄生蟲劑包括,但不限于奎吖因、氯奎、奎寧、上述的混合物等。
      甾體抗炎藥包括,但不限于氫化可的松、潑尼松、氟氫可的松、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、上述的混合物等。
      抗組胺劑(H2拮抗劑)包括但不限于苯海拉明、chlorpheneramine、氯環(huán)嗪、異丙嗪、甲腈咪胍、特非那定、上述的混合物等。
      麻醉藥包括但不限于可卡因、苯佐卡因、普魯卡因、布比卡因、羅哌卡因、地布卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、丁卡因、利多卡因和昔羅卡因、苯酚、上述的混合物等。
      適宜的鎮(zhèn)痛藥(包括非甾體抗炎藥)包括但不限于水楊酸、水楊酸鹽酯及其鹽、對乙酰氨基酚、布洛芬、嗎啡、苯基保泰松、吲哚美辛、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、苯酰吡酸鈉、上述的混合物等。
      適宜的抗腫瘤劑包括但不限于甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、博來霉素、腫瘤壞死因子、共軛毒素的腫瘤特異性抗體、上述的混合物等。
      另一種(非類辣椒素)生物學(xué)活性劑可以按例如未帶電分子、分子絡(luò)合物、鹽、醚、酯、酰胺或能提供有效地生物學(xué)或生理活性的其他形式被包括在所述組合物中。
      另一種生物活性劑(不同于類辣椒素)的包含將取決于受治療的病癥或接受的外科手術(shù)方法。
      本發(fā)明的凝膠制劑可替換地或另外地包含能防止微生物生長的防腐劑。在本發(fā)明中使用的適宜的防腐劑包括但不限于苯甲酸、硼酸、對羥基苯甲酸酯、酚、氯化的酚類化合物、醇、四元化合物(quarternarycompound)、汞制劑、上述的混合物等。
      優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)說明 根據(jù)本發(fā)明的凝膠制劑的下述實(shí)施例不能被看作是以任何方式限制本發(fā)明,而僅僅是本文描述的各種制劑的實(shí)例。
      實(shí)施例1 辣椒素儲(chǔ)備的制備 在PEG300中的1mg/ml辣椒素儲(chǔ)備的制備 稱重21.0克的辣椒素(Lot#MCLS000826-3),放入包含0.5英寸的Flea微攪拌棒的20ml玻璃瓶中。由于將PEG 300按體積分發(fā)進(jìn)入玻璃小瓶的高粘度和困難性,所以按重量將PEG 300加入。將23.62克PEG300(密度為1.125g/ml)慢慢地分發(fā)在包含固體原料辣椒素的小瓶中,在室溫下輕輕地?cái)嚢?小時(shí)。最終目測評價(jià)顯示出清澈無色的均勻溶液,而不存在顆粒。隨后通過0.2μmPES注射過濾器過濾所述辣椒素儲(chǔ)備。
      實(shí)施例II 膠凝劑的制備 A.1%的羧甲基纖維素鈉儲(chǔ)備溶液 稱重1.0克的羧甲基纖維素鈉,加入100ml燒杯中。加熱50ml的注射用水(WFI)至40℃,慢慢地分發(fā)入包含固體羧甲基纖維素的燒杯中,同時(shí)攪拌。然后用預(yù)熱至40℃的WFI調(diào)節(jié)溶液至100ml,攪拌過夜。在完成過夜攪拌后,所述溶液看起來具有均勻的厚度、具有淺金色外觀的清澈稠度,且沒有可見的沉淀。
      B.1%羥甲基纖維素儲(chǔ)備溶液 稱重1.0克的羥甲基纖維素,加入100ml燒杯中。加熱50ml的注射用水(WFI)至40℃,慢慢地分發(fā)入包含固體羥甲基纖維素的燒杯中,同時(shí)攪拌。然后用預(yù)熱至40℃的WFI調(diào)節(jié)溶液至100ml,攪拌過夜。次日晨,所述溶液看起來具有均勻的厚度、具有淺金色外觀的清澈稠度,且沒有可見的沉淀。該溶液比1%羧甲基纖維素鈉儲(chǔ)備溶液的粘度略小。
      C.0.5%黃原膠儲(chǔ)備溶液 當(dāng)將黃原膠溶解在水中時(shí),其可形成濃的粘稠溶液;因此,用該賦形劑制備0.5%的儲(chǔ)備溶液。稱重1.0克的黃原膠,加入250ml燒杯中。加熱100ml的WFI至40℃,在攪拌下,慢慢地分發(fā)入包含固體黃原膠的燒杯中。攪拌所述溶液60分鐘,接著,用預(yù)熱至40℃的WFI調(diào)節(jié)至200ml,持續(xù)攪拌過夜。人們注意到黃原膠的增溶作用比其他的膠凝劑慢。在完成過夜攪拌后,所述溶液顯示出均勻的濃稠度,且具有乳白色的外觀。沒有觀察到可見的沉淀。該溶液比1%的羧甲基纖維素鈉溶液略粘。
      D.1%梧桐膠儲(chǔ)備溶液 稱重1.0克的梧桐膠,加入200ml燒杯中。加熱50ml的注射用水(WFI)至40℃,慢慢地分發(fā)入包含固體梧桐膠的燒杯中,同時(shí)攪拌。攪拌該溶液60分鐘。然后用預(yù)熱至40℃的WFI調(diào)節(jié)溶液至200ml,攪拌過夜。在攪拌過夜完成后,所述溶液顯示均勻的厚度、具有淺金色顏色的清澈稠度,且沒有可見的沉淀或凝聚。該溶液比1%羧甲基纖維素鈉儲(chǔ)備溶液的粘度略小 E.5%阿拉伯膠儲(chǔ)備溶液 稱重5.0克的阿拉伯膠,加入100ml燒杯中。加熱50ml的注射用水(WFI)至40℃,慢慢地分發(fā)入包含固體阿拉伯膠的燒杯中,同時(shí)攪拌。攪拌該溶液60分鐘,接著用預(yù)熱在40℃的注射用水調(diào)節(jié)溶液在100ml,攪拌過夜。在攪拌過夜完成后,所述溶液顯示均勻的略厚的厚度、具有淺金色的清澈稠度,且沒有可見的沉淀或凝聚。該溶液比1%羧甲基纖維素鈉儲(chǔ)備溶液的粘度略小。
      F.1%海藻酸儲(chǔ)備溶液 稱重1.0克的海藻,加入100ml燒杯中。加熱50ml的注射用水(WFI)至40℃,慢慢地分發(fā)入包含固體海藻酸的燒杯中,同時(shí)攪拌。攪拌該溶液60分鐘,接著用預(yù)熱在40℃的注射用水調(diào)節(jié)溶液在100ml,攪拌過夜。在攪拌過夜完成后,所述溶液顯示均勻的凝膠狀厚度、具有淺金色的清澈稠度,且沒有可見的沉淀或凝聚。該溶液比1%羧甲基纖維素鈉儲(chǔ)備溶液的粘度略大。
      可將每種凝膠或增稠劑的儲(chǔ)備溶液(A-F)再用注射用水稀釋至最終工作溶液,如下表I-III中所列。
      表I 凝膠工作溶液羧甲基纖維素鈉,羥甲基纖維素、梧桐膠和海藻酸 表II 黃原膠的凝膠工作溶液 表III 阿拉伯膠的凝膠工作溶液 實(shí)施例III 辣椒素凝膠制劑的制備 辣椒素/PEG 300/膠凝劑制劑的制備 用膠凝劑稀釋在PEG 300中制備的1mg/ml的辣椒素,制備得在上述表I-III中制備的工作溶液。將每種賦形劑溶液通過輕輕地?cái)噭?dòng)慢慢地混合至溶液化的辣椒素儲(chǔ)備。在混合所有組分和攪動(dòng)10分鐘后,所述溶液顯示出非均勻的外觀。將所有的制劑放置在旋轉(zhuǎn)搖桿上,輕輕地?cái)噭?dòng)混合16個(gè)小時(shí)。16個(gè)小時(shí)后,所有的溶液顯示出均勻的外觀。
      用Brookfield LDDV-II+CP錐板式粘度計(jì)測定每種制劑(樣品)的粘度(值用厘泊(cP)單位表示)。LV Series低粘度Cone Spindle CPE-40使用0.5ml的樣品體積。下述表IV-IX記載了制備的辣椒素/PEG 300/膠凝劑的目視外觀和粘度。也列出了每種制劑中每種膠凝劑的最終濃度。注意到不考慮制備條件,不存在可見的辣椒素沉淀。如表FV-IX顯示的,采用多種賦形劑可獲得多種粘度。例如在包含0.175%羧甲基纖維素鈉的制劑(表FV)中獲得了接近K-YBrand Ultra GelTM(~310CP)的粘度。
      表IV 包含羧甲基纖維素鈉的辣椒素制劑 表V 包含羥甲基纖維素鈉的辣椒素制劑 表VI 包含黃原膠的辣椒素制劑 表VII 包含梧桐膠的辣椒素制劑 表VIII 包含阿拉伯膠的辣椒素制劑 表IX 包含海藻酸鈉鹽的辣椒素制劑 實(shí)施例IV A-B 辣椒素的處方設(shè)計(jì)試驗(yàn) 實(shí)施例IV A (雙組分體系) 稱重已知重量的辣椒素藥物,加入4ml Wheaton小瓶中。加入已知體積的溶劑,將樣品放在超聲波浴中至少5分鐘。一直保持水浴溫度<25℃。將樣品轉(zhuǎn)移到在25℃/60%RH的攪拌器水浴中,放置至少5天。檢驗(yàn)樣品,除去顯示出飽和的樣品(剩余的過量固體物質(zhì))用于分析。將另外已知重量的辣椒素加入到剩余樣品中,將其返回到攪拌器水浴中。重復(fù)該步驟,直到所有的樣品都達(dá)到飽和。
      用0.45μm PVDF Millipore Millex-HV親水性拋葉式過濾器過濾樣品進(jìn)入干凈的Wheaton小瓶中。利用2mm配對的比色杯在280nm測定樣品吸光率。以同等的溶劑空白做對比,對樣品讀數(shù)。在必要處,用甲醇稀釋樣品,且以甲醇空白做對比,對樣品讀數(shù)。
      與已知濃度的辣椒素參考標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光率相比來測定每種溶液的濃度。
      通過凝固點(diǎn)降低進(jìn)行滲透壓測定。結(jié)果顯示在表X中。
      表X辣椒素在2組分系統(tǒng)中的溶解度 實(shí)施例IV B (多組分體系) 因?yàn)镻EG 300和PEG 400已在%w/w基質(zhì)上顯示出類似的溶解性結(jié)果,選擇PEG 400用于下一步試驗(yàn),當(dāng)加重量于其上時(shí),其具有較低滲透壓。吐溫80的結(jié)果很有希望,因此,混合這兩種物質(zhì)用于研究其對辣椒素溶解性的任意可能的協(xié)同效應(yīng)。已知辣椒素可溶于乙醇中,因此,也研究乙醇和PEG 400和吐溫80的效應(yīng)。結(jié)果顯示在表XI中。
      表XI辣椒素在多組分體系中的溶解度 吐溫80明顯地對辣椒素的溶解度具有重要的影響。與之比較,PEG400的貢獻(xiàn)最小,且不存在協(xié)同效應(yīng)。因此,研究高水平的吐溫。僅包含吐溫80和辣椒素的制劑將為低滲的。
      當(dāng)%吐溫80以從0.5-2%吐溫80線性增加時(shí),辣椒素的溶解度增加。對于吐溫80每增加1%,溶解度增加約1mg/ml。這可表明辣椒素溶解在表面活性劑的膠束中,其將解釋成比例的溶解度。
      實(shí)施例V 通過加入過量辣椒素來測次辣椒素在下述載體中的溶解度,通過UV分析上層清液來測定飽和度。
      表XII 氯化鈉凝膠制劑 表XIII 葡萄糖凝膠制劑 方法 將每種載體的5ml等分試樣分發(fā)在小瓶中,一式兩份,加入過量的辣椒素使其相當(dāng)于5mg/ml。將小磁力攪拌器棒引入包含所述凝膠載體的小瓶中,混合約5分鐘以分散辣椒素。超聲處理所有的小瓶總共20分鐘,保持溫度低于25℃。再在小瓶中一小時(shí)。
      將來自每種制劑的一個(gè)小瓶放置在25℃/60%RH下,將來自每種制劑的一個(gè)小瓶放置在2-8℃的攪拌器上。
      UV分析 儲(chǔ)存4天后,將小瓶從25℃/60%RH下移出。將小瓶儲(chǔ)存在2-8℃,儲(chǔ)存4天后移出攪拌器,且在儲(chǔ)存總共7天后,在進(jìn)一步除去之前,返回到2-8℃使其平衡。
      樣品溶液的制備 制備包含辣椒素0.06mg/ml的參照溶液。將樣品在15000rpm下離心20分鐘。小心地將來自每個(gè)小瓶的得到的上層清液轉(zhuǎn)移到新的小瓶中。用甲醇以1∶50稀釋來自每種樣品的上層清液,利用配對的石英比色杯與甲醇空白對比在280nm進(jìn)行UV分析。
      結(jié)果 將在2-8℃和25℃/60%RH儲(chǔ)存后的每種制劑顯示的溶解度列在表XIV-XV中。
      表XIV 在2-8℃儲(chǔ)存后辣椒素在凝膠制劑中顯示的溶解度 表XV 辣椒素在于25℃/60%RH儲(chǔ)存后的凝膠制劑中顯示的溶解度 基于混合在2%吐溫80溶液中的上述的溶解度,在25℃/60%RH儲(chǔ)存后辣椒素凝膠制劑的溶解度為如預(yù)期的,即2mg/ml。含有葡萄糖或氯化鈉的不同pH值的制劑之間溶解度沒有差異。
      對于儲(chǔ)存在2-8℃的樣品,在樣品制劑的超聲處理階段期間已經(jīng)達(dá)到過飽和。在加入辣椒素前,沒有冷凍(chill)所述載體。儲(chǔ)存在2-8℃的凝膠制劑具有意想不到的2mg/ml的較高濃度,其類似于在25℃/60%RH下儲(chǔ)存的制劑。這應(yīng)歸于許多因素 ·辣椒素為均勻懸浮在整個(gè)凝膠中,因此,其與凝膠載體的接觸比與RTU載體的接觸更密切。
      ·辣椒素在凝膠載體中的分散比在RTU載體中的更好,且在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)不會(huì)從溶液中沉降出或出現(xiàn),因?yàn)槠渫ㄟ^載體的凝膠結(jié)構(gòu)保留在混懸液中。
      ·以比對RTU制劑高得多的速率離心所述凝膠制劑。這將發(fā)熱,導(dǎo)致更多的辣椒素進(jìn)入溶液中。被過濾的膠凝劑也是粘稠的,從而較高的速度是獲得清澈的上層清液必需的。
      如上所述,在調(diào)節(jié)滲透壓后最終的載體制劑如下 表XVI 氯化鈉凝膠制劑 表XVII 葡萄糖凝膠制劑 在pH 7.0和5.5下可能等滲的凝膠載體導(dǎo)致在25℃類似于在2%吐溫80的單一溶液中的溶解度結(jié)果(即約2mg/ml辣椒素)。
      實(shí)施例VI A-D 辣椒素凝膠制劑的制備 實(shí)施例VI A 含有氯化鈉的辣椒素/吐溫80/膠凝劑制劑CPH 7.0的制備 將檸檬酸(3.84mg或約20mM)和氯化鈉(適量至300mOsm/kg=6.75mg)溶解在約3A體積的水中(3Aml)。加入吐溫80(20mg),攪拌直至溶解。加入辣椒素(2mg),攪拌直至溶解。用IM氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至7.0。慢慢地將12.5mg的羥丙基甲基纖維素(Methocel K 100M)加入到渦旋中,同時(shí)強(qiáng)力攪拌直至羥丙基甲基纖維素溶解。加水至最終體積,攪拌所述混合物直至均勻。然后,檢查最終混合物的pH,必要時(shí),通過再加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7。所述凝膠的粘度為10,500cP。
      表XVIII 辣椒素凝膠制劑(pH 7.0,含有氯化鈉) 實(shí)施例VI B 含有氯化鈉的辣椒素/吐溫80/膠凝劑制劑(pH 5.5)的制備 將檸檬酸(3.84mg或約20mM)和氯化鈉(適量至300mOsm/kg=7.05mg)溶解在約3A體積的水中(3Aml)。加入吐溫80(20mg),攪拌直至溶解。加入辣椒素(2mg),攪拌直至溶解。用IM氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至5.5。慢慢地將12.5mg的羥丙基甲基纖維素(Methocel K 100M)加入到渦旋中,同時(shí)強(qiáng)力攪拌直至羥丙基甲基纖維素溶解。加水至最終體積,攪拌所述混合物直至均勻。然后,檢查最終混合物的pH,必要時(shí),通過再加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為5.5。所述凝膠的粘度為10,500cP。
      表XIX 辣椒素凝膠制劑(pH 5.5,含有氯化鈉) 實(shí)施例VIC 含有葡萄糖的辣椒素/吐溫80/膠凝劑制劑(pH 7.0)的制備 將檸檬酸(3.84mg或約20mM)和葡萄糖(適量至300mOsm/kg=37.60mg)溶解在約3A體積的水中(3Aml)。加入吐溫80質(zhì)量保證20mg),攪拌直至溶解。加入辣椒素(2mg),攪拌直至溶解。用IM氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至7.0。慢慢地將12.5mg的羥丙基甲基纖維素(Methocel K 100M)加入到渦旋中,同時(shí)強(qiáng)力攪拌直至羥丙基甲基纖維素溶解。加水至最終體積,攪拌所述混合物直至均勻。然后,檢查最終混合物的pH,必要時(shí),通過再加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7。所述凝膠的粘度為10,500cP。
      表XX 辣椒素凝膠制劑(pH 7.0,含有葡萄糖) 實(shí)施例VID 含有葡萄糖的辣椒素/吐溫80/膠凝劑制劑(pH 5.5)的制備 將檸檬酸(384mg或約20mM)和葡萄糖(適量至300mOsm/kg=39.15mg)溶解在約3A體積的水中(%ml)。加入吐溫80(20mg),攪拌直至溶解。加入辣椒素(2mg),攪拌直至溶解。用IM氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至5.5。慢慢地將12.5mg的羥丙基甲基纖維素(Methocel K 100M)加入到渦旋中,同時(shí)強(qiáng)力攪拌直至羥丙基甲基纖維素溶解。加水至最終體積,攪拌所述混合物直至均勻。然后,檢查最終混合物的pH,必要時(shí),通過再加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為5.5。所述凝膠的粘度為10,500cP。
      表XXI 辣椒素凝膠制劑(pH 5.5,含有葡萄糖) 實(shí)施例VII 在該實(shí)施例中,制備100100ml規(guī)模的實(shí)施例VI A-D的辣椒素凝膠制劑。
      臨床試驗(yàn) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)以提供本發(fā)明凝膠制劑的安全數(shù)據(jù)和功效數(shù)據(jù),所述臨床試驗(yàn)具有與在受讓人共同未決的美國專利申請系列號10/742,621中列出的協(xié)議書。
      結(jié)論 對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是本發(fā)明的類辣椒素凝膠制劑可用于許多本文沒有特別提及的另外的外科手術(shù)或外科手術(shù)后情況,另外,也打算將這些制劑使用在本文沒有特別提及的另外的部位(包括局部)。這些顯而易見的修飾被認(rèn)為在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
      權(quán)利要求
      1.一種用于治療在人類或動(dòng)物中的外科手術(shù)后部位疼痛的方法,其包括
      手術(shù)中向有此需要的人類或動(dòng)物的外科手術(shù)部位以有效減弱或緩解外科手術(shù)部位的外科手術(shù)后疼痛而不引發(fā)外科手術(shù)部位之外的效應(yīng)并減弱或緩解源自外科手術(shù)部位的疼痛的量給藥單劑量的類辣椒素凝膠,所述劑量為從約100μg至約10,000μg的辣椒素或在治療上等效劑量的非辣椒素的類辣椒素。
      2.權(quán)利要求1的方法,其中所述辣椒素的劑量為從約500至約5000μg 。
      3.權(quán)利要求1的方法,其中所述辣椒素的劑量為從約1000至約3000μg。
      4.權(quán)利要求1的方法,其中將所述劑量的類辣椒素在用于局部給藥的藥學(xué)和生理學(xué)可接受的基質(zhì)中給藥。
      5.權(quán)利要求4的方法,其中所述藥學(xué)可接受的基質(zhì)為選自聚山梨醇酯及其任意組合或混合物的表面活性劑。
      6.權(quán)利要求5的方法,其中所述聚山梨醇酯選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80及其任意組合或混合物。
      7.權(quán)利要求6的方法,其中所述基質(zhì)為聚山梨醇酯80。
      8.權(quán)利要求5的方法,其中還將所述劑量的類辣椒素在藥學(xué)和生理學(xué)可接受的膠凝劑中給藥,所述膠凝劑選自羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、刺槐豆膠、海藻酸、淀粉、西黃蓍膠、聚羧乙烯及其任意組合或混合物。
      9.權(quán)利要求8的方法,其中所述膠凝劑為羥丙基甲基纖維素。
      10.權(quán)利要求9的方法,其中還將所述類辣椒素在藥學(xué)和生理學(xué)可接受的賦形劑中給藥,所述賦形劑選自張力劑、增粘劑、助表面活性劑、緩沖劑及其任意組合或混合物。
      11.權(quán)利要求10的方法,其中所述張力劑為藥學(xué)可接受的糖或鹽,其以從約100mOsm/kg至約500mOsm/kg的量存在。
      12.權(quán)利要求10的方法,其中所述張力劑為藥學(xué)可接受的糖或鹽,其以從約280mOsm/kg至約320mOsm/kg的量存在。
      13.權(quán)利要求10的方法,其中所述張力劑選自葡萄糖、氯化鈉及其任意組合或混合物。
      14.權(quán)利要求10的方法,其中所述增粘劑選自膨潤土、卡波姆、長角豆、十六醇十八醇混合物、殼聚糖、膠體二氧化硅、環(huán)甲基硅酮、羥丙甲纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、中鏈甘油三酯、聚葡萄糖、聚乙烯醇、丙烯甘油基海藻酸鹽、海藻酸鈉、西黃蓍膠及其任意組合或混合物。
      15.權(quán)利要求1的方法,其中將所述劑量的類辣椒素凝膠于手術(shù)中給藥至外科手術(shù)部位的皮膚、組織、肌肉和骨的切面。
      16.權(quán)利要求1的方法,其還包括將局部麻醉藥以有效減弱所述給藥劑量的類辣椒素的初期痛覺過敏效應(yīng)的量和部位與所述劑量的類辣椒素凝膠聯(lián)合給藥。
      17.權(quán)利要求16的方法,其中所述局部麻醉藥選自地布卡因、布比卡因、羅哌卡因、依替卡因、丁卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、利多卡因、賽洛卡因、2-氯普魯卡因及其酸加成鹽或混合物。
      18.權(quán)利要求16的方法,其中將所述局部麻醉藥通過直接注射至給藥所述劑量的類辣椒素凝膠的部位而給藥。
      19.權(quán)利要求16的方法,其中將所述局部麻醉藥局部給藥至給藥所述劑量的類辣椒素凝膠的部位。
      20.權(quán)利要求16的方法,其中將所述局部麻醉藥作為局部神經(jīng)阻滯劑給藥至所述部位。
      21.權(quán)利要求1的方法,其還包括將苯酚以有效減弱所述給藥劑量的類辣椒素的初期痛覺過敏效應(yīng)的量和部位與所述劑量的類辣椒素凝膠聯(lián)合給藥。
      22.權(quán)利要求1的方法,其中類辣椒素凝膠在外科手術(shù)部位的所述給藥緩解源自所述部位的外科手術(shù)后疼痛至少約48小時(shí)上至約16周。
      23.權(quán)利要求1的方法,其中所述類辣椒素包含辣椒素。
      24.權(quán)利要求1的方法,其中所述類辣椒素不是辣椒素。
      25.權(quán)利要求21的方法,其中所述類辣椒素選自樹脂毒素、N-香草基壬酰胺、N-香草基磺酰胺、N-香草基脲、N-香草基氨基甲酸酯、N-[(取代的苯基)甲基]烷基酰胺、亞甲基取代的N-[(取代的苯基)甲基]鏈烷酰胺、N-[取代的苯基)甲基]-順式-單飽和烯酰胺、N-[(取代的苯基)甲基]雙不飽和酰胺、3-羥基乙酰苯胺、羥基苯基乙酰胺、偽辣椒素、二氫辣椒素、去甲二氫辣椒素花生四烯酸乙醇胺、胡椒堿、姜油酮、華布醛、蓼二醛、aframodial、cinnamodial、cinnamosmolide、cinnamolide、isovelleral、scalaradial、ancistrodial、β-acaridial、merulidial、scutigeral及其任意組合或混合物。
      26.權(quán)利要求25的方法,其中所述類辣椒素為樹脂毒素。
      27.權(quán)利要求23的方法,其中所述辣椒素基本上由超純化的反式辣椒素組成。
      28.權(quán)利要求27的方法,其中所述辣椒素基本上由97%的反式辣椒素組成。
      29.權(quán)利要求27的方法,其中所述辣椒素基本上由98%的反式辣椒素組成。
      30.權(quán)利要求27的方法,其中所述辣椒素基本上由99%的反式辣椒素組成。
      31.權(quán)利要求27的方法,其中所述辣椒素為天然的或合成的辣椒素。
      32.權(quán)利要求1的方法,其中所述外科手術(shù)后疼痛與正中胸骨切開術(shù)有關(guān),且所述方法還包括向正經(jīng)歷正中胸骨切開術(shù)的人類或動(dòng)物的胸骨緣以有效地對所述胸骨緣去神經(jīng)而不引發(fā)胸骨緣部位之外的效應(yīng)的量給藥單劑量的類辣椒素凝膠,所述辣椒素凝膠的劑量為從約1μg至約3000μg。
      33.權(quán)利要求1的方法,其中所述外科手術(shù)后疼痛與慢性疝修補(bǔ)術(shù)后有關(guān),且所述方法還包括向人類或動(dòng)物中進(jìn)行疝外科手術(shù)的部位以有效對所述部位去神經(jīng)的量給藥單劑量的辣椒素凝膠,所述辣椒素凝膠的劑量為從約500μg至約5000μg。
      34.權(quán)利要求1的方法,其中所述外科手術(shù)后疼痛與腹腔鏡膽囊切除術(shù)有關(guān),且所述方法還包括向人類或動(dòng)物中進(jìn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的部位以有效對所述部位去神經(jīng)的量給藥單劑量的辣椒素凝膠,所述辣椒素凝膠的劑量為從約500μg至約5000μg。
      35.權(quán)利要求1的方法,其中所述外科手術(shù)后疼痛與拇囊炎切除術(shù)有關(guān),且所述方法還包括向人類或動(dòng)物中由拇囊炎切除術(shù)外科手術(shù)過程引起的創(chuàng)傷口以有效對所述創(chuàng)傷口去神經(jīng)的量給藥單劑量的辣椒素凝膠,所述辣椒素凝膠的劑量為從約500μg至約5000μg。
      36.權(quán)利要求1的方法,其中所述外科手術(shù)后疼痛與膝關(guān)節(jié)置換術(shù)有關(guān),且所述方法還包括向人類或動(dòng)物中由膝關(guān)節(jié)置換術(shù)外科手術(shù)過程引起的創(chuàng)傷口以有效對所述創(chuàng)傷口去神經(jīng)的量給藥單劑量的辣椒素凝膠,所述辣椒素凝膠的劑量為從約500μg至約5000μg。
      37.權(quán)利要求1的方法,其中所述外科手術(shù)后疼痛與乳房切除術(shù)有關(guān),且所述方法還包括向人類或動(dòng)物中由乳房切除術(shù)外科手術(shù)過程引起的創(chuàng)傷口以有效對所述創(chuàng)傷口去神經(jīng)的量給藥單劑量的辣椒素凝膠,所述辣椒素凝膠的劑量為從約500μg至約5000μg。
      38.權(quán)利要求1的方法,其中所述類辣椒素的劑量為在治療上等效于從約100至約10,000μg量的辣椒素的劑量。
      39.權(quán)利要求1的方法,其中所述類辣椒素的劑量為在治療上等效于從約500至約5000μg量的辣椒素的劑量。
      40.權(quán)利要求1的方法,其中所述類辣椒素包含總量等效于從約100μg至約10,000μg辣椒素的辣椒素劑量的類辣椒素混合物。
      41.權(quán)利要求1的方法,其還包括向所述患者給藥鎮(zhèn)痛藥以治療突發(fā)性疼痛。
      42.權(quán)利要求1的方法,其還包括與所述類辣椒素聯(lián)合給藥另一種選自下述的生物活性劑抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、甾體抗炎藥、抗組胺劑、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤劑及其任意組合或混合物。
      43.一種用于減弱或緩解有此需要的人類或動(dòng)物中的外科手術(shù)部位的外科手術(shù)后疼痛的局部凝膠制劑,其包含選自從100μg至10,000μg的辣椒素、在治療上等效量的一種或多種其他類辣椒素及其組合的類辣椒素;藥學(xué)和生理學(xué)可接受的基質(zhì)與藥學(xué)和生理學(xué)可接受的膠凝劑。
      44.權(quán)利要求43的藥物制劑,其中所述類辣椒素包含從約500μg至5000μg的辣椒素。
      45.權(quán)利要求43的藥物制劑,其中所述類辣椒素包含從約1000μg至3000μg的辣椒素。
      46.權(quán)利要求45的藥物制劑,其中所述辣椒素為至少約97%的反式辣椒素。
      47.權(quán)利要求45的藥物制劑,其中所述反式辣椒素為至少約98%的反式辣椒素。
      48.權(quán)利要求45的藥物制劑,其中所述反式辣椒素為至少約99%的反式辣椒素。
      49.權(quán)利要求43的藥物制劑,其中所述藥學(xué)可接受的基質(zhì)為選自聚山梨醇酯及其任意組合或混合物的表面活性劑。
      50.權(quán)利要求49的藥物制劑,其中所述聚山梨醇酯選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80及其任意組合或混合物。
      51.權(quán)利要求50的藥物制劑,其中所述基質(zhì)為聚山梨醇酯80。
      52.權(quán)利要求43的藥物制劑,其中所述藥學(xué)和生理學(xué)可接受的膠凝劑選自羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、刺槐豆膠、海藻酸、淀粉、西黃蓍膠、聚羧乙烯及其任意組合或混合物。
      53.權(quán)利要求52的藥物制劑,其中所述膠凝劑為羥丙基甲基纖維素。
      54.權(quán)利要求43的藥物制劑,其還包含選自下述的藥學(xué)和生理學(xué)可接受的賦形劑張力劑、增粘劑、表面活性劑、緩沖劑及其任意組合或混合物。
      55.權(quán)利要求54的藥物制劑,其中所述張力劑為藥學(xué)可接受的糖或鹽,其以從約100mOsm/kg至約500mOsm/kg的量存在。
      56.權(quán)利要求54的藥物制劑,其中所述張力劑為藥學(xué)可接受的糖或鹽,其以從約280mOsm/kg至約320mOsm/kg的量存在。
      57.權(quán)利要求54的藥物制劑,其中所述張力劑選自葡萄糖、氯化鈉及其任意組合或混合物。
      58.權(quán)利要求54的藥物制劑,其中所述增粘劑選自膨潤土、卡波姆、長角豆、十六醇十八醇混合物、殼聚糖、膠體二氧化硅、環(huán)甲基硅酮、羥丙甲纖維素、硅酸鎂鋁、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、中鏈甘油三酯、聚葡萄糖、聚乙烯醇、丙烯甘油基海藻酸鹽、海藻酸鈉、西黃蓍膠及其任意組合或混合物。
      59.權(quán)利要求43的藥物制劑,其還包含注射用水,其中膠凝劑在所述水中的濃度足以為所述凝膠制劑提供從約100cP至50,000cP的最終粘度。
      60.權(quán)利要求59的制劑,其中所述粘度為從約300cP至約320cP。
      61.權(quán)利要求59的制劑,其中所述粘度大于50,000cP。
      62.權(quán)利要求55的制劑,其還包含另一種選自下述的生物活性劑抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、甾體抗炎藥、抗組胺劑、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤劑及其任意組合或混合物。
      63.權(quán)利要求55的凝膠制劑,其中所述凝膠制劑還包含選自下述的防腐劑苯甲酸、硼酸、對羥基苯甲酸酯、酚、氯化的酚類化合物、醇、四元化合物、汞制劑及上述的任意混合物。
      全文摘要
      本發(fā)明提供類辣椒素凝膠制劑和用于緩解在人類或動(dòng)物中的外科手術(shù)前或手術(shù)后部位疼痛的方法,所述方法通過向有此需要的人類或動(dòng)物的外科手術(shù)部位以有效減弱在所述外科手術(shù)部位的外科手術(shù)后疼痛的量給藥一定劑量的類辣椒素凝膠而進(jìn)行,其中辣椒素的劑量為100μg至10,000μg。
      文檔編號A61K31/04GK101119713SQ200580047153
      公開日2008年2月6日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月24日
      發(fā)明者R·伯奇, T·A·安德森, J·拉扎爾 申請人:阿爾高克斯制藥公司
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