專利名稱：利塞膦酸鹽的劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由安全有效量的藥物組合物構成的利塞膦酸鹽口服劑型， 所述藥物組合物包含雙膦酸酯、用于使利塞膦酸鹽能夠與食物或飲料一起 服用的螯合劑、用于實現(xiàn)利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中延時釋放的方法、 和一種或多種藥用賦形劑。本發(fā)明的口服劑型可向哺乳動物受試者小腸提 供藥物組合物的遞送，并且可與食物一起服用或不一起服用以及與飲料一 起服用或不一起服用的情況下提供利塞膦酸鹽的藥物有效吸收。本發(fā)明還 涉及一種具有非正常釣和磷酸鹽代謝特征的疾病的治療或預防方法，包括 讓有此需要的人或其它哺乳動物服用本文所述的口服劑型。
背景技術：
雙膦酸酯被首先開發(fā)用于在硬水中絡合4丐以改善洗滌劑性能。以后， 已發(fā)現(xiàn)雙膦酸酯可用于治療和預防具有非正常鈣和磷酸鹽代謝特征的疾病 或病癥。這些病癥可以纟皮分成兩大類
1. 具有非正常鈣和磷酸根遷移特征的病癥，導致一般或特殊的骨質 流失或體液中過高的鈣和磷酸鹽含量。上述病癥本文有時稱為病 理性^更組織脫礦質。
2. 引起或導致體內鈣和磷酸鹽非正常沉積的病癥。這些病癥本文有 時稱為病理性《丐化。
第一類病癥包括骨質疏松，這是一種骨硬組織的損失相對于新生硬組 織的發(fā)展不成比例的癥狀。海綿骨的基本量流失，并且髓和骨的空間變得
更大，導致海綿骨強度降低。骨密度也變得更低，骨也變脆。骨質疏;松可 被分為如老年的、藥物誘導的(例如，腎上腺皮質激素誘導的，如甾體化 合物治療時可能發(fā)生的)、疾病誘導的(例如，關節(jié)炎和腫瘤)等幾個亞 類，然而其癥狀是類似的。第一類的另一種病癥是帕哲病(畸形性骨 炎)。在這種疾病中，發(fā)生正常的骨溶解，然后正常的骨偶然被柔軟的、 礦質化程度低的組織取代，使得骨在承重壓力下發(fā)生變形，尤其是易發(fā)在 脛骨和大腿骨中。第一類病癥也包括曱狀旁腺機能亢進、惡性腫瘤高血鈣 癥和溶骨性骨轉移。
第二類，涉及表現(xiàn)為鈣和磷酸鹽非正常沉積狀況的病癥，包括進行性 骨化性肌炎、全身性鈣質沉著、和諸如關節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑嚢炎、肌腱炎 以及其它炎癥的病癥，所述病癥使所涉及的組織偏向于-岸酸鈣的沉積。
雙膦酸酯趨于抑制骨組織的再吸收，這對患骨質流失過多的患者來說
是有益的。然而，許多早期的雙膦酸酯，例如乙烷-1， 1-二膦酸(EHDP)、 丙烷-3-氨基-1-羥基-1, 1-二膦酸(APD)和二氯曱烷二膦酸(Cl2MDP),當高 劑量水平服用時具有抑制骨礦質化的傾向。雖然存在生物效力更強的雙膦 酸酯，它們能以低劑量水平服用(例如1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-l，l-雙膦酸 (利塞膦酸鹽) 、阿侖特羅、伊班膦酸和唑來膦酸)，但是口 服雙膦酸酯有時導致患者在服用后不久感覺身體不適。這種身體不適通常 特征在于患者心痛、食道灼痛、吞咽疼痛和/或困難、和/或胸骨后和/或 胸骨中間的疼痛。這被假定為這種刺激由雙膦酸酯片劑粘附到上皮和粘膜 組織上導致其局部刺激所引起。為了避免潛在的上胃腸道刺激，服用雙膦 酸酯的患者被指導服藥時喝下一滿杯水，并在口服一劑雙膦酸酯后保持直 立至少三十分鐘。
已知口服劑量的雙膦酸酯在腸胃(GI)道中吸收不佳(低于1%的口服 劑量)。參見 Ezra等人的 "Adv. Drug Del. Rev." 42: 175-95 (2000)。已提出若干方法來提高口服雙膦酸酯在胃腸道中的吸收。這些 方法包括改變腸黏膜的滲透性(例如，通過使用吸收增強劑)，或者改變 雙膦酸酯化合物本身的物理或化學性質(例如，通過前藥)。
雖然使用吸收增強劑(例如在高劑量時能增加腸滲透性的乙二胺四乙 酸(EDTA))已經(jīng)被建議作為一種增強口服雙膦酸酯吸收的方法，但是根據(jù)乙二胺四乙酸在黏膜完整性方面的效果，它作為一種試劑在人類藥物療法
中的適用性已被認為是"不可能的"。參見Ezra等人的"Adv. Drug Del. Rev." 42: 185 (2000)。其他人還得出結-淪實現(xiàn)胃腸道吸收增加所 需的乙二胺四乙酸量很高，這將其排除在用于口服雙膦酸酯治療的候選試 劑之外。參見 Janner等人的"Calcif. Tissue Int." 49: 280-83 (1991)。
雖然雙膦酸酯吸收的主要位置是小腸，但雙膦酸酯例如利塞膦酸鹽不 依賴于它被遞送的部位，在整個小腸中具有相似的吸收。參見Mitchell 等人的"PharmRes." 15， 2: 228-232 (1998)。因此雙膦酸酯單獨至小腸 的目標性遞送不會增加雙膦酸酯的吸收或功效。然而，其他人已經(jīng)嘗試通 過將螯合劑和雙膦酸酯的微粒遞送到所報導的吸收位置(BR 2 0 01 -006601)，通過增強腸黏膜的滲透性來增加雙膦酸酯的吸收。
雙膦酸酯如利塞膦酸鹽和阿侖特羅在治療多種骨疾病方面的療效已經(jīng) 被多個管理機構認可。然而，雙膦酸酯與食物和礦物質(尤其是陽離子如 《丐、鎂、鋁和含鐵食物或補充劑)之間的交互作用使得只有較少的雙膦酸 酯被吸收利用。例如，在 Mitchell 等人的 "Br. J. Clin. Pharmacol." 48: 536-542 (1999)中，證實了與禁食狀態(tài)下服用相比，30 分鐘進餐時間內的利塞膦酸鹽服用吸收量減少了 50%。為了減少這種食物 影響，雙膦酸酯口服產(chǎn)品的標注指導患者在當天第一餐前，提前至少三十 分鐘服藥，或在服用伊班膦酸時提前六十分鐘服藥，并且指導患者在當天 另一個時間服用4丐補充劑，或在他們不服用口服劑量的雙膦酸酯的某一天 服用鈣補充劑。這些服用指導可能對患者而言是復雜的和不便的，這可能 導致患者的順從性不佳。
對開發(fā)一種口服劑型的雙膦酸酯有持續(xù)的需要，所述雙膦酸酯可與食 品或飲料一起服用或不一起服用(即，不管是否攝取食物或飲料，均具有 藥物有效吸收)，這取決于患者的偏好，并且它不產(chǎn)生上胃腸道刺激。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種包含利塞膦酸鹽、用于結合食物中離子和礦物質的足量 螯合劑、和用于實現(xiàn)利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中延時釋放方法的藥物組 合物，所述藥物組合物可用于提供一種口服劑型，它向小腸提供利塞膦酸 鹽的即時釋放，以及無論是否與食物或飲料一起服用，均提供利塞膦酸鹽
的藥物有效吸收。本發(fā)明的口服劑型可與食物或飲料一起服用或不一起服 用，因此簡化了雙膦酸酯治療，并增加了患者的順^v性和^f更利性。此外， 本發(fā)明的口服劑型提供了利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中的延時釋放，這可 以減輕服用其它雙膦酸酯口服劑型時經(jīng)受的上胃腸道刺激，并且減少服用 后保持直立三十分鐘的必要。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及一種利塞膦酸鹽活性成分的口服劑型，它包含安全有效量
的藥物組合物，所述藥物組合物包含
(a) 約lmg至約250mg利塞膦酸鹽；
(b) 約10mg至約970mg的螯合劑；和
(c) 用于在小腸中即時釋放利塞膦酸鹽和螯合劑的延時釋放機制；其 中上述組合物為大小不超過一克的片劑。
本發(fā)明的劑型提供了利塞膦酸鹽和螯合劑在哺乳動物受試者小腸中的 即時釋放，以及在與食物或飲料一起服用或不一起服用的情況下利塞膦酸 鹽活性成分的藥物有效吸收。
本發(fā)明充分地減輕了導致利塞膦酸鹽吸收降低的利塞膦酸鹽和食物間 的交互作用。因此所得新型口服劑型可與食物和飲料一起服用或不一起服 用，這簡化了以前復雜的治療方法，并且可使接受雙膦酸酯治療的患者順 從性增加，并且如果患者是順從的，則他們的疾病能被更好地治療。本發(fā) 明通過延時釋放雙膦酸酯活性成分直至雙膦酸酯和螯合劑到達小腸，還減 輕了與未延時即時釋放雙膦酸酯口服劑型相關的潛在上胃腸道刺激。
本發(fā)明還涉及一種特征在于非正常鈣和磷酸鹽代謝疾病的治療或預防 方法，包括讓有此需要的人或其它哺乳動物服用本文所述的口服劑型。
本發(fā)明還涉及一種套盒，所述套盒包含一種或多種本發(fā)明口服劑型和 促進依從本發(fā)明方法的方法。
發(fā)明詳述 術語的定義和使用
本文所用術語"即時釋放"是指當以標準USP規(guī)定測量時，片芯在
小于60分鐘內溶解。例如，USP規(guī)定，所有片劑和膠嚢均要符合一般溶 解性標準，即通過使用美國藥典"溶解"章節(jié)第959頁中所述的設備、 方法和說明，在不超過45分鐘的時間內，使不小于75%的核芯內容物 溶解在 900mL水中。對此目的而言，75%為 Q ， 并且通過以 10. 5rad/s (100rpm)速度運轉的設備1或以5.2 rad/s(50 rpm)速度運轉 的設備2中的一個，可顯示出一致性。
本文所用術語"持續(xù)的"或"持續(xù)地"是指有規(guī)律的指定間隔。例 如，如每周 一次的服用法所述的連續(xù)時間表是指此活性物質每周被服用一 次，持續(xù)未指明的一段時期或持續(xù)治療必需的一段時期。
本文所用術語"延時釋放或延時遞送"是指配制包含利塞膦酸鹽和螯 合劑的藥物組合物，以使它們可在小腸中通?？深A測的某個部位實現(xiàn)釋 放。
本文所用術語"營養(yǎng)物質"是指任何營養(yǎng)補充劑或飲食補充劑，其包 括但不限于維生素、礦物質、氨基酸、藥草或其他植物性藥材，或濃縮 物、代謝物、組分、提取物，或同樣物質的組合。
本文所用術語"藥物組合物"是指由安全有效量的利塞膦酸鹽和一種 或多種包含至少一種螯合劑的可藥用賦形劑構成的口服劑型。本文所述藥 物組合物由0.5%至75%,優(yōu)選1%至40%的利塞膦酸鹽和25%至 99.5°/。，優(yōu)選60°/。至99%的包含至少一種螯合劑的可藥用賦形劑構成。
本文所用術語"安全有效量"是指在合理的醫(yī)藥判斷范圍內，化合物 或組分的量高到足以顯著積極地改變所治療的癥狀和/或病癥，同時該量 又足夠低以避免產(chǎn)生嚴重的副作用(合理的險/效比)。用于本發(fā)明方法 的活性成分的安全有效量將根據(jù)所治療的具體病癥、接受治療患者的年齡 和身體條件、病癥的嚴重程度、治療持續(xù)期間、協(xié)同治療的性質、所使用 的具體活性成分、所使用的具體可藥用賦形劑等主治醫(yī)師知識與專長范圍 內的因素而變化。
本文所用術語"藥物有效吸收"是指螯合化合物的量足夠高以致可顯 著結合食物中的金屬離子和礦物質，但又足夠低以致與禁食狀態(tài)下的吸收 相比，不會顯著改變利塞膦酸鹽的吸收。即，吸收在與食物一起服用或不
一起服用的情況下是相似的?？紤]到雙膦酸酯吸收的高可變性，在進行約 50%禁食的情況下，所進行的喂食被期望具有藥物有效吸收。
本文所用術語"口服劑型"是指任何旨在經(jīng)由人或其它哺乳動物口腔 遞送或釋放至所述人或其它哺乳動物小腸的藥物組合物。對本發(fā)明目的而 言，遞送形式可以是包含利塞膦酸鹽和螯合劑顆?；蛭⒘５膲浩问?。
術語"單位劑量"或"單位用量，，是指依照可靠的醫(yī)學經(jīng)驗，包含一 定量適于單劑服用的藥物活性物質或營養(yǎng)物質的劑型。本發(fā)明尤其可用于
以片劑和膠嚢形式進行單位劑量服用。
本文所用術語"胃腸道，，涉及消化道，即，從口腔延伸至肛門的長約 三十英尺的肌-膜管。本文所用術語"上胃腸道"是指口腔、咽、食道和 胃。本文所用術語"下胃腸道"是指小腸和大腸。
本文所用術語"小腸，，是指由緊接胃末端部分組成的小腸部分，包括 十二指腸、空腸和回腸，即，腸道緊接胃底十二指腸括約肌末端并最接近 大腸的部分。本文所用術語"大腸，，是指下胃腸道部分，包括升結腸、橫 結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸。
利塞膦酸鹽
本文所用術語"雙膦酸酯，，和"二膦酸酯"包括酸、鹽、酯、水合 物、多晶形體、半水合物、溶劑化物、以及它們的衍生物。本發(fā)明的雙膦
酸酯包括具有1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-l， 1-雙膦酸(利塞膦酸鹽)形 式的那些，如1996年12月10日公布的授予Benedict等人的美國專利 5,583,122; 2002年6月25日公布的授予Cazer等人的美國專利 6， 410， 520 B2中所述。
可用于本發(fā)明的鹽的非限制性實例包括選自由下列組成的組的那些 石成金屬、堿性金屬、銨、和一-、二-、三-或四-C「"-烷基取代的銨。 優(yōu)選的鹽是選自由鈉鹽、鉀鹽和銨鹽組成的組。
本發(fā)明口服劑型中所包含的利塞膦酸鹽量將取決于所選的具體利塞膦 酸鹽形式和連續(xù)的服用時間表，按照此時間表將利塞膦酸鹽服用于患者。 每曰、每周、每月三次、每月兩次和每月一次的連續(xù)服用時間表是適用于 本發(fā)明口服劑型服用方法的非限制性實例。術語"每月三次"或"一月三 次，，是指口服劑型在一個月中被服用三次，即，三次。在一個每月三次的
時間表中，口服劑型可以在連續(xù)三天中服用，或每隔約九至十一天服用一 次。術語"每月兩次"或"一月兩次"是指口服劑型在一個月中被服用兩 次，即，二次。在一個每月兩次的方法中，口服劑型可以在連續(xù)的天中服 用，或每隔約十四至十六天服用一次。術語"每月一次，，或"一月一次，，
是指口服劑型在一個月中被服用一次，即， 一次，也就是說，每隔約28 至31天服用一次。
目前，本領域普通技術人員使用混和命名，例如雙膦酸酯活性成分的 具體重量或百分比對利塞膦酸鹽來說是以無水單鈉鹽為基準。對本發(fā)明來 說，短語"基于無水單鈉鹽的約35mg利塞膦酸鹽、它們的可藥用的鹽、 以及它們的混合物"是指所選的利塞膦酸鹽化合物的量是基于約35mg無 水利塞膦酸單鈉鹽來計算的。
通常，以無水利塞膦酸單鈉鹽為基準，本發(fā)明的口服劑型將包含約 lmg至約250mg的利塞膦酸鹽。以無水利塞膦酸單鈉鹽為基準，本發(fā)明 每日口服劑型包含約lmg至約10mg的利塞膦酸鹽。以無水利塞膦酸單 鈉鹽為基準，每周口服劑型包含約10mg至約70mg,優(yōu)選15mg至約 55mg，更優(yōu)選約35mg至約50mg利塞膦酸鹽。以無水利塞膦酸單鈉鹽為 基準，每月兩次口服劑型包含約20至約120mg,優(yōu)選約75mg至約 90mg利塞膦酸鹽。以無水利塞膦酸單鈉鹽為基準，每月服用三次的口服 劑型包含約15至約90mg，優(yōu)選約50mg至約75mg利塞膦酸鹽。以無 水利塞膦酸單鈉鹽為基準，每月口服劑型包含約50至約280mg，優(yōu)選約 100至約250mg，并且更優(yōu)選約150至約200mg利塞膦酸鹽。在本發(fā)明 的一個實施方案中，所述劑型包含約100%有效量的利塞膦酸鹽，作為等 效的不包含螯合劑的非延時的即時釋放的利塞膦酸鹽片劑。在本發(fā)明的一 個實施方案中，所述劑型還為約145%有效量的利塞膦酸鹽，作為等效的 不包含螯合劑的非延時的即時釋放的利塞膦酸鹽片劑。
螯合劑
本文所用術語"螯合劑"是指包含兩個或多個電子配位原子的分子， 它能與單獨的金屬離子形成配位鍵。術語"螯合劑"被理解為包括螯合劑 以及它們的鹽。例如，術語"螯合劑"包括檸檬酸以及它的鹽形式。
最普遍和最廣泛^^用的螯合劑通過氧或氮配位原子或通過這兩者配位 結合到金屬原子上。其它普遍程度次之的螯合劑通過-SH (硫醇或巰基) 基形式的硫進行配位結合。在第一個配位鍵形成后，每個連續(xù)的結合配位 原子形成一個包含金屬原子的環(huán)。螯合劑可以是二齒的、三齒的、四齒的 等等，這取決于它是否包含兩個、三個、四個或更多的能結合金屬原子的
酉己^f立子。 參見 "Kirk—Othmer Encyclopedia of Chemical Technology"(第4版，2001 )。
在均勻稀釋溶液中，溶劑化金屬離子(例如，鉤)和完全離解形式的 螯合劑形成絡合物的平衡常數(shù)被稱為形成或穩(wěn)定常數(shù)，K。形成常數(shù)的實 際意義在于，當存在等量金屬離子和螯合劑時，高log K值意味著被螯 合金屬離子與未被螯合(或游離)金屬離子的比率高。為了使幾乎所有的 金屬離子與螯合劑而不是雙膦酸酯絡合，螯合劑和雙膦酸酯絡合常數(shù)的更 高比率(或差異，假如K以對數(shù)單位表示)是優(yōu)選的。例如，對等摩爾 量的雙膦酸酯和螯合劑來說，為了使99%的金屬離子絡合于螯合劑，螯 合劑的log K必須比雙膦酸酯-金屬離子絡合物的log K高至少4個單 位。用于促使螯合劑_金屬離子絡合物超過雙膦酸酯-金屬離子絡合物的另 一項技術是加入過量摩爾數(shù)的螯合劑，此技術根據(jù)的是質量作用可促進螯 合劑-金屬離子絡合物形成的規(guī)律。
雖然pH和溶液濃度可能影響形成常數(shù)，但通常螯合劑的log K優(yōu) 選至少等于雙膦酸酯的log K。在其它實例中，螯合劑的log K比雙膦 酸酯的log K高2至5單位。在其它實例中，螯合劑的摩爾含量對雙 膦酸酯摩爾含量來說是過量的。上述實例中的螯合劑對雙膦酸酯存在著至 少2: 1的摩爾比。
螯合劑及其服用形式溶解在水中的量至少是利塞膦酸鹽量的50%。在 其它實例中，螯合劑及其服用形式可具有與利塞膦酸鹽相比同等或更大的 溶解度。
在一個實施方案中，所述螯合劑選自由下列物質組成的組乙二胺四 乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、己二酸、 琥珀酸、賴氨酸、六偏磷酸鈉、以及它們的組合。在另一個實施方案中，
所述螯合劑是乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸、或六偏磷酸 鈉。
本發(fā)明口服劑型中含有的螯合劑量將取決于所選的具體螯合劑或多種 螯合劑(即，螯合劑的混合物)、口服劑型中含有的雙膦酸酯活性成分 量、以及需要遞送螯合劑和/或雙膦酸酯活性成分的小腸具體部分。在攝 取牛奶后，本領域已證實，在經(jīng)過長度起始于小腸并延伸直至小腸末端的
下胃腸道時，鈣濃度降低。參見Mahe, J.等人的"Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in h腿ns，， (Am. J.Clin. Nutr. 56: 410-416, 1992)。胃中的鈣濃度比空腸中的鈣濃度高約10倍，并且比回腸中的鈣濃度 高約40倍。因此，如果利塞膦酸鹽和螯合劑在胃中釋放(與食物一 起)，本發(fā)明的螯合劑量將不足以壓制藥物吸收時的鈣效應。空腸和回腸 中的鈣濃度較低，并且通過在這些鈣含量較低的區(qū)域中針對性釋放劑型， 與釋放在胃中相比，螯合劑可更有效地結合絕大部分的鈣。還期望不僅在 小腸中針對性釋放片劑，而且在包衣溶解后，以即時釋放方式從片芯中釋 放出螯合劑和利塞膦酸鹽。這可使與小腸中鈣濃度有關的螯合劑局部濃度 最大化。在小腸中緩慢或長期遞送螯合劑，不會達到所需的螯合劑局部濃 度，并且這類遞送不能壓制食物效應。
通常，本發(fā)明的口服劑型將包含安全有效量的適于獲得所需螯合效果 的螯合劑，即，在遞送位置從食物中螯合存在于胃腸道中的殘余金屬離 子，而不會在沒有食物的情況下顯著影響雙膦酸酯的吸收。在一個實施方 案中，口服劑型包含每單位劑量約10mg至約lOOOmg的螯合劑。在另一 個實施方案中，口服劑型包含每單位劑量約10mg至約500mg的螯合 劑。當螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉時，優(yōu)選范圍為每單位劑量約55mg至 約500mg,優(yōu)選為約75mg至約250mg。當螯合劑是檸檬酸時，優(yōu)選范圍 為每單位劑量約lOOmg至約970mg,優(yōu)選為約250mg至約500mg。
向小腸的延時遞送
通過控制以下任何一種或多種因素，本領域技術人員可令人滿意地控 制小腸中的遞送最終位置和/或遞送速率 (a)合適的活性成分；
12(b) 崩解劑的類型和含量；
(c) 包衣類型、加到包衣中的賦形劑的類型和含量、和伴隨物期望的 厚度、以及包衣的滲透性(膨脹性)；
(d) 包衣本身和/或包衣片劑、微粒、小珠或顆粒內部的時間依賴性 情況；
(e) 顆粒狀活性成分的粒度；
(f) 包衣本身和/或包衣片劑、微粒、小珠或顆粒內部的pH依賴性 情況；
(g) 螯合劑的粒度或溶解度；
(h) 包衣的溶解速率； (j)片劑的大小或形狀。
此外，多重服用后的片劑藥效應在同等即時釋放片劑藥效的至少75% 范圍內。
小腸中的延時釋放
通過將利塞膦酸鹽遞送至患鈣和磷酸鹽代謝疾病或失調的人或其它哺 乳動物的小腸中，可成功治療所述人或其它哺乳動物。本文所述的新劑型 可實現(xiàn)向小腸的即時釋放，并抑制利塞膦酸鹽在口腔、咽、食道和/或胃 中的不期望釋放，從而抑制這些組織上皮或黏膜層的腐蝕、潰瘍或其它類 似的刺激。
螯合劑和利塞膦酸鹽可被快速釋放，并且盡可能接近于同時釋放。這 導致螯合劑的局部濃度高于食物中的金屬離子?；钚晕镔|被釋放的環(huán)境中 的螯合劑的更高局部濃度可以更有效地絡合食物中的金屬，并有利于雙膦 酸酯的吸收。這可方便地通過單獨片劑來實現(xiàn)。
有多種用于在小腸中針對性釋放利塞膦酸鹽和螯合劑的方法適用于本 發(fā)明。用于遞送至小腸的方法方法非限制性實例包括pH觸發(fā)遞送體系和 時間依賴性遞送體系。
pH觸發(fā)遞送體系
本發(fā)明的一個實施方案涉及用 一種物質包衣(或換句話講膠嚢包封) 利塞膦酸鹽和螯合劑，所述物質直到到達腸道中的具體期望位置才會被腸 胃流體破壞以釋放利塞膦酸鹽和螯合劑。在一個實施方案中，藥物組合物
的延時釋放通過用一種物質包衣利塞膦酸鹽和螯合劑的片劑、膠嚢、微 粒、或顆粒來完成，所述物質是pH依賴性的，即，所述物質在通常存在 于小腸中、但不存在于上胃腸道中(即，嘴、口腔、咽、食道或胃)的 pH下纟皮《皮壞或溶解。
在一些實例中，可能期望利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中的具體位置被 釋放。在其它實例中，可能期望在小腸中的不同位置獨立地釋放利塞膦酸 鹽和螯合劑。例如，可能期望在空腸中釋放螯合劑，而在回腸中釋放利塞 膦酸鹽。當期望將利塞膦酸鹽和螯合劑一起或分別針對性釋放到小腸中的 具體位置上時，所選的包衣物質和/或用所選包衣物質或其它可藥用賦形 劑來包衣或結合利塞膦酸鹽和螯合劑的方法可能不同，或可如本文所述或 通過本領域技術人員已知的任何方法來更改。
不同利塞膦酸鹽活性成分，例如酸式鹽、與磷酸基團形成的鹽(例 如，堿金屬鹽、堿土金屬鹽等)和酯(例如，烷基、鏈烯基、芳基、芳烷 基)，其溶解度、酸度和水解敏感性可以被用作選擇正確包衣的指導。此 外，可以根據(jù)所需的釋放模式，通過向活性成分中加入適宜的緩沖劑，而
在被涂敷的片劑、微?；蝾w粒中產(chǎn)生適宜的pH條件。
利用pH依賴性腸溶衣物質，將本發(fā)明的一個實施方案遞送至小腸， 所述腸溶衣物質是由部分甲酯化的曱基丙烯酸聚合物制得的。所述口服劑
任何在pH低于5.5的情況下不溶解(即，通常存在于口腔、咽、 食道和胃中的pH)、但是在pH介于約5.5至約6.5之間情況下 (即，存在于小腸中的pH)可溶解的腸溶衣均能被用于本發(fā)明的實施 中。因此，當期望實現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑向小腸的遞送時，任何在pH低 于5.5的情況下完全或部分不溶解并在pH為約5.5至約6.5情況下 可溶解的腸溶衣是適用的。
腸溶衣必須以足夠的厚度被施用到壓片或膠嚢(例如，明膠、淀粉或 羥丙基曱基纖維素)上，以便整個包衣不會在pH低于5.5的腸胃流體 中溶解，但可在pH高于約5.5且低于約6.5的情況下溶解。賦形劑包 衣的溶解或崩解通常直到被包衣的劑型進入小腸時才發(fā)生。
期望任何顯示具有所需pH依賴性溶解度特征的陰離子聚合物能在本 發(fā)明的應用中被用作腸溶衣，以實現(xiàn)雙膦酸酯和螯合劑至小腸的遞送。選 擇的包衣必須與所選的具體利塞膦酸鹽活性成分相容。用于本發(fā)明的優(yōu)選 聚合物是陰離子羧基聚合物。尤其優(yōu)選的聚合物是丙烯酸類聚合物，更優(yōu) 選部分曱酰化的曱基丙烯酸聚合物，其中游離陰離子羧基對酯基的比率是
約1: 1。
尤其適用的曱基丙烯酸聚合物是Eudragit L ，尤其是Eudragit L 30 D-55 和Eudragit L 100-55 ,生產(chǎn)于R6hm Pharma GmbH and Co. KG， Darmstadt, Germany。在Eudragit L 30 D-55 中，游離羧基與酯 基的比率為約1:1。此外，所述共聚物已知在pH低于5.5、通常為1.5 至5.5 (即，通常存在于上胃腸道流體中的pH)的胃腸道流體中是不溶 解的，但是易溶于pH高于5. 5的(即，通常存在于小腸流體中的pH) 的胃腸道流體中。
包衣能并且通常將會包含增塑劑，并且可能包含其它包衣賦形劑例如 著色劑、表面活性劑、滑石和/或硬脂酸鎂，許多上述賦形劑是包衣領域 所熟知的。具體地講，陰離子羧基丙烯酸類聚合物通常將包含按重量計 10%至25%的增塑劑，尤其是檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬 酸三乙酯、鄰苯二曱酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇乙 ?；瘑嗡岣视王ズ透视腿宜狨ァＪ褂贸Ｒ?guī)包衣技術，例如流化床或盤包 衣，來施用所述包衣。包衣必須足夠厚，以確保口服劑型保持基本完整， 直到到達小腸中的期望遞送位置。
固體口服劑型可以是被涂敷的壓片形式，所述壓片包含雙膦酸酯活性 成分和螯合劑的微粒或顆粒，或者是被涂敷的或未被涂敷的軟膠嚢或硬膠 嚢形式(例如，明膠、淀粉或羥丙基曱基纖維素)，所述膠嚢包含雙膦酸 酯活性成分和螯合劑的小珠或顆粒，這些小珠或顆粒本身是包腸溶衣的。 在本發(fā)明的一個實施方案中，片劑是被壓縮的，并且片劑是被包腸溶衣 的。
適宜的腸溶衣物質包括Eudragit L-100 、 Eudragit L 30 D-55 、 乙酸鄰苯二曱酸纖維素、紫膠或任何可在pH為約5.5至約6.5情況下 溶解的腸溶衣物質。使用本領域技術人員已知的多種噴涂技術來施用腸溶
衣。腸溶衣還可以包含一種或多種可藥用的賦形劑，包括但不限于滑石、 檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、吐溫80 (聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸
酯，購自Sigma Chemical CO. ， St. Louis, MO)、蓖麻油。所述腸;容衣 被施用到片芯上，以提供2.5%至40%的重量增益。
所述片劑芯包含雙膦酸酯活性成分、螯合劑，并且可以包含一種或多 種可藥用的賦形劑。適宜的賦形劑包括但不限于結晶纖維素、乳糖、磷酸 氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、蔗糖、淀粉、氧化鎂、乙醇酸淀粉鈉 和月桂基硫酸鈉。
依賴時間的遞送體系
在本發(fā)明的另一個實施方案中，通過使用依賴時間的遞送體系實現(xiàn)利 塞膦酸鹽和螯合劑向小腸的遞送。假設胃排空后的傳遞時間確定，藥物和 /或螯合劑能被針對性釋放到小腸的多個部分中。適用于本發(fā)明的時間依 賴性遞送體系的方法包括〗旦不限于如Pulsincap ( Scherer DDS ， Strathclyde , 英國)、Time Clock ( Zambon Group, Milan, 意大 利)、和SyncroDose (Penwest, Patterson, NY)這才羊的i殳計、以及多種 隨時間降解以釋放片劑內含物的包衣，片劑內含物例如羥丙基曱基纖維 素、羥丙基纖維素或任何合適的水凝膠。
在本發(fā)明的一個實施方案中，時間依賴性設計Pulsincap 被用于將 活性成分和螯合劑針對性遞送至小腸中。活性成分和其它賦形劑(包括螯 合劑)，通過被水溶性封蓋覆蓋的水凝膠塞，被包含于Pulsincap 水不 溶性膠嚢中。整個劑型被任選地涂敷腸溶衣物質，以保護劑型在通過上胃 腸道時不降解。當患者吞下Pulsincap 劑型時，水溶性封蓋溶解，并使 水凝膠塞暴露于胃和/或腸流體中。然后，水凝膠封蓋膨脹，最終爆裂露 出膠嚢主體，從而釋放膠嚢內容物。通過改變水凝膠塞的性質，膠嚢內容 物可^皮針對性釋放到小腸的具體區(qū)域中。參見Watts, Peter J. & Illum， Lisbeth的"Drug Dev. and Indus. Pharm. ，， 23 (9): 893至 917頁(1997)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，施用依賴時間的包衣覆蓋壓片，然后施 用腸溶衣，覆蓋依賴時間的包衣。這被用于將活性成分和螯合劑針對性遞 送至小腸中。所述活性成分和其它賦形劑(包括螯合劑)被包含于片芯
中。整個劑型被依賴時間的包衣涂敷，然后被腸溶衣涂敷。腸溶衣物質用 于保護劑型在通過上胃腸道時不降解。當患者吞下劑型時，在劑型離開胃 后腸溶衣溶解，然后片芯開始膨脹。最后，在預先確定的時間內和在小腸 流體中，依賴時間的包衣破裂，并將片芯內容物釋放到小腸中。通過改變 片芯、依賴時間的包衣和/或腸溶衣，片劑內容物能被針對性釋放到小腸 的具體區(qū)域中。
可藥用的賦形劑
可藥用的賦形劑包括但不限于聚合物、樹脂、增塑劑、填充劑、潤滑 劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、溶劑、共溶劑、表面活性劑、緩沖劑體 系、防腐劑、甜味劑、調味劑、藥品級染料或顏料、螯合劑、粘度劑、以 及它們的組合。可藥用的賦形劑能被用在制備口服劑型的任何組分中，即 片芯或包衣。
可用于本發(fā)明的那些調味劑、染料和顏料包括但不限于描述于藥物賦
形劑手冊中(第4版，Pharmaceutical Press 2003 )的那些調味劑、染 泮+和顏津+。
合適的共溶劑包括但不限于乙醇、異丙醇和丙酮。
合適的表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯、二曱基硅油乳液、月桂基硫酸鈉、吐溫80 和羊毛脂的酯類與醚類。
合適的防腐劑包括但不限于酚、對羥基苯曱酸烷基酯、苯曱酸及其 鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、三氯丁醇、千醇、乙基汞硫代水楊酸 鈉、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝曱酚汞、烷基千基二曱基氯化銨、氯化十六 烷基吡啶鎗、對羥基苯曱酸曱酯和對羥基苯曱酸丙酯。
合適的填充劑包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、麥芽糖糊精和微晶纖 維素。
合適的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯 二曱酸二丁酯、蓖麻油、乙?；瘑嗡岣视王?，和甘油三乙酸酯。
適宜的聚合物包括但不限于乙基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯 二甲酸羥丙基曱基纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙 烯酯、和Eudragit L 30—D、 Eudragit L 100—55 (綠m Pharma GmbHand Co. KG ， Darmstadt , Germany )、 以及 Acryl-EZE 和 Sureteric (Col orcon， Inc., West Point, Pa.)。
合適的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。
使用方法
技術領域：
本發(fā)明還涉及一種治療或預防特征在于不正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病 的方法，所述方法包括使需要其的人或其它哺乳動物服用安全有效量的藥 物組合物，所述藥物組合物經(jīng)由本文所述的口服劑型被遞送至所述人或其 它哺乳動物。
特征在于不正常鈣和磷酸鹽代謝的疾病包括但不限于骨質疏松、帕哲 病(畸形性骨炎)、曱狀旁腺機能亢進、惡性胂瘤高血鈣癥、溶骨性骨轉 移、進行性骨化性肌炎、全身性4丐質沉著、和諸如關節(jié)炎、神經(jīng)炎、滑嚢 炎、肌腱炎以及其它炎癥的病癥，所述病癥使涉及的組織偏向于磷酸鈣沉積。
本發(fā)明的口服劑型適于按照連續(xù)的服用間隔服用，所述服用間隔為每 曰一次、每周一次、每月三次、每月兩次和每月一次。 套盒
本發(fā)明包括尤其可用于將本文所述口服劑型按照連續(xù)服用時間表服 用的套盒，所述服用時間表為每日一次、每周一次、每月三次、每月兩次 或每月一次。上述套盒包含一種和多種口服劑型，所述口服劑型包含利塞 膦酸鹽、螯合劑和用于促進依從本發(fā)明方法的方法。上述套盒提供一種方 便有效的方法，以用于確保接受治療的受試者以正確的劑量和正確的方法 服用合適的口服劑型。上述套盒的順從性方法包括依照本發(fā)明方法促進活 性物質服用的任何方法。這種順從性方法包括，用法說明書、包裝和分配 組件、以及它們的組合。所述套盒還可包含用于幫助記憶的組件，包括但 不限于一周的天數(shù)列表、編號、說明圖表、箭頭、盲文、日歷貼紙、提醒 卡、或其它具體由患者選擇的組件。包裝和分配組件的實例是本領域熟知 的，包括1988年8月2日公布的Flora等人的美國專利4,761,406;和 1989年3月14日/>布的Uchtman的美國專利4,812,311中所描述的那些。任選地，所述套盒能包含至少一種包含利塞膦酸鹽和螯合劑的口服劑 型，以及至少一種包含伴隨性營養(yǎng)物質的口服劑型。優(yōu)選的營養(yǎng)物質是輛 和/或維生素D。適用于本發(fā)明的口服劑型鈣包括膠嚢、壓片、咀嚼片， 等等。適用于本發(fā)明的典型鈣鹽形式包括但不限于碳酸鈣、檸檬酸鈣、蘋 果酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸 鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈣。在一個實施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括含有
400mg至1500mg 4丐的片劑。
本文所用術語"維生素D"是指可以作為營養(yǎng)物質對哺乳動物服用的 任何形式的維生素D。維生素D在體內代謝，以提供常被稱為"活化" 形式的維生素D。術語"維生素D"可包括活化和未活化形式的維生素 D,以及這些形式的前體和代謝物。這些活化形式的前體包括維生素D2 (鉀化醇，在植物中產(chǎn)生)和維生素D3 (膽骨化醇，在皮膚中產(chǎn)生，存 在于動物來源并且用于強化食物)。維生素D2和D3在人身上具有相似 的生物學功效。維生素D2和D3的非活化代謝物包括羥基化形式的維生 素D2和D3。因為活化的維生素D類似物對哺乳動物具有毒性，所以它 們不能在間歇的時間內大劑量服用。然而，非活化的維生素D2、維生素 D3、以及它們的代謝物，可以在間歇的基礎上以比"活化"形式的維生素 D更大的劑量服用，并且沒有毒性。在一個實施方案中，本發(fā)明的套盒可 以包括含有100IU至10, OOOIU維生素D的片劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的套盒可以包括一種或多種包含鈣和維 生素D的營養(yǎng)物質片劑。在另一個實施方案中，營養(yǎng)物質的單位劑量包 含約600mg 4丐和約400IU維生素D。
以下非限制性實施例說明了本發(fā)明的制劑、方法和使用。
實施例
實施例I
含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸-容衣片劑
通過制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后 將所述包衣組合物施用到所述片劑中，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙 酸的包腸溶衣片劑。
制備涂料形式的腸溶衣組合物，每片包含以下賦形劑
腸溶衣懸浮液
成分
Eudragit L 30 D-55 (濕基) (由R6hm Pharma GmbH and Co.
Germany生產(chǎn))
檸檬酸三乙酯 滑石
紅色氧化鐵 二曱基硅油乳液(30W 聚山梨酸酯80 純化水
KG，
143. 3mg Darmstadt ，
6. 45mg 21. 5mg 0. 22mg 0. 43mg 0. 43mg 307.7mg
用以下方法制備腸;容衣
通過在攪拌的同時，將聚山梨酸酯80、磨碎的氧化鐵和滑石加入到 約三分之二的純化水中，來制備顏料懸浮液。將懸浮液攪拌至少兩小時。 將30%的二曱基硅油乳液和剩余的水加入到顏料懸浮液中，并攪拌至少 45分鐘?；旌螮udragit L 30 D-55溶液和檸^f蒙酸三乙酯，并攪拌至少 45分鐘。然后，將顏^"懸浮液加入到Eudragit溶液中，并攪拌30至 60分鐘。篩濾所得包衣懸浮液，并在包衣過程中混和。將片芯轉移到包 衣盤中并預熱，同時不定期晃動。使用典型的盤包衣方法涂敷片劑，直至 涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片劑冷卻，并收集到合適容器中。
通過將以上組合物噴涂到包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片上， 獲得了 30% (總固體量)的包衣重量增益，所述壓片在下文部分B中制 備。
B.包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片
將在上文部分A中制備的腸溶衣懸浮液噴涂到35mg利塞膦酸鹽片 劑上，每片片劑重240mg并包含
活性組分
利塞膦酸鈉 35mg* 螯合劑
乙二胺四乙酸二鈉 lOOmg 賦形劑
微晶纖維素 85. 8mg
6mg 12mg 1. 2mg
*此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。 按以下方法，制備具有上文所述組成的片劑
使所述利塞膦酸鈉、依地酸二鈉、乙醇酸淀粉鈉和微晶纖維素通過研 磨機，并加入到配有增強桿的攪拌機中。在增強桿開啟的情況下，將混合 物攪拌約十分鐘。篩濾硬脂酸和硬脂酸鎂，并加入到攪拌機中。在增強桿 關閉的情況下，將共混物攪拌約3分鐘。使用適宜的壓片機，將共混物 壓制成片劑。
實施例II
含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑
按照下述方法，使用與實施例I所述方法類似的方法，制備包含利 塞膦酸鈉的包腸溶衣片劑。
制備涂料形式的包衣組合物，每片包含以下賦形劑
成分
Acryl EZE (由 200mg
Colorcon, Inc., West Point, Pa.生產(chǎn))干固體
純化水 950mg
通過常規(guī)的盤包衣方法，使片劑獲得40%重量增益的包衣重量，片 劑包含150mg利塞膦酸鹽和75mg乙二胺四乙酸，使得最終每片橢圓片 劑重500mg。每片片劑的組成如下
活性組分
利塞膦酸鈉 150mg* 螯合劑
乙二胺四乙酸二鈉 75mg 賦形劑
甘露糖醇 lOOmg
淀粉1500 159mg
二氧化石圭 lmg
硬脂酸 15mg
乙醇酸淀粉鈉
硬脂酸
硬脂酸鎂
此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。
實施例III
含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑
通過制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后 將所述包衣組合物施用到所述片劑中，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙 酸的包腸溶衣片劑。
制備涂料形式的腸溶衣組合物，每片包含以下賦形劑
A. 腸溶衣懸浮液 成分
Eudragit L 30 D—55⑧(濕基)51. 37mg
(由R6hm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt,
Germany生產(chǎn))
檸檬酸三乙酯 L54mg 滑石 11.56mg 紅色氧化鐵 0.0 2mg
二曱基石圭油乳液(30%) 0. 05mg
聚山梨酸酯80 0. 15mg
純化水 79. 21mg
用以下方法制備腸溶衣
通過在攪拌的同時，將聚山梨酸酯80、磨碎的氧化鐵和滑石加入到 約三分之二的純化水中，來制備顏料懸浮液。將懸浮液攪拌至少兩小時。 將30%的二曱基硅油乳液和剩余的水加入到顏料懸浮液中，并攪拌至少 45分鐘?；旌螮udragit L 30 D-55溶液和檸4蒙酸三乙酯，并攪拌至少 45分鐘。然后，將顏料懸浮液加入到Eudragit溶液中，并攪拌30至 60分鐘。篩濾所得包衣懸浮液，并在包衣過程中混和。將片芯轉移到包 衣盤中并預熱，同時不定期晃動。使用典型的盤包衣方法涂敷片劑，直至 涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片劑冷卻，并收集到合適容器中。
通過將以上組合物噴涂到包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片上， 獲得了約10% (總固體量)的包衣重量增益，所述壓片在下文部分B中 制備。
B. 包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片
將在上文部分A中制備的腸溶衣懸浮液噴涂到35mg利塞膦酸鹽片 劑上，每片片劑重290mg并包含
活性組分
利塞膦酸鈉 35mg* 螯合劑
乙二胺四乙酸二鈉 lOOmg 賦形劑
ProSolv SMCC 90 131. 8mg
硬脂酸 14. 5mg
乙醇酸淀粉鈉 7. 25
硬脂酸鎂 1. 5mg
'此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。
按以下方法，制備具有上文所述組成的片劑
^f吏所述利塞膦酸鈉、依地酸二鈉、乙醇酸淀4分鈉、％ ProSolv SMCC90、 硬脂酸和％硬脂酸鎂通過研磨機，并加入到配有增強桿的攪 拌機中。在增強桿開啟的情況下，將混合物共混約二十分鐘，然后碾壓并 研磨。加入剩余的ProSolv SMCC90和硬脂酸，并再攪拌10分鐘。篩濾 剩余的硬脂酸鎂，并與顆粒一起加入到共混物中。在增強桿關閉的情況 下，將共混物攪拌約3分鐘。使用適宜的壓片機，將共混物壓制成片 劑。
實施例IV
含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑
通過制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后 將所述包衣組合物施用到所述片劑中，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙 酸的包腸溶衣片劑。
制備涂料形式的腸溶衣組合物，每片包含以下賦形劑
A. 腸溶衣懸浮液 成分
Eudragit L 30 0_55@(濕基) 66. 10mg
(由R6hm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt,
Germany生產(chǎn))
4寧檬酸三乙酯 1.99mg
滑石
黃色氧化鐵
白色Chromatone
二甲基硅油乳液(30W
聚山梨酸酯80
純化水
14. 87mg 0. 02mg 0. 07
0. 06mg 0. 20mg 101.89mg
用以下方法制備腸溶衣
通過在攪拌的同時，將聚山梨酸酯80、磨碎的氧化鐵、白色 Chromatone和滑石加入到約三分之二的純化水中，來制備顏料懸浮液。 將懸浮液攪拌至少兩小時。將30%的二曱基硅油乳液和剩余的水加入到 顏料懸浮液中，并攪拌至少45分鐘。混合Eudragit L 30 D-55溶液和 檸檬酸三乙酯，并攪拌至少45分鐘。然后，將顏料懸浮液加入到 Eudragit溶液中，并攪拌30至60分鐘。篩濾所得包衣懸浮液，并在 包衣過程中混和。將片芯轉移到包衣盤中并預熱，同時不定期晃動。使用 典型的盤包衣方法涂敷片劑，直至涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片 劑冷卻，并收集到合適容器中。
通過將以上組合物噴涂到包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片上， 獲得了約9% (總固體量)的包衣重量增益，所述壓片在下文部分B中制 備。
B. 包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片
將在上文部分A中制備的腸溶衣懸浮液噴涂到50mg利塞膦酸鹽片 劑上，每片片劑重414. 3mg并包含
活性組分
利塞膦酸鈉
螯合劑
乙二胺四乙酸二鈉 賦形劑
ProSolv SMCC 90 硬脂酸 乙醇酸淀粉鈉 硬脂酸鎂
188. 3mg 20. 7mg 10. 4 2. 0mg
142. 9mg
此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。
按以下方法，制備具有上文所述組成的片劑
^f吏所述利塞膦酸鈉、依地酸二鈉、乙醇酸淀^f分鈉、X ProSolv SMCC90、 ％硬脂酸和V2硬脂酸鎂通過研磨機，并加入到配有增強桿的攪 拌機中。在增強桿開啟的情況下，將混合物共混約二十分鐘，然后碾壓并 研磨。加入剩余的ProSolv SMCC90和硬脂酸，并再攪拌10分鐘。篩濾 剩余的硬脂酸鎂，并與顆粒一起加入到共混物中。在增強桿關閉的情況 下，將共混物攪拌約3分鐘。使用適宜的壓片機，將共混物壓制成片 劑。
實施例V
含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑
通過制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后 將所述包衣組合物施用到所述片劑上，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙 酸的包腸溶衣片劑。
制備涂料形式的腸溶衣組合物，每片包含以下賦形劑
150mg
KG,
lOmg 30mg 0. lmg 250mg
用以下方法制備腸溶衣
將滑石和黑色氧化鐵加入到一部分純化水中，并攪拌直至均勾。持續(xù) 攪拌，并加入檸檬酸三乙酯。接著，使所得顏料懸浮液通過篩網(wǎng)或適宜的 研磨4幾，以打碎附聚物。篩濾Eudragit L 30 D-55 ,然后加入到適宜的 容器中，并用一部分純化水稀釋。然后將顏料懸浮液加入到經(jīng)稀釋的 Eudragit懸浮液中，并且攪拌直至均勻。
在一個適宜的包衣盤中，將如下所述的包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙 酸的壓片(10kg)加熱至約30°C至35°C。以每分鐘約30克的速度，將
A. 腸溶衣懸浮液 成分
Eudragit L 30 D-55 (濕基) (由R6hm Pharma GmbH and Co. Darmstadt, Germany生產(chǎn)) 檸檬酸三乙酯 滑石
黑色氧化鐵 純化水
腸溶衣懸浮液噴涂到片劑上。當噴涂過程完成時，降低溫度，取出片劑，
并在30°C至35°C下干燥約1小時。
通過將以上組合物噴涂到包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片上， 獲得了 35% (總固體量)的包衣重量增益，所述壓片在下文部分B中制 備。
B.包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片
將在上文部分A中制備的腸溶衣懸浮液噴涂到5mg利塞膦酸鹽片劑 上，每片片劑重240mg并包含
* 此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。 按以下方法，制備具有上文所述組成的片劑
通過將利塞膦酸鹽活性成分和乙二胺四乙酸與％的微晶纖維素一起 篩濾到雙筒攪拌機中，來制備片劑。然后，將攪拌共混物，直至均勻。然 后，加入％的硬脂酸，并進一步攪拌共混物。然后滾筒碾壓并研磨共混 物。加入剩余的微晶纖維素和乙醇酸淀粉鈉，并攪拌直至均勻。然后，加 入剩余的硬脂酸，并攪拌直至獲得足夠的潤滑度。然后，在旋轉壓片機上 壓制片劑。
實施例VI
包含利塞膦酸鹽和檸檬酸鈉的時間依賴性包腸溶衣片劑。 通過制備兩層包衣組合物和包含利塞膦酸鹽和檸檬酸鈉的壓片，然后
將所述包衣組合物施用于所述壓片，制備包含利塞膦酸鹽和檸檬酸鈉的時
間依賴性包腸溶衣片劑。
制備聚合物形式的第一層(時間依賴性包衣層)包衣組合物，每片包
含以下賦形劑
活性組分
利塞膦酸鈉
螯合劑
乙二胺四乙酸二鈉
賦形劑
微晶纖維素
乙醇酸淀粉鈉
硬脂酸
149. 5mg 9mg 1. 5mg
75. Omg
酸可溶性包衣層 成分
乙基纖維素 癸二酸二丁酯
復Omg 8mg 2 5 Omg 7 Omg
曱苯 乙醇
用以下方法制備酸可溶性包衣
在攪拌的同時，通過將乙基纖維素加入到約三分之二的曱苯乙醇混 合物中，來制備溶液。將所述溶液攪拌至少兩小時。加入癸二酸二丁酯， 并再攪拌兩小時。篩濾所得包衣溶液，并在包衣過程中混和。
B. 腸溶衣懸浮液
用以下方法制備腸溶衣
在攪拌的同時，通過將磨碎的氧化鐵和滑石加入到約三分之二的純化 水中，來制備顏料懸浮液。將懸浮液攪拌至少兩小時?；旌螮udragit L 30 D-55溶液和檸檬酸三乙酯，并攪拌至少45分鐘。然后，將顏料懸浮 液加入到Eudragit溶液中，并攪拌30至60分鐘。篩濾所得包衣懸浮 液，并在包衣過程中混和。
將壓片轉移到包衣盤中并預熱，同時不定期晃動。使用典型的盤包衣 方法，用時間依賴性包衣、繼之以腸溶衣懸浮液，來涂敷壓片，直至已涂 敷了所需量的包衣溶液。然后，使片劑冷卻，并收集到合適容器中。
通過將上文組合物(A和B)噴涂到下文部分C中制備的包含利塞 膦酸鹽和檸檬酸鈉的壓片上，時間依賴性包衣可獲得10%的包衣重量增 益，腸溶衣可獲得13%的包衣重量增益(與片芯重量相比的總固體物 質)。
成分
Eudragit L 30 D-55(濕基) (由R6hm Pharma GmbH and Co. KG
15 Omg
Darmstadt, Germany生產(chǎn))
檸檬酸三乙酯 6. Omg
滑石 15. Omg
紅色氧化鐵 0. 25mg
純孑匕水 2 6 OmgC. 包含利塞膦酸鹽和檸檬酸鈉的壓片
將上文部分A與B中制備的酸可溶性包衣和腸溶衣懸浮液噴涂到
5mg利塞膦酸鹽片劑上，每片片劑重500mg并包含
活性組分
利塞膦酸鈉 5mg* 螯合劑
檸檬酸鈉 250mg 賦形劑
微晶纖維素 109. 5mg
交聯(lián)羧曱纖維素鈉 25.0mg
甘露糖醇 lOOmg
硬脂酸鎂 0. 5mg
聚乙烯吡咯烷酮 10mg
純化水 100. Omg
*此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。 按以下方法，制備具有上文所述組成的片劑
使所述利塞膦酸鈉、種檬酸鈉、微晶纖維素、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、甘 露糖醇和聚乙烯吡咯烷酮通過研磨機，并加入到配備增強桿的攪拌機中。 在增強桿開啟的情況下，將共混物攪拌約十分鐘，并加入純化水，粒化 15分鐘。混合物在30°C下千燥過夜，通過研磨機。篩濾硬脂酸鎂，并 加入到攪拌機中。在增強桿關閉的情況下，將共混物攪拌約3分鐘。使 用適宜的壓片機，將共混物壓制成片劑。
實施例VII
包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的時間依賴性遞送片劑 通過制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后
將所述包衣組合物施用到所述片劑中，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙
酸的時間依賴性遞送片劑。
制備包衣組合物，每片包含以下賦形劑
A. 包衣懸浮液 賦形劑
卡洛巴蠟 80mg 蟲奪蟲昔 35mg
聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯 llmg 輕丙基曱基纖維素 24mg 純化水 500 mL
用以下方法制備包衣
將所述卡洛巴蠟、蜂蠟、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯和羥丙基曱
基纖維素加入到60°C的純化水中，并攪拌3小時。篩濾所得包衣混合 物，并在包衣過程中混和。將片芯轉移到包衣盤中并預熱，同時不定期晃 動。使用典型的盤包衣方法涂敷片劑，直至已涂敷了所需量的包衣溶液 (60°C)。然后，使片劑冷卻，并收集到合適容器中。
通過將以上組合物噴涂到包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片上， 獲得了 30% (總固體量)的包衣重量增益，所述壓片在下文部分B中制 備。
B. 包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片
將上文部分A中制備的包衣懸浮液噴涂到35mg利塞膦酸鹽片劑 上，每片片劑重500mg并包含
活性組分
利塞膦酸鈉 35mg* 螯合劑
乙二胺四乙酸二鈉 150mg 賦形劑
微晶纖維素 50mg
噴霧干燥的乳糖 2"mg
乙醇酸淀粉鈉 15mg
硬脂酸鎂 5mg
* 此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。 按以下方法，制備具有上文所述組成的片劑
使所述利塞膦酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、微晶纖維素、噴霧干燥的乳 糖和乙醇酸淀粉鈉通過研磨機，并加入到配備增強桿的攪拌機中。在增強 桿開啟的情況下，將混合物攪拌約十分鐘。篩濾硬脂酸鎂，并加入到攪拌 機中。在增強桿關閉的情況下，將共混物攪拌約3分鐘。使用適宜的壓 片機，將共混物壓制成片劑。
實施例VIII
含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包腸溶衣片劑
通過制備包衣組合物與包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的壓片，然后 將所述包衣組合物施用到所述片劑中，制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙 酸的包腸溶衣片劑。
制備涂料形式的腸溶衣組合物，每片包含以下賦形劑
用以下方法制備腸溶衣
通過在攪拌的同時，將聚山梨酸酯80、磨碎的氧化鐵和滑石加入到 約三分之二的純化水中，來制備顏料懸浮液。將懸浮液攪拌至少兩小時。 將30%的二曱基硅油乳液和剩余的水加入到顏料懸浮液中，并攪拌至少 45分鐘?；旌螮udragit L30 D-55 溶液和檸檬酸三乙酯，并攪拌至少 45分鐘。然后，將顏津+懸浮液加入到Eudragit溶液中，并攪拌30至 60分鐘。篩濾所得包衣懸浮液，并在包衣過程中混和。將片芯轉移到包 衣盤中并預熱，同時不定期晃動。使用典型的盤包衣方法涂敷片劑，直至 涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片劑冷卻，并收集到合適容器中。
將在上文部分A中制備的腸溶衣懸浮液噴涂到35mg利塞膦酸鹽片 劑上，如實施例IB所述制備的片劑每片重240mg。
實施例IX
包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸二鈉的包腸溶衣軟明月交膠嚢
A. 腸溶衣懸浮液 成分
Eudragit L 30 D-55 (濕基) (由R6hm Pharma GmbH and Co
47. 8mg KG, Darmstadt, Germany
生產(chǎn))
檸檬酸三乙酯 滑石
紅色氧化鐵
二曱基硅油乳液(3oy。)
聚山梨酸酯80
純化水
2. 15mg 7. 17mg 0. 07mg 0. 14mg 0. 14mg 102. 6mg
通過制備包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的包衣組合物和軟明膠膠 嚢，然后將所述包衣組合物施用至所述軟明膠膠嚢，制備包含利塞膦酸鹽 和乙二胺四乙酸的包腸溶衣的月交嚢。
制備涂料形式的腸溶衣組合物，每片包含以下賦形劑
A. 腸溶衣懸浮液 賦形劑
Eudragit L 30 D-55 (濕基) (由R6hm Pharma GmbH and Co. 鄰苯二曱酸二丁酯 滑石
紅色氧化鐵 二曱基硅油乳液(30W 聚山梨酸酯80 純化水
200. Omg KG, Darmstadt, 10. Omg 30. Omg 0. 25mg 0. 5 Omg 0. 5 Omg 35 Omg
Germany生產(chǎn))
用以下方法制備腸溶衣
通過在攪拌的同時，將聚山梨酸酯80、磨碎的氧化鐵和滑石加入到 約三分之二的純化水中，來制備顏料懸浮液。將懸浮液攪拌至少兩小時。 將30%的二曱基硅油乳液和剩余的水加入到顏料懸浮液中，并攪拌至少 45分鐘?；旌螮udragit L 30 D-55溶液和鄰苯二甲酸二丁酯，并攪拌 至少45分鐘。然后，將顏料懸浮液加入到Eudragit溶液中，并攪拌 30至60分鐘。篩濾所得包衣懸浮液，并在包衣過程中混和。將軟明膠 膠嚢轉移到包衣盤中并預熱，同時不定期晃動。使用典型的盤包衣方法來 涂敷軟明膠膠嚢，直到已涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使膠嚢冷卻， 并收集到適宜的容器中。
通過上文組合物噴涂到包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的軟明膠膠嚢 上，獲得了 13% (總固體量)的包衣重量增益，所述軟明膠膠嚢在下文部 分B中制備。
B. 包含利塞膦酸鹽和乙二胺四乙酸的軟明膠膠嚢
將在上文部分A中制備的腸溶衣懸浮液噴涂到50mg利塞膦酸鹽軟 明膠膠嚢上，每個膠嚢重764mg并包含 填充組合物
利塞膦酸鈉 50mg*
油酰聚乙二醇-6甘油酯 370mg
膠態(tài)二氧化硅 5mg
乙二胺四乙酸二鈉 125mg
總計 550mg 凝膠外殼組合物
明膠 123. 4mg
甘油 44. lmg
酐化的液體山梨醇(特定山梨醇，76%) 27. lmg
純化水 17. lmg
二氧化鈦 1. Omg
FD&C紅色40號，E129 0. 96mg
FD&C藍色1號，E1 33 0. 30mg
總計 214mg
總膠囊重量 764mg
*此量基于無水利塞膦酸單鈉鹽進行計算。
如下制備具有上述組成的軟明膠膠囊
將油酰聚乙二醇-6甘油酯加入到配備高架攪拌器的懸浮液罐中。使 利塞膦酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、膠態(tài)二氧化硅通過研磨機，并在持續(xù)攪 拌下加入到油酰聚乙二醇-6甘油酯中。將混合物攪拌約60分鐘。然 后，使共混物除去氣泡，并準備填充到膠嚢中。在攪拌的同時，在一個加 熱真空容器中混合甘油、特定山梨醇和純化水。加熱，直至溫度達到至少 80°C，然后加入明膠并攪拌75分鐘。檢查凝膠團塊，以使顆粒完全溶 解。假如需要的話，持續(xù)加熱并攪拌，直至觀察不到未溶解的顆粒。使凝 膠團塊除去氣泡，然后在持續(xù)攪拌下，加入二氧化鈦、FD&C紅色40號 和FD&C藍色1號。將凝膠團塊排放到加熱的凝膠儲存罐中，用于隨后 的加工處理。然后在軟明膠膠囊填充機上，膠嚢包封填充物質。
實施例X
向一名診斷患有絕經(jīng)后骨質疏松癥的65kg女性患者，開具如實施例 I所述的包腸溶衣口服劑型處方， 一周服用一次，所述處方包含35mg利 塞膦酸鹽和lOOmg乙二胺四乙酸二鈉?；颊吲c早餐一起服用口服劑型，
每周一次。利塞膦酸鹽的吸收量等于禁食狀態(tài)下吸收35mg即時釋放片劑 中利塞膦酸鹽的量。 實施例XI
向一名診斷患有前列腺癌和高骨轉化率疾病的70kg男性患者，開具 如實施例I所述的包腸溶衣口服劑型處方， 一周服用一次，所述處方包 含35mg利塞膦酸鹽和150mg檸檬酸?；颊呙恐芊?一次口服劑型，睡 前立即服用?；颊邲]有感到上胃腸道刺激或不適。
實施例XII
向一組診斷患有絕經(jīng)后骨質疏松癥的女性患者，開具如實施例IV所 述的包腸溶衣口服劑型處方， 一周服用一次，所述處方包含50mg利塞膦 酸鹽?；颊吲c早餐一起服用口服劑型，每周一次。利塞膦酸鹽的吸收量等 于每人攝入食物或飲料前30分鐘吸收35mg即時釋放片劑中利塞膦酸鹽
的量。 、'，，^ , 、、八鄉(xiāng) 。、'， 、。
解釋為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術的認可。
盡管已用具體實施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對于本領域的技術 人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護范圍的情況下可作出許 多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權利要求書中包括屬于本 發(fā)明范圍內的所有這些變化和修改。
權利要求
1.一種包含安全有效量的藥物組合物的利塞膦酸鹽口服劑型，所述藥物組合物包含(a)1mg至250mg的利塞膦酸鹽；(b)10mg至970mg的螯合劑；和(c)用于在小腸中即時釋放利塞膦酸鹽和螯合劑的延時釋放機制；其中所述組合物重量不超過1克。
2. 如權利要求1所述的口服劑型，其中所述螯合劑溶解在水中的量 為所述利塞膦酸鹽量的至少50%,并且所述螯合劑選自乙二胺四乙 酸(EDTA)、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、賴氨酸、六偏磷酸 鈉、它們的鹽、以及它們的組合，優(yōu)選選自乙二胺四乙酸鈉或乙二 胺四乙酸二鈉、檸檬酸、六偏磷酸鈉、以及它們的組合，更優(yōu)選地 其中所述螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉。
3. 如前述任一項權利要求所述的口服劑型，其中用于使所述雙膦酸酯 和所述螯合劑在下胃腸道中延時釋放的方法選自由下列方法組成的 組pH觸發(fā)的遞送體系、依賴時間的遞送體系、以及它們的組 合。
4. 如前述任一項權利要求所述的口服劑型，其中用于延時釋放的方法 是pH觸發(fā)的遞送體系，優(yōu)選地所述pH觸發(fā)的遞送體系包括在 pH 5. 5時;容解的腸溶衣。
5. 如前述任一項權利要求所述的口服劑型，其中所述藥物組合物由 0.5%至75%的利塞膦酸鹽和25%至99.5%的藥用賦形劑構成。
6. —種包含安全有效量的藥物組合物的口服劑型，特征在于所述藥物 纟且合物包含(a) lOmg至70mg的利塞膦酸鹽；(b) 25mg至500mg的乙二胺四乙酸二鈉；和(c) 腸溶衣，所述腸溶衣提供所述雙膦酸酯和所述乙二胺四乙酸在 哺乳動物小腸中的釋放。
7. 如前述任一項權利要求所述的口服劑型，所述口服劑型用于治療或 預防具有不正常鈣和磷酸鹽代謝特征的疾病，優(yōu)選地所述疾病選自 骨質疏松、帕哲病、曱狀旁腺機能亢進、惡性腫瘤高血鈣癥和溶骨 性骨轉移，更優(yōu)選地所述疾病為骨質疏^^。
8. 如前述任一項權利要求所述的口服劑型，其中所述口服劑型按照連 續(xù)的時間表服用，所述時間表具有選自每日一次、每周一次、每月 三次、每月兩次和每月一次的服用間隔，優(yōu)選地所述口服劑型每周 服用一次。
9. 如前述任一項權利要求所述的口服劑型，其中患者與食物一起服用或不一起服用口服劑型。
10. —種套盒，特征在于所述套盒包含(a) —種或多種如前述任一項權利要求所述的口服劑型；和(b) 用于提高順從性的方法。
全文摘要
由安全有效量的藥物組合物構成的利塞膦酸鹽口服劑型，其提供了向哺乳動物受試者小腸提供藥物組合物的即時釋放，并且在與食物一起服用或不一起服用以及與飲料一起服用或不一起服用的情況下提供雙膦酸酯的藥物有效吸收。所述藥物組合物包含利塞膦酸鹽、螯合劑和用于實現(xiàn)利塞膦酸鹽和螯合劑在小腸中延時釋放的方法。本發(fā)明充分減輕了利塞膦酸鹽與食物或飲料的交互作用，而這種交互作用則會導致雙膦酸酯活性成分無法被吸收。因此，所得口服劑型可與食物一起服用或不一起服用。此外，本發(fā)明實現(xiàn)了利塞膦酸鹽和螯合劑向小腸的遞送，從而充分減輕了與雙膦酸酯治療相關的上腸胃道刺激。這些有益效果簡化了以前復雜的治療方法，并能提高患者對雙膦酸酯治療的順從性。
文檔編號A61K9/48GK101166519SQ200580049483
公開日2008年4月23日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權日2005年4月15日
發(fā)明者D·E·小布吉奧, R·J·當塞羅 申請人:寶潔公司