專利名稱：：醋酸艾司利卡西平及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開涉及使用醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepineacetate)的藥物組合物和治療方法。
背景技術(shù)：
：通常用卡馬西平治療癲癇、疼痛病癥如三叉神經(jīng)痛、和情感性腦功能障礙如雙相型障礙。然而，用卡馬西平治療可能由于產(chǎn)生毒性代謝物而導致嚴重的副作用。開發(fā)了奧卡西平來減少那些副作用的嚴重性，但奧卡西平具有大大降低的效力。參見例如Almeida,L.&Soares-da-Silva,P""Safety,Tolerability,andPharmacokineticProfileofBIA2-093，aNovelPutativeAntiepileptic,inaRisingMultiple-DoseStudyinYoungHealthyHumans,"/C7/".尸/ww^co/.，44,卯6-918(2004)(本文中稱為/")。因此，需要具有高效和低副作用發(fā)生率的藥物組合物和方法來治療各種病癥或疾病如癲癇、三叉神經(jīng)痛和情感性腦功能障礙。
發(fā)明內(nèi)容醋酸艾司利卡西平，即(S)-(-)-10-乙酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-甲酰胺("BTA2-093")是目前正在開發(fā)的新藥，它可用于治療各種病癥例如癲癇和情感性腦功能障礙，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛病癥和神經(jīng)功能交替(nervousfUnctionalternations)。盡管化學上與卡馬西平和奧卡西平有關(guān)，但醋酸艾司利卡西平被認為可避免產(chǎn)生某些毒性代謝物(例如環(huán)氧化物)，并可避免不必要地產(chǎn)生代謝物和結(jié)合物的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，而不會損失藥理活性。參見Benes等，"AnticonvulsantandSodiumChannel-BlockingPropertiesofNovel10，ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamideDerivatives",/Me<i.C/2泄，42,2582-2587(1999)。和卡馬西平和奧卡西平一樣，醋酸艾司利卡西平被認為是電壓門控鈉通道(VGSC)阻斷劑，它可與失活狀態(tài)的鈉通道的2位點競爭性地相互作用。對于該狀態(tài)的通道的親和力類似于卡馬西平的親和力，而對通道的靜息狀態(tài)的親和力比卡馬西平的親和力低約3倍。這種特性可能表明醋酸艾司利卡西平對迅速放電的神經(jīng)元的抑制選擇性比對那些具有正?；钚缘纳窠?jīng)元強。參見Bonifacio等，"InteractionoftheNovelAnticonvulsant,BIA2-093，withVoltageGatedSodiumChannels:ComparisonwithCarbamazepine，"五/z7e拜'a,42,600-608(2001)。在來自大鼠、狗、猴和人的肝微粒體內(nèi)，根據(jù)手性分析評價醋酸艾司利卡西平的代謝曲線，發(fā)現(xiàn)得到了利卡西平的S(+)對映異構(gòu)體，即(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜蕈-5-甲酰胺(也稱為"艾司利卡西平")，而不是利卡西平的R(-)形式，即(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜蕈-5-甲酰胺(也稱為"R-利卡西平")。人體研究顯示，在口服給藥后，醋酸艾司利卡西平似乎迅速大量地代謝成活性代謝物艾司利卡西平，少量代謝為R-利卡西平。參見Silveira等,"BIA2-093PharmacokineticsinHealthyElderlySubjects,"一7e;wz.a，45(suppl.3),157(2004)。例如，已經(jīng)系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)母體藥物(醋酸艾司利卡西平)的血漿濃度低于測定的定量限(LOQ，10ng/mL)。參見j/me^a/;Almeida,L&Soares-da-Silva,P""Safety,TolerabilityandPharmacokineticProfile。fBIA2-093，aNovelPutative—Antiopilep—t]Q—A容印—t4uringFirstAdministrationtoHuman,"Z>wgs7&D，4,269-284(2003)(本文中稱為"^/m^fo//")。當使用非手性方法時，測定不能區(qū)別艾司利卡西平和R-對映異構(gòu)體，因此將混合物報告為"BIA2-005"或"外消旋利卡西平"。發(fā)明人在健康受試者中進行了進入人體研究(entry-into-manstudies),他們將結(jié)果描述于J/me^a/和X/weWa//文章中，這兩者均被納入本文作為參考。在這些研究中，健康受試者接受單次口服劑量的醋酸艾司利卡西平，其中劑量范圍為20mg至1200mg(參見J/me/必//)，和多個日劑量的醋酸艾司利卡西平，其范圍為每日兩次200mg至每日一次1200mg(參見』/me/cfa7)。發(fā)明人的進一步研究(還未發(fā)表)研究了醋酸艾司利卡西平的更高劑量，包括例如范圍高至每日一次2400mg的劑量。研究顯示，在給藥后約1小時至約4小時(tmj達到BIA2-005最大觀測血漿濃度(CmJ，BIA2-005的全身暴露程度大致與劑量成比例，在約4至5天時達到BIA2-005的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。BIA2-005從血漿的平均腎清除為約20-30mL/min，在給藥后12小時和24小時內(nèi)，尿中回收的BIA2-005總量分別為約20%和40%。研究還顯示，BIA2-005的表觀終末半衰期范圍為約8小時至約17小時。參見例如J/meWa//。美國專利第6,296,873號公開了卡馬西平的緩釋給藥系統(tǒng)，其半衰期范圍為25小時至85小時。為了避免副作用，美國專利第6，296，873號教導應(yīng)該以片劑形式每天高至兩次或更多次給藥卡馬西平，以緩慢釋放化合物，從而將濃度水平保持在4-12昭/mL之間。這種給藥系統(tǒng)需要能夠在延長的時期內(nèi)遞送化合物的形式，例如片劑形式。在本公開的一個方面，本發(fā)明人己經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在治療各種病癥時，與每日兩次給藥相比，使用每日一次給藥醋酸艾司利卡西平具有增強的有效性。這個發(fā)現(xiàn)是尤其出人意料的，因為醋酸艾司利卡西平的表觀半衰期({1/2=約8小時至約17小時)明顯短于卡馬西平的半衰期(t1/2=25小時至85小時)，而卡馬西平通常每天給藥3-4次。在本公開的另一方面，本發(fā)明人還己經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在人體中，與每日兩次方案相比，在每日一次給藥醋酸艾司利卡西平后對艾司利卡西平的暴露增強。與分成每日兩次給藥的相同藥物劑量相比，每日一次給藥醋酸艾司利卡西平出人意料地提供了提高的對艾司利卡西平的暴露0圖1:各給藥期內(nèi)的發(fā)作數(shù)相對于基線(400mg每日一次相對于每日兩次和安慰劑；800mg每日一次相對于每日兩次和安慰劑；1200mg每日一次相對于每日兩次和安慰劑)的減少百分比。圖2:每日一次(o.d.)或每日兩次(b丄d.)給藥400mg、800mg和1200mg日劑量的BIA-2-093后，BIA2-005的平均(95%Cl)波谷血漿濃度(昭/mL)。具體實施方式前述和下述方面和實施方案，包括本文討論的研究，僅僅用于以示例的方式描述和例示，不應(yīng)被理解為對范圍的限制。本公開的一個方面涉及通過給藥包含藥理學有效量的醋酸艾司利卡西平的藥物組合物來治療有此需要的患者中至少一種疾病或病癥的方法。在本公開的一個示例性實施方案中，以每日一次的給藥方案給藥所述包含醋酸艾司利卡西平的藥物組合物。在本公開的另一個示例性實施方案中，以暴露速率和暴露程度(Cn^和AUQM)為標準，以預期使對艾司利卡西平的總暴露最大化的劑量給藥所述藥物組合物。在本公開的示例性實施方案中，所治療的至少一種疾病或病癥可以選自例如情感障礙、情感性分裂癥、雙相型障礙、注意障礙(attentiondisorder)、焦慮性障礙、神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)(neurophraticpain-rdated)的障礙、感覺運動障礙、前庭障礙、以及退行性和缺血后疾病中的神經(jīng)功能交替。情感障礙的實例包括抑郁、經(jīng)前焦慮癥、產(chǎn)后抑郁、絕經(jīng)后抑郁、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食、和神經(jīng)變性相關(guān)的抑郁癥狀。本公開中公開的方法可以用于治療情感性分裂癥如分裂抑郁綜合征(schizodepressivesyndromes)、精神分裂癥、極度精神病狀態(tài)(extremepsychoticstates)、分裂躁狂綜合征(schizomanicsyndromes)、焦慮和攻擊行為、發(fā)作性失控或間歇性暴躁障礙、和邊緣型人格障礙?？梢杂帽竟_的方法治療的雙相型障礙包括例如具有快速波動(快速循環(huán)(rapidcyclers))的雙相型障礙和不穩(wěn)定雙相型障礙、躁狂-抑郁癥、急性躁狂癥、情緒發(fā)作、以及躁狂和輕狂躁發(fā)作。注意障礙的實例包括注意缺陷/多動障礙和其它注意障礙，例如自閉癥。焦慮性障礙可以包括病癥如社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐、強迫性障礙、酒精中毒、停藥綜合征、和渴望(cravings)?？梢杂帽竟_的方法治療的神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的障礙包括例如神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，包括三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛和脊髓癆性神經(jīng)痛(tabeticneuralgia)、糖尿病神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、灼性神經(jīng)痛、和去傳入綜合征(deafferentationsyndromes)例如臂叢撕脫傷(brachialplexusavulsion)。感覺運動障礙的實例包括不寧腿綜合征(restlesslegssyndrome)、痙攣狀態(tài)、偏側(cè)面肌痙攣、夜間陣發(fā)性張力失常(noctumalparoxysmaldystonia)、腦缺血相關(guān)的運動和敏感缺陷(motorandsensitivedeficits)、帕金森病禾口巾白金森障石尋(Parkinson，sdiseaseandparkinsoniandisorders)、抗精神病藥誘導的運動缺陷、遲發(fā)性運動障礙、陣發(fā)性夜游癥(episodicnocturnalwandering)、禾卩肌強直。示例性前庭障礙包括耳鳴或其它內(nèi)耳/耳蝸興奮性相關(guān)的疾病，例如神經(jīng)元損失(neuronalloss)、聽力損失、突發(fā)性耳聾、眩暈、和梅尼埃病(Meniere'sdisease)<=在其它示例實施方案中，所述至少一種疾病或病癥可以選自癲癇、雙相型障礙和三叉神經(jīng)痛。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，這些病癥只是示例性的，并將從本公開中理解其它疾病和病癥應(yīng)被認為處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本公開的另一方面涉及藥物組合物，其包含醋酸艾司利卡西平和至少一種藥物賦形劑、至少一種輔助物質(zhì)、至少一種載體物質(zhì)、或其組合。本公開的另一方面涉及用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將醋酸艾司利卡西平與至少一種賦形劑、至少一種輔助物質(zhì)、至少一種載體物質(zhì)、或其組合合并。可用于本發(fā)明的合適的賦形劑、載體物質(zhì)和其它輔助物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，并將容易地確定。用于制備藥物組合物的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。在本公開的一個示例性實施方案中，所述藥物組合物可以是片劑形式，可以包含至少一種賦形劑、輔助物質(zhì)和/或載體物質(zhì)。所述至少一種賦形劑、輔助物質(zhì)和/或載體物質(zhì)可以選自例如聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、糖精鈉、磷酸氫鈣二水合物、十二烷基硫酸鈉、芳香劑及其組合。可以使用造粒液體如凈化水和乙醇形成示例性片劑。在本公開的另一個示例性實施方案中，所述藥物組合物可以是口服混懸劑的形式，可以包含至少一種賦形劑、輔助物質(zhì)和/或載體物質(zhì)。所述至少一種賦形劑、輔助物質(zhì)和/或載體物質(zhì)可以選自例如黃原膠、聚乙二醇單硬脂酸酯(例如由UNIQEMA制造的Myrj59P)、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、糖精鈉、山梨醇、緩沖劑、芳香劑及其組合。本公開的另一方面涉及通過向患者給藥一劑包含藥理學有效量的醋酸艾司利卡西平的藥物組合物來降低或減少患者的癲癇發(fā)作的次數(shù)、持續(xù)時間或頻率的方法。在本公開的一個示例性實施方案中，所述用于降低患者癲癇發(fā)作的方法包括給藥每日一次劑量的包含藥理學有效量的醋酸艾司利卡西平的藥物組合物。本公開還涉及通過向患者給藥藥物組合物來提高患者對艾司利卡西平的暴露的方法，所述藥物組合物包含可有效提高給藥間隔內(nèi)艾司利卡西平血漿濃度的量的醋酸艾司利卡西平。在一個示例性實施方案中，可以通過以使每日給藥的次數(shù)最小化的方式遞送所述藥物組合物以提高對艾司利卡西平的暴露。在本公開的另外的示例性實施方案中，所述用于提高患者對艾司利卡西平的暴露的方法包括向患者給藥每日一次劑量的藥物組合物，所述藥物組合物包含可有效提高給藥間隔內(nèi)艾司利卡西平血漿濃度的量的醋酸艾司利卡西平。在本公開的另外的示例性實施方案中，所述藥物組合物的活性成分可以基本上由醋酸艾司利卡西平組成。在本公開的另一方面，可以以導致艾司利卡西平的最大血漿濃度(C隨沐于約7，400ng/mL的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。在其它示例性實施方案中，可以以導致艾司利卡西平的Cmax大于約12,000ng/mL或大于約16,100ng/mL的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。在另外的示例性實施方案中，可以以導致艾司利卡西平的Cmax大于約22,700ng/mL，例如大于約36,500ng/ml、大于約45,200ng/mL或更多的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。在另外的示例實施方案中，可以以導致艾司利卡西平的最大血漿濃度(Cmax)高至約58,800ng/mL或高至約67,800ng/mL的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。在另外的示例實施方案中，可以以導致艾司利卡西平的最大血漿濃度(Cmax)高至約885,000ng/mL或高至約1,000,000ng/mL的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。例如，可以向患者給藥約400mg的每日一次劑量，從而導致艾司利卡西平的最大血漿濃度(Cn^)大于約7,400ng/mL。作為另外的實例，可以向患者給藥約800mg或約1200mg的每日一次劑量，從而分別導致艾司利卡西平的Cmax大于約16,100ng/mL或大于約22,700ng/mL。在其它實例中，可以給藥大于約1200mg每日一次劑量的醋酸艾司利卡西平，例如約1800mg或約2400mg，以分別導致艾司利卡西平的C隨大于約36,500ng/mL、約45，200ng/mL。在本公開的另外的方面，可以以導致艾司利卡西平給藥間隔內(nèi)濃度曲線下面積(AUC(M)(它對應(yīng)全身暴露的程度)大于約110,000ng*hAnL的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。在其它示例性實施方案中，可以以分別導致艾司利卡西平的AUC(M大于約240，000ng'h/mL或大于約375,000ngh/mL的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。在其它實例中，可以以導致艾司利卡西平的AUC(M大于約595,000ng*h/mL、大于約790,000ng'h/mL或更多的量向患者給藥醋酸艾司利卡西平。例如，可以給藥約400mg的每日一次劑量，從而導致艾司利卡西平在給藥間隔內(nèi)濃度曲線下面積(AUQ).，)(它對應(yīng)全身暴露的程度)大于約110,000ng*h/mL。在其它示例性實施方案中，可以給藥約800mg或約1200mg的每日一次劑量，從而分別導致艾司利卡西平的AUC(M大于約240,000ng'h/mL或大于約375,000ng'h/mL。在其它實例中，可以給藥大于約1200mg的每日一次劑量的醋酸艾司利卡西平，例如約1800mg、約2400mg或更多，以導致艾司利卡西平的AUC。.T分別大于約595,000ngh/mL、大于約790,000ng'h/mL或更多。在本公開的一個示例性實施方案中，可以以包含至少約400mg醋酸艾司利卡西平的劑量給藥每日一次劑量。在另一個示例性實施方案中，可以以包含約800mg至約1200mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平量的劑量給藥每日一次劑量。在另外的示例性實施方案中，可以以包含大于約1200mg，例如約1800mg、約2400mg或更多的艾司利卡西平量的劑量給藥每日一次劑量。包含醋酸艾司利卡西平的藥物組合物可以任選地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何途徑給藥，其形式可以選自例如片劑或口服混懸劑，或其它形式。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了醋酸艾司利卡西平或其鹽與至少一種其它抗癲癇藥組合在制備用于治療癲癇的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所述藥物組合物用于每日一次給藥。所述至少一種其它抗癲癇藥的濃度不會被包含醋酸艾司利卡西平的藥物組合物的每日一次劑量明顯降低。優(yōu)選地，所述至少一種其它抗癲癇藥選自丙戊酸鹽、拉莫三嗪、托吡酯及其組合。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含約400至1200mg醋酸艾司利卡西平的單位劑量藥物組合物，所述單位劑型適合以高至每天1200mg的最大劑量口服給藥以治療上述除癲癇以外的疾病。本文中使用的術(shù)語"約"意指表示由該術(shù)語修飾的數(shù)字可以被認為是約數(shù)，其可以根據(jù)具體應(yīng)用追求的所需性質(zhì)或效果而變化，因此應(yīng)該被認為是涵蓋本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的為達到所需或所示的性質(zhì)或效果的范圍。本文中所述的"治療的方法"指以可有效減少所治療的疾病或病癥或其癥狀的影響、對抗、或消除所治療的疾病或病癥或其癥狀的任何量向患者給藥所述化合物。本文中所述的"提高患者對艾司利卡西平暴露的方法"指以可有效提高給藥間隔內(nèi)患者艾司利卡西平血漿濃度的任何量向患者給藥所述的化合物。這可能是例如相對于每日兩次給藥由每日一次給藥導致的提高。本文中所述的"減少患者的癲癇發(fā)作"指相對于未治療患者所經(jīng)歷的癲癇的次數(shù)、持續(xù)時間或頻率，患者的癲癇發(fā)作的次數(shù)、持續(xù)時間或頻率的任何減少。本文中所述的藥物組合物中醋酸艾司利卡西平的"藥理學有效量"指足以具有所需的藥理學活性的任何量。本文中所述的全部有效量均將根據(jù)各種公知和理解的因素變化，例如，所治療的病癥和所治療患者的生理特征。因此，確定有效量將完全處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。研究材料和方法作為本公開的一個實例，下列內(nèi)容示范用于治療有此需要的患者的癲癇的有效量的包含醋酸艾司利卡西平的藥物組合物的確定和給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將可基于本文中公開的以及本領(lǐng)域已知的技術(shù)和概念來確定用于治療其它疾病和/或病癥的藥物組合物的有效量。至少在下列臨床研究中研究了醋酸艾司利卡西平在人體內(nèi)的作用。在第一項研究即安慰劑-對照治療探索性研究中，在標準抗癲癇藥物治療難醫(yī)治的癲癇患者中比較每日一次和每日兩次劑量。在第二項研究中，健康受試者接受900mg醋酸艾司利卡西平的每日一次(o.d.)口服劑量或450mg醋酸艾司利卡西平的每日兩次(b.i.d.)劑量。在第三項研究中，健康受試者接受20mg至2400mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平單次口服劑量，以及400mg至2400mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平的重復的每日一次(O.d.)口服劑量。在相對生物利用度研究中證實了片劑和口服混懸劑的生物等效性。在癲癇患者中的研究該臨床實驗是由克羅地亞、捷克共和國、德國、立陶宛和波蘭的20個中心開展的雙盲、隨機、安慰劑對照研究。研究的規(guī)定目標是評價BIA2-093作為輔助治療在具有難醫(yī)治的部分性癲癇患者中的有效性和安全性。將盡管用1種或2種抗癲癇藥(AED)(例如苯妥英、丙戊酸鹽、撲米酮、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯或氯硝西泮)治療，但每月仍有至少4次部分性發(fā)作的總共143名18-65歲的患者隨機分配到以下三組中的一組內(nèi)在12周內(nèi)(加1周逐漸停止(taperingoff))，用安慰劑(n=47)，每日一次BIA2-093(n-50)，或每日兩次BIA2-093(n=46)治療。對于第一個4周，日劑量為400mg。然后，日劑量升至800mg(第5-8周)，最后到達1200mg(第9-12周)。強度為200mg、400mg和600mg醋酸艾司利卡西平的片劑和安慰劑片劑由BIAL(S.MamededoCoronado，葡萄牙)按照GMP制造。使用具有單級四極質(zhì)譜檢測(MS)的等度液相色譜(LC)，以非手性方法進行血漿測定以測定BIA2-005的濃度，如本文所述。參見例如爿^zeiWa/和X/meWa77。在健康人志愿者中的研究實驗A這項人體藥理學實驗用于研究醋酸艾司利卡西平的每日一次和每曰兩次方案在健康受試者中的穩(wěn)態(tài)藥物動力學。該研究是在12名健康志愿者(6名男性和6名女性)中進行的單中心、開放標記、隨機、雙交叉研究，所述研究由兩個8天的治療期組成，兩個治療期被10-15天的清除期(washoutperiod)隔開。在每個治療期中，志愿者接受每日一次(o.d.)900mg醋酸艾司利卡西平、或者每日兩次(b.i.d.)450mg醋酸艾司利卡西平的每日口服劑量。使用由BIAL(S.MamededoCoronado,葡萄牙)按照GMP制造的強度為450mg醋酸艾司利卡西平的片劑。在下列時間采集用于藥物血漿測定的血樣A階段給藥前，和給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72和96小時；B階段第5至第11天(包括端值)每天給藥前(用于"波谷"濃度測定)；第12天:給藥前，和給藥后0.5、1、1,5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72、96禾口120小時。通過直接靜脈穿刺或通過靜脈導管將血樣抽取到肝素鋰試管內(nèi)，在4t下，在約1500g下離心10分鐘。將所得血漿分成1mL的2等分試樣，在-2(TC下貯存直到分析需要。使用具有單級四極質(zhì)譜檢測(MS)的等度液相色譜(LC)測定醋酸艾司利卡西平、艾司利卡西平和R-利卡西平的血漿濃度。該方法包括將500nL約0.5pg/mL的10,11-二氫卡馬西平(在體積比為3:97的乙腈:水中制備的內(nèi)標)添加到聚丙烯試管內(nèi)的250pL血槳(在分析前以1800rpm離心)中。在渦旋混合10秒后，將混合物轉(zhuǎn)移到Schleicher和SchuellC18/100mg96孔固相萃取板上。在應(yīng)用總樣品體積前，用800pL甲醇、然后用800乙腈和800|iL乙腈:水(3:97，體積比)預處理各孔。然后用500pL乙腈:水(3:97，體積比)洗滌各聚丙烯試管，將洗液轉(zhuǎn)移到各個孔中。用750hL乙膀?qū)⒒衔锵疵摰绞占鍍?nèi)，在4(TC下，在無氧氮下將萃取物蒸發(fā)至干。使用TomtecQUADRA96Model320系統(tǒng)進行Ali固相萃取操作，對各洗脫步驟施加真空。將最后的萃取物復溶到100nL水:甲醇(90:10，體積比)中并混合。然后在分析前，以約3000rpm離心收集板(在約4'C下進行約10分鐘)。將最終萃取物的等分試樣(10pL)注射到LC-MS系統(tǒng)內(nèi)。分析中使用的的LC-MS系統(tǒng)由PerkinElmer系列200微量泵、PerkinElmer系歹ij200自動進樣器和配有Turbo1onSpray⑧源的PerkinElmer/SciexAPI150EX單級四極質(zhì)譜儀組成。使用LichroCART250-4ChiraDex柱(卩-環(huán)糊精，5pm)、LichroCART4-4ChiraDex柱保護柱(卩-環(huán)糊精，5pm)、5(TC下的Jones色譜7971柱加熱器、流動相A(0.2mM醋酸鈉，叫)和流動相B(0.2mM醋酸鈉，MeOH)實現(xiàn)分離。MS檢測器以正離子模式運行，BIA2-093、艾司利卡西平、R-利卡西平、和內(nèi)標的質(zhì)量轉(zhuǎn)變分別為319.16amu(200ms)、277.08amu(200ms)、277.08amu(200ms)和261.05amu(200ms)。測定對醋酸艾司利卡西平的定量限為10ng/mL，對艾司利卡西平和R-利卡西平的定量限為100ng/mL。醋酸艾司利卡西平即(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜蕈-5-甲酰胺；艾司利卡西平即(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-甲酰胺；和R-利卡西平即(R)-(-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-甲酰胺在BIAL化學實驗室中合成，純度>99.5%。內(nèi)標，即10,11-二氫卡馬西平由Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)提供。藥物動力學參數(shù)得自使用WinNonlin(4.0版，PharsightCorporation,MountainView,加利福尼亞)的非房室模型分析(noncompartmentalanalysis)。在適當時，由單獨的血槳濃度-時間曲線得到下列參數(shù)最大觀測血漿濃度(CmJCmax的發(fā)生時間(Uax);通過線性梯形法則計算的從零時到濃度處于或高于定量限的最后取樣時間(t)的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)，(AUQ)");給藥間隔，即在每日一次和每日兩次組中分別為24小時和12小時內(nèi)的AUC(AUCT);從零時到無窮的AUC(AUC")，由AUC^+(C最后/g計算，其中C最后為最后可定量的濃度；表觀終末速率常數(shù)(:y，由血漿濃度-時間曲線終末部分的log-線性回歸計算；表觀終末半衰期(t^)，由ln2/7^計算。藥物動力學分析使用真實采樣時間。當AUC外推至無窮時，評估外推面積與總面積的百分比；如果大于20%，則AUC值標記為不可靠。對于所有計算，將低于分析定量限(BLQ)的血漿濃度視為零。使用原始數(shù)據(jù)進行所有計算。將tmax的值示為標稱時間。在適當時，使用幾何平均值、算術(shù)平均值、標準差(SD)、變異系數(shù)(CV)、中值、最小值和最大值報告各組和計劃釆樣時間的匯總統(tǒng)計。老年組對年輕組之間的單劑量和多劑量數(shù)據(jù)的比較基于對數(shù)轉(zhuǎn)換的cmax、AUCt和AUC。^參數(shù)的方差分析(單因素ANOVA)。使用Wilcoxon符號秩檢驗，采用非參數(shù)方法進行年齡組之間的tmax比較。此外，在各年齡組之間以在線性范圍內(nèi)的比率形式評價對數(shù)轉(zhuǎn)換的參數(shù)(Cn^、AUCT和AUQ^)的差異及其相關(guān)的95%置信區(qū)間(95%(31)。報告了各年齡組之間的t,的中值和差異以及95%<31。所有顯著性檢驗均以p=0.05水平進行。使用統(tǒng)計包SAS(8.2版，SASInstituteInc，Cary,NC)。實驗B此項人體藥理學實驗用于測定醋酸艾司利卡西平在單次和重復給藥后的藥物動力學。研究整合了三個雙盲、隨機、安慰劑對照實驗的結(jié)果。為了測量醋酸艾司利卡西平在單次給藥后的藥物動力學，向健康年輕男性受試者口服給藥單次劑量的20mg至2400mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平(每劑量6名受試者)。通過在8天時間內(nèi)，向健康年輕男性受試者給藥重復口服劑量的400mg至2400mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平(每劑量6名受試者)，測量醋酸艾司利卡西平在重復給藥后的藥物動力學。分析檢驗方法和實驗步驟與上面實驗A所述相似。研究結(jié)果在癲癇患者中的研究基線特征在基線處，各治療組在年齡、身高、體重和體重指數(shù)方面是均勻的。所有143名患者均為高加索人。對于性別，每日兩次組中的女性患者相對多于每日一次組和安慰劑組中的女性患者(分別為65.2%、56.0%和57.4%);這種差異沒有明顯影響結(jié)果。在所用AED的數(shù)目方面沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異在每日一次、每日兩次和安慰劑組中，分別有30.0%、34.8%和29.8%患者用1種AED治療；其余患者用2種AED治療。最常用的伴隨AED是丙戊酸(在每日一次、每日兩次和安慰劑組中分別為68.0%、60.9%和66.0%患者)、托吡酯(分別為36.0%、34.8%和21.3%)和拉莫三嗪(分別為30.0%、28.3%和31.9%)。在基線處，在每日一次、每日兩次和安慰劑組中，癲癇的平均持續(xù)時間分別為16.7、19.5和20.0年。對于發(fā)作類型頻率，IA簡單部分發(fā)作、IB復雜部分發(fā)作和IC發(fā)展為繼發(fā)性全身性的部分發(fā)作分別為在每日一次組中為34.0%、72.0°/。和訓0/0;在每日兩次組中為37.0%、71.7%和80.4%;在安慰劑組中為27.7%、80.9%和72.3%。在每日一次、每日兩次和安慰劑組中，研究前的每月平均發(fā)作總數(shù)分別為14.1、13.6和11.8。有效性結(jié)果在意向性治療(intention-to-treat,ITT)人群(『143)中，治療期內(nèi)相對于基線期內(nèi)的發(fā)作頻率減少50%或更多的患者比例是主要的有效性終點。在1200mg/天劑量(第9-12周)下，每日一次組中的響應(yīng)者比例(54%)顯著高于^=0.008)安慰劑組(28%)。每日一次組的響應(yīng)者比例(54%)也高于每日兩次組(41%)。在800mg/天劑量(第5-8周)下，每日一次組的響應(yīng)者比例(58%)顯著高于^<0.05)每日兩次組(33%)和安慰劑組(38%)。在這個劑量水平下，在每日兩次組和安慰劑組之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異。次要的終點包括總體發(fā)作頻率的減少、無發(fā)作患者的比例、響應(yīng)者的分布、每日一次和每日兩次方案的比較和研究者與患者的總體評價。用1200mg和800mg每日一次劑量獲得了發(fā)作次數(shù)的最大減少，而且每日一次組的結(jié)果優(yōu)于每日兩次組中獲得的結(jié)果(圖1)。對于所有劑量(400mg、800mg和1200mg)，與每日兩次和安慰劑組的患者相比，接受每日一次醋酸艾司利卡西平劑量的患者的發(fā)作次數(shù)減少更為充分。在接受醋酸艾司利卡西平的1200mg和800mg每日一次劑量的患者中，發(fā)作次數(shù)分別減少59.5%和55.8%。相比之下，在接受1200mg和800mg每日兩次劑量的患者中，發(fā)作分別減少47.5%和38.1%。接受醋酸艾司利卡西平的400mg每日一次劑量的患者的發(fā)作次數(shù)減少38.9%，幾乎是在接受醋酸艾司利卡西平的400mg每日兩次劑量的患者中觀察到的發(fā)作減少(20.2%)的兩倍。在12周治療階段結(jié)束時，在每日一次給藥組中，27.9%的患者變得無發(fā)作。此外，每日一次組的研究者有效性評價(CGI-臨床總體印象)和患者接受度評價排名最好。藥物動力學結(jié)果在除V5(研究后診視)外的所有診視中收集用于BIA2-005和伴隨AED的"波谷"(給藥前)水平的血漿/血清樣品。目的是表征醋酸艾司利卡西平對伴隨AED(例如苯妥英、丙戊酸鹽、撲米酮、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯和氯硝西泮)的藥物動力學行為的影響。表l顯示BIA2-005的平均波谷血漿濃度。如圖2所示，在每日一次組和每日兩次組之間沒有發(fā)現(xiàn)BIA2-005波谷(給藥前)值的明顯差異。表1:每日一次(o.d.)和每日兩次(b.i.d)口服給藥醋酸艾司利卡西平后BIA2-005的波谷血漿濃度400mg/天800mg/天1200mg/天o.d.纟且b丄d.纟且o.d.纟且b丄d.纟且o.d.纟且b丄di且平均(pg/mL)4.0(3.2)4.9(2.3)10.7(7.0)13.5(9.6)14.6(8.8)15.5(8.8)結(jié)果以算術(shù)平均值和括號內(nèi)的相應(yīng)標準對sd)表示。給藥苯妥英、撲米酮、苯巴比妥、加巴噴丁和氯硝西泮的相對少量患者未能適當?shù)乇碚鞔姿岚纠ㄎ髌綄@些伴隨AED的藥物動力學行為的最終影響。對于丙戊酸鹽、拉莫三嗪和托吡酯，患者數(shù)也很小，但進行了醋酸艾司利卡西平對這些伴隨AED的波谷血液值的影響的探索性分析。丙戊酸鹽的平均波谷血清濃度沒有因為伴隨給藥每日一次(7.0%;95%IC:-7.6，36.2)或每日兩次(6.3%;95%IC:-7.5，20.1)醋酸艾司利卡西平而明顯改變。在安慰劑組中，注意到丙戊酸鹽的血清水平明顯上升(25.4%;95%IC:5.1，45.8)。對于拉莫三嗪，當將每日一次醋酸艾司利卡西平(-10.0%;95%IC:-46.2，26.2)或安慰齊!1(12.6%;95%IC:-12.6，37.8)加入治療時，其血清水平?jīng)]有明顯變化。在每日兩次醋酸艾司利卡西平的情況下，拉莫三嗪的血清水平明顯下降(-46.7%;95%IC:-69.7，-23.8)。對于托吡酯，當將每日一次醋酸艾司利卡西平(-15.2%;95%IC:-34.8，4.4)加入治療時，其血清水平?jīng)]有明顯變化。在每日兩次醋酸艾司利卡西平的情況下，托吡酯的血清水平明顯下降(-32.4%;95%IC:-49.5，-15.3)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道血清水平變化是否明顯。在健康人志愿者中的研究實驗A藥物動力學結(jié)果顯示醋酸艾司利卡西平大量代謝為艾司利卡西平，較小程度地代謝為R-利卡西平。在兩組中，在給藥4至5天時均達到艾司利卡西平的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在最后給藥后，在每日一次組中，艾司利卡西平和R-利卡西平的平均Cmax分別為22，210ng/mL和674ng/mL，分別發(fā)生在(中值t隨)給藥后2.45小時和9.42小時。艾司利卡西平和R-利卡西平的平均AUC。.t分別為381,601ng'h/mL和19，600ng*h/mL。在每日兩次組中，艾司利卡西平和R-利卡西平的平均C,分別為16,667ng/mL和718ng/mL，分別發(fā)生在(中值tmJ給藥后2.09小時和6.40小時。艾司利卡西平和R-利卡西平的平均AUCo-t分別為283,014ng*h/mL和19，661ng*h/mL。在多次給藥醋酸艾司利卡西平8天后，顯示艾司利卡西平為主要代謝物，在每日一次和每日兩次受試者中，分別顯示約95%和96%的總體全身藥物暴露(由AUCo-24評價)。表2和3所示為在每日一次和每日兩次組中，在醋酸艾司利卡西平最后給藥后的艾司利卡西平和R-利卡西平的藥物動力學參數(shù)。在每日一次組中，健康志愿者對艾司利卡西平的總體暴露出人意料地比每日兩次組高至少26%。表2:每日一次多次口服給藥900mg醋酸艾司利卡西平后艾司利卡西平和R-利卡西平的平均藥物動力學參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>n=受試者數(shù)量；ATO=算術(shù)平均值；SD=標準差。表3.*每日兩次多次口服給藥900mg醋酸艾司利卡西平后艾司利卡<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實驗B藥物動力學結(jié)果如實驗A中所述，醋酸艾司利卡西平大量代謝為艾司利卡西平，較小程度地代謝為R-利卡西平。在每日一次給藥的4至5天時達到艾司利卡西平的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在最后給藥后，在重復的每日一次組中，艾司利卡西平的平均Cmax范圍為400mg醋酸艾司利卡西平劑量的8，800ng/ML(16.()n/。變異系數(shù)，CV)至2400mg醋酸艾司利卡西平劑量的56,500ng/ML(20.0%CV)。所有劑量的最大血漿濃度發(fā)生在2小時至3.5小時(中值tmax)。對于24小時的給藥間隔，濃度曲線下的平均面積AUCo-24h范圍為400mg每日一次醋酸艾司利卡西平劑量的126,300ng/ML至2400mg每日一次醋酸艾司利卡西平劑量的905,900ng/ML。表4和5所示為在醋酸艾司利卡西平單次給藥后艾司利卡西平和R-利卡西平的藥物動力學參數(shù)以及在最后的醋酸艾司利卡西平重復給藥后的藥物動力學參數(shù)。表4:醋酸艾司利卡西平單次給藥后艾司利卡西平和R-利卡西平的平均藥物動力學參數(shù)(每劑蓍L組n-6名受試者)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>CV-變異系數(shù)(。/。)；Cn^-最大血漿濃度；AUCQ.24h=24h內(nèi)血漿濃度-時間曲線下面積；t^x-到達C,的時間；"/2=消除半衰期表5:醋酸艾司利卡西平的8天重復給藥方案的最后給藥后艾司利卡西平和R-利卡西平的平均藥物動力學參數(shù)(每劑量組n=6名受試者)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>CV-變異系數(shù)(。/。)；C麵-最大血漿濃度；AUC。.24h=24h內(nèi)血漿濃度-時間曲線下面積；tmax-到達C,的時間；~2=消除半衰期研究討論發(fā)現(xiàn)每日一次給藥醋酸艾司利卡西平比將相同的總劑量分成每日兩次劑量更有效，在減少癲癇發(fā)作方面無疑比安慰劑更有效。與獲得相同總?cè)談┝康拿咳諆纱蝿┝肯啾?，醋酸艾司利卡西平?00mg和1200mg每曰一次劑量在減少癲癇發(fā)作方面明顯更有效。顯示醋酸艾司利卡西平大量代謝為艾司利卡西平，較小程度地代謝為R-利卡西平。艾司利卡西平代表了95%至98%的總體全身藥物暴露(由AUC(m評價，即給藥間隔內(nèi)的AUC)，因此，相信它是造成在給藥醋酸艾司利卡西平后的藥理學活性的主要原因。系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)母體藥物(醋酸艾司利卡西平)的血漿濃度低于定量限。在多次給藥時，在兩組中在給藥4至5天時均達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，與大致約20-24小時的有效半衰期一致。艾司利卡西平在每日一次組中的動力學特性明顯不同于每日兩次組，在多次口服給藥醋酸艾司利卡西平后，在所評價的一些藥物動力學參數(shù)(Qnax，AUQm和AUQ).一中發(fā)現(xiàn)了統(tǒng)計學差異。事實上，健康志愿者對艾司利卡西平的總體暴露在每日一次組中出人意料地比每日兩次組中高至少26%。這個出人意料的結(jié)果與在癲癇患者中的如下發(fā)現(xiàn)一致，即每日一次給藥醋酸艾司利卡西平比將相同的總?cè)談┝糠殖擅咳諆纱蝿┝扛行?。盡管這個結(jié)果可能暗示增強的臨床效果可能是由于對艾司利卡西平暴露的比率(C^x)和程度(AUC)增加，但對于在每日一次給藥后這種暴露程度相對于每日兩次給藥增強的原因仍然無法解釋。除了上述示例性方面和實施方案外，通過研究前面的描述，其它方面和實施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得明顯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，對上面描述的某些修改是可能的，并且這些修改也被認為處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此期望下列所附權(quán)利要求書(包括其任何修改)和下文引入的任何權(quán)利要求均應(yīng)被解釋為包括所有這些方面、實施方案和修改。權(quán)利要求1.醋酸艾司利卡西平在制造藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于治療情感障礙、情感性分裂癥、雙相型障礙、注意障礙、焦慮性障礙、神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的障礙、感覺運動障礙、前庭障礙、或退行性和缺血后疾病中的神經(jīng)功能交替，其中所述藥物組合物用于每日一次給藥。2.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中以導致艾司利卡西平的最大觀測血漿濃度C腿大于約7,400ng/mL的量給藥所述每日一次劑量。3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中以導致艾司利卡西平的Q^大于約12,000ng/mL的量給藥所述每日一次劑量。4.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中以導致艾司利卡西平的濃度曲線下面積AUQ).i大于約111,000ng'h/mL的量給藥所述每日一次劑量，其中t為給藥間隔。5.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中以導致艾司利卡西平的AUQm大于約140,000ng*h/mL的量給藥所述每日一次劑量。6.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中以包含至少約400mg醋酸艾司利卡西平的劑量給藥所述每日一次劑量。7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中以包含約800mg至約2400mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平量的劑量給藥所述每日一次劑量。8.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述藥物組合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平組成。9.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述情感障礙為抑郁、經(jīng)前焦慮癥、產(chǎn)后抑郁、絕經(jīng)后抑郁、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食、或神經(jīng)變性相關(guān)的抑郁癥狀。10.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述情感性分裂癥為分裂抑郁綜合征、精神分裂癥、極度精神病狀態(tài)、分裂躁狂綜合征、焦慮和攻擊行為、發(fā)作性失控或間歇性暴躁障礙、或邊緣型人格障礙。11.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述雙相型障礙為具有快速波動(快速循環(huán))的雙相型障礙和不穩(wěn)定雙相型障礙、躁狂-抑郁癥、急性躁狂癥、情緒發(fā)作、或躁狂和輕狂躁發(fā)作。12.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述注意障礙為注意缺陷多動障礙或自閉癥。13.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述焦慮障礙為社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、驚恐、強迫性障礙、酒精中毒、停藥綜合征、或渴望。14.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的障礙為神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，包括三叉神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛和脊髓癆性神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、灼性神經(jīng)痛、或去傳入綜合征例如臂叢撕脫傷。15.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述感覺運動障礙為不寧腿綜合征、痙攣狀態(tài)、偏側(cè)面肌痙攣、夜間陣發(fā)性張力失常、腦缺血相關(guān)的運動和敏感缺陷、帕金森病和帕金森障礙、抗精神病藥誘導的運動缺陷、遲發(fā)性運動障礙、陣發(fā)性夜游癥、或肌強直。16.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中所述前庭障礙為耳鳴或其它內(nèi)耳/耳蝸興奮性相關(guān)的疾病，例如神經(jīng)元損失、聽力損失、突發(fā)性耳聾、眩暈、和梅尼埃病。17.權(quán)利要求1至8之一的應(yīng)用，其中所述疾病是雙相型障礙或三叉神經(jīng)痛。18.醋酸艾司利卡西平在制造藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于提高患者對艾司利卡西平的暴露，其中所述藥物組合物用于每日一次給藥。19.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述藥物組合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平組成。20.權(quán)利要求18或19的應(yīng)用，其中以導致艾司利卡西平的最大觀測血漿濃度Cmax大于約7,400ng/mL的量給藥所述每日一次劑量。21.權(quán)利要求18或19的應(yīng)用，其中以導致艾司利卡西平的濃度曲線下面積AUCp大于約lll，OOOng'h/mL的量給藥所述每日一次劑量，其中T為給藥間隔。22.權(quán)利要求18至21之一的應(yīng)用，其中以包含至少約400mg醋酸艾司利卡西平的劑量給藥所述每日一次劑量。23.權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中以包含約800mg至約2400mg范圍aMMMJt司利卡西平量的劑量給藥所述每日一次劑量。24.前述權(quán)利要求之一的應(yīng)用，其中將所述藥物組合物配制用于口服給藥。25.用于在有此需要的患者中治療除癲癇外的至少一種病癥或疾病的方法，所述方法包括向所述患者給藥每日一次劑量的包含藥理學有效量的醋酸艾司利卡西平的藥物組合物。26.權(quán)利要求25的方法，其中以導致艾司利卡西平的最大觀測血漿濃度Cm^大于約7,400ng/mL的量給藥所述每日一次劑量。27.權(quán)利要求26的方法，其中以導致艾司利卡西平的C,大于約12,000ng/mL的量給藥所述每日一次劑量。28.權(quán)利要求25的方法，其中以導致艾司利卡西平的濃度曲線下面積AUC(M大于約lll，OOOng*h/mL的量給藥所述每日一次劑量，其中i;為給藥間隔。29.權(quán)利要求28的方法，其中以導致艾司利卡西平的AUCo.,大于約140,000ng*h/mL的量給藥所述每日一次劑量。30.權(quán)利要求25的方法，其中以包含至少約400mg醋酸艾司利卡西平的劑量給藥所述每日一次劑量。31.權(quán)利要求30的方法，其中以包含約800mg至約2400mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平量的劑量給藥所述每日一次劑量。32.權(quán)利要求25的方法，其中所述藥物組合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平組成。33.權(quán)利要求25的方法，其中所述至少一種疾病或病癥選自情感障礙、情感性分裂癥、雙相型障礙、注意障礙、焦慮性障礙、神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的障礙、感覺運動障礙、前庭障礙、以及退行性和缺血后疾病中的神經(jīng)功能交替。34.權(quán)利要求25至33之一的方法，其中所述疾病為雙相型障礙或三叉神經(jīng)痛。35.用于提高患者對艾司利卡西平的暴露的方法，所述方法包括向所述患者給藥每日一次劑量的包含醋酸艾司利卡西平的藥物組合物。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述藥物組合物中的活性成分基本上由醋酸艾司利卡西平組成。37.權(quán)利要求35或36的方法，其中以導致艾司利卡西平的最大觀測血漿濃度C皿大于約7,400ng/mL的量給藥所述每日一次劑量。38.權(quán)利要求35或36的方法，其中以導致艾司利卡西平的濃度曲線下面積AUCo.T大于約111,000ng'h/mL的量給藥所述每日一次劑量，其中T為給藥間隔。39.權(quán)利要求35至38之一的方法，其中以包含至少約400mg醋酸艾司利卡西平的劑量給藥所述每日一次劑量。40.權(quán)利要求39的方法，其中以包含約800mg至約2400mg范圍內(nèi)的醋酸艾司利卡西平量的劑量給藥所述每日一次劑量。全文摘要本公開涉及使用醋酸艾司利卡西平治療各種疾病和病癥，如情感障礙、情感性分裂癥、雙相型障礙、注意障礙、焦慮性障礙、神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的障礙、感覺運動障礙、前庭障礙、或退行性和缺血后疾病中的神經(jīng)功能交替等。本公開還涉及醋酸艾司利卡西平在用于降低或減少患者癲癇發(fā)作的方法中的應(yīng)用。本公開還涉及用于提高患者對艾司利卡西平暴露的方法。本公開還涉及用于制備包含醋酸艾司利卡西平的藥物組合物的方法。文檔編號A61K31/55GK101217959SQ200580050978公開日2008年7月9日申請日期2005年5月6日優(yōu)先權(quán)日2005年5月6日發(fā)明者J·L·德阿爾梅達,P·M·維埃拉阿勞若蘇亞雷斯達席爾瓦申請人:坡特拉有限公司