專利名稱：：分段的藥物劑量形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及分層的藥片及其相關(guān)方法，該藥片包括含有藥物的一層或段，和缺乏藥物或含有藥物的作為不同顆?；糠值牧硪粚踊蚨?，例如以更低濃度的形式。更具體地，本發(fā)明關(guān)注新劑量形式和用于提供可分割的控釋藥物產(chǎn)品的方法，其在優(yōu)選方案中可以提供準(zhǔn)確且恒定的分割劑量。所述劑量形式可以包括具有刻痕的段，所述刻痕可以是深的刻痕。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明源自解決制藥工業(yè)中至少兩個相關(guān)問題的需要(1)劑量形式斷裂后不準(zhǔn)確或不恒定的劑量分割，和(2)調(diào)節(jié)組合劑量形式中僅一種活性成分劑量的不靈活性。關(guān)于第一個問題-不恒定或不準(zhǔn)確劑量分割，已知藥片通常被斷裂以調(diào)整由整個藥片提供的劑量。已經(jīng)確定，這些經(jīng)由患者斷裂藥片的劑量調(diào)整是不精確的。藥片刻痕是公知的。以分層方式產(chǎn)生的藥片刻痕也是已知的，但是未被廣泛釆用。進(jìn)入藥片的刻痕深度還沒有超過1mm。藥片通常被生產(chǎn)為帶有幫助斷裂的刻痕，但是這樣的藥片斷裂被充分記錄為具有許多問題，不論是否提供藥片刻痕。盡管刻痕藥片的不準(zhǔn)確斷裂是公知的問題，但是還沒有給予通過在藥片壓制中產(chǎn)生帶有段的分段(即分層)藥片的關(guān)注，所述段在藥片斷裂時提供一定或兒乎全部的所述斷裂區(qū)，同時提供對帶有深刻痕的藥片部分的物理支持。許多藥物，例如華法林，需要在治療過程中進(jìn)行劑量調(diào)整，并且上市華法林產(chǎn)品的刻痕藥片經(jīng)常被斷裂以實(shí)現(xiàn)這種劑量調(diào)整。這些經(jīng)由患者斷裂藥片的劑量調(diào)整被確定是不精確的。多年來，專家一直呼吁制藥工業(yè)提高藥片斷裂質(zhì)量，而直到本發(fā)明為止，這還沒有得到優(yōu)化。1984年，Stimpel等("Stimpd")描述了相對準(zhǔn)確的斷裂用于治療心血管問題的各種藥片。M.Stimpel等，"BreakingTabletsinHalf(分半斷裂藥片)"TheLancet(1984):1299。即使斷裂是由熟練靈巧的人進(jìn)行的，Stimpel也發(fā)現(xiàn)斷裂不是準(zhǔn)確的，并且認(rèn)為現(xiàn)實(shí)中患者使用將提供甚至更不令人滿意的結(jié)果。Rodenhuis等(2004)發(fā)現(xiàn)，歐洲管理局在1998年開始了不鼓勵藥片刻痕的政策。根據(jù)Rodenhuis,該政策變化可能與"差功能刻痕線的許多近期才良告"、"許多刻痕藥片難以斷裂"和"許多刻痕藥片顯示不令人滿意的細(xì)分半片的質(zhì)量均勻度"有關(guān)。Rodenhuis報(bào)道，一項(xiàng)荷蘭研究中所有藥片的31%在被吞咽之前被細(xì)分。Rodenhuis注意到，"[i]提高刻痕線功能可能是比禁止該[刻痕]劑量形式更實(shí)用的方法，，，N.Rodenhuis等，"Therationaleofscoredtabletsasdosageform(刻痕藥片作為劑量形式的原理)"EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004):305-308。還參見，vanSanten,E.,Barends,D.M.和Frijlink,H.W."Breakingofscoredtablets:areview(刻痕藥片的斷裂綜述)"EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002):139-145，對該主題的綜合性綜述文章。Peek等(2002)研究了50-79歲的"老年患者"進(jìn)行藥片分裂。Peek,B.T.,Al-Achi,A.,Coombs,S.J."AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients(老年患者分裂藥片的準(zhǔn)確性)"TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002):139-145。使用沒有具體指令的機(jī)械藥片分裂器斷裂刻痕藥片，導(dǎo)致非常令人不滿意的藥片分離。例如，華法林5mg平均凈皮分裂成1.9mg和3.1mg的藥片。這種有效的抗凝劑具有窄的治療范圍，所以生產(chǎn)2mg、2.5mg和3mg的藥片劑量。Biron等(1999)，證明華法林10mg也經(jīng)常被分裂為小于4.25mg或大于5.75mg。Biron,C.,Liczner,P,,Hansel,S.,Schved,J.F.,"OralAnticoagulantDrugs:DoNotCutTabletsinQuarters(口服抗凝血藥不要將藥片切成四份)"ThrombHaemost1201(1999)。另外，他們證明，華法林藥片斷裂的破碎或碎屑導(dǎo)致的質(zhì)量損失是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。他們還證明，藥片四分是非常不準(zhǔn)確的。McDevitt等(1998)發(fā)現(xiàn)，25mg未刻痕氫氯噻溱(HCTZ)藥片被手工分裂得很差，以致有12.4%與理想重量的偏差超過20%。McDevitt，J.T.,Gurst,A.H.,Chen,Y."AccuracyofTabletSplitting(藥片分裂的準(zhǔn)確性)"Pharmacotherapy18No.1(1998):193-197。77%的受試者描述，他們將愿意為單獨(dú)生產(chǎn)的HCTZ12.5mg藥片付額外費(fèi)用，也不愿意分裂未刻痕的25mg藥片。Rosenberg等研究了藥劑師調(diào)劑的分裂藥片。Rosenberg,丄M.,Nathan,J.P.,Plakogiannis,F."WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets(藥劑師調(diào)劑的分裂藥片的重量差異性)"JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002):200-205。他們發(fā)現(xiàn)"藥片分裂導(dǎo)致了不能接受的重量差異高發(fā)生率"，并建議"應(yīng)該開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)品以保證分裂藥片的均勻度"。Teng等(2002),利用實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)訓(xùn)練的個體分裂藥片，得出結(jié)論"當(dāng)評估它們被分裂成等劑量的半藥片的能力時，11個測試藥品的大部分未能通過寬松解釋的USP(美國藥典)均勻度測試...對于使用具有更大毒性和陡峭劑量-響應(yīng)效力曲線的藥物的患者，不推薦將藥片分離以節(jié)省成本或改良劑量方案的實(shí)踐"Teng,J.，Song,C.K.,Williams,R.L.,Polli,J.E."LackofMedicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets(普通分裂藥片中缺乏藥物治療齊寸量均勻度"JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002):195-199。在美國，許多"管理護(hù)理"保險(xiǎn)組織建議或鼓勵患者分裂或分離藥片，包括未刻痕或不規(guī)則形狀的藥片。美國的許多藥品是未刻痕的，或者提供為膠嚢，盡管能夠制成藥片。本發(fā)明的劑量形式和方法可以有利地提供患者以符合管理護(hù)理保險(xiǎn)組織的這種建議的能力。產(chǎn)生于分離或斷裂劑量形式的另一個問題涉及組合藥品，即，含有兩種或多種活性成分的單或整體劑量形式。組合劑量形式通常生產(chǎn)為均質(zhì)混合物或膠嚢。開具這些組合產(chǎn)品例如目前可用于治療動脈高壓的組合產(chǎn)品的醫(yī)師不可能調(diào)整組合產(chǎn)品中僅一種活性成分的劑量而不相應(yīng)按比例調(diào)整另一活性成分的劑量。因此，組合劑量形式可能由于處理變化情況例如波動血壓或藥物副作用出現(xiàn)的不靈活性而是不利的。普遍可獲得的組合產(chǎn)品中一種活性成分劑量的調(diào)整必然導(dǎo)致同一劑量形式中含有的另一種活性成分的劑量調(diào)整。顯然，分離含有兩種或多種活性成分的均質(zhì)混合物的藥片或膠嚢，分離了所述均質(zhì)混合物中每種活性成分。即使活性物是隔開分層的，目前可獲得的組合劑量形式的層構(gòu)型使藥片斷裂導(dǎo)致所有層斷裂，由此按比例分離了所有活性成分。該缺點(diǎn)在以往被多次提出，并阻礙了某些組合產(chǎn)品的可接受性，例如在治療動脈高壓("高血壓")中。然而，即使具有這些缺點(diǎn)，高血壓的組合治療因?yàn)槌杀竞蜐撛诘捻槕?yīng)性原因而被證明是普遍的。因此，需要可以提供靈活調(diào)整一種活性物劑量而不必然調(diào)整組合劑量形式中含有的其他活性物劑量的組合產(chǎn)品。工業(yè)上，現(xiàn)有技術(shù)沒有提供完全解決這些問題的控釋劑量形式?，F(xiàn)有技術(shù)沒有描述藥片中不同位置具有兩層活性藥物、至少一層是控釋層的劑量形式，所述藥片具有插入中間的不同層，其能夠通過手工施加壓力而被斷裂，以準(zhǔn)確并恒定地提供經(jīng)調(diào)整或分離劑量的活性藥物。某些具有提供于不同層的兩種或多種活性成分的組合藥品已經(jīng)被描述或上市。例如，Conte等的美國專利第5,738,874號描述了多層控釋藥片，其具有包括即釋藥物組合物的第一層，包括緩釋藥物組合物的第二層，和包括調(diào)整藥物從其相鄰層釋放的障礙組合物的第三層。該第三、無藥層不插入含藥層之間，也不用于促進(jìn)藥片的斷裂或分裂。公開的美國專利申請2005/0019407Al描述了具有在界面鄰接的第一和第二部分的組合劑量形式。這些劑量形式具有第一模制材料和第二壓制材料。其中沒有公開任何將促進(jìn)劑量形式斷裂成任何細(xì)分形式的所公開劑量形式的調(diào)整。美國專利第6,602,521號描述了含有至少兩個即釋藥物劑量包的多重藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物劑量包被刻痕的、延遲釋放室封裝。該專利的公開內(nèi)容沒有教導(dǎo)不封裝即釋室的控釋室。具有至少兩個由插入中間的非活性層(即，通過缺乏藥物的顆粒形成的層)隔開的包含活性藥物的層的組合產(chǎn)品是已知的。但是，這些現(xiàn)有技術(shù)的劑量形式僅在含有活性藥物的不同層之間是物理或化學(xué)不相容時才提供。在不相容活性層的情況中，現(xiàn)有技術(shù)特別教導(dǎo)了所述"分隔層"是隔開所述不相容層所必要的有限尺寸。商業(yè)上，我們了解的被生產(chǎn)為高窄(taller-than-wide)劑量形式的唯一藥物產(chǎn)品是Concerta⑧，其是具有半透性膜的分層藥片，并利用OROS⑧系統(tǒng)用于其控釋特征。有關(guān)Concerta⑧使用的生產(chǎn)商說明規(guī)定，該藥片應(yīng)該從不被斷裂。Concerta⑧沒有包括刻痕，也沒有包括插入活性控釋層之間并由此分隔所述活性控釋層的非活性層。除了Concerta,還沒有生產(chǎn)寬度比高度大的藥片，包括那些涉及相互垂直設(shè)置的層的藥片。如本文所公開的，本發(fā)明能夠克服或緩解上述兩個問題，并且能夠提供其他優(yōu)點(diǎn)并解決本領(lǐng)域公知和公認(rèn)的其他問題。發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及有利地適合分離與另一段垂直設(shè)置的一個段的藥片。本發(fā)明關(guān)注配置藥物活性制劑，例如包括在壓制片的不同部分中的至少一種活性藥物的顆粒化，并且優(yōu)選在所述活性制劑間插入非活性層。在不相容活性藥物制劑的情況中，插入分隔層的高度不同于、優(yōu)選大于目前關(guān)于包括不相容制劑的分層劑量形式的教導(dǎo)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述分隔層的尺寸(例如，本文所定義或提及的高度)足以實(shí)現(xiàn)沿所述分隔層的橫向斷裂而不導(dǎo)致其他藥片段的斷裂。本發(fā)明提供了具有至少兩個不同的垂直設(shè)置的層的藥片，所述層在受到壓制時形成藥片段，所述藥片包括藥物，其中至少一個包括藥物的段提供為控釋制劑，且0)所述藥片包括兩個或多個段，且每個段含有相同濃度或量的藥物，或者以基本相同的比例含有相同濃度或量的兩種或多種藥物；否則所述段缺乏任何藥理學(xué)有效劑量的藥物或藥物組合；或者(b)所述藥片包括含有藥物的第一段；含有與所述第一段中藥物不同的藥物的第三段，并且所述第一和第三段是物理和化學(xué)上相容的；和插入所述第一和第三段之間的第二段，其具有不可檢測量的或者藥理學(xué)無效量的任何所述藥片中存在的藥物；或者(c)所述藥片包括含有藥物的第一段；含有與所述第一段中藥物不同的藥物的第三段，其中所述第一和第三段的組分是物理或化學(xué)上不相容的；和插入所述第一和所述第三段之間的第二^:,其具有不可檢測量的或者藥理學(xué)無效量的任何所述藥片中存在的藥物；所述第三段具有的高度為至少1.5mm。根據(jù)本發(fā)明，至少一個包括活性成分的段被配制為控釋組合物。因此，本發(fā)明的劑量形式^皮認(rèn)為是控釋劑量形式。因此，例如，本發(fā)明的三段實(shí)施方案的控釋藥片包括縱向壓制的藥片，具有兩個"外"層或段和置于其間的"內(nèi)，，層。外段優(yōu)選包括含有活性藥物成分的第一層(一般稱為"上"或"頂"段)和含有活性藥物成分的第二層(一般稱為"下"或"底"段)。內(nèi)段優(yōu)選包括第三個分隔層，優(yōu)選基本不含活性藥物成分，置于頂層和底層之間。插入的內(nèi)層優(yōu)選僅在一個界面接觸另一層，并且不包圍或包裹藥片的任何其他層或段。本發(fā)明的優(yōu)選核心藥片的替代實(shí)施方案可以是、但不限于垂直壓制的藥片，具有至少兩個組成上不同的段，其中第一段含有活性藥物，而第二段(a)含有濃度比所述第一段中所述藥物濃度低的相同藥物，濃度取決于,殳內(nèi)活性藥物與賦形劑的重量/重量比；或者(b)沒有可檢測的藥物或具有藥理學(xué)無效量的所迷第一段內(nèi)存在的相同藥物，并且所述藥片還包括具有所述第一段內(nèi)存在的相同藥物的第三段；或者c)具有所述第一段內(nèi)存在的所述藥物與不是以藥理學(xué)有效量存在于所述第一段內(nèi)或者在所述第一段內(nèi)不能檢測到的另一種藥物的組合；或者(d)沒有可檢測的藥物或具有藥理學(xué)無效量的所述第一段內(nèi)存在的相同藥物，并且所述藥片還包括具有與所述第一段內(nèi)存在的藥物不同的藥物的第三段，其中所述第三段的組分與所述第一段的組分相容；(e)沒有可檢測的藥物或具有藥理學(xué)無效量的所述第一段內(nèi)存在的相同藥物，并且所述藥片還包括具有與所述第一段內(nèi)存在的藥物不同的藥物的第三段，所述第二段的垂直高度為至少3mm;或者(f)具有與所述第一段內(nèi)藥物不同的藥物，并且所述藥片還包括具有所述第一段內(nèi)存在的相同藥物的第三段。含有藥學(xué)無活性成分、與另一段相同的活性組合物或與另一段不同的以提供藥片內(nèi)4或更多、優(yōu)選約4至9個分層段。在這些進(jìn)一步實(shí)施方案中，某些內(nèi)段可以包括插入外段和內(nèi)段之間或兩個內(nèi)段之間的活性組合物。層或段的數(shù)目僅受可用的層壓設(shè)備和終產(chǎn)品的實(shí)用性所限制。在本發(fā)明上列實(shí)施方案中，藥片內(nèi)至少一層或段是"改變釋放"或"控制釋放"的組合物。如本領(lǐng)域公知的，術(shù)語"改變釋放"和"控制釋放"預(yù)期包括具有以相對于常規(guī)"即釋"制劑的藥物釋放速率調(diào)整或"改變"的速率從劑量形式釋放活性成分的性質(zhì)的劑量形式或組合物。因此，術(shù)語"改變釋放"包括"控制釋放"、"延遲釋放"、"延長釋放，，、"長效"、"調(diào)整釋放"、"緩慢釋放"、"持續(xù)釋放"、"定時釋放"等，全部被理解為指比"即釋"更遲或更慢的釋放。但是，如制藥業(yè)所公知和理解的，"改變釋放"還可以表示比常規(guī)即釋藥片更快的釋放速率，例如，迅速溶解藥片或快速溶解藥片，其在被吞咽之前在嘴或口腔區(qū)域中溶解。盡管在延遲后立即釋放，但是因制劑具有腸溶衣或其他材料而被延遲的釋放在本領(lǐng)域被理解為是一種"控制釋放"，并因此被考慮用于本發(fā)明的目的。"緩慢釋放"、"延長釋放"、"長效"、"持續(xù)釋放，，、"定時釋放"等被普遍認(rèn)為是同義的，并且可以在本文互換使用來指非"延遲釋放，，的"改變釋放"或"控制釋放"制劑。術(shù)語"內(nèi)在改變釋放"指藥物組合物例如顆粒劑的控制釋放性質(zhì)，其中藥物從所述組合物的釋放速率受該組合物成分或賦形劑而非該組合物外在的裝置或組成(例如，設(shè)置于該組合物上或形成于該組合物周圍的包衣或膜)的影響。術(shù)語"活性劑"、"活性藥物"、"藥物"、"活性藥物成分"和"藥理學(xué)活性劑"可以在本文互換使用來指當(dāng)施用至有機(jī)體(人或動物)時誘發(fā)藥理學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)或化合物，其包括處方和非處方藥物化合物以及例如藥理學(xué)有效劑量的維生素或輔助因子、礦物等物質(zhì)，包括生物學(xué)有效的鹽等。本發(fā)明藥片屬于由兩層或多層配制的控釋藥片類，其中至少一層是控釋組合物，因此是非均質(zhì)的。本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案是具有兩個或多個段的藥片，具有頂和底，并且高度超過所述藥片的寬度，即，所述藥片的高度比寬度大，所述高度是所述藥片在其中被完全壓制的藥片模具中完成所述壓制后從所述藥片的頂?shù)降状怪睖y量的；并且所述寬度^fe測量為所述藥片在所述藥片的所述頂和所述底之間中途位置處藥片的最大水平尺寸，除非當(dāng)所述藥片的水平^f黃截面基本上是矩形時，所述寬度通過定位所述水平^f黃截面周邊的兩個短邊并測量與所述短邊成直角的線長度來確定。術(shù)語本發(fā)明藥片的"垂直"和"水平"("水平"也被稱為"橫向")軸由壓片機(jī)或其他成片機(jī)(這里為"壓片機(jī)")中藥片在其中被壓制的藥片模具的定位以及顆粒進(jìn)入模具的次序來確定，并且具有與壓片機(jī)或其他成片機(jī)(這里為"壓片機(jī)")中藥片在其中被壓制的藥片模具的相同定位以及顆粒進(jìn)入模具的次序。本發(fā)明的高窄藥片被成型為比具有"寬矮"構(gòu)型的常規(guī)的目前生產(chǎn)的藥片更容易沿藥片理論垂直軸(即，以水平方向)斷裂。本發(fā)明藥片的許多優(yōu)選用途是沿缺乏藥理學(xué)有效劑量藥物的藥片插入段斷裂，而無需沿所述插入段之上或之下的段斷裂。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明關(guān)注具有兩個或多個段的控釋壓制藥片，其中第一段包括藥理學(xué)有效量的藥物并具有延伸入所述第一段達(dá)約50%或更多的深刻痕。更優(yōu)選地，在一個實(shí)施方案中，所述刻痕可以從所述第一段表面向所述第一段的對面(表面)的70%至99.5%的距離形成，所述第一段在所述對面上具有相鄰的第二段。在替代實(shí)施方案中，刻痕完全沿第一段形成，并且可以延伸入相鄰的第二段。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第二段具有不可檢測的藥物量，其最大量可達(dá)所述第一段藥物濃度的80%。本發(fā)明的藥片不僅適合用作完整藥片，還適合斷裂成本文稱為"小藥片(tablette)"的亞單元，作為完整藥片和以小藥片形式都具有準(zhǔn)確給藥。本發(fā)明在其大部分優(yōu)選實(shí)施方案中通過利用包括基本不含活性藥物的顆粒的段("無活性顆粒"或"無活性段")來實(shí)現(xiàn)這些目的。本發(fā)明的一個主要目的是產(chǎn)生適合在需要產(chǎn)生完整藥片中存在的藥物的更低劑量(包括零劑量)時斷裂的控釋藥片，通過允許沿段、優(yōu)選例如沿?zé)o活性段而斷裂。"無活性段，，基本不含活性藥物，并因此可以包括最小濃度的藥物或藥物混合物(基于w/w)或藥理學(xué)無效量的藥物或藥物混合物?；蛘?，被斷裂的段可以是含有大于最低量但相對于藥片中另一段降低濃度的藥物的段("相對無活性段")。本發(fā)明另一主要目的是將本發(fā)明應(yīng)用于單劑產(chǎn)品的準(zhǔn)確給藥和組合產(chǎn)品。關(guān)于本發(fā)明用于組合產(chǎn)品的用途，應(yīng)理解，從一個段與另一個段的可分性的角度，一種顆粒內(nèi)的藥物混合物作為顆粒內(nèi)的單一藥物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，例如，其中藥物A以治療有效量存在于上段，缺乏藥理學(xué)有效量的任何藥物的內(nèi)段插入兩個外(即，頂和底或上和下)段之間，而藥物B以治療有效量存在于下^:，然后本發(fā)明可用于下述情形所述內(nèi)^:的高度且特別是"有效高度，，足夠大以使所迷內(nèi)段用作所述藥片的斷裂區(qū)且基本上不斷裂任一外段。但是，現(xiàn)有技術(shù)使本發(fā)明的新穎性不要求所述內(nèi)段的最小高度，只要所述藥片中上段和下段的所有成分是彼此物理和化學(xué)相容的。在所述外段的組分間不相容的特定情形中，則現(xiàn)有技術(shù)使任何內(nèi)"分隔"段高度應(yīng)該被限制至消除任何所述不相容存在所需要的最小值，目的是最小化藥片作為整體的尺寸或最小化成本。在這種情況下，本發(fā)明以其任何更優(yōu)選的形式保持新穎，其中提供了相對于已知為單獨(dú)隔開不相容層所提供的量過量的所迷內(nèi)分隔段以使其被斷裂。附圖簡述圖la是高窄藥片的橫截面，面向具有刻痕的藥片側(cè)；圖lb是圖la藥片的橫截面，看到其中刻痕終止的藥片側(cè)；圖2a-b和2c-d分別是藥片沿刻痕斷裂時的圖la和圖lb的視圖。圖3是有兩段的高窄藥片的橫截面，一個段為藥片高度的約四分之三。圖4a-b是當(dāng)藥片橫向斷裂時的圖3視圖。圖5是有五段的高窄藥片的橫截面。圖6a-b是當(dāng)藥片沿一個段斷裂時的圖5的視圖。圖7a-c是當(dāng)藥片以兩步沿兩個段有效斷裂時的圖5的一見圖，首先通過斷裂藥片，然后通過斷裂圖6b的小藥片。圖8是有三段的藥片的橫截面。圖9是有三段的刻痕藥片的外部透視圖。圖IO是有三段并且具有延伸至邊的圍繞藥片中(內(nèi))段寬度的帶的藥片的外部前^L圖。圖11是有三段的藥片的外部前視圖，在中段產(chǎn)生穿孔。圖12是有三段的藥片的外部視圖，其中間段上有兩條靠近的水平(橫向)虛線。圖13是有兩段的寬矮藥片的橫截面，一個段有深刻痕。圖14a和14b是當(dāng)藥片以垂直角度斷裂時的圖12的視圖。圖15是有兩段的藥片的橫截面，一個段基本無活性。圖16是有三段的藥片的橫截面視圖，其中有兩個段是單一段(unitarysegments)。圖17a和17b描述了通過沿刻痕頂分裂圖16藥片而形成的兩個小藥片。圖18是有三個段的藥片的橫截面視圖，其中有兩個段是單一段。圖19a是有兩個單一段的三段藥片的外部透視圖。圖19b是圖19a中所示相同藥片的外部前視圖。圖20顯示有四個段的藥片，其中兩個段是單一段。圖21a和21b是通過沿中段斷裂圖20藥片而形成的每個小藥片的橫截面。圖22a和22b描述了通過刻痕指導(dǎo)斷裂圖22b小藥片而形成的小藥片。所有上述完整藥片包括至少一個內(nèi)在具有改變釋放特征的段。本發(fā)明的藥片包括至少兩個組成上不同的段。發(fā)明詳述本文描述和顯示的所有完整藥片包括至少一個內(nèi)在具有改變釋放特征的段。內(nèi)在改變釋放特征指組合物自身的釋放性質(zhì)，即藥物從組合物改變或控制釋^:(與即釋相比較)而不使用用于改變或控制所述釋放的所述段組合物外在裝置或組成例如包衣或膜等。本發(fā)明的藥片將包括至少兩個組成上不同的段。本發(fā)明藥片在本文描述。所有基本缺乏藥物活性的段是內(nèi)在的即釋性質(zhì)。因此，藥片由于有意配制為具有這種改變釋i丈性質(zhì)的一個或多個段的組合物而具有改變釋放或控制釋放性質(zhì)。本發(fā)明藥片優(yōu)選在層壓制機(jī)上產(chǎn)生，例如由德國KorschAG生產(chǎn)的三層或五層高速壓制才幾。通過引用結(jié)合入本文的Remington'sPharmaceuticalSciences第20版，MackPublishingCo.,Easton,Pa.(2000),45章，描述了用于制備壓制藥片的各種技術(shù)。本發(fā)明藥片主要將用于口服給藥，但是它們也可以用于其他應(yīng)用。除了在層或段制劑中使用的具有粘合性質(zhì)的賦形劑外，本發(fā)明藥片不使用粘固劑、膠水、粘合劑等來形成，并優(yōu)選不被包衣。藥片通過例如垂直壓制至少兩個不同的藥物制劑組合物例如^皮配置為分隔層或藥片段的顆粒而形成；更優(yōu)選的藥片包括三個垂直設(shè)置的段。本發(fā)明的實(shí)施方案包括但不限于其高度比其寬度大的垂直壓制藥片("高窄"藥片)和單一分段藥片。這些實(shí)施方案可以包括分離標(biāo)記或刻痕。通過將一定量的個體顆粒引入藥片模具以填充至少一部分模具而產(chǎn)生層。層被認(rèn)為是存在的，不論其是未夯實(shí)的、夯實(shí)的還是完全壓制的顆粒形式。作為本發(fā)明優(yōu)選藥片的生產(chǎn)方法的實(shí)例，首先，含有藥理學(xué)有效劑量藥物的顆粒進(jìn)入模具并被夯實(shí)以形成第一段。其次，缺乏藥物的顆粒("無活性顆粒")進(jìn)入模具并被夯實(shí)。無活性顆粒形成藥片的一部分，該部分可以被識別并斷裂以便含有顯著濃度藥物的藥物部分不被斷裂。最后，含有藥理學(xué)有效量藥物的第二顆粒進(jìn)入模具，任選被夯實(shí)，然后最后壓制形成第三段，產(chǎn)生最終壓制藥片。雖然一個或全部段可以單獨(dú)具有比高度更大的寬度，但藥片作為整體具有超過其寬度的高度。根據(jù)本發(fā)明藥片的適當(dāng)尺寸為高度6至24mm，優(yōu)選10至18mm，更優(yōu)選10至14mm;寬度(在水平軸最寬尺度)2至16mm，優(yōu)選3至10mm，更優(yōu)選4至8mm。非限制地，當(dāng)高與寬的比例為約1.5:1至約3:1時的藥片尺寸可以是最佳的。在藥片形成后，任選將刻痕置于所述藥片的側(cè)面中，優(yōu)選橫向地?；蛘?，在藥片形成后，可以將印刷線或其他形式的記號例如虛線、符號或穿孔置于藥片表面上或藥片表面中，從實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確分離含有分離藥物劑量的藥片部分的角度，其全部服務(wù)于實(shí)現(xiàn)所述藥片預(yù)期斷裂區(qū)的識別目的?？梢岳闷渌麕椭R別潛在預(yù)期藥片斷裂的區(qū)域的方式，例如在不同段中使用對比顏色。另外，壓制藥片可以被進(jìn)一步加工以提供惰性包覆物，例如明膠膠囊或藥嚢。在使用時，包覆物可以被切除或者以其他方式除去，例如通過扭開常規(guī)明膠膠嚢，移出其中藥片，并如本文對非包囊實(shí)施方案所描述的分開藥片?；蛘撸峁┰谀z嚢或藥嚢上的分離標(biāo)記可以指導(dǎo)使用者在指定位置分開藥片及其包覆物，以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明藥片的準(zhǔn)確分裂。包覆物可以有利地用于最小化或防止部分患者使用者查看本發(fā)明分段或分層藥片的混淆。在本發(fā)明某些優(yōu)選藥片中，層(及其從中衍生的顆粒)將不需要被置于基本相同層(或顆粒)的之上或之下(例如，鄰接或連續(xù))。在這種情況中，一個層將產(chǎn)生為單純段的亞型段。術(shù)語"段，，的使用允許段是單純的或組合的。因?yàn)楸景l(fā)明的藥片適以在需要時被斷裂，所以所述斷裂產(chǎn)生的主要片段的術(shù)語已經(jīng)一皮確定。在這一點(diǎn)上，本發(fā)明使用術(shù)語"小藥片"。小藥片形成的實(shí)例如下斷裂標(biāo)準(zhǔn)單刻痕、單層、均質(zhì)的藥片。所述斷裂產(chǎn)生兩個主要片段，每個被稱為小藥片?？梢援a(chǎn)生優(yōu)選量更小的一些碎片和碎屑。在本發(fā)明的分段、分層藥片中，適當(dāng)利用本發(fā)明可以使其有利于使刻痕橫向置入段例如內(nèi)段，可以使用工具例如銼來完成。成功地沿所述刻痕斷裂所述藥'片將導(dǎo)致兩個小藥片，其代表藥片的兩個主要片段，且不包括更小片段例如碎屑或碎片。可以根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生的許多藥片中，在多層壓片機(jī)中生產(chǎn)的藥片實(shí)例為包括藥物A的第一顆粒在第一填充位置進(jìn)入才莫具；包括無活性賦形劑的第二顆粒在第二填充位置進(jìn)入所述第一顆粒之上；與所述第一顆粒在組成和量(重量)上基本相同的顆粒在第三填充位置進(jìn)入。在最后壓制后，所述藥片從沖莫具推出。每種顆粒在完全進(jìn)入才莫具之后形成最終藥片產(chǎn)品的層或段。理想地，在用以形成本發(fā)明藥片的任何生產(chǎn)方法中，不存在一個段與另一段之間的藥物或賦形劑混合。但是，實(shí)際上，在層形成中不同顆粒之間最低限度的不慎混合可以發(fā)生。因此，一些混合是^皮預(yù)期的，并不改變從本發(fā)明可斷裂藥片產(chǎn)生準(zhǔn)確給藥的技術(shù)的改進(jìn)。不同的顆粒可以是相同或不同的顏色。濕潤顆粒通常是優(yōu)選的，以限制材料從一種顆粒轉(zhuǎn)移至另一種顆粒。粉末直接壓制也是優(yōu)選的生產(chǎn)技術(shù)。根據(jù)本文規(guī)定，在討論本發(fā)明最終藥片時，術(shù)語"段，，一般可以代替"層，，使用，因?yàn)槠鋇皮如下解釋。另外，為提及方便和本說明書一致性，本文說明書可以將段稱為包括或利用特定"顆粒"。這樣的術(shù)語不限于本質(zhì)上為在濕制粒過程中形成的顆粒。其他制劑組合物例如直接壓制基質(zhì)制劑中使用的均質(zhì)混合物或摻合物、壓制藥片中使用的包衣或未包衣珠或片或者本領(lǐng)域公知并適合用于常規(guī)分層壓制藥片技術(shù)的類似組合物，可以容易取代這種"顆粒，，并^皮認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)。明確希望本發(fā)明包括這些替代可用且公知的可壓制制劑技術(shù)的每一種。段代表基本均質(zhì)連續(xù)藥片部分的整體。段可以由超過一層形成，但是如杲兩種基本相同的顆粒例如在自動高速藥片生產(chǎn)中的兩個連續(xù)填充位置依次進(jìn)入藥片模具，且第二種顆粒緊跟第一種進(jìn)入并置于其上，那么這兩種顆粒將在進(jìn)入后各自形成單獨(dú)的層，但是當(dāng)被壓制時，它們將構(gòu)成一個段。因此，段是如何證明本發(fā)明藥片有效的基本單元。但是，如果兩種不同的活性藥物或相同活性藥物的不同鹽被壓制為一種在另一種之上，則它們將形成兩個段。包括相同活性藥物但具有不同賦形劑的顆粒也將形成兩個段，只要一種顆粒被壓制在另一種顆粒之上。由基本相同顆粒形成的多層形成的段被稱為復(fù)合段。復(fù)合段可以證明在相對大量的無活性顆?；蚝兴幬锏念w粒情況中是有效的，以便可以發(fā)生兩個或多個基本相同顆粒的連續(xù)填充("進(jìn)料")。并非設(shè)置于基本相同顆粒之上或之下(即，不鄰接也不連續(xù))的顆粒所形成的層是單純段。非復(fù)合段為單純段。本文使用的如"水平"("橫向")和"垂直"這些術(shù)語在涉及藥片使用時，是基于當(dāng)藥片在模具中形成時和之后但在從模具移出或推出之前的空間定位。目前的生產(chǎn)方法產(chǎn)生具有一種在另一種之上進(jìn)入才莫具的顆粒的藥片，以便以這種方式生產(chǎn)的本發(fā)明藥片包括一個或多個頂(外)段、一個或多個底(外)段以及任選一個或多個中(內(nèi))段。非頂或底(即，外)段的段被認(rèn)為是內(nèi)段。在根據(jù)本發(fā)明的藥片的任何構(gòu)型中，任何外段或內(nèi)段的側(cè)部具有外露表面。如果分開的顆粒被水平地(并排)而非如目前實(shí)踐中垂直地依次置入^f莫具，則如此生產(chǎn)的藥片將在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)橥ㄟ^水平壓制方法將生產(chǎn)出同樣結(jié)果的產(chǎn)品。當(dāng)圖1藥片例如置于平臺上時，其將趨于與其在模具中形成的方式成直角縱向放置，以便如果三段是完全不同的顏色，則段將表現(xiàn)為非垂直(一個在另一個之上)而是水平(并排)排列。但是為了術(shù)語的一致性，這種段在本文被認(rèn)為是垂直設(shè)置于彼此之上的。本發(fā)明藥片優(yōu)選為未包衣的，但是可以使用常規(guī)包衣為美觀或功能或其他目的而包衣。但是，這些包衣不被認(rèn)為是本發(fā)明藥片的"層"或"段"。這些包衣不顯著改變本發(fā)明藥片的藥物的釋放動力學(xué)。術(shù)語"活性劑"、"藥物"、"活性藥物"、"活性藥劑"和"藥理學(xué)活性劑"可互換使用，并且包括但不限于處方和非處方藥物化合物以及藥理學(xué)有效劑量的維生素、輔助因子等。諸如糧食、"推薦日允許"量的維生素等物質(zhì)不祐j人為是本文的"藥物"。術(shù)語"不可檢測量"表示當(dāng)使用例如高效液相色譜(HPLC)、核磁共振顯像(NMRI)等常規(guī)分析技術(shù)時，不能確定活性化合物存在。術(shù)語"藥理學(xué)無效量"指具有或沒有可測量藥理學(xué)作用的藥物量。由于高速自動壓片設(shè)備操作的條件，不同顆粒混合可以在藥片形成中發(fā)生，其可以導(dǎo)致例如一種顆粒中存在的藥物的材料出現(xiàn)在其不應(yīng)該置于的層或段內(nèi)。術(shù)語"相對無活性段"指含有不可檢測量的任何藥物或者含有降低濃度的在另一段中以藥理學(xué)有效量含有的任何藥物的段。術(shù)語"降低濃度"指所述相對無活性段中藥物濃度不超過另一段中所述藥物的80%,更優(yōu)選不超過所述另外段藥物濃度的20%;但是最優(yōu)選所述比例不超過5%。段中藥物濃度在本文表示，按重量比重量基礎(chǔ)，所述段中藥物與所述段總重量的比例，所述段總重量包括所述藥物和無活性賦形劑。本發(fā)明藥片優(yōu)選4黃向斷裂以實(shí)現(xiàn)它們的益處或優(yōu)點(diǎn)。它們可以根據(jù)本發(fā)明以標(biāo)準(zhǔn)方式斷裂，例如通過手工施力(或者為普遍理解的術(shù)語"通過手")來導(dǎo)致藥片在希望的位置斷裂，或者通過使用工具例如切緣(cuttingedge)來直接施力至希望斷裂區(qū)域中提供的分離標(biāo)記。分離標(biāo)記是要指導(dǎo)具有刻痕的任選藥片以公知的普通方式斷裂，以便當(dāng)需要藥片斷裂時，可以在分離標(biāo)記處或附近以基本上垂直于將引起藥片斷裂的表面的方向施加力以斷裂藥片。根據(jù)本發(fā)明的藥片可以通過直接對分離標(biāo)記或者對藥片其他區(qū)域例如外段手工施加力或通過工具例如切緣而尋皮斷裂，以導(dǎo)致藥片在分離標(biāo)記處或附近且以分離標(biāo)記的方向斷裂。分離標(biāo)記可以包括下述一種或多種(a)—側(cè)中的刻痕，其中所述刻痕不是垂直定向的；(b)在藥片至少一側(cè)或側(cè)面上的記號，其指示或定位所述藥片的希望斷裂區(qū)；(c)位于一個段上或兩個段界面處的帶；或(d)所述藥片的內(nèi)段，其中第一下段和第二上段具有相同的顏色并含有藥理學(xué)有效量的相同藥物或者都缺乏藥理學(xué)有效量的任何藥物，和笫三內(nèi)段或插入段，其具有不同于所述第一段的顏色并在所述第一段有藥理學(xué)有效量的藥物時具有與所述第一段相同的藥物，或者在所述第一段缺乏藥理學(xué)有效量的任何藥物時沒有藥理學(xué)有效量的藥物。本發(fā)明具體實(shí)施方案的實(shí)例參考附圖被最好地描迷。附圖描述了本發(fā)明藥片和小藥片的垂直橫截面視圖。藥片被描繪為似乎它們在模具中，以便藥片在紙上定位時頂與模具中藥片的頂相對應(yīng)。換言之，所示藥片的頂段含有最后進(jìn)入模具的顆粒。小藥片被描繪為它們在從完整藥片分離之前已經(jīng)在沖莫具中。陰影區(qū)代表由活性顆粒(即，含有藥物的那些顆粒)得到的段；清潔(空白)區(qū)代表由無活性顆粒(即，那些用無活性藥物配制的顆粒)得到的段。"前視圖"指藥片的橫截面視圖，其具有相對于任意指定為前的側(cè)面而穿過藥片的理論幾何平面。也具有相應(yīng)"前視圖"的記號為"側(cè)視圖"的圖^L采用為從前視圖右側(cè)穿過完整藥片的橫截面，即，側(cè)視圖是通過1^吏平面以與橫截面前視圖成90。角度穿過完整藥片垂直軸而得到的橫截面。每個前視圖代表從藥片前穿過水平橫截面中點(diǎn)至藥片或小藥片后的示意性橫截面。前視圖還與藥片主軸平行(例如，對于具有矩形(但非正方形)橫截面的藥片，周邊的長邊與描繪-f黃截面前^L圖的平面平行)。該平面位于所述藥片前表面和后表面之間的中途。圖lb和2c-d的側(cè)視圖從穿過較長橫向尺寸(即，寬度)的中點(diǎn)的垂直定向平面得到，并因此位于前視圖中點(diǎn)處并與之垂直。附圖是在藥片垂直中點(diǎn)具有矩形但非正方形水平橫截面的藥片。含有藥理學(xué)活性量的藥物的段顯示為有陰影交叉線；藥理學(xué)無效段顯示為空白(清潔，沒有陰影交叉線或斑點(diǎn))。為了一致，小藥片以與藥片形成相同的定位而描繪，盡管小藥片在藥片從;f莫具中推出后產(chǎn)生。圖中描繪的藥片中的虛線可以代表存在于藥片表面上或藥片表面中的印記或其他記號或者刻痕，并且如果它們代表刻痕，則所述刻痕不足夠深地延伸入藥片以在橫截面前視圖中呈現(xiàn)。圖中所示反映刻痕的橫向虛線不暗示要限制本發(fā)明藥片的任何刻痕的深度。代表表面刻痕的前視圖上的水平虛線是示意性的，并且不必然代表刻痕、印記等的完全垂直程度。如鋸齒模式所指示的，小藥片被描繪為具有斷裂表面。這種鋸齒描繪是示意性的，并不是要代表藥片(或小藥片)的真實(shí)斷裂沖莫式，如果所述藥片沿刻痕斷裂其通常導(dǎo)致不規(guī)則邊緣。圖中描繪的藥片中的分離標(biāo)記被描繪為存在于藥片表面上或藥片表面中并且不足夠深地延伸入藥片以呈現(xiàn)在^f黃截面前視圖中的刻痕，在附圖中被描繪為虛線以反映所述刻痕在所述藥片表面上或藥片表面中的位置(未顯示)。應(yīng)理解，分離標(biāo)記或其他刻痕的深度可以比特定實(shí)施方案中藥片最寬橫截面的一半深，因此，反映圖中所示分離標(biāo)記的刻痕的橫向虛線不暗示限制本發(fā)明藥片的任何刻痕的深度。同樣，含有刻痕的所示藥片不限制所述刻痕的寬度或程度。代表表面刻痕的前視圖上的水平虛線是示意性的，并且不必然代表刻痕的完全垂直程度。(沿藥片寬度或深度的穿孔或不連續(xù)刻痕未在本文描繪，但是依然在本發(fā)明范圍內(nèi)，其為產(chǎn)生分離標(biāo)記的藥片上的其他標(biāo)記或?qū)λ幤奈锢砀淖?。用作分離標(biāo)記的任何刻痕或印記在本文為方便而被假設(shè)為在藥片的前表面，其任選自藥片的垂直定向的表面。藥片的"側(cè)視圖"是前視圖旋轉(zhuǎn)90度的藥片的橫截面視圖，示于圖2c和2d。分離標(biāo)記的尺寸不受其在任何圖中描述為虛線的限制。本發(fā)明藥片在這里比上文更詳細(xì)地描述。所有基本缺乏藥物活性的段內(nèi)在為即釋性質(zhì)。因此，由于有意配制為具有這種性質(zhì)的一個或多個段的組合，藥片具有改變釋放或控制釋放性質(zhì)。圖la和lb描繪了具有組成基本相同的上段40和下段44的藥片。在優(yōu)選實(shí)施方案中，美托洛爾鹽的控釋制劑存在于每個段中。內(nèi)段42含有痕量的藥物，該藥物以治療有效量存在于段40和44的每一個中；在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物包括美托洛爾的包衣粒子。界面46和48代表其中段42上部分和段42下部分分別鄰接上段40和下段44的區(qū)域。彎曲界面產(chǎn)生自為彎曲的上藥片沖頭的外形。刻痕52描繪于圖lb。圖la中的虛線50反映了藥片表面上的刻痕52(未顯示)，其沒有中途貫穿藥片較短的橫向軸。圖2a-d描繪了圖la和lb的藥片沿刻痕52斷裂形成的小藥片。圖la的內(nèi)段42不再以完整段存在。圖la和lc的上小藥片含有鄰接完整上段40的段80，而下小藥片含有段82和完整段44。圖la和lb的藥片沿位于段42的刻痕的斷裂顯然比藥片沿其垂直方向斷裂更容易，這是目前刻痕分層(分段)藥片的實(shí)踐，但是應(yīng)該注意，目前有限的刻痕分層藥片實(shí)踐大概排他性地包括高度比寬度大的藥片。在斷裂所述藥片的優(yōu)選方法中沒有斷裂其中含有活性藥物的藥片部分的事實(shí)，提供了對藥片中含有的活性藥物的特別準(zhǔn)確的斷裂。圖3表示兩段式藥片，每段由含有藥理學(xué)有效量藥物的顆粒形成。在優(yōu)選實(shí)施方案中，產(chǎn)生所述藥物控制釋放的包衣的維拉帕米粒子包括上段124，而即釋維拉帕米顆粒包括下段126。上(外)段124大于下(外)段126。界面128指示所述段為連續(xù)的區(qū)域(界面)。藥片外表面上的印記(未顯示)表示潛在斷裂點(diǎn)，如箭頭130位置所示，其反映了所述表面印記的位置。兩個段124和126還具有不同的顏色；但是，進(jìn)一步允許識別藥片哪部分含有哪l殳。圖4a和4b描繪了圖3藥片未通過沿如箭頭130所示印記所指導(dǎo)的斷裂而形成的兩個小藥片。圖4a的小藥片由段118組成，其代表圖3段124的大塊。圖4b中描繪的小藥片含有完整形式的段112和段120，其代表圖3段124的小于一半的部分。界面116指示所述段為連續(xù)的區(qū)域。界面116的曲率歸因于上藥片沖頭的外形。圖5描述了比之前所述的那些更長的藥片。所述藥片甚至比其他藥片更適合容易沿一個段斷裂。上段600提供有治療量的藥物；斑點(diǎn)的內(nèi)段604提供有治療量的不同藥物；而下段608提供有治療量的不同于以治療量存在于段600和604中的藥物。清潔(空白)內(nèi)段602和606含有藥理學(xué)無效量的藥片中存在的三種藥物的每一種，盡管在次優(yōu)選的實(shí)施方案中，三種不同顆粒的不慎混合足以產(chǎn)生藥理學(xué)有效^f旦非治療有效劑量的藥物。而在不同實(shí)施方案中，段604提供有治療量的維生素例如葉酸；另外，在次優(yōu)選的實(shí)施方案中，段606也可以提供有治療量的藥物。界面610、612、614和616代表兩個連續(xù)段鄰接的區(qū)域。圖5的藥片提供有每個段不同的顏色，盡管對于本發(fā)明藥片存在的段不需要這種顏色差別。盡管沒有表面刻痕或記號，但是顏色設(shè)計(jì)使人的注意力可以被導(dǎo)向應(yīng)用力以沿段602斷裂藥片以產(chǎn)生圖6a和6b中描繪的小藥片。圖6a描繪了通過沿段602以橫向方式斷裂圖5的藥片而產(chǎn)生的更小的小藥片。段620已經(jīng)通過所述斷裂產(chǎn)生，并且圖5的段602不再作為完整段存在。圖6b描繪了由圖5藥片的所述斷裂產(chǎn)生的更大小藥片。新的上段622已經(jīng)被產(chǎn)生。圖5藥片的段608包括選自本領(lǐng)域公知的那些改變釋放藥劑。所述藥片的五個,爻相對于完整藥片的尺寸的比例沒有存在限制。圖7a-c描繪了圖6b小藥片隨后斷裂所產(chǎn)生的三個小藥片。新的段630和段632被產(chǎn)生，而段606不再作為完整段存在。假設(shè)最低限度形成圖5的藥片的每段的材料之間沒有混合，并假設(shè)圖7c的段632基本不含任何活性藥物，則圖7c的小藥片代表新的改變釋放劑量形式，部分因?yàn)槠溆舌徑蛹瘁尰緹o活性段的成段的改變釋放產(chǎn)品組成。圖8是具有三段的藥片的橫截面視圖。圖9是本發(fā)明藥片的透視圖，其顯示作為前表面上分離標(biāo)記的刻痕701和頂活性(含藥的)段702;中間藥理學(xué)無活性段704(無藥理學(xué)有效量的藥物)和底活性段706。當(dāng)藥片沿刻痕701斷裂時，頂段和底段將保持完整。段702和706各自含有組成上相同的維拉帕米控釋珠制劑+即釋氫氯噻溱("HCTZ")。藥學(xué)無效量的維拉帕米和HCTZ存在于段704中。圖10是本發(fā)明藥片的前視圖，顯示了明膠帶901。例如U.S.4，922,682(其通過引用結(jié)合入本文)中公開的那些用于帶膠嚢的技術(shù)可以被改變以提供在制備根據(jù)本發(fā)明藥片中的帶。段902和906組成上不同并含有不同體積的材料。下段906在基質(zhì)制劑中包括氯化鉀；上段902包括即釋氯噻酮組合物。中(內(nèi))段903含有小量但非藥學(xué)有效量的氯漆酮。圖11顯示一系列穿孔100，其可以在藥片表面形成，以形成根據(jù)本發(fā)明的分離標(biāo)記。這些穿孔可以通過機(jī)械或激光鉆1-2mm直徑的孔來形成，所述孔延伸入表面至1-2mm的深度。斑點(diǎn)的上段802和下段804含有改變釋放的pentoxyphylline制品。含有穿孔100的未編號中段包括無活性賦形劑。圖12顯示了根據(jù)本發(fā)明的藥片的前視圖，其具有兩條用作根據(jù)本發(fā)明的分離標(biāo)記的印刷虛線。中段808包括治療有效量的葉酸和維生素B12。下段810包括治療量的美托洛爾鹽的控釋珠，而上段806包括治療量的氨氯地平。在下述段中存在亞治療量的下述藥物段806和810中的葉酸和維生素B12,段806和808中的美托洛爾，以及808和810中的氨氯地平。圖13描繪了有刻痕316的即釋藥片，所述刻痕沿底段312延伸大約90%。上段310允許藥片的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，盡管具有深刻痕316。在該藥片中，段310中不存在藥理學(xué)有效劑量的段312存在的藥物。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，段310可以含有優(yōu)選為藥理學(xué)有效量的不同于段312中存在的藥物。在次優(yōu)選的實(shí)施方案中，段310含有藥理學(xué)有效量的段312中存在的藥物，但以相對于每個段中賦形劑降低的濃度。存在界面318。在該藥片中，具有改變釋放特征的組合物中的活性藥物以治療量存在于段312,并且段310缺乏治療量的相同或任何其他藥物。藥片設(shè)計(jì)的新穎性將保持，但是，段310提供有例如藥學(xué)有效或治療有效量的不同藥物的藥物。例如，如果改變釋放組合物以治療有效量存在于未刻痕的段310中并且治療有效量的不同即釋藥物組合物存在于刻痕的段316中，也將存在新穎性。圖13藥片的斷裂可以產(chǎn)生圖14a和14b所示的兩個小藥片，盡管沒有要限制藥片斷裂的方向。大多圖1的無活性段310被分成兩段，如圖2a所示的較小小藥片700，和圖2b的較大小藥片702。即使所描述的斷裂遠(yuǎn)不是垂直的，但是顯然，從圖1段312產(chǎn)生的新段314和315中的藥物量是相似的。兩個新段，圖2b中的706和圖2a中的704，由所述兩個小藥片的產(chǎn)生而產(chǎn)生。新界面708和710位于段702和706以及700和704分別鄰接的區(qū)域。圖15描繪了兩段式藥片。在該藥片中，下(底)段324含有不同于上(頂)部分322中含有的藥物?？毯?28將段324切割成鋸齒狀。界面326存在于段322和324相遇區(qū)域。圖8的藥片不是高窄藥片。圖8描繪了現(xiàn)有技術(shù)的雙層藥片的藥片示意圖?？梢匀菀桌斫庠噲D僅沿一段水平斷裂例如圖8藥片的藥片的固有難度，或者類似地?cái)嗔杨愃朴趫D8但是另外提供有段324之下段的藥片。圖16以垂直橫截面前視圖描繪了含有單一段272和274的藥片。所述單一段都鄰接段270的相同面(表面)，段270由單一顆粒形成并由于顆?；旌隙行×看嬖谟诙?72和274中的藥物。界面276和278分別代表段270鄰接段272和274的區(qū)域?？毯?80將段270切割成鋸齒狀，并且也代表段272和274之間的空間。單一段272和274含有改變釋放的藥物組合物。段270由無活性賦形劑形成，其不影響所述藥物從所述藥片的釋放速率。圖17a和17b描繪了圖16藥片沿段270斷裂而產(chǎn)生的兩個小藥片。在圖17a中，段302代表與完整段274鄰接的段270部分。界面278代表段302和274相遇的區(qū)域。在圖17b中，界面276代表段304和272相遇的區(qū)域。圖16的刻痕280和段270被認(rèn)為當(dāng)小藥片形成時即不存在。圖17a和17b的每個小藥片基本含有相等質(zhì)量，假設(shè)圖16的刻痕280是相對于層的二等分刻痕，所述層在產(chǎn)生段272和274時被分開。圖16的藥片性質(zhì)的藥片可以在單一段中含有藥物混合物或者如圖1所示一種藥物。另外，形成圖16段270的顆?？梢蕴峁┯信c分開層藥物相同或不同的藥物。在這種情況下，優(yōu)選的是上層(段)中提供的所述藥物將具有治療作用和副作用特征，這對劑量細(xì)分的準(zhǔn)確性不是非常敏感的。另外，對于在段270高處(即，上方)形成的一個或多個另外段或者其組合的存在沒有限制。而且，盡管較不可能，但可以有段272和274低處(即，下方)的另一組不同的單一段。圖18以橫截面視圖描繪了類似于圖13中描繪的藥片，但是圖18藥片的刻痕300比圖3的刻痕280更深地延伸入非單一段290。優(yōu)選的產(chǎn)生刻痕300的方法是使用壓紋和用于圖13藥片的生產(chǎn)技術(shù)，然后例如使用銼從段290除去材料?；蛘撸m當(dāng)尺寸和形狀的壓紋能夠被用于直接產(chǎn)生刻痕300。圖18的藥片含有單一段292和294。界面296和298分別存在于,史292和290以及294和290之間。圖19a描繪了含有位于藥片底的單一段604a和606a的藥片的外部視圖。在該藥片中，刻痕610a貫穿入清潔的非單一上段608a。界面602a代表段608與段604a相遇的區(qū)域。界面612a代表段606a與段608a相遇的區(qū)域。圖19b描繪了圖19a中描繪的相同藥片。該垂直^黃截面是沿刻痕610a垂直得到的，其占據(jù)了藥片環(huán)狀橫截面的直徑。圖19a和19b的藥片的單一段包括治療量的珠形式的地爾硫卓，產(chǎn)生了至少治療作用持續(xù)12小時的地爾硫卓的控制釋放。段608a沒有治療有效量的任何藥物。圖20描繪了含有四個段的藥片。與所有單一段一樣，單一段6和8彼此不是連續(xù)的。刻痕10貫穿入段4。段4是由依次添加的、組成上基本相同的、具有即釋特征的無活性顆粒形成的復(fù)合段。頂段2含有治療量的藥物，其不同于段6和8中以治療量存在的藥物。虛線12反映了橫跨段4的表面刻痕。圖20的藥片的優(yōu)選水平尺寸為12-18mm,但是所述尺寸不受限制。界面14描繪了其中段2和4是連續(xù)的地方。界面15和16描繪了其中段6和8分別與段4鄰接的地方。段4含有治療無關(guān)量的段6和2中存在的藥物。圖20的藥片可以通常以兩種方式斷裂。一種方式是以段2方向沿刻痕10垂直地；這種斷裂將不利用虛線12反映的刻痕，但是將給出段6和8中存在的藥物的一半劑量，盡管可能因?yàn)樯鲜霰景l(fā)明背景中記錄的斷裂刻痕藥片的難度而不產(chǎn)生段2中存在的藥物的精確二等分。斷裂所述藥片的另一種方式的結(jié)果示意描繪于圖21a和21b。圖20的藥片中段的相對尺寸不受限制。在所迷藥片中，坎地沙坦的即釋制劑存在于頂段，中段缺乏藥理學(xué)活性，并且單一段包括持續(xù)釋放的美托洛爾。圖21a顯示了圖5藥片沿虛線12反映的水平刻痕斷裂所形成的小藥片。與本文描繪的其他小藥片一樣，不是假設(shè)斷裂是平均的，但是小藥片被如此描繪以便斷裂基本包含在段12內(nèi)，段12是插于圖5藥片中上段2和下段6和8之間的段。圖21a的小藥片說明段2是完整的，如按界面14。段3由圖5藥片的治療無活性段4的部分形成，其與段2保持連續(xù)。圖21b的小藥片描繪了段6和8以及界面15和16，與圖5藥片無變化。段7是圖5藥片的段4的部分，其變成圖6b的小藥片的部分。如圖20所示，具有相對大無活性中段的寬矮藥片說明具有可斷裂無活性段的藥片的發(fā)明不要求藥片的高度比其寬度大。另外，如果顯示能夠說明單一段的發(fā)明能夠輕易實(shí)現(xiàn)三裂或四裂，則不顯示從圖20或圖21b的單一段向上看的外部底視圖。本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案利用了上述變化，例如包括氫氯噻噢(HCTZ)的第一顆粒進(jìn)入模具，隨后無活性顆粒進(jìn)入模具兩次，隨后在第四和最后填充位置由包括美托洛爾(一種(3-阻滯劑)的控釋顆粒進(jìn)入。在最后壓制后，產(chǎn)生了由三段(由四層組成)組成的藥片。由第一顆粒形成的單純段是底層，由無活性賦形劑形成的層是兩個內(nèi)層并在藥片形成后一起構(gòu)成中間(內(nèi))復(fù)合段，最后顆粒構(gòu)成頂層，其在最后壓制后被稱為頂段，其是如本文定義的單純段。因此，本文所有尺寸和方向與藥片生產(chǎn)方法有關(guān)。這種優(yōu)選高窄藥片可以在中段和頂段含有一定量的HCTZ，并且可以在中段和底段含有一定量的美托洛爾。在完全沿中段斷裂上述延長釋放的美托洛爾/氫氯噻溱(HCTZ)藥片后，形成兩個小藥片。一個小藥片主要含有完全治療有效量的HCTZ并且可以含有一定量、優(yōu)選痕量的美托洛爾；另一個小藥片主要含有完全量的美托洛爾并且可以含有一定量、優(yōu)選痕量的HCTZ以及一定量的所述中段。根據(jù)上述藥片設(shè)計(jì)以及任選基本上完全地從組合產(chǎn)品產(chǎn)生兩個單獨(dú)劑量形式的能力，獲得了在劑量調(diào)整、副作用管理等方面的重要的治療益處。如圖8所示，上沖頭的擠壓或倒角(cuppingorbeveling)通常導(dǎo)致除了完全實(shí)現(xiàn)每個發(fā)明的"分隔段"的益處，最好是橫向平面能夠置于高設(shè)置段的最低部分和低設(shè)置段的最高部分之間，且所述平面穿過插入的優(yōu)選藥理學(xué)無活性段之間。高設(shè)置段的最低部分和低設(shè)置段的最高部分之間的垂直距離在本文稱為有效高度H，其因?yàn)樯蠜_頭的擠壓而小于圖8中中間段的高度HT。一般，測量將來自于從藥片底至上段的外周水平拉出的平面的垂直高度(歸因于這種段的擠壓或倒角)以及從藥片底至下段中央的垂直高度。如藥片頂?shù)男螤钪休p易反映的，在段倒角或擠壓情況下的有效高度通常小于斷裂將沿其發(fā)生的分隔段或插入段的高度。插入段的高度是從其最高點(diǎn)至連續(xù)高設(shè)置,殳的最高點(diǎn)的垂直距離。在分隔段或插入段的情況中，現(xiàn)有技術(shù)限制即釋藥片的高度為大約1mm。有效高度H被限制為小于即釋藥片的高度。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括雙層藥片，其優(yōu)選包括單一段。生產(chǎn)可以包括首先使含有活性藥物的顆粒進(jìn)入具有壓紋下沖頭的模具，以便所述顆粒通過所述壓紋形成從下壓成的鋸齒狀的未分開層。所述壓紋的圖案不受限制。在任選和優(yōu)選夯實(shí)后，無活性顆粒進(jìn)入;f莫具，并且在任選預(yù)壓制后，通過最后的全力壓制形成藥片。這種壓制使第一下層幾乎推向最高的壓紋面，以便可以產(chǎn)生特別深的刻痕。每種顆粒在進(jìn)入才莫具后形成層。在藥片最后壓制后，每個層還可以稱為藥片的段。除非顆粒之間不慎混合，否則上段是無活性的，以便藥片斷裂可以基本上沿?zé)o活性段發(fā)生，從而從劑量細(xì)分準(zhǔn)確性角度提供對現(xiàn)有刻痕藥片方法的實(shí)質(zhì)改進(jìn)。次優(yōu)選地，第二顆?？梢院邢♂屃康臉?gòu)成所述第一顆粒的活性成分。如果難以將足夠藥物完全^L入所述第一顆粒，則這樣的操作將是有用的。其他優(yōu)選實(shí)施方案來自圖13的藥片。在其中希望在上述深刻痕段的段中提供其他活性藥物的情況中，三層設(shè)計(jì)可能是有用的，存在有關(guān)壓紋高度的某些實(shí)際局限。在該實(shí)例中，高濃度的藥物顆粒形成第一顆粒，其盡可能緊密地被推至壓紋頂；包括相同活性成分的第二、較小濃度(w/w0/0)顆粒進(jìn)入模具，第三、無活性顆粒最后進(jìn)入模具。在最后壓制后，產(chǎn)生了優(yōu)選具有相對于第一^^非常深刻痕的藥片，而趨于比外li更準(zhǔn)確斷裂的中段提高了所述藥片相對于更簡單設(shè)計(jì)的藥片斷裂的準(zhǔn)確性。與圖13藥片提供的實(shí)例有關(guān)的另一優(yōu)選實(shí)施方案如下。第一活性顆粒進(jìn)入模具至壓紋的下沖頭之上并被夯實(shí)。第二無活性顆粒在第二填充位置然后再次在第三填充位置進(jìn)入纟莫具，并任選和優(yōu)選在每種所述顆粒進(jìn)入所述才莫具之后^^夯實(shí)。在第四填充位置，與首先進(jìn)入片莫具不同的顆粒任選并優(yōu)選被夯實(shí)，然后進(jìn)行最后的壓制，將所述第一顆粒向下推入模具，以便所述第一顆粒的最上部保持在所述壓紋的最上部之上。因此，所述第一顆粒已經(jīng)形成了未分開的層。在該實(shí)例中，使用兩種相同顆粒形成組成上基本相同的兩層對于形成一個高段是有用的。無論是由兩種或多種基本相同的無活性顆粒還是由包括活性藥物的顆粒形成，這樣的段在本文都^^皮稱為復(fù)合段。劑量形式的實(shí)用性在于其允許不同活性藥物主要放置在"高窄"藥片的相對端，以便兩種藥物可以一起被提供在完整藥片中，但是所述藥片還可以沿中段斷裂以產(chǎn)生兩個包括完全不同藥物的小藥片(忽略顆粒之間的任何不慎混合)。本發(fā)明在這種任選藥片沿所述中段斷裂后最有效使用，之后第一段自身可以按需要再分開，產(chǎn)生多個準(zhǔn)確劑量的小藥片。上迷實(shí)例可以容易地利用組成上與所述第一顆?；鞠嗤念w粒在第四填充位置進(jìn)入(再次)。另一段可以作為第五段添加，超越作為限制因素的藥片生產(chǎn)技術(shù)能力。而且，所述第二段可以包括在上述實(shí)例中第一段和第三段中存在的活性藥物或者藥物混合物，本發(fā)明的實(shí)用性將保持，盡管在醫(yī)療或獸醫(yī)實(shí)踐中的關(guān)聯(lián)性與所述中段中藥物的性質(zhì)有關(guān)。次優(yōu)選實(shí)施方案如下。包括藥物的第一顆粒進(jìn)入藥片模具。0.3mm高的壓故對分下沖頭。第二無活性顆粒進(jìn)入所述模具，在所述第一顆粒之上。藥片被壓制。最后壓制后，第一段為1(1.0)mm高。因此，刻痕是在沿所述第一段路途的30%。藥片具有即釋特征。藥片是新穎的，但是缺乏超越本領(lǐng)域已知的缺乏基本無活性段的藥片的實(shí)質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)，但是第二段確實(shí)提供了對藥片的結(jié)構(gòu)支持，所以可能存在某種優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明教導(dǎo)了生產(chǎn)在藥理學(xué)活性部分內(nèi)深刻痕藥片的新方法。法采用了沒有任何印紋的上沖頭，或者所述上沖頭在存在于所述下沖頭基底之上并向上延伸的壓紋之上具有小垂直尺寸的壓紋。可以采用不同的生產(chǎn)^t式，使用壓紋的上沖頭和優(yōu)選平面的下沖頭。在該技術(shù)中，本發(fā)明最優(yōu)選的藥片可以如下生產(chǎn)。首先，無活性顆粒進(jìn)入模具并任選被夯實(shí)。然后，包括藥物的第二顆粒進(jìn)入模具，任選被夯實(shí)，進(jìn)行最后壓制。一定量的藥物位于所述壓紋下部之下，但是第二顆粒的大塊與斷裂區(qū)分開，因此，當(dāng)以常規(guī)垂直方式將力施加至刻痕最低面時，將發(fā)生針對活性藥物的高度準(zhǔn)確的藥片斷裂。上述設(shè)計(jì)的藥片不限于兩個段。一段代表本發(fā)明藥片的連續(xù)部分，其由同時進(jìn)入藥片模具的一種顆粒形成，除非例如下述情況如果兩種連續(xù)顆粒包括相同活性藥物和類似賦形劑，則當(dāng)被壓制時，它們將構(gòu)成一個段。但是，如果兩種不同的活性藥物，例如不同的活性藥物或相同活性藥物的不同鹽，被壓制在彼此之上，它們將構(gòu)成兩個段。包括相同活性藥物但不相似賦形劑的顆粒在一種顆粒壓制在另一種顆粒之上時將構(gòu)成兩個段。成分的所有段可以含有相同的藥物，或者段可以含有不同的藥物。為了完全實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的益處，可以將刻痕置入藥片的段(或者段間界面)。該刻痕可以用銼以基本水平的方式在內(nèi)段形成，以便藥片沿所述刻痕的斷裂可以導(dǎo)致沿內(nèi)段的斷裂，同時保持外段完整。其他實(shí)施方案包括單一段構(gòu)型，其中壓紋或生產(chǎn)后刻痕完全沿外段例如底纟支設(shè)置。另外，標(biāo)記藥片的類似方法可以被采用，例如使可食用墨水置于藥片上，從而畫出希望的藥片區(qū)域，例如其中段。這樣的應(yīng)用是本領(lǐng)域公知的。其他應(yīng)用記號的方法包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明優(yōu)選藥片通常使用都大于4mm并可以超過6mm的高度和有效高度H。當(dāng)由于藥片尺寸限制而需要時，使用更小的高度和有效高度。優(yōu)選實(shí)施方案的生產(chǎn)說明實(shí)施例1一琥珀酸美托洛爾和氫氯噻溱(HCTZ)的組合藥片可以制備具有三段的琥珀酸美托洛爾和氫氯瘞"秦(HCTZ)的組合藥片由(3)基本無活性中段分開的(l)活性頂段或上段和(2)活性下段或底段。可以一使用Stokes27-位三層^走轉(zhuǎn)壓片才幾(Stokes27-stationtrilayertotarytabletpress)來分層藥片段。所有制劑包括直接壓制的組合物，并使用制藥領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)和方法生產(chǎn)。例如，粉末混合配制可以在Patterson-Kelly"V"混合機(jī)中進(jìn)行。包衣可以通過行業(yè)公知的任何方法來應(yīng)用，但是如果要使抗粘劑在包衣過程中被沾到核心上，則優(yōu)選使用旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)或槽式涂布器用于包衣過程。如果通過使其懸浮于包衣溶液來應(yīng)用抗粘劑，則優(yōu)選使用流化床涂布器或旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)用于包衣過程。中間無活性層由194mg的Nu-Tab⑧組成并且不需要混合。使用例如0.131英寸x0.3222英寸的橢圓形凹面藥片沖頭來壓制藥片至硬度為35千克力。底段被首先引入模具。藥片重量為300mg。藥片被如此制備為約llmm高；無活性中段高度范圍約5-8mm，寬度范圍約4-6mm。包括各段的制劑如下A.底段以平均粒徑為0.42mm的緊密球狀顆粒形式的100%琥珀酸美托洛爾開始。聚合混合物溶于有機(jī)溶劑例如乙醇、異丙醇和/或二氯甲烷。然后使用噴霧方法涂布顆粒。噴霧可以在涂布槽中進(jìn)行，但優(yōu)選在流化床中進(jìn)行。粒子小于0.63mm的400g上述琥珀酸美托洛爾顆粒用如下物質(zhì)涂布乙基纖維素10cps177.1g羥丙基甲基纖維素38.9g乙?；鶛幟仕崛□?4.0g二氯甲烷4094g異丙醇1029g其他藥片塊狀物(mass)通過將微晶纖維素和玉米淀粉與馬鈴薯淀粉的干混合物在行星式混合器中用水溶液濕制粒而制備。所述塊狀物被干燥，粒徑減小。等量(150g)的活性包衣顆粒和其他顆粒最終與0.1%硬脂酸鎂混合并壓制形成藥片底段。B.中段Nu-Tab(可壓縮糖30/35N.F.)194.00C.頂段乳糖310—水合物42.03mg氫氯奮秦50.00mg交聚維酮2.16mg石更脂酸鎂0.54mgFD&C紅色斜O(jiān)鋁色淀0.27mg總計(jì).00生產(chǎn)說明1.稱重各成分。2.篩選各成分。3.使用適當(dāng)混合器用等比例主要稀釋劑與顏料一起研磨。4.添加除潤滑劑之外的其他成分至來自步驟#3的有色混合物并混合需要的時間。5.將來自步驟斜的混合物添加潤滑劑并混合需要的時間。6.將混合物添加至安裝有希望工具的適當(dāng)壓制機(jī)中，并壓制成藥片。成片說明1.將用于活性層的粉末放入漏斗#1。2.將用于空白層的粉末放入漏斗弁2。3.將用于活性層的粉末放入漏斗弁3。4.將層#1藥片壓制成希望重量(層弁l藥片應(yīng)該形成軟壓緊物)。5.壓制層#1&層#2藥片至層#1和層#2重量的希望合并重量(藥片應(yīng)該形成軟壓緊物)。6.壓制三層藥片成希望總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應(yīng)該為希望的硬度。類似的本發(fā)明藥片使用如上相同的頂段和底段單獨(dú)制備，但是使用了下述成分取代Nu-Tab⑧用于中段。使用Patterson-Kelly"V"混合機(jī)混合下述物質(zhì)用于中段的成分Mg.無水二堿式磷酸銬158.59硬脂酸鎂2.79PVPK-302.62總計(jì)164.00生產(chǎn)說明1.稱重各成分。2.將各成分過篩。3.將除了潤滑劑外的所有成分放入適當(dāng)混合器并混合希望的時間。4.添加潤滑劑至來自步驟#3的混合物并混合希望的時間。5.將混合物添加至安裝有希望工具的適當(dāng)壓制機(jī)中并壓制成藥片。使用0.131英寸x0.3222英寸的橢圓形凹面藥片沖頭壓制藥片至硬度為35千克力。底段被首先引入模具。藥片重量為280mg。具有所述中段的藥片為6mm高，無活性中段為3.5-4mm高。成片說明1.將用于活性層的粉末放入漏斗弁1。2.將用于空白層的粉末放入漏斗弁2。3.將用于活性層的粉末放入漏斗弁3。4.將層#1藥片壓制成希望重量(層弁1藥片應(yīng)該形成軟壓緊物)。5.壓制層#1&層#2藥片至層#1和層#2重量的希望合并重量(藥片應(yīng)該形成軟壓緊物)。6.壓制三層藥片成希望總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應(yīng)該為希望的硬度。以類似方式，其他"高窄，，藥片可以在壓片機(jī)例如KorschTRP900上制備，其可以產(chǎn)生更高的藥片，因?yàn)槠湓O(shè)計(jì)為深填充凸輪，其實(shí)現(xiàn)更深填充和上和下壓縮工具之間更大距離。為在KorschTRP900上制備0.131英寸x0.3222英寸的12mm高的橢圓形凹面藥片，配制者將必須增加無活性Nu-Tab中段的重量至約323mg。類似地，為使最終藥片高度為14mm,藥片將被配制為具有重量約388mg的中段。如果優(yōu)選，配制者可以使用第二實(shí)施例的中間層，即，二堿式磷酸鈣(DCP)制劑。在KorschTRP900上制備0.131英寸x0,3222英寸的12mm高的橢圓形凹面藥片的情況中，配制者將必須增加無活性DCP中段的重量至約410mg。類似地，為使最終藥片高度為14mm,藥片將被配制為具有重量約492mg的中段。本發(fā)明還包括通過例如本發(fā)明的藥片和小藥片等劑量形式為需要藥物的患者、哺乳動物或其他動物施用一種或多種藥物用于預(yù)防或治療疾病、保持良好健康、延緩衰老或其他目的的方法。包括使用來自組合產(chǎn)品的僅一種藥物例如使用本發(fā)明的新小藥片治療患者的方法，實(shí)現(xiàn)為多種原因的向下劑量調(diào)整；或者，在類似靜脈中，患者可以使用含有多種活性藥物的一個完整藥片治療并另外接受來自類似藥片的僅一種藥物，從而實(shí)現(xiàn)向上的劑量調(diào)整?？墒芤嬗诒景l(fā)明的組合產(chǎn)品，其中一種藥物在外活性段、第二種不同的藥物在另一外活性段并且實(shí)施方案中藥理學(xué)無效內(nèi)段例如如上描述，包括含有下述藥物對的那些氨氯地平和貝那普利或氯蓉酮或阿托伐他?。回惸瞧绽蜌渎揉玟?；奧美沙坦和氫氯瘞溱；以及其他，包括多數(shù)目前生產(chǎn)的組合產(chǎn)品。還包括使用來自完整藥片的精確部分劑量藥物治療患者的方法，其可以是完整劑量的一半或四分之一，但是可以有效地為不同部分。下列可能的多種藥物的組合是示例性和非限制性的。所提及的組合可以包括兩種或多種所列類別的成員。下面和本文所列藥物可以為了方便不提任何藥物鹽；例如列出"阿托伐他汀"，即使其銷售形式為阿托伐他汀鈣。非限制地，有用的組合可以包括下述六類藥物中的多種藥物。另外，本發(fā)明的藥片可以^皮產(chǎn)生為僅含有下列的一種藥物。關(guān)于組合用途，兩種使用方法可以應(yīng)用于本發(fā)明。這些方法的一種是將一種藥物放入一種顆粒并將一種不同的藥物(或藥物組合)放入不同的顆粒，可能有無活性顆粒插入它們之間；另一種方法是將多種藥物放入一個或多個段。下列任何具體藥物實(shí)例的非代表性存在能夠以藥學(xué)可接受的內(nèi)在改變釋^:組合物的形式產(chǎn)生。1.抗心絞痛劑，例如A.鈣拮抗劑C見下列)；B.p-阻滯劑(見下列)；C.有才幾硝酸制品(例如，單硝酸或二硝酸異山梨酯)。2.抗心絞痛劑+抗血小板劑，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.兩種降血糖劑(見下列)。4.氯化鉀和任何瘞。秦類或袢利尿劑(見下列)。5.降脂劑+:降血糖劑、抗血小板劑、抗心絞痛劑和/或抗高血壓劑(見上列和下列)。降血糖劑包括瘞唑烷二酮類吡格列酮、羅格列酮；磺脲類格列本脲、格列曱嚷、格列美脲、氯磺丙脲；雙胍二甲雙胍；氯茴苯酸類那格列奈、瑞格列奈；葡萄糖普酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇。6.抗高血壓劑P-阻滯劑醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾、mebivolol、卡維地洛(混合的a-|3阻滯劑)、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、W咮洛爾、普萘洛爾、瘞嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾；鈣拮抗劑(4丐通道阻滯劑)硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、馬尼地平；噻溱類利尿劑(有或沒有鉀潴留利尿劑例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)氫氯噻溱、氯噻。秦、環(huán)戊噻溱、泊利噻溱、千氟噻溱、氫氟噻嗪、氯p塞酮、p引達(dá)帕胺、methylclothiazide、美衽4立宗；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、貝那普利、福辛普利；血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、依貝沙坦；強(qiáng)效(袢)利尿劑(有或沒有鉀潴留利尿劑例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內(nèi)酯)呋塞米、托塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗劑利尿劑螺內(nèi)酯、依普利酮；a-阻滯劑多沙唑嚷、特拉唑溱、哌唑溱、吲哚拉明、labetolol(混合的a-|3阻滯劑)；中樞a-激動劑可樂定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接血管擴(kuò)張劑肼屈溱、米諾地爾；腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑胍乙啶。降脂劑包括抑制素洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、阿托伐他汀、氟伐地汀；氯貝特氯貝丁酯、苯扎貝特、非i若貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特；其他ezethnide、煙酸、阿昔莫司。本文公開的藥物組合用于描述目的并不是要限制本發(fā)明范圍。關(guān)于本發(fā)明藥片和小藥片的重要用途，涉及藥片分成含有類似活性段的小藥片，如果可以以最佳精確方式分割的可以經(jīng)歷劑量調(diào)整的大部分藥物將是優(yōu)選的。將以該方式特別受益于本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)的藥物實(shí)例包括窄治療指數(shù)藥物，例如華法林、地高辛、L-甲狀腺素；血管活性藥物，例如氨氯地平；降血糖劑，例如羅格列酮和格列甲溱；以及抗焦慮藥物，例如阿普唑侖。這些只是將受益于本發(fā)明各種實(shí)施方案和方法的大量藥物的小部分。存在多種本發(fā)明劑量形式包括其藥片和小藥片的使用方法。醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明各種實(shí)施方案實(shí)現(xiàn)超過目前產(chǎn)品的許多優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明涉及精確含有一種類似活性段的藥片的益處的一些實(shí)例即將在下文描述。本發(fā)明的另一益處可以涉及兒科或老人劑量，其不是以適當(dāng)劑量強(qiáng)度就可以生成。在氨氯地平的情況下，1.25mg日劑量可以用于患有高血壓的小孩和患有心絞痛或高血壓的虛弱老年患者，他們可能具有肝功能障礙。盡管美國食品藥品管理局(FDA)還沒批準(zhǔn)1.25mg劑量，但是批準(zhǔn)的2.5mg劑量的精確分割將實(shí)現(xiàn)1.25mg日劑量。另外，批準(zhǔn)的2.5mg劑量的精確分割將實(shí)現(xiàn)3.75mg的每日精確給藥劑量。本發(fā)明的另一用途是實(shí)現(xiàn)對保險(xiǎn)公司和患者成本節(jié)約的方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)其是因?yàn)樵S多藥物的不同劑量之間的價(jià)格存在小(假如根本就沒有)差別。因?yàn)閷τ诖蟛糠挚毯鬯幤乃幤至咽遣痪_的，大部分醫(yī)生和藥劑師組織反對強(qiáng)制分裂的實(shí)踐。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)藥片分裂，因?yàn)槿绫疚乃?，?dāng)本發(fā)明藥片(或一些小藥片)被斷裂時提供了準(zhǔn)確的劑量給藥。從該創(chuàng)新可以預(yù)見實(shí)質(zhì)益處。另外，將組合產(chǎn)品中一種活性藥物與另一種分離的能力也具有節(jié)約成本的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)理解，相關(guān)發(fā)明可以在本文公開內(nèi)容的精神之內(nèi)。而且，本申請中的省略不是要將發(fā)明人限制于本權(quán)利要求或公開內(nèi)容。雖然已經(jīng)為公開本發(fā)明目的而提出了本發(fā)明的某些優(yōu)選和替代實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對所公開的實(shí)施方案進(jìn)行調(diào)整。權(quán)利要求1.一種藥物劑量形式，其包括藥片，所述藥片包括段，其中第一段包括內(nèi)在改變釋放的組合物，該組合物包括藥理學(xué)有效量的藥劑，并且第二段包括a)基本上即釋的組合物，該組合物缺乏藥理學(xué)有效量的任何藥物，或者包括藥理學(xué)有效量的任何藥物而非治療有效量的任何藥物，所述第二段形成i)外段，其與包括藥理學(xué)有效量的任何藥物的段相鄰，或ii)內(nèi)段，其下鄰或上鄰包括藥理學(xué)有效量的任何藥物或基本上僅具有即釋特征的段；或b)任選的刻痕，該刻痕大于所述刻痕段最大高度的50％并優(yōu)選大于70％；或c)內(nèi)在改變的釋放性質(zhì)，含有藥理學(xué)有效量的任何藥物，并且鄰接所述第一段或者通過第三段與所述第一段隔開，所述第三段i)是具有基本上即釋性質(zhì)的組合物，或ii)具有內(nèi)在改變的釋放性質(zhì)并包括藥理學(xué)有效量的任何藥物；或d)無限制地，所述藥片的段，其中所述藥片的高度大于任何橫向尺寸，并且i)缺乏半透性膜包衣，或ii)缺乏實(shí)現(xiàn)內(nèi)在改變釋放的滲透壓活性組分，或iii)缺乏藥物外涂層，或iiii)所述第一和第二段含有藥理學(xué)有效量的任何藥物，其中有關(guān)方向例如“上”、“下”、“高”和“橫向尺寸”的術(shù)語指在藥片壓制完成后但在所述藥片從藥片模具推出之前所述藥片在所述模具中的位置，并且藥片壓制發(fā)生在壓片機(jī)中，其中多個層垂直地形成，且第二或隨后層置于上方并與之前層接觸。2.如權(quán)利要求1所述的劑量形式，其中所述第一段包括藥學(xué)有效量的所述藥劑。3.如權(quán)利要求1所述的劑量形式，其中所述第一段包括治療有效量的所述藥劑。4.如權(quán)利要求1所述的劑量形式，其中所述改變釋放的組合物包括但不限于例如以下的組合物延遲釋放、調(diào)整釋放、控制釋放、口服快速溶解、持續(xù)釋放、含服和含有溶解度調(diào)節(jié)劑的那些改變釋放的組合物。5.如權(quán)利要求1所述的劑量形式，其中所述第二段是外段并包括治療有效量的任何藥物。6.如權(quán)利要求1所述的劑量形式，其中所述第二段是內(nèi)段并包括治療有效量的任何藥物。7.如權(quán)利要求1所述的劑量形式，其中所述第一段被刻痕，該刻痕大于所述段最大高度的50%并優(yōu)選大于70%。8.—種藥片，其包括第一段和第二段，其中至少一個所述段被配制用于所述藥物的改變的釋放，其中(a)所述第一段被刻痕并包括藥物，并且所迷第二段基本不含藥物；或(b)所述第一段和所述第二段包括配制為非滲透組合物的相同藥物；或(c)所述第一段和所述第二段包括相同的藥物，所述段被在組成上與所述第一和第二段不同的第三段隔開；或(d)所述第一段包括藥理學(xué)有效量的第一藥物，所述第二段包括藥理學(xué)有效量的第二藥物并且基本不含所述第一藥物，其中所述藥片進(jìn)一步包括插入物理和化學(xué)上相容的第一和第二段之間的第三段，所述第三段基本不含治療有效量的所述第一和第二藥物，或(e)所述第一段包括藥理學(xué)有效量的第一藥物，所述第二段包括第二藥物并基本不含治療有效量的所述第一藥物，其中所述藥片進(jìn)一步包括插入物理上或化學(xué)上不相容的第一和第二段之間的第三段，所述第三段基本不含治療有效量的所述第一或第二藥物并且具有超過隔開不相容層所需最低量的高度。9.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一和第二段包括相同的藥物，所述第二段具有濃度低于所述第一段中所述藥物濃度的所述藥物。10.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一段包括第一藥物并且所述第二段包括第一藥物和第二藥物，其中所述第一段基本不含所述第二藥物。11.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第三段包括第三藥物并且所述第一和第二段基本不含所述第三藥物。12.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第三段具有的高度大于所述第一段和所述第三段的組合高度。13.如權(quán)利要求7所述的藥片，其包括基本水平定向在段上或段內(nèi)的分離標(biāo)記以指導(dǎo)藥片基本沿一個段斷裂而不沿另一個段斷裂，所述分離標(biāo)記選自由刻痕、穿孔、顏色、印記或記號、明膠帶或其組合組成的組。14.如權(quán)利要求7所述的藥片，其包括刻痕，該刻痕為所述段水平尺寸或?qū)挾鹊闹辽?0%。15.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一和第二段中藥物的濃度基本上相同。16.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述第一和第二段中藥物的量基本上相同。17.如權(quán)利要求1所述的藥片，其具有垂直軸和水平軸，所述藥片包括與所述藥片的垂直軸平行、沿至少一個段的一側(cè)設(shè)置的基本水平的分離標(biāo)記，所述垂直軸與所述藥片在其中制備的藥片才莫具的垂直軸方向相同。18.如權(quán)利要求8所述的藥片，其具有插入的第三段，其中所述第一段和所述第二段組成基本上相同。19.如權(quán)利要求1所述的藥片，其包括在至少一個段中用于視覺區(qū)別所述段與另一段的顏色。20.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述藥片沿段的斷裂產(chǎn)生具有預(yù)定量藥物的小藥片。21.如權(quán)利要求20所述的藥片，其中所述段的斷裂是沿插入的第三段。22.—種藥物劑量形式，其包括藥片，所述藥片包括依次由下述物質(zhì)形成的具有改變釋放組合物的顆粒含有第一活性藥物或第一活性藥物組合的第一顆粒；組成上基本不同于所述第一顆粒的第二顆粒；和包括活性藥物的第三顆粒，其中(a)所述藥片中的全部顆粒是在物理和化學(xué)上相容的，并且所述第二顆?；救狈θ魏位钚运幬?；或者(b)所述第二顆粒缺乏任何活性藥物并在藥片壓制后產(chǎn)生有效高度至少0.5mm的段；或者(c)所述第二顆粒含有以重量/重量計(jì)算降低濃度的所述第一或第三顆粒中存在的藥物；或者(d)所述第二顆粒含有所述第一或第三顆粒中都不存在的藥物。23.如權(quán)利要求22所述的藥片，其中所述第二段的有效高度為約1.5mm至約3mm。24.如權(quán)利要求22所述的藥片，其中所述第二顆粒基本不含治療有效量的藥物。25.如權(quán)利要求22所述的藥片，其包括壓制形成相應(yīng)另外段的另外顆粒。26.如權(quán)利要求22所述的藥片，其中所述第二段包括基本上水平定向的分離標(biāo)記，所述分離標(biāo)記選自刻痕、記號或穿孔。27.如權(quán)利要求22所述的藥片，其中沿所述第二段的斷裂提供了所述第一段與所述第三段的準(zhǔn)確分離，且不斷裂所述第一或第三,爻。28.—種藥物劑量形式，其包括藥片，所述藥片包括具有改變釋J:特征的顆粒，其中即釋顆粒當(dāng)藥片壓制時形成外(頂或底)段。29.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述藥片包括選自下述組的結(jié)構(gòu)A-I、A-B、A-a、A-a國B、A-I-A、A-I-a、A-I隱B、A陽B-A、A-B-C、A-I-B-I-A、A隱I-B-I-B、A-I-B-I-C和A國B陽I-C，其中"A"代表包括第一活性藥物或多于一種活性藥物組合的活性段；"a"代表包括濃度不同于"A"的所述第一活性藥物的段；"B"代表包括第二活性藥物或活性藥物組合的活性段；"C"代表包括第三活性藥物或藥物組合的活性段；和T代表基本不含活性藥物或活性藥物組合的無活性段；其中每個所代表的段垂直設(shè)置在另一個段上。30.—種斷裂權(quán)利要求1的藥片的方法，所述方法包括施加壓力至所述藥片以沿一個段斷裂，而不沿與所述一個段相鄰的另一段斷裂。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述被斷裂的段是基本不含藥物或藥物組合的段。32.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述被斷裂的段包括選自刻痕、記號或穿孔的分離標(biāo)記。33.—種施用部分劑量的權(quán)利要求1的藥片中含有的藥物的方法，所述方法包括如下步驟沿一個段斷裂所述藥片以形成兩個或多個小藥片，并將至少一個所述小藥片施用至患者。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述一個段被斷裂，且不沿相鄰的段斷裂。35.如權(quán)利要求1所述的藥片，其中所述藥片被進(jìn)一步用惰性或藥學(xué)無活性組合物包覆。36.如權(quán)利要求35所述的藥片，其中所述惰性組合物包覆所述藥片包括膠囊或所述藥片被置于藥囊中。37.—種在治療中使用權(quán)利要求35的被包覆藥片降低風(fēng)險(xiǎn)或防止患者混淆的方法，所述方法包括任選除去所述被包覆藥片的包覆物；使所迷藥片斷裂成小藥片；和對患者施用至少一個所述小藥片。38.如權(quán)利要求1所述的藥片，其包括藥理上有效治療選自下述組的病癥、疾病或疾患的藥物心血管病癥、精神病病癥、糖尿病、曱狀腺疾患、疼痛和血栓疾患。39.—種壓制藥片，其包括至少兩個段，其中至少一個所述段包括配制為控釋組合物的藥物，所述藥片具有頂和底以及高度和寬度，所述高度是在該藥片被完全壓制的藥片模具中時從所述藥片的所述頂?shù)剿龅状怪睖y量的，所述寬度是所述藥片在所述藥片的所述頂和所述底之間的約中途位置的最大水平尺度，所述高度超過所述藥片的寬度。40.如權(quán)利要求1所述的藥片，其基本由第一端段、第二端段和插入其間的第三段組成，所述第一和第二端段各自占據(jù)不超過所述藥片高度的20%。41.如權(quán)利要求40所述的藥片，其中所述第一和第二端段各自占據(jù)不超過所述藥片高度的10%。42.—種斷裂權(quán)利要求39的藥片的方法，其中所述藥片沿其最短尺寸斷裂。43.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述藥片沿一個段斷裂而不沿與所述一個段相鄰的段斷裂。44.一種產(chǎn)生精確量的藥物的方法，其通過沿權(quán)利要求1的藥片的段斷裂而進(jìn)行。45.—種壓制藥片，其具有包括配制為控釋組合物的藥物的第一段，所述第一段具有刻痕，所述藥片進(jìn)一步包括第二段，其中a)所述第二段基本不含所述第一段中的藥物；或者b)所述第一段中的所述刻痕從所述第一段的頂表面向所述第一和第二段的界面延伸至少50%并優(yōu)選至少70%的距離，所述距離沿從所述表面至所述界面的最短距離線測量。46.如權(quán)利要求45所述的藥片，其中所述距離為約50%至多達(dá)約99.5%,并且所述第二段基本不含藥物。47.如權(quán)利要求46所述的藥片，其中所述第二段在所述第二段與所述第一和第二段界面相對的面鄰接第三段。48.如權(quán)利要求45所述的藥片，其中D/d比是5-99.5%,其中所述第二段基本不含藥物。49.一種斷裂權(quán)利要求8的藥片的方法，其包括沿刻痕斷裂所述藥片，其中所述刻痕距離不小于所述刻痕段高度的50%。50.如權(quán)利要求49所述的方法，所述方法包括沿所迷刻痕斷裂所述第一段，并且也斷裂所述第二段。51.—種藥物劑量形式，其包括藥片，所述藥片含有美托洛爾或其藥學(xué)可接受的鹽或多晶型物、前藥或異構(gòu)體，其中所述藥片包括至少一個含有美托洛爾的段并具有改變釋放特征，并且所迷藥片含有基本無活性的段。52.如權(quán)利要求51所述的藥物劑量形式，其中所述含美托洛爾的段在基本無活性的即釋段之上和之下。全文摘要適合將藥物劑量準(zhǔn)確分成兩個或多個更小劑量的藥片，所述藥片有兩個或多個段。文檔編號A61K9/22GK101351195SQ200580052485公開日2009年1月21日申請日期2005年11月18日優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日發(fā)明者勞倫斯·索羅門,艾倫·S·卡普蘭申請人:阿庫布萊克科技公司