專利名稱：洛莫司汀脂質(zhì)體凍干粉針與制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物洛莫司汀的脂質(zhì)體制劑。
背景技術(shù)：
洛莫司汀(Lomustine，環(huán)己亞硝脲)，是一種烷化劑類抗腫瘤藥，作為細胞周期非特異性藥物，對處于G2-S邊界，或S早期的細胞最敏感，對G2期亦有抑制作用，進人人體后，其分子從氨甲酰胺鍵處斷裂為兩部分一為氯乙胺部分，將氯解離，形成乙烯碳正離子，發(fā)揮烴化作用，致使DNA鏈斷裂，RNA及蛋白質(zhì)受到烴化，這些主要與抗瘤作用有關(guān)；另一為氨甲?；糠肿?yōu)楫惽杷狨?或再轉(zhuǎn)化為氨甲酸，以發(fā)揮氨甲酰化作用，主要與蛋白質(zhì)，特別是與其中的賴氨酸末端氨基等反應(yīng)。據(jù)認為這主要與骨髓毒性作用有關(guān)，氨甲?；饔眠€可破壞一些酶蛋白，使DNA受烴化破壞后較難于修復(fù)，有助于抗癌作用。臨床主要用于治療腦部原發(fā)性腫瘤及繼發(fā)性腫瘤、何杰金病及其它淋巴瘤、黑色素瘤等；宜可用于實體瘤或與氟尿嘧啶合用于胃癌及直腸癌；與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺合用治療肺癌。但是該藥物給藥后，毒副作用比較的大，常見的為胃腸道毒性及肝功能損害等，除此之外，長期用藥會出現(xiàn)骨髓抑制，且有累積性。這些毒副作用使洛莫司汀的臨床應(yīng)用受到了很大的限制。急需尋求一種有效的方法，可以在不增加藥物劑量的情況下，延長藥物的半衰期，提高藥物的抗腫瘤效果，減少藥物的毒副作用，增強藥物的臨床應(yīng)用性。
脂質(zhì)體是一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。藥物用脂質(zhì)體包裹后，能靶向作用于腫瘤部位，從而提高藥物的治療指數(shù)，同時還可以減少藥物的治療劑量，降低全身不良反應(yīng)，提高用藥安全性。
80年代中期，一些專門從事脂質(zhì)體開發(fā)的公司相繼成立，開展了用脂質(zhì)體包封抗癌藥的研究，近年有許多抗癌藥物的脂質(zhì)體劑型相繼上市。脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物的載體將會得到越來越普遍的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)脂質(zhì)體載體材料的特性及洛莫司汀產(chǎn)品本身的特性，發(fā)明了一種新的洛莫司汀脂質(zhì)體藥物制劑。
本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑是一種注射用凍干粉針劑，本發(fā)明經(jīng)過篩選找到了既能使脂質(zhì)體中藥物持續(xù)釋放，提高血藥濃度、延長藥物在血液中循環(huán)時間，提高藥物的生物利用度，同時又可以降低藥物的毒副作用，增強病人的順應(yīng)性的有效的藥物配方。
本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑，由抗癌藥物洛莫司汀的脂質(zhì)體和藥物可接受的載體組成。其中所述抗癌藥物洛莫司汀的脂質(zhì)體含有以下成分洛莫司汀、磷脂、膽固醇、維生素E，它們之間的重量比為1份∶2-100份∶1-15份∶0.01-0.05份。
優(yōu)選的重量比為洛莫司汀1份，磷脂30-70份，膽固醇5-15份，維生素E0.02-0.04份。
最優(yōu)選的是洛莫司汀1份，磷脂60份，膽固醇6份，維生素E0.03份。
其中所述磷脂為大豆磷脂、卵磷脂或和合成磷脂。
以上藥物原料均可以從市場上買到。
以上脂質(zhì)體配方制成的脂質(zhì)體和制成本發(fā)明制劑所必須的藥物可接受的載體結(jié)合，制成本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑，所述藥物可接受的載體是制備藥物制劑，特別是注射用凍干粉針劑所需要的常規(guī)載體，如PH值調(diào)節(jié)劑，緩沖系統(tǒng)，凍干支持劑，助溶劑，抗氧化劑，防腐劑，注射用溶劑等，這些載體的加入量也是常規(guī)的。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑的可工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑可以采用以下方法制備方法一1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份，維生素E0.01-0.05份，與膽固醇1-15份，溶于有機溶劑中，混合均勻；2)將脂質(zhì)溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機溶劑；3)按處方配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液；4)將形成的脂膜中加入有機溶劑溶解，再加入磷酸鹽緩沖液，混勻，乳化，繼續(xù)在薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機溶劑；得脂質(zhì)體混懸液；將所得脂質(zhì)體混懸液進行高壓乳勻，減小粒徑即得，將適量的凍干支持物溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾；5)檢驗合格，裝瓶，封蓋，凍干，即得成品。
方法二1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份，維生素E0.01-0.05份，與膽固醇1-15份，溶于有機溶劑中，混合均勻；2)按處方配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液；3)將步驟1)溶液與步驟2)溶液混和，乳化，在薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑；得脂質(zhì)體混懸液；4)將所得脂質(zhì)體混懸液進行高壓乳勻，減小粒徑。將適量處方量的凍干支持物溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾。
5)檢驗合格，裝瓶，封蓋，凍干，即得成品。
優(yōu)選的制備方法如下方法一1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂30-70份，維生素E0.02-0.04份與膽固醇5-15份，溶于有機溶劑中，混合均勻；2)將上述脂質(zhì)溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機溶劑；3)按處方配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液；4)將形成的脂膜中加入有機溶劑溶解，再加入磷酸鹽緩沖液，混勻，乳化，繼續(xù)在薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機溶劑；得脂質(zhì)體混懸液；5)將所得脂質(zhì)體混懸液進行高壓乳勻，減小粒徑即得。將適量處方量的凍干支持物溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾；6)檢驗合格，裝瓶，封蓋，凍干，即得成品。
方法二1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂30-70份，維生素E0.02-0.04份與膽固醇5-15份，溶于有機溶劑中，混合均勻；2)按處方配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液；3)將溶液1與溶液2混和，乳化，在薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑；得脂質(zhì)體混懸液；4)將所得脂質(zhì)體混懸液進行高壓乳勻，減小粒徑，將適量處方量的凍干支持物溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾。
5)檢驗合格，裝瓶，封蓋，凍干，即得成品。
所述制備方法中，配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液時，可以加入PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值，所述PH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、煙酰胺、苯甲酰胺、脲、硫脲、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺等。
所述制備方法中，步驟1)的有機溶劑選自乙醚和氯仿。
所述制備方法中，所述凍干支持劑選自右旋糖酐、單糖、雙糖和多糖；其中單糖為甘露醇、葡萄糖，雙糖為乳糖、蔗糖，多糖為海藻糖。
本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體的凍干粉針劑，在以適當比例與注射用大輸液混合使用時，其包封率為60～90％，粒徑為20nm-1μm。所述適當比例指以藥學(xué)上適用比例用注射用大輸液稀釋。所述注射用大輸液選自葡萄糖注射液，氯化鈉注射液，右旋糖酐注射液，多種氨基酸和維生素混合注射液等。
本發(fā)明所述脂質(zhì)體中，每ml脂質(zhì)體混懸液中含有0.1-10mg洛莫司汀。
本發(fā)明的脂質(zhì)體可用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法、逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳法及PH梯度法等現(xiàn)有技術(shù)制備。
對本發(fā)明洛莫司汀脂質(zhì)體進行急性毒性試驗，大鼠靜脈注射普通洛莫司汀制劑LD50為11.2mg/kg，95％置信限10.32-12.24mg/kg；本發(fā)明注射洛莫司汀脂質(zhì)體LD50為21.38mg/kg，95％置信限20.25-22.41mg/kg。與普通洛莫司汀比較LD50提高了0.91倍。對胃腸道及神經(jīng)的毒性明顯減輕。
本發(fā)明洛莫司汀脂質(zhì)體制劑，特別是本發(fā)明優(yōu)選的配方，其單位體積中的洛莫司汀含量高，包封率高，穩(wěn)定性好，又有穩(wěn)定的載藥量。脂質(zhì)體中藥物持續(xù)釋放，顯著提高了血藥濃度，延長藥物在血液中的循環(huán)時間。本發(fā)明洛莫司汀脂質(zhì)體注射用凍干粉針劑的明顯降低了藥物的毒副作用，提高了藥物的療效，增強了藥物的臨床使用性。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1稱取10mg洛莫司汀、600mg大豆磷脂(純度＞76％磷脂酰膽堿)和60mg膽固醇溶解于乙醚中，混合均勻，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于30-32℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在100rpm并減壓的條件下蒸去有機溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成一均勻類脂膜；在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解，另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸鹽緩沖液，水浴超聲成乳，在30℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除有機溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓乳勻減小粒徑即得。將維生素E0.3mg，500mg甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2μm)，將最終分散物分裝在西林瓶中，然后冷凍干燥。
本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑為注射用凍干品，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，穩(wěn)定性實驗在25±2℃下進行，結(jié)果表明，本品25±2℃時穩(wěn)定，各項指標均在質(zhì)量標準規(guī)定的范圍內(nèi)；低溫留樣考察1年，各項指標均穩(wěn)定，穩(wěn)定性實驗研究提示本品在低溫條件下貯存為好。
實施例2稱取10mg洛莫司汀、600mg大豆磷脂(純度＞93％磷脂酰膽堿)和60mg膽固醇溶解于乙醚中，混合均勻，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于30-32℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在100rpm并減壓的條件下蒸去有機溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成一均勻類脂膜；在上述脂膜中加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸鹽緩沖液，在30℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去旋轉(zhuǎn)，直至類脂薄膜水合變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓乳勻減小粒徑即得。將維生素E0.3mg，500mg甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2μm)，將最終分散物分裝在西林瓶中，然后冷凍干燥。
本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑為注射用凍干品，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，穩(wěn)定性實驗在25±2℃下進行，結(jié)果表明，本品25±2℃時穩(wěn)定，各項指標均在質(zhì)量標準規(guī)定的范圍內(nèi)；低溫留樣考察1年，各項指標均穩(wěn)定，穩(wěn)定性實驗研究提示本品在低溫條件下貯存為好。
實施例3稱取5mg洛莫司汀、300mg大豆磷脂(純度＞76％磷脂酰膽堿)和30mg膽固醇溶解于乙醚中，混合均勻，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于30-32℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在100rpm并減壓的條件下蒸去有機溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成一均勻類脂膜；在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解，另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸鹽緩沖液，水浴超聲成乳，在30℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除有機溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓乳勻減小粒徑即得。將維生素E0.3mg，500mg甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2μm)，將最終分散物分裝在西林瓶中，然后冷凍干燥。
實施例4稱取1mg洛莫司汀、100mg大豆磷脂(純度＞76％磷脂酰膽堿)和1mg膽固醇溶解于乙醚中，混合均勻，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于30-32℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在100rpm并減壓的條件下蒸去有機溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成一均勻類脂膜；在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解，另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸鹽緩沖液，水浴超聲成乳，在30℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除有機溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓乳勻減小粒徑即得。將維生素E0.3mg，500mg甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2μm)，將最終分散物分裝在西林瓶中，然后冷凍干燥。
實施例5稱取1mg洛莫司汀、2mg大豆磷脂(純度＞76％磷脂酰膽堿)和10mg膽固醇溶解于乙醚中，混合均勻，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于30-32℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在100rpm并減壓的條件下蒸去有機溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成一均勻類脂膜；在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解，另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸鹽緩沖液，水浴超聲成乳，在30℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除有機溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓乳勻減小粒徑即得。將維生素E0.01mg，500mg甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2μm)，將最終分散物分裝在西林瓶中，然后冷凍干燥。
實施例6稱取1mg洛莫司汀、100mg大豆磷脂(純度＞76％磷脂酰膽堿)和15mg膽固醇溶解于乙醚中，混合均勻，將該溶液置于磨口圓底燒瓶中，于30-32℃恒溫水浴上用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在100rpm并減壓的條件下蒸去有機溶劑，使磷脂等成膜材料在燒瓶底部形成一均勻類脂膜；在上述脂膜中加入30ml乙醚溶解，另加入5ml(2-10ml)PH7.4磷酸鹽緩沖液，水浴超聲成乳，在30℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除有機溶劑，直至變成乳白色脂質(zhì)體混懸液，高壓乳勻減小粒徑即得。將維生素E0.05mg，500mg甘露醇溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾后(膜濾器孔徑0.2μm)，將最終分散物分裝在西林瓶中，然后冷凍干燥。
權(quán)利要求
1.一種脂質(zhì)體凍干粉針制劑，其特征在于由抗癌藥物洛莫司汀的脂質(zhì)體和藥物可接受的載體組成。
2.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述抗癌藥物洛莫司汀的脂質(zhì)體含有洛莫司汀、磷脂、膽固醇、維生素E，它們的重量比為1∶2-100∶1-15∶0.01-0.05。
3.權(quán)利要求2的制劑，其特征在于所述脂質(zhì)體含有洛莫司汀1份，磷脂30-70份，膽固醇5-15份，維生素E0.02-0.04份。
4.權(quán)利要求3的制劑，其特征在于所述脂質(zhì)體含有洛莫司汀1份，磷脂60份，膽固醇6份，維生素E0.03份
5.權(quán)利要求4的制劑，其特征在于所述磷脂選自大豆磷脂、卵磷脂和合成磷脂。
6.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述藥物可接受的載體選自PH值調(diào)節(jié)劑，緩沖系統(tǒng)，凍干支持劑，抗氧化劑，防腐劑，注射用溶劑。
7.權(quán)利要求6的制劑，其特征在于所述PH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、煙酰胺、苯甲酰胺、脲、硫脲、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺；緩沖系統(tǒng)選自磷酸鹽緩沖系統(tǒng)、檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)、碳酸鹽緩沖系統(tǒng)；凍干支持劑選自右旋酐糖、單糖、雙糖和多糖，其中單糖為甘露醇、葡萄糖，雙糖為乳糖、蔗糖，多糖為海藻糖；抗氧化劑選自維生素E、維生素E酯、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉；防腐劑選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸；注射用溶劑選自注射用水，注射用生理鹽水，注射用葡萄糖溶液。
8.權(quán)利要求1的制劑，其特征在于凍干支持劑的加入量，按磷脂重量比計算，1份磷脂加入0.2-4份凍干支持劑，所述制劑在以適當比例與注射用大輸液混合使用時，其包封率為60～90％，粒徑為20nm-1μm。
9.權(quán)利要求1的制劑的制備方法，其特征在于經(jīng)下述步驟制備方法一1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份，維生素E0.01-0.05份，與膽固醇1-15份，溶于有機溶劑中，混合均勻；2)將脂質(zhì)溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機溶劑；3)按處方配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液；4)將形成的脂膜中加入有機溶劑溶解，再加入磷酸鹽緩沖液，混勻，乳化，繼續(xù)在薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機溶劑；得脂質(zhì)體混懸液；將所得脂質(zhì)體混懸液進行高壓乳勻，減小粒徑即得，將適量的凍干支持物溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾；5)檢驗合格，裝瓶，封蓋，凍干，即得成品。方法二1)按重量比取洛莫司汀1份、磷脂2-100份，維生素E0.01-0.05份，與膽固醇1-15份，溶于有機溶劑中，混合均勻；2)按處方配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液；3)將步驟1)溶液與步驟2)溶液混和，乳化，在薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑；得脂質(zhì)體混懸液；4)將所得脂質(zhì)體混懸液進行高壓乳勻，減小粒徑，將適量處方量的凍干支持物溶解在脂質(zhì)體中，無菌過濾，5)檢驗合格，裝瓶，封蓋，凍干，即得成品。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其特征在于所述配置PH6-8的磷酸鹽緩沖液，可以加入氫氧化鈉、氯化鉀、氯化鈉、磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、煙酰胺、苯甲酰胺、脲、硫脲、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或三乙胺作為PH值調(diào)節(jié)劑，所述有機溶劑為乙醚或氯仿；所述凍干支持物選自右旋酐糖、單糖、雙糖和多糖，其中單糖為甘露醇、葡萄糖，雙糖為乳糖、蔗糖，多糖為海藻糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物洛莫司汀脂質(zhì)體凍干粉針與制備方法，本發(fā)明的洛莫司汀脂質(zhì)體制劑，由抗癌藥物洛莫司汀的脂質(zhì)體和藥物可接受的載體組成，其中所述抗癌藥物洛莫司汀的脂質(zhì)體含有以下成分洛莫司汀、磷脂、膽固醇、維生素E，它們之間的重量比為1份∶2－100份∶1－15份∶0.01－0.05份。
文檔編號A61K9/19GK1839811SQ200610001319
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月19日
發(fā)明者金 一, 沈圓圓, 張宏梅 申請人:浙江大學(xué)