專利名稱：復(fù)方輔酶q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前，輔酶Q10應(yīng)用于心腦血管疾病，即指血液污染導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，從而引起心腦缺血引發(fā)的相應(yīng)病變。包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病(心梗和心絞痛)、腦缺血性病變(腦供血不足、腦血栓形成、腦梗塞)及腦出血。血液污染后導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥是導(dǎo)致死亡的第一殺手。輔酶A應(yīng)用于脂肪肝、肝昏迷、急慢性肝炎、冠狀動(dòng)脈硬化、慢性動(dòng)脈炎、心肌梗塞、慢性腎功能減退引起的腎病綜合征。為了達(dá)到更好的防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些優(yōu)秀的治療產(chǎn)品；如單獨(dú)的輔酶Q10藥物制劑、輔酶A藥物制劑，它用于治療心腦血管及肝病方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用兩者配伍不僅能減少患者的服用量，還能極大地提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，方便患者的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病發(fā)病原理，在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，采用輔酶Q10、輔酶A配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品不僅僅作為充血性心力衰竭、冠心病、急慢性肝炎的輔助治療藥，還可以治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、慢性動(dòng)脈炎以及心肌梗塞前綜合征、動(dòng)脈硬化、血栓性靜脈炎、靜脈曲張等癥。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10和輔酶A以1～5000∶1及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。優(yōu)選為按照重量比計(jì)算，輔酶Q10和輔酶A以10～2000∶1及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。最終確定為按照重量比計(jì)算，輔酶Q10與輔酶A以50～1000∶1和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。優(yōu)選為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
制備注射用無(wú)菌塊狀物取輔酶Q10、輔酶A，按藥物∶輔料用量＝1∶1加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2.5小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。注射液和注射用濃溶液制備方法為所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取輔酶Q10、輔酶A，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得?？诜褐苽浞椒槿≥o酶Q10、輔酶A，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得。口腔崩解片制備方法為取輔酶Q10、輔酶A，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2.5％甘露醇，壓制成片，即得。
復(fù)方輔酶Q10藥物制劑所述藥物可作為心力衰竭、冠心病、慢性動(dòng)脈炎、心肌梗塞、高血壓、心律不齊、脂肪肝、肝昏迷、急慢性肝炎等的輔助治療藥，適用于心肌梗塞前綜合征、脂肪肝、急慢性肝炎、腦血栓形成和腦栓塞、動(dòng)脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張等。。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)人進(jìn)行過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為輔酶Q10、輔酶A，最佳配伍范圍為輔酶Q10與輔酶A重量比為50～1000∶1。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例1對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、心肌細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)，對(duì)輔酶Q10∶輔酶A按重量比為1∶1、5000∶1、10∶1、2000∶1、50∶1、1000∶1六個(gè)組合處方分進(jìn)行了系統(tǒng)的藥效試驗(yàn)篩選研究，結(jié)果表明輔酶Q10∶輔酶A＝83∶1和666∶1組合處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為本項(xiàng)目的正式處方。數(shù)據(jù)見(jiàn)下表。
藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，最佳配比為輔酶Q10與輔酶A重量比為50∶1～1000∶1。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)奶畛鋭⑺幰簼舛?、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請(qǐng)人對(duì)填充劑的種類進(jìn)行了考察。結(jié)果見(jiàn)下表。
不同填充劑凍干效果比較

可見(jiàn)，由于甘露醇的共熔點(diǎn)高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
然后對(duì)甘露醇與藥物有效成分的重量比進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)下表。
不同藥物與甘露醇的配比對(duì)凍干效果的影響

可見(jiàn)，甘露醇∶藥物＝1∶1及其以上，產(chǎn)品成型效果好，從經(jīng)濟(jì)角度及提高載藥量角度考慮，確定甘露醇∶藥物＝1∶1。
實(shí)驗(yàn)例3制劑藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠慢性肝損傷的作用。
健康Wistar大鼠，體重120～160g，隨機(jī)分為4組正常對(duì)照組、CCl4模型組、本發(fā)明注射劑組，采用CCl4制備大鼠肝纖維化模型、配伍組于造模的第1天開(kāi)始給藥，均為灌胃給藥，本發(fā)明注射劑0.12mg/Kg；正常對(duì)照組、CCl4模型組給予等量的0.9％NaCl溶液。各組動(dòng)物于造模10w后斷頭處死。取血分離血清測(cè)定肝功能。
各組大鼠肝功能變化(x±s)

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明產(chǎn)品也可用于肝損傷的治療。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例1(1)處方輔酶Q10 50g 輔酶A 1g 甘露醇 84g(2)將以上三種藥物加適量注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2.5小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得注射劑。
實(shí)施例2(1)處方輔酶Q10 1000g 輔酶A 1g 甘露醇 667g(2)將以上三種藥物加1000ml注射用水，攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2.5小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得注射劑。
實(shí)施例3(1)處方輔酶Q10 83g 輔酶A 1g(2)取以上兩種藥物，加入注射用水適量溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
實(shí)施例4(1)處方輔酶Q10 2000g 輔酶A 1g
(2)取以上兩種藥物，加入注射用水適量溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
實(shí)施例5(1)處方輔酶Q10 5000g輔酶A 1g蔗糖 340g 煉蜜 20g(2)取以上兩種藥物，加入蔗糖、煉蜜，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，分裝成200瓶，每瓶5ml，即得口服液。
實(shí)施例6(1)處方輔酶Q10 500g 輔酶A 500g(2)將藥物混勻，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP、2.5％甘露醇、滑石粉45g混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，即得口腔崩解片。
實(shí)施例7(1)處方輔酶Q10 50g 輔酶A 1g 淀粉 100g(2)將兩種藥物與淀粉混合均勻，裝膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例8(1)處方輔酶Q10 800g 輔酶A 1g(2)將藥物混勻，加入2％甘露醇、6％低取代羥丙基纖維素混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，即得分散片。
實(shí)施例9(1)處方輔酶Q10 10g 輔酶A 10g(2)取輔酶Q10和輔酶A投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的濃溶液，調(diào)節(jié)pH值后加活性炭0.2％混勻，煮沸20～30min，趁熱濾除活性炭，濾液中加入熱注射用水至規(guī)定量，測(cè)pH、含量，合格后，精濾及微孔濾膜濾至澄明，灌裝、封口，熱壓滅菌115.5℃30min，即得注射劑。
實(shí)施例10(1)處方輔酶Q10 700g 輔酶A 1g(2)將兩種藥物與適量淀粉混合均勻，制粒，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10和輔酶A以1～5000∶1及適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10和輔酶A以10～2000∶1和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計(jì)算，它是由輔酶Q10與輔酶A以50～1000∶1和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取輔酶Q10、輔酶A，按藥物∶輔料用量＝1∶1加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱極溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2.5小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為15小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為11～13小時(shí)，保持35℃以上干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。
7.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取輔酶Q10、輔酶A，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得。
8.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取輔酶Q10、輔酶A，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得。
9.按照權(quán)利要求1～5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口腔崩解片這樣制備取輔酶Q10、輔酶A，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2.5％甘露醇，壓制成片，即得。
10.按照權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的復(fù)方輔酶Q10藥物制劑的應(yīng)用，其特征在于所述藥物可作為心力衰竭、冠心病、慢性動(dòng)脈炎、心肌梗塞、高血壓、心律不齊、脂肪肝、肝昏迷、急慢性肝炎等的輔助治療藥，適用于心肌梗塞前綜合征、脂肪肝、急慢性肝炎、腦血栓形成和腦栓塞、動(dòng)脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張等。
全文摘要
本發(fā)明是一種復(fù)方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，它是由輔酶Q10、輔酶A制成的；產(chǎn)品可作為心力衰竭、冠心病、慢性動(dòng)脈炎、心肌梗塞、高血壓、心律不齊、脂肪肝、肝昏迷、急慢性肝炎等的輔助治療藥，適用于心肌梗塞前綜合征、脂肪肝、急慢性肝炎、腦血栓形成和腦栓塞、動(dòng)脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張等。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101019881SQ20061000312
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所