專利名稱：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子2受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的肽和編碼所述肽的核酸在治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
CRFR和配體到目前為止，已鑒定出了至少兩種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體(CRF1R和CRF2R)，它們屬于G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCR)類。CRF1R或CRF2R的激動(dòng)劑活化導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶的Gαs活化。腺苷酸環(huán)化酶催化cAMP的形成，所述cAMP繼而具有多重效果，包括蛋白質(zhì)激酶A的活化、細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放和促細(xì)胞分裂劑活化的蛋白質(zhì)激酶(MAP激酶)的活化。在其它研究中，在CRF受體的激動(dòng)劑活化后，細(xì)胞內(nèi)的三磷酸肌醇酯合成的加強(qiáng)表明了CRFR也可以偶聯(lián)到Gαq上。
CRF1R和CRF2R已能從人、大鼠、小鼠、雞、牛、鯰魚、蛙和綿羊的體內(nèi)克隆。CRF1R和CRF2R分別具有獨(dú)特的分布模式。在人內(nèi)，CRF2R受體的三種同工型，α、β和γ，已被克隆。αCRF2R和βCRF2R的同源物已在大鼠內(nèi)得到鑒定。
已知有幾種CRFR的配體/激動(dòng)劑，并包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(或激素、CRF、CRH)、urocortin I、urocortin II(或stresscopin相關(guān)肽)、urocortin III(或stresscopin)、硬骨魚緊張肽I、蛙皮降壓肽和其它相關(guān)肽。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合并激活CRF1R和CRF2R。CRF是軀體應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑。這種41-氨基酸肽負(fù)責(zé)全部的神經(jīng)元、內(nèi)分泌和免疫過程，作為下丘腦-垂體-腎上腺激素軸(HPA軸)的主要調(diào)節(jié)劑。此外，在CRFR的所有已知配體之間有相當(dāng)大的序列同源性。另外，已經(jīng)鑒定出了兩種CRF2R選擇性配體，urocortin II(或stresscopin相關(guān)肽)和urocortin III(stresscopin)。已經(jīng)從多種哺乳動(dòng)物和魚類動(dòng)物中鑒定出了這些肽。
通過使用受體選擇激動(dòng)劑和拮抗劑可從藥理上區(qū)分CRF受體與非CRFR。這些選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑，以及切除CRFR的小鼠，已被用于確定哪一種CRF受體調(diào)節(jié)了特定的生物反應(yīng)。
CRF1R的作用已相當(dāng)明確。CRF1R基因已被切除(切除CRF1R)的小鼠顯示了受損害的應(yīng)激反應(yīng)和減少的類似焦慮的行為。CRF1R是HPA軸的主要調(diào)節(jié)劑。具體地講，CRF從下丘腦釋放出來，并經(jīng)過下丘腦-垂體的門靜脈系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)侥X垂體前葉，與位于腦垂體前葉內(nèi)的細(xì)胞上的CRF1R相互作用。CRF1R的激動(dòng)劑活化導(dǎo)致ACTH從腦垂體前葉的細(xì)胞釋放進(jìn)入體循環(huán)。所釋放的ACTH結(jié)合位于腎上腺皮質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞上的ACTH受體，導(dǎo)致包括皮質(zhì)類固醇的腎上腺激素的釋放。皮質(zhì)類固醇調(diào)節(jié)許多效應(yīng)，包括但不限于通過含有胸腺和脾萎縮的機(jī)制的免疫系統(tǒng)抑制。由此，CRF1R的活化間接地導(dǎo)致免疫系統(tǒng)經(jīng)HPA軸活化的下調(diào)。
CRF2R的作用未被很好地確立。CRF2R基因已被切除(切除CRF2R)的小鼠顯示了在用urocortin刺激后削弱的食物攝取減少，缺少血管舒張，但有正常的應(yīng)激反應(yīng)。CRF2R的實(shí)驗(yàn)表明，CRF2R可產(chǎn)生CRFR激動(dòng)劑的低血壓/血管擴(kuò)張效果，以及在用CRFR激動(dòng)劑處理小鼠后觀測到的食物攝取減少。
骨骼肌萎縮和肥大此外，CRF2R涉及骨骼肌萎縮的調(diào)節(jié)和肥大的誘導(dǎo)。骨骼肌為塑性組織，其易于適應(yīng)在工作的生理要求或代謝需要的變化。肥大是指骨骼肌質(zhì)量的增大，而骨骼肌萎縮是指骨骼肌質(zhì)量的減少。急性骨骼肌萎縮可歸因于許多因素，包括，但不限于由于手術(shù)、臥床休息或骨折引起的廢用；由于脊髓損傷、自身免疫疾病或傳染病引起的神經(jīng)切除/神經(jīng)損害；對于其它不相關(guān)條件的糖皮質(zhì)激素使用；由于感染或其它原因引起的敗血??；由于疾病或饑餓引起的營養(yǎng)不良；和太空旅行。通過正常的生物過程產(chǎn)生骨骼肌萎縮，但是，在某些醫(yī)療情況下，這種正常的生物過程導(dǎo)致肌肉萎縮程度下降。例如，急性骨骼肌萎縮在經(jīng)無法移動(dòng)的病人的康復(fù)中有顯著限制性，所述無法移動(dòng)包括但不限于伴隨整形程序的固定。在這些情況下，逆轉(zhuǎn)骨骼肌萎縮所需要的康復(fù)時(shí)間通常長于修復(fù)初始損傷所需要的時(shí)間。這些急性廢用性萎縮是年長者的特殊問題，他們可能已經(jīng)患有嚴(yán)重的與年齡相關(guān)的肌肉功能和質(zhì)量的缺陷，因?yàn)檫@些萎縮可導(dǎo)致永久殘廢和過早死亡。
骨骼肌萎縮也可來自慢性疾病，例如癌惡病質(zhì)、慢性炎癥、愛滋惡病質(zhì)、慢性阻塞性肺病(COPD)、充血性心力衰竭、遺傳病，例如，肌肉萎縮癥、神經(jīng)變形病和老年性肌肉萎縮(與年齡相關(guān)的肌肉損耗)。在這些慢性疾病中，骨骼肌萎縮可導(dǎo)致活動(dòng)能力的過早損失，從而增加與該疾病相關(guān)的發(fā)病率。
目前對于控制骨骼肌的萎縮或肥大的分子過程還了解甚少。盡管骨骼肌萎縮的初始觸發(fā)因素不同于其它各種萎縮的起始情況，但是在受感染的骨骼肌纖維中發(fā)生幾個(gè)共同的生化變化，所述生化變化包括蛋白質(zhì)合成的減少和蛋白質(zhì)降解的增加，以及由緩慢(高氧化性代謝/緩慢收縮的蛋白質(zhì)同功酶)到快速(高糖酵解代謝/快速收縮的蛋白質(zhì)同功酶)的纖維轉(zhuǎn)換的收縮和代謝的酶蛋白質(zhì)同功酶性質(zhì)的改變。發(fā)生在骨骼肌內(nèi)其它變化包括脈管系統(tǒng)的損失和細(xì)胞外基體的重建?？焖俸吐俚募∪忸澊ぴ谶m當(dāng)條件下表現(xiàn)出萎縮，其相對的肌肉損耗取決于具體的萎縮刺激物或條件。重要的是，所有這些變化都是相互調(diào)節(jié)的，根據(jù)生理和代謝需要的改變而開始或結(jié)束。
萎縮和肥大發(fā)生的過程適用于全部哺乳類動(dòng)物。多項(xiàng)研究表明在嚙齒動(dòng)物和人的肌肉萎縮中具有相同的基礎(chǔ)分子、細(xì)胞和生理過程。因此，骨骼肌萎縮的嚙齒動(dòng)物模型已被成功地用于理解和預(yù)測人的萎縮響應(yīng)。例如，在嚙齒動(dòng)物和人類中通過多種方式誘發(fā)的萎縮導(dǎo)致在肌肉解剖、切面面積、功能、纖維類型轉(zhuǎn)換、收縮蛋白質(zhì)的表達(dá)和組織學(xué)方面的相似變化。另外，幾種試劑已表明可用來調(diào)節(jié)嚙齒動(dòng)物和人類的骨骼肌萎縮。這些試劑包括合成代謝類固醇、生長激素、胰島素樣生長因子I、β-腎上腺素能激動(dòng)劑和CRF2R激動(dòng)劑?？傊@些數(shù)據(jù)表明嚙齒動(dòng)物和人的骨骼肌萎縮來自共同機(jī)理。
盡管一些試劑已顯示可用于調(diào)節(jié)骨骼肌萎縮，并據(jù)此被證明可用于人類，但是這些試劑具有人們所不希望的副作用，例如心肌肥大、瘤形成、多毛癥、女性的雄性激素過多、發(fā)病率和死亡率增加、肝臟損害、血糖過低、肌肉骨骼疼痛、組織浮腫增加、心搏過速和水腫。目前，還沒有針對急性或慢性骨骼肌萎縮的高效的和高度選擇性的療法。因此，繼續(xù)需要尋找其它治療試劑來治療骨骼肌萎縮。
肌營養(yǎng)不良肌營養(yǎng)不良包括一組遺傳的漸進(jìn)性肌肉障礙，在臨床上通過骨骼肌衰弱的選擇分布來區(qū)別。兩種最常見的肌營養(yǎng)不良形式為杜興(Duchenne)營養(yǎng)不良和貝克爾(Becker)營養(yǎng)不良，分別來自營養(yǎng)不良基因的遺傳突變，該基因位于Xp21位置。其它營養(yǎng)不良包括但不限于肢帶肌營養(yǎng)不良，它來自多個(gè)遺傳位置的突變，包括p94鈣蛋白酶、α-肌葡聚糖(adhalin)、γ-sarcoglycan(糖蛋白的一種)和β-sarcoglycan位置；顏面-肩胛-肱骨(Landouzy-Dejerine)肌營養(yǎng)不良、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良和Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良。杜興肌營養(yǎng)不良幾乎全部發(fā)生在男性身上，其癥狀包括鴨步態(tài)、趾行走、脊柱前凸、經(jīng)常性跌倒以及站立困難和爬樓梯困難。這些癥狀開始于約3至7歲，大多數(shù)病人到10至12歲時(shí)將以輪椅代步，許多人在約20歲時(shí)由于呼吸道并發(fā)癥而死亡。杜興肌營養(yǎng)不良的目前療法包括服用強(qiáng)的松(皮質(zhì)類固醇藥物)，該藥物盡管不能治愈該病，但能減緩肌肉力量的下降和延遲殘疾。皮質(zhì)類固醇，例如強(qiáng)的松，據(jù)信可用于阻滯免疫細(xì)胞活化和浸潤，皮質(zhì)類固醇通過由疾病引起的肌肉纖維損害而沉淀。不幸的是，皮質(zhì)類固醇治療也導(dǎo)致骨骼肌萎縮，這抵消了阻滯這些病人的免疫反應(yīng)的一些潛在優(yōu)點(diǎn)。因此，繼續(xù)需要鑒定治療劑，該治療劑能減緩肌肉纖維損害，并延遲具有肌營養(yǎng)不良的病人的殘疾發(fā)生，與目前的療法相比，引起較小程度的骨骼肌萎縮。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了是CRF2R激動(dòng)劑的分離的肽。具體來說，本發(fā)明提供了分離的肽或編碼所述肽的核酸，所述肽是CRF、urocortin I、urocortin II、urocortin III、蛙皮降壓肽，硬骨魚緊張肽I或相關(guān)肽衍生物。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中包含安全有效量的本發(fā)明分離的肽和可藥用賦形劑。本發(fā)明還提供了藥盒，其中包括在單位劑型中的分離的肽和使用指導(dǎo)。
將本發(fā)明的肽、編碼所述肽的核酸、藥物組合物或藥盒對有此需要的個(gè)體給藥可有效地治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥例如肌肉萎縮或消瘦。本發(fā)明還提供了對本發(fā)明的肽有特異性的抗體。最后，本發(fā)明提供了本發(fā)明的肽或編碼所述肽的核酸在生產(chǎn)用于在有此需要的個(gè)體中治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明包括式(I)所示分離的非天然肽α-β-γ-δ-ε-ξ-η-θ(I)其中(a)α包括式X1X2X3X4X5X6序列；其中
X1、X2和X3分別不存在，或者分別選自A、E、D、G、N、P、Q、S、T和Z；X4選自F、I、L、P、T和V；X5選自A、I、P、S、T和V；X6選自I、L、M和N；(b)β包括式SX8DX10序列；其中X8和X10分別獨(dú)立地選自I、L和V；(c)γ包括式X11X12X13序列；其中X11選自P、T、V和S，且X12和X13分別獨(dú)立地選自A、萘丙氨酸(用B表示)、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；(d)δ包括式X14X15X16序列，其中X14選自I、L和M；X15選自L和M；且X16選自S、N、Q和R；(e)ε包括式X17X18X19X20X21序列，其中X17選自V、I、L、T、K、E、N和Q；X18選自L、M、V、A和T；X19選自I、F、L和M；X20選自D、E、N和H；且X21選自L、V、I、Q、M和R；(f)ξ包括式X22X23X24X25序列，其中X22不存在，或者選自A、D、E、S和T；X23不存在，或者選自K和R；X24不存在，或者選自A H、M、N、Q、T和Y；X25不存在，或者選自E、D、I、K、N、Q和R；(g)η包括式X26X27X28X29X30X31序列，其中X26選自A、D、G、H、K、N、Q和S；X27選自A、E、I、L、M和Q；X28選自A、H、K、Q、R和V；X29選自A、E、K、N、M和Q；X30選自H、K、N、Q和R；
X31選自A和K；(h)θ包括式X32X33NX35X36X37X38X39X40X41序列，其中X32選自A、E、H和T；X33選自A、D、E、I、L、N、Q、R、S和T；X35選自A和R；X36選自E、H、I、K、L、N、Q和R；X37選自F、I、L、M和Y；X38選自L、F和M；X39選自A、D、E、N和Q；X40選自A、D、E、H、I、K、N、Q、R、S和T；X41選自A、F、I和V；及其變體。
所有引用文獻(xiàn)均引入到本文的相關(guān)部分中以供參考，任何文獻(xiàn)的引用不可解釋為對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
序列列表描述表1描述了與CRF受體結(jié)合的各種蛋白和蛋白片段序列。這些選擇的序列與相應(yīng)的Genbank或Derwent編號和從中報(bào)道它們的動(dòng)物種類以及編碼相同或幾乎相同的氨基酸序列的相關(guān)核苷酸序列的登記號一起包括在該表內(nèi)。序列列表中進(jìn)一步呈現(xiàn)了這些已知序列以及本發(fā)明新的序列。
表1
發(fā)明詳述術(shù)語集下面列出本文所用術(shù)語的定義。
“激動(dòng)劑”表示任意可活化受體的化合物，包括但不限于抗體。例如，CRFR激動(dòng)劑包括但不限于CRF、urocortin、urocortin II、urocortin III、硬骨魚緊張肽I、蛙皮降壓肽和相關(guān)類似物。
“抗體”，在它不同的語法形式中，是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，含有抗原結(jié)合位置的分子，該位置特定地結(jié)合抗原。如本文所用的“分離的抗體”是指已被部分或全部從蛋白質(zhì)和與其天然聯(lián)合的天然有機(jī)分子中分離出來的抗體。
“結(jié)合親和性”是指配體與受體相互作用的傾向，與特定的CRF配體-CRFR的相互作用的解離常數(shù)成反比。該解離常數(shù)可通過標(biāo)準(zhǔn)的飽和、競爭性或動(dòng)力學(xué)結(jié)合技術(shù)來直接測定，或通過包含功能分析和終點(diǎn)的藥理技術(shù)間接測定。
“嵌合抗體”是指含有結(jié)構(gòu)元件的抗體，該結(jié)構(gòu)元件來自兩個(gè)或多個(gè)不同的抗體分子，即來自不同的動(dòng)物種類。嵌合抗體包括但不限于稱之為“人化抗體”的抗體，該人化抗體包括但不限于通過已知的互補(bǔ)測定區(qū)域嫁接技術(shù)產(chǎn)生的嵌合抗體。
“CRF”是指與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)相同的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子。示例性的CRF肽包括r/h CRF和綿羊CRF，(參見美國專利4,415,558)等。
“CRF類似物”是指作為CRFR配體的物質(zhì)。適合的CRF類似物可從多種脊椎類動(dòng)物中得到，這些CRF類似物包括但不限于以下物質(zhì)，例如蛙皮降壓肽(參見，例如，美國專利4,605,642)、硬骨魚緊張肽(參見，例如，美國專利4,908,352；和4,533,654)，小鼠urocortin II，人urocortin相關(guān)肽(Reyes，T.M.等人，Proc.Nat’l Acad Sci 982843-2848(2001))，urocortin(參見例如WO 97/00063)，人urocortin II(stresscopin相關(guān)肽)，人urocortin III(stresscopin)，pufferfish URP 1，pufferfish URP II，硬骨魚緊張肽I，和CRF類似物，描述在美國專利4,415,558；4,489,163；4,594,329；4,605,642；5,109,111；5,235,036；5,278,146；5,439,885；5,493,006；5663292；5,824,771；5,844,074；和5,869,450中。具體的CRF類似物包括hUcnI(人urocortin I，AF038633(GB))；hUroII(人urocortin II或stresscopin相關(guān)肽)(AF320560)；hUroIII(人urocortin III或stresscopin，AF361943)；hCRF(人促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)(V00571(GB))；oCRF(綿羊促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子E00212(GB))；Svg(蛙皮降壓肽，P01144(SP))。
“CRFR激動(dòng)劑”是指能夠激活CRF1R、CRF2R，或同時(shí)激活兩者的化合物或分子。
“CRFR”是指CRF1R或CRF2R。術(shù)語“CRFR”也包括截短的和/或突變的蛋白質(zhì)，其中配體結(jié)合或信號不需要的受體分子區(qū)域已被刪除或修飾。
“CRF1R”是指來自任何動(dòng)物種類的任意同工型CRF1R。CRF1R曾被稱為CRF-RA、PC-CRF、CRF(參見Perrin，M.H.等人，Endocrinology 1333058-3061(1993)、Chen，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 908967-8971(1993)、Chang，C-P.等人，Neuron 111187-1195(1993)、Kishimoto，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，921108-1112(1995)和，Vita，N.等人，F(xiàn)EBS Lett.3351-5(1993))或被稱為CRH受體。
CRF1R的定義包括但不限于那些編碼該受體的cDNA或染色體組序列已被存入到序列數(shù)據(jù)庫中的受體。這些序列包括下列登記號X72304、E11431、L23332、192584、T37068、T28968、Q81952、L23333、NM_004382、AF180301、T28970、L25438、L24096、I92586、Q81954、AH006791、NM_007762、X72305、AF054582、Y14036、AF229359、AF229361、AB055434和L41563。這些受體的核苷酸和蛋白質(zhì)序列可從GenBank或Derwent得到。
“CRF2R”是指來自任意動(dòng)物種類的任意同工型CRF2R。CRF2R也被稱為HM-CRF、CRF-RB(參見Kishimoto，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，921108-1112(1995)和Perrin，M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 922969-2973(1995))。
CRF2R受體的定義包括但不限于那些編碼該受體的DNA序列已被存入到序列數(shù)據(jù)庫中的受體。這些序列包括下列登記號U34587、E12752、NM_001883、T12247、T66508、AF011406、AF019381、U16253、T12244、T28972、U17858、NM_009953、Y14037和AF229360。這些受體的核苷酸和蛋白質(zhì)序列可從GenBank或Derwent得到。
“抑制”是指部分或全部地阻斷特定過程或活性。例如，化合物抑制了骨骼肌萎縮，只要它全部或部分地阻止肌肉萎縮。
“分離的肽”是指，當(dāng)采用物理、機(jī)械或化學(xué)方法將肽與通常和蛋白結(jié)合的細(xì)胞組分分離開時(shí)，則肽分子是“分離的”。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地采用標(biāo)準(zhǔn)純化方法來獲得分離的肽。
“分離的核酸”是指與編碼其它多肽的雜質(zhì)核酸基本上分離開的核酸分子。純化和序列鑒定技術(shù)是本領(lǐng)域眾所周知的。
本發(fā)明所使用的兩個(gè)DNA序列為“可操作地連接”，只要在這兩個(gè)DNA序列之間的連接性質(zhì)不會(huì)(1)導(dǎo)致誘發(fā)移碼突變，(2)干擾啟動(dòng)子區(qū)域指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄編碼序列的能力，或(3)干擾翻譯為蛋白質(zhì)的相應(yīng)RNA的轉(zhuǎn)錄能力。例如，編碼序列和調(diào)節(jié)序列為可操作地連接，只要它們以某個(gè)方式進(jìn)行共價(jià)連接，以使得編碼序列的轉(zhuǎn)錄受到調(diào)節(jié)序列的影響或控制。因此，啟動(dòng)子區(qū)域與編碼序列為可操作地連接，只要該啟動(dòng)子區(qū)域能夠影響DNA序列的轉(zhuǎn)錄，使得所得的轉(zhuǎn)錄能被轉(zhuǎn)化為所需的肽。
“選擇性激動(dòng)劑”是指與其它受體相比，該激動(dòng)劑對于某一(或某些)受體通常具有較大的活性，優(yōu)選具有顯著較大的活性，但不是指它對于其它受體完全沒有活性。
在氨基酸或核苷酸序列水平上的“序列一致性”或“同源性”是通過BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)分析，使用適于序列相似性檢索的由程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx采用的算法(Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25，3389-3402 and Karlin等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，2264-2268)確定的。通過BLAST程序使用的該方法首先考慮在查詢序列與數(shù)據(jù)庫序列之間的具有缺口(非鄰接)和沒有缺口(不鄰接)的類似片段，然后評估所確定的所有匹配的統(tǒng)計(jì)學(xué)有效性，最后僅總結(jié)滿足預(yù)先選擇的有效性閾值的那些匹配。關(guān)于序列數(shù)據(jù)庫相似性檢索中基本問題的討論參見Altschul等人(1994)Nature Genetics 6，119-129。關(guān)于直方圖、描述、對齊、預(yù)期(即，報(bào)道與數(shù)據(jù)庫序列的匹配的條件下有效性閾值)、截止、矩陣和過濾器(低復(fù)雜性)的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)在默認(rèn)設(shè)置上。blastp、blastx、tblastn和tblastx使用的默認(rèn)得分矩陣是BLOSUM62矩陣(Henikoff等人.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，10915-10919)，其推薦了長度超過85個(gè)核苷酸或氨基酸的查詢序列。
對于blastn，得分矩陣是由M(即一對匹配殘基的獎(jiǎng)勵(lì)得分)與N(即錯(cuò)配殘基的罰分)的比例設(shè)定的，其中M與N的默認(rèn)值分別為+5和-4。如下所述調(diào)節(jié)4個(gè)blastn參數(shù)Q＝10(缺口產(chǎn)生罰分)；R＝10(缺口延伸罰分)；wink＝1(在沿著查詢的每個(gè)wink位置上產(chǎn)生字命中)；和gapw＝16(設(shè)定在其內(nèi)部產(chǎn)生有缺口排列的窗口寬度)。等價(jià)Blastp參數(shù)設(shè)定是Q＝9；R＝2；wink＝1；和gapw＝32?？稍贕CG軟件包版本10.0中采用的序列之間的Bestfit比較使用DNA參數(shù)GAP＝50(缺口產(chǎn)生罰分)和LEN＝3(缺口延伸罰分)，并且蛋白比較中的等價(jià)設(shè)定是GAP＝8和LEN＝2。
“骨骼肌肥大”是指骨骼肌質(zhì)量的增加或骨骼肌功能的增加或兩者的增加。
“骨骼肌萎縮”與“肌肉損耗”意思相同，是指骨骼肌質(zhì)量減少或骨骼肌功能減少或兩者的減少。
在描述蛋白結(jié)構(gòu)和功能時(shí)，提及構(gòu)成蛋白的氨基酸。氨基酸還用如下所示的其常規(guī)縮寫表示A＝Ala＝丙氨酸；T＝Thr＝蘇氨酸；V＝Val＝纈氨酸；C＝Cys＝半胱氨酸；L＝Leu＝亮氨酸；Y＝Tyr＝酪氨酸；I＝Ile＝異亮氨酸；N＝Asn＝天冬酰胺；P＝Pro＝脯氨酸；Q＝Gln谷氨酰胺；F＝Phe＝苯丙氨酸；D＝Asp＝天冬氨酸；W＝Trp＝色氨酸；E＝Glu＝谷氨酸；M＝Met＝甲硫氨酸；K＝Lys＝賴氨酸；G＝Gly＝甘氨酸；R＝Arg＝精氨酸；S＝Ser＝絲氨酸；H＝His＝組氨酸。字母Z＝Glx＝吡咯烷酮羧酸是用于指已形成內(nèi)部環(huán)內(nèi)酰胺的N-末端谷氨酸或谷氨酰胺。在“MODIFIED_RES”特征下面的序列列表中的適當(dāng)位置已對其作了描述。在本說明書中使用字母B是為了指萘基丙氨酸，這是丙氨酸在一些肽中的修飾形式，并且在“雜項(xiàng)特征”下面的序列列表中對其作了描述，其中描述是在其存在的肽序列中的序列列表中給出的。在本說明書中，縮寫“Ac”是用于指修飾的乙?；腘H2-末端，并且在“MODIFIED_RES”特征下面已對其作了描述。本發(fā)明的肽還被修飾為在羧基末端具有酰胺基。在“MODIFIED_RES”特征下面的序列列表中的適當(dāng)位置對其作了描述。為了在天然同系物上下文中指明缺失或不存在氨基酸，在本申請中使用“-”或“不存在”。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與在蛋白質(zhì)化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解的意思相同。本發(fā)明所述的方法、物質(zhì)和實(shí)施例不是限制性的。與本發(fā)明所述類似或等效的其它方法和物質(zhì)可用于實(shí)際或試驗(yàn)本發(fā)明。
肽本發(fā)明包括式(I)所示分離的非天然肽α-β-γ-δ-ε-ξη-θ(I)
在式(I)中，α包括式X1X2X3X4X5X6；其中X1、X2和X3分別不存在或者分別選自A、E、D、G、N、P、Q、S、T和Z；X4選自F、I、L、P、T和V；X5選自A、I、P、S、T和V；且X6選自I、L、M和N。在本發(fā)明的一個(gè)方面，α包括式X1X2X3X4X5X6；其中X1不存在，X2選自D、E和Z；X3選自D、G和N；X4選自L和P；X5選自P和S；且X6選自I、L、M和N。在一個(gè)實(shí)施方案中，α還包括選自下列的序列-EDLPL(SEQ ID NO388)，-DNPSL(SEQ ID NO389)，-DDPPL(SEQID NO390)，-ZGPPI(SEQ ID NO391)，---PSL，和---IVL，其中“-”是指不存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，α包括序列-ZGPPI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，α包括序列-DNPSL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，α包括序列---IVL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，α包括序列--PSL。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，α包括式X1X2X3X4X5X6；其中X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4選自F、I、L、P和V；X5選自A、I、S、T和V；X6是L。在一個(gè)實(shí)施方案中，α包括選自下列的序列---IVL，---FTL，---LTL，---FAL，---VIL和---PSL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，α包括序列---IVL。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，α包括選自下列的序列SQEPPI(SEQ ID NO392)，SEEPPI(SEQ ID NO393)，-DNPSL，---IVL，-TKFTL(SEQ ID NO394)，-ZGPPI，SQEIVL(SEQ ID NO395)，SEEIVL(SEQ ID NO396)，DNPIVL(SEQID NO397)，TKIVL(SEQ ID NO398)，ZGIVL(SEQ ID NO399)，SDNPSL(SEQ ID NO401)，STKFTL(SEQ ID NO402)，SZGPPI(SEQ ID NO403)，和NDDPPI(SEQ ID NO404)。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，在α的前面可以有聚組氨酸(HHHHHH，SEQ ID NO400)或可用于純化或檢測本發(fā)明肽的其它肽標(biāo)記物。
在式(I)中，β包括式SX8DX10，其中X8和X10分別選自I、L和V。在一個(gè)實(shí)施方案中，β包括選自下列的序列SIDL(SEQ ID NO405)，SLDV(SEQ ID NO406)，SLDL(SEQ ID NO407)，SIDI(SEQ ID NO408)，和SIDV(SEQ ID NO409)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，β包括選自SIDL和SLDV的序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，β包括序列SIDL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，β包括序列SLDV。在另一個(gè)實(shí)施方案中，β包括序列SIDV。
在式(I)中，γ包括式X11X12X13；其中X11是P、T、V或S，且X12和X13分別選自A、B(萘基丙氨酸)、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X11是P。在另一個(gè)實(shí)施方案中，γ包括選自下列的序列PAB，PAF，PAH，PAQ，PAY，PFB，PFE，PFF，PFG，PFH，PFI，PFL，PFQ，PFV，PFW，PFY，PGY，PHB，PHF，PHH，PHQ，PHW，PHY，PIA，PIB，PID，PIE，PIF，PIG，PIH，PII，PIL，PIQ，PIR，PIT，PIV，PIW，PIY，PKY，PLB，PLE，PLF，PLG，PLH，PLI，PLL，PLQ，PLV，PLW，PLY，PNY，PQB，PQF，PQH，PQI，PQL，PQQ，PQV，PQW，PQY，PRY，PSY，PTB，PTE，PTF，PTH，PTI，PTL，PTV，PTW，PTY，PVB，PVY，PWF，PWH，PWQ，PWW，PWY，PYB，PYF，PYH，PYI，PYL，PYQ，PYT，PYV，PYW，PYY，SLE，SLG，SIG和VIG。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，γ包括選自下列的序列PFE，PFG，PFH，PFQ，PFY，PLE，PLG，PLH，PLQ，PLY，PTE，PTH，PTY，PIE，PIH，PIQ，PIY，PIG，PTN和PTS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，γ包括選自下列的序列PFE，PFG，PFH，PFQ，PFY，PLE，PLG，PLH，PLQ，PLY，PTE，PTH，PTY，PIE，PIH，PIQ，PIY，PYY，PFE，PTW，PQY，PHY，PII，PIL，PTI，PTF，PTL，PIV，PIT，PTV和PIE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，γ包括選自下列的序列PIG，PTN，PTS和PIG。在另一個(gè)實(shí)施方案中，γ包括選自下列的序列PFQ，PYW，PLQ，PIG，PLY，PUY，PTY，PIG，PLL，PLF和PFF。在另一個(gè)實(shí)施方案中，γ包括序列PIG。在另一個(gè)實(shí)施方案中，γ包括PFQ。
在式(I)中，δ包括式X14X15X16，其中X14選自I、L和M；X15選自L和M；且X16選自S、N、Q和R。在一個(gè)實(shí)施方案中，δ包括選自下列的序列ILS，IMN，LLQ，LLR和MLR。在一個(gè)實(shí)施方案中，δ包括序列LLQ或LLR。
在式(I)中，ε包括式X17X18X19X20X21，其中X17選自V、I、L，T、K、E、N和Q；X18選自L、M、V、A和T；X19選自I、F、L和M；X20選自D、E、N和H；且X21選自L、V、I、Q、M和R。在一個(gè)實(shí)施方案中，ε包括選自下列的序列VLIDL(SEQ ID NO410)，VLFDV(SEQ ID NO411)，VLIEI(SEQ ID NO412)，ILFNI(SEQ ID NO413)，LLIEI(SEQ ID NO414)，LLFNI(SEQ ID NO415)，ILLEQ(SEQ ID NO416)，ILIEI(SEQ ID NO417)，ILLEI(SEQ ID NO418)，TLLEL(SEQ ID NO419)，KMIEI(SEQ ID NO420)，KVIEI(SEQ ID NO421)，EVLEM(SEQ ID NO422)，EMIEI(SEQ ID NO423)，EVIEI(SEQ ID NO424)，EAIEI(SEQ ID NO425)，ETIEI(SEQ ID NO426)，EIIEI(SEQ ID NO427)，ELIEI(SEQ ID NO428)，NMIEM(SEQ ID NO429)，NMIHR(SEQ ID NO430)，NMIHM(SEQ ID NO431)，QMMEM(SEQ ID NO432)，和LLFNI(SEQ ID NO433)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，ε包括選自下列的序列VLIDL，VLFDV，ILFNI，LLFNI，ILLEQ，TLLEL和KMIEI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ε包括選自下列的序列VLIDL，VLFDV，ILFNI和ILLEQ。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ε包括選自KMIEI或ILLEQ的序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ε包括序列KVIEI，KMIEI，ILLEI，ILLEQ或TLLEL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ε包括序列KMIEI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ε包括序列ILLEQ。
在式(I)中，ξ包括式X22X23X24X25，其中X22不存在，或者選自A、D、E、S和T；X23不存在，或者選自K和R；X24不存在，或者選自A、H、M、N、Q、T和Y；且X25不存在，或者選自E、D、I、K、N、Q和R。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，ξ包括式X22X23X24X25；其中X22不存在，或者選自D和E；X23不存在，或者選自K和R；X24不存在，或者選自A、H、M、N、Q、T和Y；X25不存在，或者選自E、D、I、K、N、Q和R。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ξ包括選自下列的序列SRAE(SEQ IDNO434)，EKAR(SEQ ID NO435)，ERAR(SEQ ID NO436)，EKQE(SEQ IDNO437)，TKDR(SEQ ID NO438)，TKAD(SEQ ID NO439)，AKAR(SEQ IDNO440)，AKQR(SEQ ID NO441)，ERQR(SEQ ID NO442)，AKAE(SEQ IDNO443)，ERAE(SEQ ID NO444)，ARQR(SEQ ID NO445)，EKQR(SEQ IDNO446)，TKAN(SEQ ID NO447)，TKAR(SEQ ID NO448)，EAAR(SEQ IDNO449)，ERQE(SEQ ID NO450)，ARAD(SEQ ID NO451)，EKTQ(SEQ IDNO452)，ARAR(SEQ ID NO453)，ARAE(SEQ ID NO454)，ARQE(SEQ IDNO455)，AKQE(SEQ ID NO456)，TRAD(SEQ ID NO457)，AKAD(SEQ IDNO458)，TRAR(SEQ ID NO459)，EKQQ(SEQ ID NO520)，--RR，--AA，-AAR，---R，-RAR，---A，--AR，-ARA，-R-R，A-AR，A-A-，A---，ARA-和----。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ξ包括選自下列的序列EKAR，ERAR，EKQE和TKDR。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ξ包括EKQE，EKTQ，ARAR或EKAR。
在式(I)中，η包括式X26X27X28X29X30X31，其中X26選自A、D、G、H、K、N、Q和S；X27選自A、E、I、L、M和Q；X28選自A、H、K、Q、R和V；X29選自A、E、K、M、N和Q；X30選自H、K、N、Q和R；且X31選自A和K。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，η包括選自下列的序列AAREQA(SEQ ID NO460)；KEKKRK(SEQ IDNO461)；SQRERA(SEQ ID NO462)，KEKQQA(SEQ ID NO463)，and QLAQQA(SEQ ID NO464)AARNQA(SEQ ID NO521)，KERNQA(SEQ ID NO522)，KEKNQA(SEQ ID NO523)，KQRERA(SEQ ID NO524)，KERERA(SEQ ID NO525)，KEKERA(SEQ ID NO526)，KEKQRA(SEQ ID NO527)，AEAAAK(SEQ IDNO528)，AAHAAA(SEQ ID NO529)和HAHAHA(SEQ ID NO530)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，η包括選自AAREQA和KEKKRK的序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，η包括序列AAREQA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，η包括選自SQRERA和KEKQQA的序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，η包括序列KEKQQA。
在式(I)中，θ包括式X32X33N34X35X36X37X38X39X40X41，其中X32選自A、E、H和T；X33選自A、D、E、I、L、N、Q、R、S和T；X35選自A和R；X36選自E、H、I、K、L、N、Q和R；X37選自F、I、L、M和Y；X38選自L、F和M；X39選自A、D、E、N和Q；X40選自A、D、E、H、I、K、N、Q、R、S和T；X41選自A、F、I和V。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，θ包括式X32X33NX35X36X37X38X39X40X41，其中X32選自A、E和T；X33選自A、D、E、N、Q、S和T；X35選自A和R；X36選自H、I、L、N、Q和R；X37選自F、I、L、M和Y；X38選自L、F和M；X39選自A、D、E、N和Q；X40不存在，或者選自A、D、H、Q、R、S和T；X41選自I和V。在另一個(gè)實(shí)施方案中，θ包括選自下列的序列AANRLLLDTV(SEQ ID NO465)，AAQEQILAHV(SEQ ID NO466)，ANNAELLAEI(SEQ ID NO467)，ANNAHLLAHI(SEQ ID NO468)，ANNAKLLAKI(SEQ ID NO469)，ANNALLLATI(SEQ ID NO470)，ANNALLLDTI(SEQ ID NO471)，ANNANLLANI(SEQ ID NO472)，ANNAQLLAHI(SEQ ID NO473)，ANNAQLLAQI(SEQ ID NO474)，ANNARILARV(SEQ ID NO475)，ANNARLLARI(SEQ ID NO476)，ANNARLLDTI(SEQ ID NO477)，ANNRLLLATI(SEQ ID NO478)，ANNRLLLDTI(SEQ ID NO479)，EQNAHIFAHV(SEQ ID NO480)，EQNAQIFAHV(SEQ ID NO481)，EQNARIFARV(SEQ ID NO482)，EQNRI IFDSV(SEQ ID NO483)，ETNARILARV(SEQ ID NO484)，HAQAHILAHV(SEQ ID NO485)，HSNRKIIDIA(SEQ ID NO486)，HSNRKLLDIA(SEQ ID NO487)，HSNRKLMEII(SEQ ID NO488)，HTNARILARV(SEQ ID NO489)，TNNRLLLATV(SEQ ID NO490)，TNNRLLLDTI(SEQ ID NO491)，TSNRKLMEII(SEQ ID NO492)，TTNARILARN(SEQ ID NO493)，TTNARILARV(SEQ ID NO494)，TTNARLLATV(SEQ ID NO495)，TTNARLLDRV(SEQ ID NO496)，TTNARLLDTV(SEQ ID NO497)，TTNRLLLARV(SEQ ID NO498)，TTNRLLLATV(SEQ ID NO499)，TTNRLLLDTV(SEQ ID NO500)，TTQARILARV(SEQ ID NO501)和TTVARILARV(SEQ ID NO502)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，θ包括選自下列的序列TTNARILARV，ANNALLLDTI，ANNALLLATI，TTNARLLDTV和TTNARLLDRV。在另一個(gè)實(shí)施方案中，θ包括序列ANNARLLDTI，ANNARLLARI，ANNALLLDTI，ANNALLLATI，TTNARLLDRV，TTNARILARV，ANNRLLLDTI，EQNARIFARV，EQNAHIFAHV和EQNAQIFAHV。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，θ包括肽的C-末端。
本發(fā)明的肽還作為具有一些優(yōu)選序列的41個(gè)氨基酸的肽描述。具體提及下列肽字符串作為實(shí)例ZGPPISIDLP(SEQ ID NO503)-關(guān)于殘基X2-X11，LLRK(SEQ ID NO504)-關(guān)于殘基X14-X17，IEIEKQEKEKQQA(SEQ ID NO505)-關(guān)于殘基X19-X31，PSLSID(SEQ ID NO506)-關(guān)于殘基X4-X9，和LLRTLLELEKTQSQRERAEQNA(SEQ ID NO507)-關(guān)于殘基X14-35。
本發(fā)明還包括所公開的肽的變體以及編碼所述變體的核苷酸序列。本文所用的“變體”是指肽、多肽或蛋白或編碼它們的核苷酸序列，它們與通過(I)描述的肽基本上類似，并且可用作CRF2R激動(dòng)劑?？赏ㄟ^多種方法改變式(I)的肽來獲得本發(fā)明所包括的變體，包括氨基酸取代、缺失、截?cái)唷⒉迦牒托揎?。進(jìn)行這樣操作的方法一般是本領(lǐng)域已知的。例如，變體可通過編碼肽的核苷酸序列中的突變來制得。進(jìn)行誘變和核苷酸序列改變的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。參見例如Kunkel(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82488-492；Kunkel等人(1987)Methods in Enzymol.154367-382；美國專利4,873,192；Walker和Gaastra，eds.(1983)Techniques in Molecular Biology(MacMillan PublishingCompany，New York)以及其中所引用的參考文獻(xiàn)。在變體的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)肽的取代是保守的，因?yàn)槠鋵ψ凅w的生化性質(zhì)的影響極其小。因此，當(dāng)引入突變來取代氨基酸殘基，帶正電荷的殘基(H、K和R)優(yōu)選被帶正電荷的殘基取代；帶負(fù)電荷的殘基(D和E)優(yōu)選被帶負(fù)電荷的殘基取代；中性非極性殘基(A、F、I、L、M、P、V和W)優(yōu)選被中性非極性殘基取代。在變體的另一個(gè)實(shí)施方案中，可改變肽的電荷、結(jié)構(gòu)或疏水/親水性質(zhì)而不對CRF2R激動(dòng)性帶來實(shí)質(zhì)不利影響。在另一個(gè)實(shí)施方案中，變體是式(I)肽的活性片段。在變體的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過乙?；?、羧化、磷酸化、糖基化、遍在蛋白化和標(biāo)記來修飾式(I)肽，這些修飾是通過蛋白的體內(nèi)或體外酶處理來實(shí)現(xiàn)的，或者是通過使用修飾的氨基酸合成肽來實(shí)現(xiàn)的。氨基酸修飾的通常非限制性實(shí)例包括酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化；賴氨酸殘基的甲基化；賴氨酸殘基的乙?；桓彼岷唾嚢彼釟埢牧u基化；谷氨酸殘基的羧化；絲氨酸、蘇氨酸或天冬酰胺的糖基化；和賴氨酸殘基的遍在蛋白化。變體還可以包含其它域，例如表位標(biāo)記和His標(biāo)記(例如肽可以是融合蛋白)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，變體包括式(I)肽的肽模擬物。本文所用的“模擬物”是指具有相同或相似的氨基酸功能特征的氨基酸或氨基酸類似物。因此，例如，如果精氨酸類似物含有在生理pH下具有正電荷的側(cè)鏈-精氨酸的胍_側(cè)鏈反應(yīng)性基團(tuán)的特征，則精氨酸類似物可以是精氨酸模擬物。美國專利5,807,819的表1中列出了可以是合適的模擬物的有機(jī)分子的實(shí)例。通常，與其各自的天然氨基酸序列相比，本發(fā)明變體或編碼變體的核酸序列具有至少70％，一般80％，優(yōu)選最高達(dá)90％，更優(yōu)選95％，甚至更優(yōu)選97％，仍然更優(yōu)選98％，最優(yōu)選99％的序列一致性。融合蛋白或N-末端、C-末端或內(nèi)部延伸、缺失或插入肽序列內(nèi)不應(yīng)當(dāng)解釋為影響同源性。
本發(fā)明肽作為CRF2R激動(dòng)劑的應(yīng)用本發(fā)明的肽可用于治療多種由CRF2R或CRF2R活性調(diào)節(jié)的多種疾病、障礙和病癥。本文所用術(shù)語“疾病”、“障礙”和“病癥”是可交替使用。本文所用的通過術(shù)語“由CRF2R調(diào)節(jié)”或“由CRF2R活性調(diào)節(jié)”描述的病癥是指這樣的障礙、病癥或疾病，其中CRF2R活性是減輕病癥或疾病或病癥的一種或多種生物表現(xiàn)的有效手段；或者干擾導(dǎo)致病癥或是引起病癥的原因的生物級聯(lián)中的一個(gè)或多個(gè)；或減輕病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀。因此，受調(diào)節(jié)的病癥包括這樣的病癥(1)缺乏CRF2R活性是病癥或一種或多種生物表現(xiàn)的“原因”，這種活性是基因改變、被干擾改變、被放射改變、被內(nèi)部刺激改變或者被某些其它原因改變；(2)疾病或病癥或者疾病或病癥的可觀察到的表現(xiàn)被CRF2R活性減輕(缺乏CRF2R活性不必須與疾病或病癥或其可觀察到的表現(xiàn)在原因上有關(guān))；(3)CRF2R活性干擾導(dǎo)致疾病或病癥或者與疾病或病癥有關(guān)的生化或細(xì)胞級聯(lián)部分。在這方面，CRF2R活性改變該級聯(lián)，并由此控制疾病、病癥或障礙。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽沒有或者僅有弱的CRF1R激動(dòng)劑活性。因此，本發(fā)明的肽可特別用于治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥。一種這樣的CRF2R調(diào)節(jié)的病癥是骨骼肌萎縮。骨骼肌萎縮可由以下因素引起由于外科手術(shù)、臥床休息、骨折導(dǎo)致的廢用；由于脊髓損傷導(dǎo)致的切除神經(jīng)/神經(jīng)損害；自身免疫疾病；感染性疾?。挥糜诓幌嚓P(guān)疾病的糖皮質(zhì)素；由于感染或其它原因引起的敗血病；由于疾病或饑餓引起的營養(yǎng)限制；癌惡病質(zhì)；慢性炎癥；獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；惡病質(zhì)；慢性堵塞性肺病(COPD)；充血性心力衰竭；老年性肌肉萎縮和遺傳病癥，例如，肌營養(yǎng)不良、神經(jīng)變性疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥導(dǎo)致骨骼質(zhì)量增加和功能提高。影響骨骼肌質(zhì)量和功能的疾病和病癥包括但不限于骨骼肌萎縮或消耗，包括由于以下因素引起的急性慢性萎縮/消耗由疾病、外科手術(shù)、臥床休息或意外傷害導(dǎo)致的廢用；由于脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損害、自身免疫疾病或感染性疾??；用于不相關(guān)疾病的糖皮質(zhì)素；由于感染或其它原因引起的敗血病；由于疾病或饑餓引起的營養(yǎng)限制；和空中旅行；和慢性萎縮/消耗，包括癌惡病質(zhì)、慢性炎癥、AIDS、惡病質(zhì)、COPD、充血性心力衰竭，遺傳病癥例如肌營養(yǎng)不良、神經(jīng)變性疾病和老年性肌肉萎縮(與年齡有關(guān)的肌肉損失)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥包括影響骨骼的病癥。影響骨骼的疾病和病癥包括但不限于由于以下因素引起的骨損失由疾病、外科手術(shù)、臥床休息或意外傷害導(dǎo)致的廢用；由于脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損害、自身免疫疾病或感染性疾?。挥糜诓幌嚓P(guān)疾病的糖皮質(zhì)素；由于感染或其它原因引起的敗血病；由于疾病或饑餓引起的營養(yǎng)限制；和空中旅行。還包括與年齡和激素有關(guān)的骨損失(骨質(zhì)疏松)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥包括影響心臟和循環(huán)系統(tǒng)的病癥，包括但不限于高血壓、充血性心力衰竭，由于心臟病發(fā)作而引起的心臟損傷、缺血性再灌注損傷、中風(fēng)、偏頭痛、記憶損失、阿爾茨海默氏病(Alzheimer)、癡呆等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥包括影響關(guān)節(jié)的病癥，包括但不限于關(guān)節(jié)炎，特別是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥包括代謝疾病，例如肥胖癥和糖尿病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥包括減輕疼痛；減輕腫脹；過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)；降低體溫；抑制食欲；充血性心力衰竭；緊張和焦慮；改變不良的低水平的促腎上腺皮質(zhì)激素(“ACTH”)分泌；控制食欲、喚醒和認(rèn)知功能；和預(yù)防緊張的長期影響，例如焦慮癥、食欲缺乏和憂郁性抑郁癥。
在本文中，術(shù)語“治療”是指在最小程度上施用能減輕哺乳動(dòng)物個(gè)體，優(yōu)選人中的CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的本發(fā)明肽。因此，術(shù)語“治療”包括預(yù)防哺乳動(dòng)物中發(fā)生CRF2R調(diào)節(jié)的病癥，特別是在傾向于患有CRF2R調(diào)節(jié)的病癥，但是尚未診斷出患有該疾病的哺乳動(dòng)物中預(yù)防該疾病發(fā)生；抑制CRF2R調(diào)節(jié)的病癥；和/或減輕或逆轉(zhuǎn)CRF2R調(diào)節(jié)的病癥。對于本發(fā)明方法涉及預(yù)防CRF2R調(diào)節(jié)的病癥，應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“預(yù)防”不需要CRF2R調(diào)節(jié)的病癥被完全阻止(參見Webster’sNinth Collegiate Dictionary)。本文所用術(shù)語“預(yù)防”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定出易于CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的群體，這樣可在CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的癥狀發(fā)作之前施用本發(fā)明的肽和藥盒。具有患CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的危險(xiǎn)性的群體很容易確定。例如，具有發(fā)展成肌肉營養(yǎng)不良的危險(xiǎn)性的群體可通過鑒定該病癥基因特征中的突變來確定。例如，如上所述，杜興(Duchenne)營養(yǎng)不良和貝克爾(Becker)營養(yǎng)不良是由于營養(yǎng)不良基因的遺傳突變所致，該基因位于Xp21位置。具有這些突變的群體中的個(gè)體有發(fā)展成肌肉營養(yǎng)不良的危險(xiǎn)性。因此，患者群體可被確定出來，并且可以在該疾病進(jìn)展之前接受本發(fā)明組合物或藥盒的單位劑型的給藥。因此，在這樣的個(gè)體中，肌肉萎縮或消耗的進(jìn)展可以被“預(yù)防”。
核酶分子本發(fā)明還提供了編碼式(I)肽及其變體的核酸分子，優(yōu)選分離形式的核酸分子。本文所用的“核酸”定義為編碼如上所定義的本發(fā)明肽，或者與編碼這樣的肽的核酸序列互補(bǔ)的RNA或DNA。具體來說有基因組DNA、cDNA、mRNA和反義分子，以及基于交替主鏈或包括交替堿基的核酸，它們源自天然來源或者是合成的。
本發(fā)明還提供了編碼核酸分子的片段。本文所用的編碼核酸分子的片段是指整個(gè)蛋白編碼序列的一小部分。片段的大小將由預(yù)期應(yīng)用來決定。例如，如果選擇片段是為了編碼本發(fā)明肽的活性部分，則片段需要大至足以編碼肽的功能區(qū)域。
用作探針或聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)的特定引物或用于合成編碼本發(fā)明肽的基因序列的本發(fā)明編碼核酸分子的片段(即合成的低聚核苷酸)可易于通過化學(xué)技術(shù)合成，例如Matteucci等人，J.Am.Chem.Soc.，1033185-3191(1981)的磷酸三酯法或使用自動(dòng)合成方法。此外，較大的DNA片段可通過眾所周知的方法容易地制得，例如合成一組限定不同基因組段的低聚核苷酸，然后將低聚核苷酸連接以構(gòu)建完全修飾的基因。
還可以將本發(fā)明編碼核酸分子修飾以含有可檢測到的用于診斷和探針目的的標(biāo)記物。各種這樣的標(biāo)記物是本領(lǐng)域已知的，并且可以與本文描述的編碼分子一起使用。合適的標(biāo)記物包括但不限于生物素、放射標(biāo)記的核苷酸等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地采用任何這樣的標(biāo)記物以獲得標(biāo)記的本發(fā)明核酸分子變體?？赏ㄟ^在翻譯期間缺失、加入或改變合并到蛋白序列內(nèi)的氨基酸來修飾一級結(jié)構(gòu)自身，同時(shí)不破壞蛋白的活性。這樣的取代或其它改變導(dǎo)致獲得具有由在本發(fā)明范圍內(nèi)的核酸編碼的氨基酸序列的蛋白。
制備肽或表達(dá)肽的細(xì)胞系可為了多種用途來制備本發(fā)明的肽，包括但不限于用作治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的藥物活性劑。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，純化肽將是最有用的，而在其它實(shí)施方案中，表達(dá)肽的細(xì)胞系是最有用的。
因?yàn)槭?I)肽是短鏈多肽，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過直接合成，而不是通過重組方法，可以合成本發(fā)明的肽。參見Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Heidelberg(1984)；和例如經(jīng)由固相合成，參見例如Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，852149-54(1963)；Barany等人，Int.J.Peptide Protein Res.，30705-739(1987)；和美國專利5,424,398。
例如，肽可用Applied Biosystem，Inc.(ABI)Model 433自動(dòng)合成儀或得自Protein Technology，Inc(PTI)的多反應(yīng)器合成儀(SymphonyTM型)來合成。對于用ABI合成儀合成的肽，所有試劑均購自ABI(除了哌啶是購自Aldrich)。Fmoc氨基酸購自ABI(除了Fmoc-L-Pyr是購自Chem-Impek)。Rink酰胺樹脂購自Nova Chemicals。使用進(jìn)行單偶聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)0.1mmol FastMoc化學(xué)方法。SPPS(固相肽合成)的一般Fmoc化學(xué)方案包括1)用哌啶裂解Fmoc保護(hù)基；2)活化氨基酸的羧基；和3)將活化的氨基酸與和樹脂結(jié)合肽鏈的氨基末端偶合，形成肽鍵。氨基酸被六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)(HBTU)活化。在藥筒中，將無水被護(hù)氨基酸(1.0mmol)溶解在HBTU、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)和1-羥基苯并三唑(HOBt)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中，另外加入N-甲基吡咯烷酮(NMP)。幾乎立即形成活化的Fmoc氨基酸，將該溶液直接轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中。通過測量電導(dǎo)率監(jiān)測和控制Fmoc脫保護(hù)步驟。在Rink Amide樹脂上形成肽鏈，因?yàn)樾枰狢-末端酰胺。最終的產(chǎn)物用NMP和二氯甲烷(DCM)徹底洗滌。
對于用PTI多合成儀合成的肽，所有Fmoc氨基酸都購自NovaBiochem(除了Fmoc-Pyr是購自Chem-Impex)。使用標(biāo)準(zhǔn)0.05mmol Fmoc合成方案來進(jìn)行合成。將Fmoc氨基酸(0.4mmol)溶解在HBTU(200mM)、N-甲基嗎啉(NMM，0.4M)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，加入另外的N-甲基吡咯烷酮(NMP)。幾乎立即形成活化的Fmoc氨基酸，將該溶液直接轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中。該Fmoc脫保護(hù)步驟進(jìn)行2次。在Rink Amide樹脂上形成肽鏈，因?yàn)樾枰狢-末端酰胺。最終的合成產(chǎn)物用NMP和二氯甲烷(DCM)徹底洗滌。
將新合成的肽脫保護(hù)。從合成器上卸下含有合成的肽的樹脂，并簡單地空氣干燥。在室溫，使用1.5-2.0ml裂解混合物(在水中包含95％三氟乙酸(TFA)、2.5％乙二硫醇、2.5％苯硫基甲烷、2.5％苯酚(W:V))反應(yīng)4小時(shí)，將肽從樹脂上裂解下來，同時(shí)在脫保護(hù)條件下除去側(cè)鏈保護(hù)基[對于Asp、Glu、Tyr和Ser為O-叔丁基(OtBu)，對于Arg為五甲基色滿-6-磺酰基(Pmc)，對于Trp和Lys為叔丁氧羰基(Boc)，對于His、Asn和Gln為三苯甲基(Trt)]。過濾，從樹脂中分離裂解溶液。然后用15ml水將濾液稀釋。進(jìn)行6次醚萃取以洗凈肽產(chǎn)物。將肽冷凍干燥，在純化之前于-20℃貯藏。
純化脫保護(hù)的肽并測定其特征。將肽粉再溶解于50％乙酸溶液中，并注射到Vydac直徑1.0厘米、長25厘米的C-8柱上，其粒徑為5μm，純化孔徑為300埃。使用具有雙波長(220nm和280nm)紫外檢測器的Beckman System Gold高效液相色譜(HPLC)系統(tǒng)。編程線性乙腈梯度，并上柱，以使肽產(chǎn)物與其它物質(zhì)分離。通過Pharmacia級份收集器洗脫液，將各個(gè)分離級份進(jìn)行分析HPLC和用于特征確定的(基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜)MALDI-TOF MS以保證一致性和純度。
在肽的制備中，也可利用重組DNA技術(shù)，或表達(dá)這些肽的細(xì)胞系。這些重組方法是本領(lǐng)域眾所周知的。產(chǎn)生rDNA分子的方法是本領(lǐng)域眾所周知的，參見Sambrook等人，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press(1989)。為了表達(dá)本發(fā)明的重組肽，制備表達(dá)載體，該表達(dá)載體包括在一個(gè)或多個(gè)調(diào)節(jié)元件的控制下編碼相關(guān)多肽的核酸。編碼本發(fā)明肽的核酸序列可從本文描述或要求保護(hù)的肽序列中推斷出來。
通過本領(lǐng)域眾所周知的方法，可將分離的編碼相關(guān)肽的核酸分子連接到適合的表達(dá)載體內(nèi)。可用于本發(fā)明目的的宿主表達(dá)載體系統(tǒng)包括但不限于微生物，例如用重組噬菌體DNA、質(zhì)粒DNA或包含編碼本發(fā)明肽的核苷酸序列的粘粒DNA表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的細(xì)菌(例如，大腸桿菌、枯草芽孢桿菌)；利用包含編碼本發(fā)明肽的核苷酸序列的重組酵母表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的酵母(例如，植酵母、畢赤氏酵母屬(Pichia))；用包含編碼本發(fā)明肽的核苷酸序列重組病毒表達(dá)載體(例如，桿狀病毒)感染的昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)；用重組病毒表達(dá)載體(例如，花椰菜花葉病毒、煙草花葉病毒)感染的或用包含編碼本發(fā)明肽的核苷酸序列重組質(zhì)粒表達(dá)載體(例如，Ti質(zhì)粒)轉(zhuǎn)化的植物細(xì)胞系統(tǒng)；或包括重組表達(dá)結(jié)構(gòu)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系統(tǒng)(例如，COS、CHO、HEK293、NIH3T3)，該重組表達(dá)結(jié)構(gòu)包含衍生自哺乳動(dòng)物細(xì)胞(例如，金屬硫蛋白啟動(dòng)子)或衍生自哺乳動(dòng)物病毒(例如，反轉(zhuǎn)錄病毒LTR)的基因組，并且也包含編碼本發(fā)明肽的核苷酸序列。
在細(xì)菌系統(tǒng)中，許多表達(dá)載體可被有利地挑選，這取決于被表達(dá)的肽的用途。例如，當(dāng)生產(chǎn)大量的這些蛋白質(zhì)時(shí)，希望使用可指導(dǎo)高含量蛋白質(zhì)產(chǎn)物的表達(dá)的載體。通過許多方法，這些方法包括選擇性純化技術(shù)，例如融合蛋白質(zhì)選擇柱和抗體柱，以及非選擇性純化技術(shù)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可制得這些載體結(jié)構(gòu)并純化蛋白質(zhì)。
在昆蟲蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)中，桿狀病毒苜蓿銀紋夜蛾核型多角體病毒(AcNPV)被用作在秋粘蟲細(xì)胞中表達(dá)外源基因的載體。在這種情況下，編碼本發(fā)明肽的核苷酸序列被克隆到病毒的非必需區(qū)，并處于AcNPV啟動(dòng)子的控制之下。重組病毒用于感染細(xì)胞，其中所插入的基因被表達(dá)，并通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的許多技術(shù)中的一種來純化蛋白質(zhì)。
在哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞內(nèi)，可以利用許多基于病毒的表達(dá)系統(tǒng)。這些表達(dá)系統(tǒng)的利用通常需要在載體中產(chǎn)生特定起始信號以有效翻譯插入的核苷酸序列。如果使用了一部分不含有內(nèi)源性起始信號的核苷酸序列，這種特定起始信號的產(chǎn)生是尤其重要的。通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的許多技術(shù)中的一種，可在具有插入的核苷酸序列的編碼區(qū)域的框架內(nèi)放置起始信號，以及加入轉(zhuǎn)錄和翻譯加強(qiáng)元件，和純化重組蛋白質(zhì)。對于哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞，選擇適當(dāng)?shù)募?xì)胞類型也是很重要的，以便能對重組蛋白質(zhì)進(jìn)行必要的翻譯后修飾。這些修飾，例如，裂解、磷酸化、糖基化、乙?；?，需要選擇含有改性酶的適當(dāng)宿主細(xì)胞。這些宿主細(xì)胞包括但不限于CHO、HEK293、NIH3T3、COS等，它們是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。
對于重組蛋白質(zhì)長期的高表達(dá)，穩(wěn)定的表達(dá)是優(yōu)選的。例如，穩(wěn)定表達(dá)本發(fā)明肽的細(xì)胞系可以是加工的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員，根據(jù)已知的方法，例如電穿孔、磷酸鈣轉(zhuǎn)染或脂質(zhì)體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)染，可以制得能穩(wěn)定表達(dá)本發(fā)明肽的細(xì)胞系。這通常通過使用表達(dá)載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞來完成，該表達(dá)載體含有適當(dāng)?shù)谋磉_(dá)對照元件(例如，啟動(dòng)子序列、增強(qiáng)子序列、轉(zhuǎn)錄終止序列、聚腺苷酰作用部位、翻譯起始部位等)、可選擇的標(biāo)記物、相關(guān)的基因。可選擇的標(biāo)記物可以包含在與相關(guān)基因相同的載體內(nèi)，或在單獨(dú)的載體上，該標(biāo)記物與包含肽編碼序列的載體被共同轉(zhuǎn)染。在表達(dá)載體內(nèi)的可選擇的標(biāo)記物可能不利于選擇，使得細(xì)胞穩(wěn)定地把載體結(jié)合到它們的染色體內(nèi)，并生長形成轉(zhuǎn)化灶，該轉(zhuǎn)化灶可被克隆并擴(kuò)大進(jìn)入細(xì)胞系?；蛘撸摫磉_(dá)載體可允許利用標(biāo)記物的物理性質(zhì)來選擇表達(dá)可選擇的標(biāo)記物的細(xì)胞，即，綠色熒光蛋白質(zhì)(GFP)的表達(dá)允許使用熒光活化的細(xì)胞分選(FACS)分析來選擇表達(dá)標(biāo)記物的細(xì)胞。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員能選擇適當(dāng)?shù)募?xì)胞類型進(jìn)行轉(zhuǎn)染，以便選擇已成功結(jié)合相關(guān)序列的細(xì)胞。例如，當(dāng)可選擇的標(biāo)記物為單純皰疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶，或腺嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶時(shí)，適當(dāng)?shù)募?xì)胞類型分別是tk-、hgprt-或aprt-細(xì)胞。或者，可使用正常細(xì)胞，只要可選擇的標(biāo)記物為dhfr、gpt、neo或hygro，它們分別將耐性賦予氨甲喋呤、霉酚酸、G-418或潮霉素。
抗體的制備選擇性識別本發(fā)明肽的一個(gè)或多個(gè)表位的抗體也包括在本發(fā)明內(nèi)。這些抗體包括，例如，多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、人體抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab’)2片段、使用Fab表達(dá)庫產(chǎn)生的分子、在基因轉(zhuǎn)錄小鼠內(nèi)產(chǎn)生的人體抗體(多克隆或單克隆)以及任意一種上述物質(zhì)的表位結(jié)合片段。
抗體可以與基因治療技術(shù)聯(lián)合使用，以評價(jià)例如本發(fā)明肽在細(xì)胞中的表達(dá)或者在已引入這些基因的患者組織中的直接表達(dá)。
為生產(chǎn)抗體，利用本領(lǐng)域眾所周知的方法，通過注入本發(fā)明肽、抗肽抗體、抗肽類似物抗體或其免疫片段，使多種宿主動(dòng)物免疫。為了制備抗獨(dú)特型抗體，免疫原為抗肽抗體或抗肽類似物抗體?？躬?dú)特型抗體的制備描述在例如美國專利4,699,880中。合適的宿主動(dòng)物包括但不限于兔子、小鼠、山羊、綿羊和馬。免疫技術(shù)是本領(lǐng)域所熟知的。多克隆抗體可從免疫動(dòng)物的血清中純化，或者，單克隆抗體可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法來產(chǎn)生。這些技術(shù)包括但不限于眾所周知的Kohler和Milstein的雜交瘤技術(shù)、人B-細(xì)胞雜交瘤技術(shù)和EBV雜交瘤細(xì)胞技術(shù)。單克隆抗體可以是任意的免疫球蛋白類，包括包含κ或λ輕鏈的IgG、IgE、IgM、TgA和IgD。制備和使用嵌合抗體的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的，記載于例如，美國專利5,807,715；4,816,397；4,816,567；5,530,101；5,585,089；5,693,761；5,693,762；6,180,370；和5,824,307中。
測定CRF2R選擇性的分析本發(fā)明肽的藥理活性可用出版的試驗(yàn)方法測定。參見例如美國專利申請第09/799978號。因?yàn)镃RF2R和CRF1R為同源蛋白質(zhì)，期望一定比例的CRF2R激動(dòng)劑也能用作CRF1R激動(dòng)劑。如上所述，激活CRF1R引起HPA軸的活化，因?yàn)樵黾拥钠べ|(zhì)類固醇生成導(dǎo)致骨骼肌萎縮。在希望增加肌肉質(zhì)量或功能的大多數(shù)情況下，不希望活化HPA軸。當(dāng)選擇用于治療與肌營養(yǎng)不良無關(guān)的CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的肽時(shí)，優(yōu)選該肽對CRF2R有選擇性。優(yōu)選地，該肽具有10倍的CRF2R比CRF1R的選擇性(即，針對CRF2R的活性比針對CRF1R的活性高10倍以上)、更優(yōu)選地為100倍的選擇性、最優(yōu)選地為1000倍或更大的選擇性。因?yàn)橐压_的研究表明了皮質(zhì)類固醇療法在治療肌營養(yǎng)不良方面的優(yōu)點(diǎn)，所以當(dāng)用于肌營養(yǎng)不良時(shí)，保留一定程度的CRF1R激動(dòng)性的CRF2R激動(dòng)劑可能是有益的。因此，為了治療肌營養(yǎng)不良，優(yōu)選具有較低選擇性的肽，其在類似的濃度范圍內(nèi)可以活化CRF2R和CRF1R。優(yōu)選地，該肽有100倍的CRF2R對CRF1R的選擇性、更優(yōu)選地10倍選擇性，和最優(yōu)選地對CRF2R對CRF1R沒有選擇性(即，肽的活性對于CRF2R和CRF1R是基本相似的)。同樣地，在這種情況下，肽更優(yōu)選對CRF2R為完全激動(dòng)劑，而對CRF1R為部分激動(dòng)劑。因此這樣的肽對于氫化可的松增加的最大程度和對肌肉萎縮的可能效果具有內(nèi)在局限性，盡管通過增加劑量可增強(qiáng)CRF2R調(diào)節(jié)的抗萎縮效果。顯而易見，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可使用本領(lǐng)域已知的方法來確定肽是否為CRF1R或CRF2R的完全或部分激動(dòng)劑。
因?yàn)橄Ｍb別與CRF2R以及與CRF1R(與之相比)的結(jié)合，因此可使用僅表達(dá)CRF2R的細(xì)胞或細(xì)胞膜來實(shí)施上述鑒定，或者該鑒定可利用CRF2R的重組源進(jìn)行。表達(dá)兩種形式的CRFR的細(xì)胞可使用同源重組來修飾，以使CRF1R基因失活或者失效?；蛘?，如果CRFR源包含多種CRFR類型，由不相關(guān)的受體產(chǎn)生的背景信號必須從在鑒定中得到的信號中消除。可通過許多方法測定背景響應(yīng)，包括通過使用反義、抗體或選擇性拮抗劑來消除不相關(guān)的CRFR的信號。已知的CRFR拮抗劑包括但不限于antalarmin(CRF1R選擇性)、抗蛙皮降壓肽-30(CRF2R選擇性)和astressin(對CRF1R/CRF2R沒有選擇性)。
為了確定肽是否活化CRF2R和/或CRF1R，測定一般是基于細(xì)胞的；然而，能夠鑒別如上所述的激動(dòng)劑和拮抗劑結(jié)合的不采用細(xì)胞的測定是已知的?；诩?xì)胞的測定方法包括以下步驟將表達(dá)CRF1R或CRF2R的細(xì)胞與本發(fā)明肽或?qū)φ栈衔锝佑|，和通過測定CRFR信號轉(zhuǎn)換途徑的組分的表達(dá)或活性來測定CRFR的活性。
正如在上文的背景部分所述的，CRFR似乎通過幾種不同的途徑來偶聯(lián)，這些途徑包括Gαs、Gαq或Gαi，這取決于細(xì)胞類型。據(jù)認(rèn)為，CRFR的激動(dòng)劑活化使得受體通過這些途徑中的任意一種發(fā)出信號，只要必需的途徑組分存在于特定的細(xì)胞類型中。因此，為了測定特定本發(fā)明肽的CRFR活化，鑒定方法可使用信號轉(zhuǎn)換途徑中的任意一種作為示值讀數(shù)，即使在體內(nèi)治療用的相關(guān)細(xì)胞類型通過不同的途徑將CRFR與骨骼肌萎縮偶聯(lián)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可認(rèn)識到，不依賴測量受體活化的途徑，測定方法對于鑒定有用的肽激動(dòng)劑是有效的。測量這些信號途徑的活性的分析方法是本領(lǐng)域已知的。
例如，在與本發(fā)明肽接觸后，可制備和分析細(xì)胞的溶解產(chǎn)物來誘導(dǎo)cAMP。cAMP被誘導(dǎo)以響應(yīng)Gαs活化。因?yàn)镚αs被除了CRFR之外的受體活化，且因?yàn)樵囼?yàn)肽可通過CRFR或通過其它機(jī)制來發(fā)揮作用，兩種對照的比較物可相關(guān)用于測定試驗(yàn)肽是否通過CRFR的活化來增加cAMP的量。一個(gè)對照比較了與肽接觸的細(xì)胞的cAMP量和與對照化合物接觸的細(xì)胞的cAMP量(即，溶解試驗(yàn)肽的載體)。如果肽相對于對照化合物增加了cAMP量，這表明該試驗(yàn)肽通過某種機(jī)制在增加cAMP。其它對照比較了表達(dá)CRFR的細(xì)胞系和基本相同但不表達(dá)CRFR的細(xì)胞系的cAMP量，這兩個(gè)細(xì)胞系已用試驗(yàn)肽處理。如果相對于不表達(dá)CRFR的細(xì)胞系，肽提高了表達(dá)CRFR的細(xì)胞系中的cAMP量，這說明肽通過CRFR活化提高了cAMP量。
在一個(gè)實(shí)例中，使用包含與多個(gè)報(bào)道基因中的任何一個(gè)相連的cAMP響應(yīng)元件的DNA結(jié)構(gòu)來測量cAMP誘導(dǎo)，所述報(bào)道基因可被引入到表達(dá)CRFR的細(xì)胞中。這些報(bào)道基因包括但不限于氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶(CAT)、熒光素酶、葡糖苷酸合成酶、生長激素、熒光蛋白質(zhì)(例如，綠色熒光蛋白質(zhì))或堿性磷酸酶。在將細(xì)胞與肽接觸后，可量化報(bào)道基因表達(dá)的量以確定肽增加cAMP量的能力，并由此確定肽活化CRFR的能力。
適用于本鑒定的細(xì)胞與上述的用于CRFR結(jié)合鑒定方法中的細(xì)胞相同，除了在活化鑒定中使用的細(xì)胞優(yōu)選地表達(dá)功能性受體，該受體對CRF或一個(gè)或多個(gè)CRF類似物在統(tǒng)計(jì)上給出大量的響應(yīng)。除了使用表達(dá)全長的CRFR的細(xì)胞之外，細(xì)胞可被改造以表達(dá)包含受體的配體結(jié)合域的CRFR，該受體偶聯(lián)或物理上被修飾以包含報(bào)道元件或與信號蛋白質(zhì)結(jié)合。例如，野生型物種的CRFR或CRFR片段可被融合G-蛋白質(zhì)，依靠與融合蛋白質(zhì)的CRFR部分結(jié)合的激動(dòng)劑，導(dǎo)致融合的G-蛋白質(zhì)的活化。Siefert，R.等人，Trends Pharmacol.Sci.，20383-389(1999)。根據(jù)示值讀數(shù)，細(xì)胞也應(yīng)優(yōu)選具有一些性質(zhì)，以最大化通過CRF或CRF類似物的誘導(dǎo)響應(yīng)，例如，用于檢測CRE報(bào)道基因的強(qiáng)誘導(dǎo)；(a)低天然含量的cAMP；(b)能夠與CRFR相互作用的G蛋白質(zhì)；(c)高含量的腺苷酰環(huán)化酶；(d)高含量的蛋白質(zhì)激酶A；(e)低含量的磷酸二酯酶；和(f)結(jié)合高含量的cAMP響應(yīng)元件的蛋白質(zhì)將是有利的。為了增加對CRF或CRF類似物的響應(yīng)，宿主細(xì)胞可被改造以表達(dá)更大量的有利因子或更少量的不利因子。另外，可消除CRE報(bào)道誘導(dǎo)的可選擇途徑以減少基本量。
測定藥理活性的分析本發(fā)明肽的藥理活性可用出版的試驗(yàn)方法測定。例如，骨骼肌萎縮或肥大的模型包括骨骼肌萎縮的體外細(xì)胞培養(yǎng)模型和體內(nèi)動(dòng)物模型。
骨骼肌萎縮的體外模型在本領(lǐng)域中是已知的。這些模型描述于，例如，Vandenburgh，H.H.，體外24609-619(1988)、Vandenburgh，H.H.等人，J ofBiomechanics，24 Suppl 191-99(1991)、Vandenburgh，H.H等人，In VitroCell.Dev.Biol.，24(3)166-174(1988)、Chromiak，J.A.，等人，In VitroCell.Dev.Biol.Anim.，34(9)694-703(1998)、Shansky，J.，等人，InVitro Cell.Dev.Biol.Anim.，33(9)659-661(1997)、Perrone，C.E.等人，J.Biol.Chem.，270(5)2099-2106(1995)，Chromiac，J.A.andVandenburgh，H.H.，J.Cell.Physiol.，159(3)407-414(1994)，和Vandenburgh，H.H.and Karlisch，P.，In Vitro Cell.Dev.Biol.，25(7)607-616(1989)。
骨骼肌萎縮的多種動(dòng)物模型在本領(lǐng)域中是已知的，例如在下述參考文獻(xiàn)中所描述的那些模型Herbison，G.J.，等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.，60401-404(1979)，Appell，H-J.Sports Medicine 1042-58(1990)、Hasselgren，P-O.and Fischer，J.E.World J.Surg.，22203-208(1998)，Agbenyega，E.T.and Wareham，A.C.Comp.Biochem.Physiol.，102A141-145(1992)，Thomason，D.B.and Booth，F(xiàn).W.J.Appl.Physiol.，681-12(1990)，F(xiàn)itts，R.H.，等人.J.Appl.Physiol.，601946-1953(1986)，Bramanti，P.，等人.Int.J.Anat.Embryol.10345-64(1998)、Cartee，G.D.J.Gerontol.A Biol.Sci.Med.Sci.，50137-141(1995)，Cork，L.C.，等人.Prog.Clin.Biol.Res.，229241-269(1987)，Booth，F(xiàn).W.andGollnick，P.D.Med.Sci.Sports Exerc.，15415-420(1983)，Bloomfield，S.A.Med.Sci.Sports Exerc.，29197-206(1997)。這些模型的優(yōu)選動(dòng)物為小鼠和大鼠。這些模型包括，例如，廢用誘導(dǎo)的萎縮模型，例如固定或其它的肢體固定、后肢懸吊、完全的動(dòng)物固定和失重情況。神經(jīng)損害誘導(dǎo)的萎縮模型包括，例如，神經(jīng)粉碎、切除支配特定肌肉的神經(jīng)段、對神經(jīng)應(yīng)用毒素、和用病毒、細(xì)菌或真核感染物來感染神經(jīng)。糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的萎縮模型包括給動(dòng)物應(yīng)用萎縮誘導(dǎo)劑量的外源性糖皮質(zhì)素、刺激生成內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇，例如，通過應(yīng)用可活化下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激素。敗血病誘導(dǎo)的萎縮模型包括，例如，用敗血病誘導(dǎo)的有機(jī)體，例如細(xì)菌，進(jìn)行接種、用免疫活化的化合物，例如細(xì)菌細(xì)胞壁提取物或內(nèi)毒素來處理動(dòng)物、和腸壁的穿孔。惡病質(zhì)誘導(dǎo)的萎縮模型包括，例如，用可能形成惡病質(zhì)的腫瘤細(xì)胞給動(dòng)物接種、用導(dǎo)致惡病質(zhì)的感染物(例如可引起AIDS的病毒)來感染細(xì)胞，用可引起惡病質(zhì)的激素或細(xì)胞因子，例如CNTF、TNF、IL-6、IL-1等來處理動(dòng)物。心力衰竭誘導(dǎo)的萎縮模型包括處理動(dòng)物，使其在發(fā)生心力衰竭時(shí)伴有骨骼肌萎縮。神經(jīng)變形疾病誘導(dǎo)的萎縮模型包括自身免疫的動(dòng)物模型，例如用神經(jīng)元組分免疫動(dòng)物細(xì)胞所引起的萎縮。肌營養(yǎng)不良誘導(dǎo)的萎縮模型包括天然的或人造的遺傳誘導(dǎo)的肌營養(yǎng)不良模型，比發(fā)生在如Mdx小鼠內(nèi)的營養(yǎng)不良基因的突變。
骨骼肌肥大的動(dòng)物模型包括，例如由于相對肢的失活而增加的肢肌肉使用模型、在廢用萎縮誘導(dǎo)事件后的重新稱重、重新利用由于短暫的神經(jīng)損害而萎縮的肌肉、由于協(xié)同酌肌的失活使選擇性肌肉的增加使用(例如，代償性肥大)、由于在肌肉上增加負(fù)荷產(chǎn)生的肌肉增加使用和由于在糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的萎縮后切除糖皮質(zhì)素而產(chǎn)生的肥大。優(yōu)選的動(dòng)物萎縮模型包括切除坐骨神經(jīng)萎縮模型、糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的萎縮模型和腿固定廢用型萎縮模型，以下將詳細(xì)描述。
切除坐骨神經(jīng)萎縮模型包括麻醉動(dòng)物，然后用外科手術(shù)切除一小段右或左坐骨神經(jīng)，例如，在小鼠內(nèi)大約在沿股骨的中點(diǎn)分離坐骨神經(jīng)，然后取出3至5mm的片段。這樣切除了下肢肌肉組織的神經(jīng)，導(dǎo)致這些肌肉萎縮。典型地，對股二頭肌的完整神經(jīng)切除為實(shí)際的正常活動(dòng)提供了滿意的膝運(yùn)動(dòng)。典型地，在未處理的動(dòng)物中，切除神經(jīng)肌肉的質(zhì)量在切除神經(jīng)10天后減少了30％至50％。在切除神經(jīng)后，例如，通過注射或例如通過植入微型滲透泵(例如，Alzet，Palo Alto，CA)連續(xù)注入測試肽，以測定它們對切除神經(jīng)誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮的效果。在切除神經(jīng)的不定時(shí)間后，使動(dòng)物安樂死，迅速解剖切除神經(jīng)的或未切除神經(jīng)的小腿肌肉，清除腱和結(jié)締組織，稱量肌肉。分析受感染的肌肉的萎縮程度，例如，通過測量肌肉質(zhì)量、肌肉切面面積、肌肉纖維切面面積或收縮的蛋白質(zhì)含量。
糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的萎縮模型包括給測試動(dòng)物施用糖皮質(zhì)素，例如，每天1.2mg地塞米松/kg飲用水。典型地，在未處理的動(dòng)物中，在施用地塞米松10天后，其骨骼肌質(zhì)量減少了30％至50％。伴隨施用糖皮質(zhì)素或在施用之后，例如通過注射或連續(xù)注入試驗(yàn)肽，以測定它們對糖皮質(zhì)素誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮的效果。在施用糖皮質(zhì)素的不定時(shí)間后，用上述的切除神經(jīng)模型分析受感染的肌肉的萎縮程度。
腿固定廢用型萎縮模型包括從一個(gè)動(dòng)物的膝向下至腳固定一條后腿。典型地，在固定10天后，肌肉質(zhì)量減少了20％至40％。在固定后，注射或通過植入微型滲透泵(例如，Alzet，Palo Alto，CA)連續(xù)注入試驗(yàn)肽，測定它們對腿固定誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮的效果。在腿固定后的不定時(shí)間，用上述的切除神經(jīng)模型分析受感染的肌肉的萎縮程度。
本發(fā)明肽的骨活性可使用設(shè)計(jì)用來測試目的化合物增加骨體積、質(zhì)量或密度的測定方法來方便地證實(shí)。這類測定的一個(gè)實(shí)例是切除卵巢的大鼠測定。
切除卵巢的大鼠測定中，將6個(gè)月大小的大鼠的卵巢切除，飼養(yǎng)2個(gè)月，然后用試驗(yàn)化合物每天皮下給藥一次。在試驗(yàn)完成時(shí)，可通過雙重能量X-射線吸收儀(DXA)或周邊定量計(jì)算斷層照相術(shù)(pQCT)或微計(jì)算斷層照相術(shù)(mCT)來測定骨質(zhì)量和/或密度?；蛘?，可使用靜態(tài)和動(dòng)態(tài)組織形態(tài)測定法來測定骨體積或形成的增加。
組合物本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及組合物，其中包含(a)安全有效量的本發(fā)明肽；和(b)可藥用載體?？蓱?yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的藥劑制備技術(shù)，例如公開在Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.最新版中的那些。
“安全有效量”是指，在有此需要的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人個(gè)體中，當(dāng)以本發(fā)明方式使用時(shí)，本發(fā)明肽的量足以顯著引起所治療病癥的正面改善，但是該量應(yīng)足夠低以避免嚴(yán)重的副反應(yīng)(例如毒性、刺激或過敏反應(yīng))，提供合理的有益效果/風(fēng)險(xiǎn)比。顯然，具體的“安全有效劑量”將根據(jù)這些因素如治療的具體癥狀、個(gè)體的身體狀況、治療持續(xù)時(shí)間、當(dāng)前療法的性能(如果存在)、使用的具體劑型、使用的載體、本發(fā)明肽的溶解度和本組合物期望的劑量狀況的不同而異。本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用下述教導(dǎo)來確定依據(jù)本發(fā)明的“安全有效量”。Spilker B.，Guide to Clinical Studies and Developing Protocols，Raven Press Books，Ltd.，New York，1984，pp.7-13，54-60；Spilker B.，Guide to Clinical Trials，Raven Press，Ltd.，New York，1991，pp.93-101；Craig C.，and R.Stitzel，eds.，Modern Pharmacology，2d ed.，Little，Brown and Co.，Boston，1986，pp.127-33；T.Speight，ed.，Avery’s Drug TreatmentPrinciples and Practice of ClinicalPharmacology and Therapeutics，3d ed.，Williams and Wilkins，Baltimore，1987，pp.50-56；R.Tallarida，R.Raffa and P.McGonigle，Principlesin General Pharmacology，Springer-Verlag，New York，1988，pp.18-20。
除了本發(fā)明的肽以外，本發(fā)明的組合物還包含可藥用載體。本文所用術(shù)語“可藥用載體”指適于給動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類給藥的一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或包囊物質(zhì)。本文所用術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能夠與本發(fā)明肽混合，并且在平常使用情形下彼此沒有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上減少組合物藥物功效的相互作用。當(dāng)然，可藥用載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性以使得它們適于給需要治療的動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類給藥。
可起可藥用載體或其組分作用的物質(zhì)的某些實(shí)例如下糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可脂；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑例如Tweens；濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；制片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。
將可藥用載體與本發(fā)明肽一起使用的選擇基本上取決于化合物的給藥方式。
如果本發(fā)明肽被注射，優(yōu)選的可藥用載體是具有與血液相容的膠態(tài)懸浮劑的無菌生理鹽水，其pH值調(diào)節(jié)至約7.4。
尤其是，用于系統(tǒng)給藥的可藥用載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱源水。優(yōu)選的非腸道給藥載體包括丙二醇、乙基油酸鹽、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優(yōu)選地，在組合物中用于非腸道給藥的可藥用載體以組合物總重量計(jì)至少為約90％。
本發(fā)明組合物優(yōu)選以單位劑型提供。本文所用術(shù)語“單位劑型”是指，按照良好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，含有適于對動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類患者以單次劑量給藥的式(I)肽的本發(fā)明組合物。這些組合物優(yōu)選包含約0.1mg(毫克)至約1000mg、更優(yōu)選約0.5mg至約500mg、更優(yōu)選約1mg至約30mg式(I)肽。
本發(fā)明的組合物可以是各種形式的，例如適于經(jīng)口、直腸、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或非腸道給藥的形式。依據(jù)所需的給藥途徑，可以使用本領(lǐng)域中各種公知的可藥用載體。這些賦形劑包括固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助劑、表面活性劑和膠囊包封物質(zhì)?？梢园ㄈ芜x的可藥用活性物質(zhì)，只要其基本上不干擾式(I)肽的CRF2R激動(dòng)活性即可。與式(I)肽聯(lián)合使用的載體的量應(yīng)足以為每單位劑量式(I)肽的給藥提供可實(shí)用的物質(zhì)的量。下列文獻(xiàn)中描述了制備可用于本發(fā)明方法中的劑型的技術(shù)和組成Modern Pharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker & Rhodes，editors，1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical DosageFormsTablets(1981)；和Ansel，《藥物劑型導(dǎo)論》第2版(1976)。
可以使用各種口服劑型，包括固體劑型，例如片劑、膠囊、顆粒和散裝粉末。這些口服劑型含有安全有效量的、通常至少約5％、優(yōu)選約25％至約50％的肽。片劑可以是壓縮片、研磨片劑、包腸溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多層壓縮片，其中含有適合的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、引流劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰顆粒制成的溶液和/或懸浮液，以及由泡騰顆粒制成的泡騰制劑，并且含有適合的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調(diào)味劑。
適合于制備單位劑量口服給藥形式的可藥用載體在本領(lǐng)域中是熟知的。片劑典型地包括作為惰性稀釋劑的與藥物相容的常規(guī)助劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉、藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。可以使用助流劑，比如二氧化硅來改善粉末組合物的流動(dòng)性。可以加入著色劑例如FD&C染料以美化外觀。甜味劑和調(diào)味劑，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是適用于咀嚼片的輔劑。膠囊通常包括一種或多種上面公開的固體稀釋劑。選擇載體組分第二考慮的是味道、價(jià)格和架藏穩(wěn)定性，它們不是本發(fā)明目的的關(guān)鍵，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以輕易實(shí)現(xiàn)。制劑通常包括肽和惰性成分，所述惰性成分保護(hù)生物活性成分不受胃環(huán)境的影響，并且讓生物活性成分在腸中釋放。
可將式(I)肽進(jìn)行化學(xué)修飾，以使得衍生物的口服給藥是有效的。所設(shè)想的化學(xué)修飾一般是在蛋白分子自身上連接至少一個(gè)部分，所述部分容許(a)抑制蛋白酶解；和(b)從胃或腸中攝取到血流內(nèi)。還希望提高蛋白的整體穩(wěn)定性和延長在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。這類部分的實(shí)例包括聚乙二醇、乙二醇與丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Newmark等人，J.Appl.Biochem.，4185-189(1982)?？墒褂玫钠渌酆衔镉芯?1，3-二氧雜環(huán)戊烷和聚-1，3，6-三氧雜環(huán)己烷。對于如上所述的藥物應(yīng)用，聚乙二醇部分是優(yōu)選的。
釋放部位可以是胃、小腸(十二指腸、空腸或回腸)或大腸。本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得在胃中不溶解，但是將在十二指腸或腸中其它位置釋放活性物質(zhì)的制劑。優(yōu)選地，釋放將避免胃環(huán)境的有害作用，這是通過將肽(或變體)保護(hù)起來或者通過讓生物活性物質(zhì)在胃環(huán)境遠(yuǎn)處例如在腸中釋放來實(shí)現(xiàn)的。
為了保證完整的耐胃性，優(yōu)選使用在至少pH 5.0不可滲透的包衣?？捎米髂c溶包衣的更常用的惰性成分的實(shí)例是1，2，4-苯三酸乙酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PYAP)、Eudragit L30D、Aquateric、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和紫膠。這些包衣可用作混和膜。
口服組合物還包括液體溶液、乳液和懸浮液等。適于制備這類組合物的可藥用載體在本領(lǐng)域中是熟知的。典型的用于糖漿、酏劑、乳液和懸浮液的載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶Avicel_RC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇80；典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可以包含一種或多種上述公開的組分，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑等。
本發(fā)明組合物可以任選地包括其它活性劑。其它活性劑的非限制性實(shí)例列在WO 99/15210中。
其它適用于全身遞送本發(fā)明化合物的組合物包括舌下給藥劑型、頰給藥劑型、栓劑、經(jīng)鼻給藥劑型和經(jīng)肺給藥劑型。這些組合物通常含有一種或多種可溶性填充劑物質(zhì)，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上面公開的助滑劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明組合物還可以對個(gè)體局部給藥，例如通過將組合物直接涂敷或涂布在個(gè)體的表皮或上皮組織上來局部給藥，或者經(jīng)由“貼劑”透皮給藥。合適的貼劑施用裝置描述在第10/054113號美國專利申請中。這類組合物包括例如洗液、霜膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物優(yōu)選包括安全和有效劑量，通常為至少約0.1％，優(yōu)選約1％至約5％的本發(fā)明肽。合適的局部給藥載體優(yōu)選以連續(xù)膜保留在皮膚上，并且不易通過出汗或浸在水中而被除去。通常，本文中的載體實(shí)際上是有機(jī)物且能分散或溶解本發(fā)明肽。載體可包括可藥用潤膚劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。
給藥方法本發(fā)明還提供了治療個(gè)體或其它動(dòng)物個(gè)體中的CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的方法，包括給所述個(gè)體施用安全有效量的肽。本發(fā)明的方法能用于預(yù)防或治療上述病癥。
本發(fā)明的組合物可以局部和系統(tǒng)給藥。全身應(yīng)用包括將式(I)肽引入機(jī)體組織的任何方法，例如關(guān)節(jié)內(nèi)(特別是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、舌下、直腸和口服給藥。
本發(fā)明肽的具體給藥劑量和治療持續(xù)時(shí)間，以及是局部治療還是全身治療是相互依賴的。劑量和治療方案也取決于如下因素，如具體使用的肽、治療指標(biāo)、肽在需要治療的組織部位達(dá)到最小抑制濃度的能力、使用者個(gè)人屬性(例如體重)、對治療方案的配合性和任何治療副作用的出現(xiàn)和嚴(yán)重性。
可以使用局部給藥來全身遞送本發(fā)明肽，或治療某一局部區(qū)域。本發(fā)明肽的局部給藥量取決于如下因素，如皮膚的敏感性、需治療組織的類型和位置、給藥組合物和載體(如果存在)、具體給藥的肽以及需治療癥狀的特性和所期望的系統(tǒng)(區(qū)別于定點(diǎn)應(yīng)用)效果的程度。
本發(fā)明的肽可通過使用目標(biāo)配體來針對特定的需要治療的位置。例如，為了讓肽集中以治療肌營養(yǎng)不良，可將肽與本領(lǐng)域通常已知的骨骼肌標(biāo)記物綴合到免疫反應(yīng)性抗體或其片段上。目標(biāo)配體也可以是適于存在于骨骼肌上的受體的配體?？梢允褂萌魏翁囟ǖ嘏c用于指定目標(biāo)組織的標(biāo)示物反應(yīng)的目標(biāo)配體。將本發(fā)明的化合物和目標(biāo)配體偶合的方法是眾所周知的，該方法與下文描述的與載體偶合的方法相似。
式(I)肽可經(jīng)由控制釋放來給藥。例如，可使用靜脈內(nèi)輸注、可植入滲透泵、透皮貼劑、脂質(zhì)體、含有生物可降解材料的皮下貯庫注射劑或其它給藥方式來給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵，Langer等人，eds.，MedicalApplications of Controlled Release，CRC Pres.，Boca Raton，F(xiàn)la.(1974)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，14201(1987)；Buchwald等人，Surgery，88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.，321574(1989)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合材料。Langer，1974，見上文；Sefton，1987，見上文；Smolen等人，eds.，Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance，Wiley，N.Y.(1984)；Ranger等人，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，2361(1983)；還參見Levy等人，Science，228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.，25351(1989)；Howard等人，J.Neurosurg.，71105(1989)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將控釋系統(tǒng)置于治療目標(biāo)的鄰近處，這樣僅需要全身劑量的一部分。參見例如，Goodson，Medical Applications of Controlled Release，vol 2，115-138(1984)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，采用基于聚合物的藥物遞送系統(tǒng)，其中藥物是從聚合物或脂質(zhì)系統(tǒng)中遞送。這些系統(tǒng)通過三個(gè)一般機(jī)理遞送藥物(1)藥物從系統(tǒng)中或經(jīng)由系統(tǒng)擴(kuò)散；(2)化學(xué)或酶反應(yīng)導(dǎo)致系統(tǒng)降解，或者藥物從系統(tǒng)中裂解下來；和(3)經(jīng)由滲透或系統(tǒng)的膨脹作用的溶劑活化。合適的系統(tǒng)描述在以下綜述性文章中Langer，Robert，“Drug delivery and targeting，”Nature392(Supp)5-10(1996)；Kumar，Majeti N.V.，“Nano and Microparticles asControlled Drug Delivery Devices，”J Pharm Pharmaceut Sci，3(2)234-258(2000)；Brannon-Peppas，“Polymers in Controlled Drug Delivery，”MedicalPlastics and Biomaterials，(Nov.1997)。還參見Langer，1990，supra；Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Langer，Science，2491527-1533(1990)。合適的系統(tǒng)可包括AtrigelTM藥物遞送系統(tǒng)，得自Atrix Labs；DepoFoamTM，得自SkyPharma；基于聚乙二醇的水凝膠，得自Infimed Therapeutics，Inc.；ReGelTM，SQZGelTM口服，HySolvTM和ReSolvTM增溶藥物遞送系統(tǒng)，得自MacroMed；ProGelzTM，得自ProGelz，Products；和ProLeaseTM注射劑，得自Alkermes。
當(dāng)然，在前面所有描述中，根據(jù)適應(yīng)癥的需要，本發(fā)明肽可以單獨(dú)給藥或者以混合物的形式給藥，并且該組合物還可以包括另外的藥物或賦形劑。
基因治療可使用表達(dá)載體將本發(fā)明核酸引入到細(xì)胞內(nèi)以作為基因治療的一部分。這樣的載體通常具有在啟動(dòng)子序列附近的適宜限制位點(diǎn)，以供插入核酸序列。可制備包含轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域、目標(biāo)基因或其片段和轉(zhuǎn)錄終止區(qū)域的轉(zhuǎn)錄盒。可將轉(zhuǎn)錄盒引入到多種載體例如質(zhì)粒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、腺病毒等內(nèi)，其中載體能夠暫時(shí)或穩(wěn)定地保留在細(xì)胞內(nèi)，通常保留至少約1天，更通常至少約幾天至幾周。
可通過任何途徑，包括病毒感染、微注射或囊泡融合來引入本發(fā)明的蛋白和核酸。噴射注射也可用于肌內(nèi)給藥，如Furth等人，Anal.Biochem.，205365-368(1992)所述。如文獻(xiàn)中所述，可將DNA包被到金微粒上，并通過顆粒轟擊裝置或“基因槍”來皮內(nèi)給藥。參見例如Tang等人，Nature 356152-154(1992)，其中是用DNA將金微粒包被，然后轟擊到皮膚細(xì)胞內(nèi)。
藥盒本發(fā)明包括用于預(yù)防或治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的藥盒，其中包括(a)在單位劑型中的式(I)肽；和(b)使用指導(dǎo)。這樣的藥盒優(yōu)選包括多個(gè)單位劑量。這樣的藥盒可包括卡片，所述卡片記載著以其預(yù)期應(yīng)用順序定向的劑量。這樣的藥盒的一個(gè)實(shí)例是“壓泡包裝”。壓泡包裝是包裝工業(yè)中眾所周知的，并且廣泛用于包裝藥物單位劑型。如果需要的話，可提供記憶輔助，例如數(shù)字、字母或其它標(biāo)號形式的記憶輔助，或具有日歷插入物，以表明在治療安排中可施用劑量的天數(shù)。藥盒的實(shí)例描述在WO 01/45636中。治療安排在醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)人員的權(quán)限內(nèi)。非限制性實(shí)例包括每天一次、每周一次、每兩周一次、每月一次或每兩個(gè)月一次。
實(shí)施例實(shí)施例1Savagine和其它非選擇性CRFR激動(dòng)劑通常不能有效地治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥，因?yàn)檫@些激動(dòng)劑還活化CRF1R，由此導(dǎo)致不希望的副作用。
表2列出了分別稱為SEQ ID NO2、4、6、8、10和11的人urocortin I(hUcnI)、人urocortin II(hUroII)、人urocortin III(hUroIII)、人促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(hCRF)、羊促腎上腺皮質(zhì)激素(oCRF)和savagine(Svg)的天然序列片段的比較CRF結(jié)合。
表2
實(shí)施例2表3列出了本發(fā)明不同實(shí)施方案的比較CRF結(jié)合。
表3
實(shí)施例3提高的體內(nèi)效力與已知的天然序列例如UroII肽片段(SEQ ID NO4)相比，本發(fā)明肽表現(xiàn)出提高的生物利用度，特別是在低劑量條件下更是如此。
肽在個(gè)體中的半壽期可例如這樣測定在肽給藥后的不同時(shí)間從個(gè)體中采集血清樣本，通過高效液相色譜法(HPLC)分析血清樣本。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何根據(jù)特定肽的物理化學(xué)性質(zhì)來選擇HPLC所用的適當(dāng)洗脫緩沖液。
本文中描述了測定效力的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的非限制性實(shí)例。通過靜脈內(nèi)(IV)(1000ug/kg)和皮下(SC)(1000ug/kg)途徑給小鼠施用式(I)肽。在給藥后的不同時(shí)間點(diǎn)(IV＝0、2、10、30分鐘和1、2、4和6小時(shí)；SC＝0、0.25、0.5、1、2、4和6小時(shí))采集血樣，置于含有肝素鈉的微離心管中。將血樣進(jìn)一步加工以獲得血漿，把血漿在-70℃貯藏直至進(jìn)行分析。
制備血漿標(biāo)準(zhǔn)樣本。在分析的當(dāng)天，通過將以前制備的1mg/mL的式(I)肽甲醇貯備液進(jìn)行系列稀釋來制備濃度為50ng/mL至100μg/mL的式(I)肽的摻加溶液。以類似方式，在分析的當(dāng)天，通過將貯藏的1mg/mL ISTD貯備液進(jìn)行系列稀釋以達(dá)到5μg/mL的終濃度，來制備內(nèi)標(biāo)(ISTD)—穩(wěn)定的同位素標(biāo)記的h-Unc-II摻加溶液。通過將10μL合適的式(I)肽摻加溶液加到已含有10uL 5μg/mL ISTD溶液、100μL雙蒸餾水和100μL空白大鼠血漿的管中來制備質(zhì)量為0.5至100ng的工作血漿標(biāo)準(zhǔn)樣本。如下所述制備用于分析的工作標(biāo)準(zhǔn)樣本。
制備質(zhì)量對照(QC)樣本。通過將25μL 1μg/mL式(I)肽摻加溶液加到在塑料瓶內(nèi)的475uL空白、肝素化大鼠血漿中來制備濃度為50ng/mL的QC貯備液。通過將100uL QC貯備液加到(50ng/mL)已含有10μL 5μg/mL ISTD溶液和100μL雙蒸餾水的管中來制備工作QC樣本。如下所述制備用于分析的工作QC樣本。
制備實(shí)驗(yàn)樣本。在分析的當(dāng)天，將樣本在室溫融化，把等份試樣的樣本加到已含有10μL 5μg/mL ISTD溶液、100μL雙蒸餾水和等份試樣的空白、肝素化大鼠血漿的管中。樣本和空白大鼠血漿的體積使得血漿總體積等于100μL。
通過如下方法制備用于分析的工作標(biāo)準(zhǔn)樣本、工作QC樣本和實(shí)驗(yàn)樣本將400μL乙腈加到含有每一種這些樣本的管中，蓋上塞子，渦旋，離心，并分離出上清液。將等份試樣的(300μL)上清液在N2下干燥，在50μL甲醇/水(50/50)中重新配制。
通過如下手段分析所制備的工作標(biāo)準(zhǔn)樣本、工作QC樣本和實(shí)驗(yàn)樣本用梯度反相高效液相色譜法(RP-HPLC)進(jìn)行分離，然后將樣本進(jìn)行電子噴霧電離(ESI)，通過質(zhì)譜/質(zhì)譜(MS/MS)檢測，使用選擇反應(yīng)監(jiān)測(SRM)以正離子方式進(jìn)行分析。監(jiān)測SRM通道中的h-Unc-II和ISTD。
將得自藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量溶液用甲醇稀釋，通過RP-HPLC和紫外檢測進(jìn)行分析。從用已知標(biāo)準(zhǔn)樣本構(gòu)建的線性回歸曲線中通過內(nèi)推法計(jì)算劑量溶液中式(I)肽的濃度。
盡管已用具體實(shí)施方案來說明和描述了本發(fā)明，但顯而易見的是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下作出許多其它的變化和修改。因此有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
序列表<110>寶潔公司(The Procter & Gamble Company)R.J.艾斯福特(Isfort，Robert J)W.A.馬澤(Mazur，Wieslaw A)<120>促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子2受體激動(dòng)劑<130>8847M2/CA<140>未知<141>2002-12-11<150>US 60/349,117<151>2002-01-16<150>US 60/376,337<151>2002-04-29<150>US 60/388,895<151>2002-06-14<150>US 60/411,988<151>2002-09-19<160>530<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
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Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg20 25 30Lys Leu Met Glu Ile Ile35<210>2<211>40<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>2Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Leu Thr Phe His Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Ala Arg Thr Gln Ser Gln Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Arg Ile Ile Phe Asp Ser Val35 40<210>3<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
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35<210>6<211>40<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>6Thr Lys Phe Thr Leu Ser Leu Asp Val Pro Thr Asn Ile Met Asn Leu1 5 10 15Leu Phe Asn Ile Ala Lys Ala Lys Asn Leu Arg Ala Gln Ala Ala Ala20 25 30Asn Ala His Leu Met Ala Gln Ile35 40<210>7<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
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<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>66Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Leu Gly Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>67<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
<220>
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<223>人工的<220>
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20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>85<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>85Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Tyr Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>86<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
<220>
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<223>人工的<220>
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<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>94<211>41<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
<220>
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<223>人工的<220>
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<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(41)..(41)<223>酰胺化<400>106Ser Gln Glu Pro Pro Ile Ser Leu Asp Leu Pro Thr Tyr Leu Leu Arg1 5 10 15Glu Val Leu Glu Met Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His20 25 30
Ser Asn Arg Lys Leu Leu Asp Ile Ala35 40<210>107<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Thr Lys Ala Asp Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>109<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>109Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>110<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES
<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>110Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Lys Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>111<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>111Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>112<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>112Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Lys Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>113<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>113Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Glu Arg Ala Glu Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>114<211>38<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>114Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Ala Arg Gln Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>115<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<210>116<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>117Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Thr Lys Ala Arg Ala Ala Arg Glu Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30
Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>118<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<220>
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<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>159Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Gln Thr Lys Ala Asp Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg20 25 30Lys Leu Leu Asp Ile Ala35<210>160<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
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<223>人工的<220>
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<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>164Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg20 25 30Lys Leu Met Glu Ile Ile35<210>165<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>165Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Glu Val Leu1 5 10 15Glu Met Ala Arg Ala Glu Gln Leu Ala Gln Gln Ala His Ser Asn Arg20 25 30
Lys Leu Met Glu Ile Ile35<210>166<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>v<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>166Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>167<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>v<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>167Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15
Glu Gln Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>168<211>39<212>PRT<213>人工的<220>
<223>v<220>
<221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化<400>168Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Ile1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Thr Thr Asn20 25 30Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>169<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>170Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Val Pro Thr Tyr Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr20 25 30Asn Ala Arg Ile Leu Ala Arg Val35 40<210>171
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<212>PRT<213>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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35<210>289<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES
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<223>人工的<220>
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<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>294Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile35 40<210>295<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的
<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>295Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Arg Leu Leu Ala Arg Ile35 40<210>296<211>44<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>297Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ile Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>298<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(40)..(40)
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>299Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ile Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Val Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Ala Leu Leu Leu Ala Thr Ile35 40<210>300<211>38<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>302<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>302Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gln Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>303<211>40<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>303Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ala Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>304<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸
<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>304Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro His Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>305<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>305Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Val Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30
Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>306<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>306Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Ile Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>307<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(12)..(12)<223>Ala＝naphthylalanine<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>吡咯烷酮羧酸<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>307Glx Gly Pro Pro Ile Ser Ile Asp Leu Pro Phe Ala Leu Leu Arg Lys1 5 10 15Met Ile Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Ala Asn20 25 30Asn Arg Leu Leu Leu Asp Thr Ile35 40<210>308<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的
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<223>人工的
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<212>PRT<213>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>510Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>511<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>511Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Asn Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>512<211>38<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(38)..(38)<223>酰胺化<400>512Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu1 5 10 15Glu Ile Glu Lys Gln Glu Lys Glu Lys Gln Gln Ala Thr Thr Asn Ala20 25 30Arg Ile Leu Ala Arg Val35<210>513<211>40
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
<221>MOD_RES<222>(40)..(40)<223>酰胺化<400>517Asp Asn Pro Ser Leu Ser Ile Asp Val Pro Leu Leu Leu Leu Arg Thr1 5 10 15Leu Leu Glu Leu Glu Lys Gln Glu Lys Glu Arg Glu Arg Ala Glu Gln20 25 30Asn Ala Arg Ile Phe Ala Arg Val35 40<210>518<211>40<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<220>
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<223>人工的<220>
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<220>
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<223>人工的<400>525Lys Glu Arg Glu Arg Ala1 5<210>526<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
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<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>528Ala Glu Ala Ala Ala Lys1 5<210>529<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>529Ala Ala His Ala Ala Ala1 5<210>530<211>6<212>PRT<213>人工的<220>
<223>人工的<400>530His Ala His Ala His Ala1 權(quán)利要求
1.一種包含下式所示序列的非天然肽或與該序列有至少97％的序列一致性的變體IVLSLDVPIGLLQILLEQEKX21RAAREQATTNARILARV其中X21選自A和Q。
2.權(quán)利要求1的肽，它具有下列序列IVLSLDVPIGLLQILLEQEKX21RAAREQATTNARILARV其中X21選自A和Q。
3.權(quán)利要求1或2的肽，其中X21是A。
4.權(quán)利要求1或2的肽，其中X21是Q。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的肽在制備預(yù)防或治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中CRF2R調(diào)節(jié)的病癥是骨骼肌萎縮或肌營養(yǎng)不良。
7.編碼權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的肽的分離的核酸。
8.對權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的肽有特異性的分離的抗體。
9.一種藥物組合物，它包含a.安全有效量的權(quán)利要求1-4任一所述的肽；和b.可藥用載體。
10.用于預(yù)防或治療CRF2R調(diào)節(jié)的病癥的藥盒，所述藥盒包括a.在單位劑型中的權(quán)利要求1-4任一所述的肽；和b.使用指導(dǎo)。
全文摘要
分離的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子衍生物和編碼所述衍生物的核酸可有效地治療促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子2受體調(diào)節(jié)的病癥例如肌營養(yǎng)不良。
文檔編號A61K38/22GK1869068SQ20061000662
公開日2006年11月29日 申請日期2003年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月16日
發(fā)明者R·J·艾斯福特, W·A·馬澤 申請人:寶潔公司