專利名稱：抗癌藥舒鉑的一種新合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域，特別是涉及鉑類抗癌藥舒鉑(Sunpla)的合成制備工藝。
背景技術(shù)：
舒鉑(Sunpla)又稱依鉑或庚鉑(Eptaplatin)，它的化學(xué)名為cis-[(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷烷]·(丙二酸根)合鉑(II)，結(jié)構(gòu)式如下，它是韓國SunkyongIndustries生命科學(xué)研究中心開發(fā)的一種新型鉑類抗癌藥，于1999年在韓國批準(zhǔn)上市。主要適應(yīng)癥為胃癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、結(jié)腸直腸癌、子宮癌等[新藥介紹——新一代鉑類抗腫瘤藥舒鉑。世界臨床藥物，2003，24(6)，379；劉偉平等。治療癌癥用的鉑族金屬配合物。藥學(xué)進(jìn)展，2001，25(1)，27-30；彭司勛主編。藥學(xué)進(jìn)展，2003，2，161～187]。由于舒鉑的臨床療效顯著，目前Sunkyong Industries正向美國和歐洲申請上市，我國也有研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行臨床研究。
舒鉑目前，專利報道的舒鉑的合成[金大起，金康赫等(鮮金工業(yè)株式會社)，CN 1038590C；徐明波，張保格等(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司)，CN 1629171A]均引用鉑類抗癌藥如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等的經(jīng)典合成方法[Ernest Wong，Christen M G.Current Status of Platinum-basedAntitumor Drugs.Chem.Rev.，1999，992451-2466]，即以K2PtCl4為起始原料，通過下面三個步驟來實(shí)現(xiàn)(1)加入KI，轉(zhuǎn)化成K2PtI4，與載體基團(tuán)胺(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷反應(yīng)，制備出相應(yīng)的cis-[Pt(II)A2I2]中間體(A2＝(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷)。
(2)cis-[Pt(II)A2I2]中間體與AgNO3或Ag2SO4或Ag2O反應(yīng)，過濾分離AgI沉淀，得到cis-[Pt(II)A2(H2O)2]2+。
(3)與離去基團(tuán)丙二酸的鉀或鈉鹽反應(yīng)，制得目標(biāo)化合物舒鉑?；蛑虚g體cis-[Pt(II)A2I2]直接與丙二酸的銀鹽反應(yīng)，過濾分離AgI沉淀，母液濃縮得到舒鉑。
吳玉霞等報道的合成方法為以Hg2(NO3)2[吳玉霞等，無機(jī)化學(xué)，2004，20(2)，215-218]替代AgNO3或Ag2SO4或Ag2O與cis-[Pt(II)A2I2]反應(yīng)，過濾分離Hg2I2沉淀，制得cis-[Pt(II)A2(H2O2]2+后，再按專利報道的第(3)步反應(yīng)得到舒鉑。
現(xiàn)有專利和文獻(xiàn)采用的舒鉑的合成方法存在如下的缺點(diǎn)和不足第一，由于合成中使用了銀化合物，最終的產(chǎn)物舒鉑中會引入銀雜質(zhì)，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。含銀化合物注射對人體具有高毒性，所以美國藥典(USP27)和歐洲藥典(EP4)對鉑類抗癌藥中的銀含量進(jìn)行限制，如卡鉑Ag＜15ppm；奧沙利鉑Ag＜5ppm。而汞對人體毒性更大，因此在合成中采用汞的化合物替代銀化合物是不可取的。第二，cis-[Pt(II)A2I2]中間體與對應(yīng)的銀化合物反應(yīng)不完全，10-20％的未反應(yīng)的鉑化合物進(jìn)入AgI沉淀中。含鉑的AgI廢渣的分離和回收一直是冶金中的難題，需濕法和火法聯(lián)用使用才能達(dá)到Pt、Ag的回收。由于處理過程長，造成Pt的分散和損失，以K2PtCl4為起始原料計(jì)算，金屬鉑的損失達(dá)到5％，大大增加了舒鉑的生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種合成舒鉑的新工藝，該工藝產(chǎn)率高，生產(chǎn)過程不引入含銀化合物，能夠提高產(chǎn)品質(zhì)量，同時解決含鉑的AgI廢渣的分離和回收的冶金難題。
本發(fā)明的合成舒鉑的新工藝是先將四氯合亞鉑酸鹽M2PtCl4和丙二酸鹽CH2(COOM)2反應(yīng)，生成一種新的配合物-二(丙二酸根)合鉑(II)酸鹽M2{Pt[CH2(COO)2]2}，然后與載體基團(tuán)胺(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷反應(yīng)得目標(biāo)化合物舒鉑。其化學(xué)反應(yīng)和路線為
舒鉑本發(fā)明合成舒鉑的新工藝，具有合成路線短、產(chǎn)率高、不引入對人體有害的重金屬Ag和Hg、能夠提高產(chǎn)品質(zhì)量、含鉑廢料回收簡單并且鉑的損失小的優(yōu)點(diǎn)，可規(guī)模化生產(chǎn)，明顯優(yōu)于現(xiàn)有專利和文獻(xiàn)的方法，為生產(chǎn)舒鉑制劑提供高純度的原料藥。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(1)、二(丙二酸根)合鉑(II)酸鉀的制備取10g(24mmol)K2PtCl4，溶于100ml的水中，加入35g(192mmol)CH2(COOK)2和4.9g(48mmol)CH2(COOH)2，在75℃反應(yīng)8小時，冷卻，析出黃色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到9.63g K2{Pt[CH2(COO)2]2}·2H2O，產(chǎn)率85％。
特征結(jié)構(gòu)參數(shù)為<1>.元素分析C 14.11％；H 1.57％；Pt 38.2％，與理論值C 14.04％；H1.560％；Pt 38.0％一致。<2>.FAB+-MS m/e＝400(Pt[CH2(COO)2]2+，45％)。<3>.IR(cm-1，KBr壓片)3572-3495(s，vO-H，H2O)2861(w，vCH2)，1635[vs vas(COO)]，1370[s vs(COO)]。這些參數(shù)符合K2{Pt[CH2(COO)2]2}·2H2O的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
(2)、舒鉑的合成取4g(7.8mmol)K2{Pt[CH2(COO)2]2}·2H2O，溶于20ml的水中，在攪拌下緩慢滴加1.6g(9.2mmol)的(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷后，加熱回流反應(yīng)12小時，冷卻，析出類白色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到2.6g舒鉑，產(chǎn)率70％。
(3)、舒鉑的提純?nèi)?g的舒鉑粗品，溶于40ml的沸水中，乘熱快速過濾，濾液冷卻至5℃，析出白色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到1.8g舒鉑精品，產(chǎn)率90％，純度經(jīng)HPLC分析為99.2％，銀含量經(jīng)AAS測定為＜1ppm，比旋光度-460°。
特征結(jié)構(gòu)參數(shù)為<1>.元素分析C 28.1％；H 4.17％；N 6.02％；Pt 41.5％，與理論值一致。<2>.FAB+-MS m/e＝472(M+，100％)。<3>.IR(cm-1，KBr壓片)和1HNMR(DMSO，ppm)與文獻(xiàn)報道[J.Med.Chem.，1994，37，1471-1485]的一致。這些參數(shù)符合舒鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
(4)、含鉑的廢料的回收將第一步和第二步反應(yīng)的含鉑廢液集中，在75℃下減壓蒸溜除去乙醇后轉(zhuǎn)移到燒杯中，加熱至沸，用氨水調(diào)節(jié)PH＞11，滴加水合聯(lián)氨還原鉑至反應(yīng)液無色為止，繼續(xù)加熱反應(yīng)40分鐘，冷卻，過濾收集鉑于濾紙中，用水洗滌后在850℃下灼燒4小時，得到金屬鉑，經(jīng)發(fā)射光譜分析純度為99.95％，鉑的損失(以K2PtCl4投料量計(jì))小于0.25％。
實(shí)施例2(1)、二(丙二酸根)合鉑(II)酸鈉的制備取9.2g(24mmol)Na2PtCl4，溶于100ml的水中，加入28.4g(192mmol)CH2(COONa)2和4.9g(48mmol)CH2(COOH)2，在75℃反應(yīng)8小時，冷卻，析出淡黃色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到7.5g Na2{Pt[CH2(COO)2]2}·H2O，產(chǎn)率75％，Pt42.8％。
(2)、舒鉑的合成取3.55g(7.8mmol)Na2{Pt[CH2(COO)2]2}·2H2O，溶于20ml的水中，在攪拌下緩慢滴加1.6g(9.2mmol)的(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷后，加熱回流反應(yīng)12小時，冷卻，析出類白色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到2.34g舒鉑，產(chǎn)率65％。
(3)、舒鉑的提純?nèi)?g的舒鉑粗品，溶于40ml的沸水中，乘熱快速過濾，濾液冷卻至5℃，析出白色的結(jié)晶，過濾收集，用水、乙醇洗滌后在65℃下真空干燥4小時，得到1.7g舒鉑精品，產(chǎn)率86％，純度經(jīng)HPLC分析為99.4％，銀含量經(jīng)AAS測定為＜1ppm，比旋光度-440°。
(4)、含鉑的廢料的回收將第一步和第二步反應(yīng)的含鉑廢液集中，在75℃下減壓蒸溜除去乙醇后轉(zhuǎn)移到燒杯中，加熱至沸，用氨水調(diào)節(jié)PH＞11，滴加水合聯(lián)氨還原鉑至反應(yīng)液無色為止，繼續(xù)加熱反應(yīng)30分鐘，冷卻，過濾收集鉑于濾紙中，用水洗滌后在800℃下灼燒4小時，得到金屬鉑，經(jīng)發(fā)射光譜分析純度為99.99％，鉑的損失(以K2PtCl4投料量計(jì))小于0.3％。
權(quán)利要求
1.一種合成抗癌藥舒鉑的新工藝，其特征在于含有下列步驟先將四氯合亞鉑酸鹽M2PtCl4和丙二酸鹽CH2(COOM)2反應(yīng)，生成一種新的配合物-二(丙二酸根)合鉑(II)酸鹽M2{Pt[CH2(COO)2]2}，然后與載體基團(tuán)胺(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷反應(yīng)得目標(biāo)化合物舒鉑，其化學(xué)反應(yīng)和路線為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成抗癌藥舒鉑的新工藝，其特征在于使用下列結(jié)構(gòu)的新配合物為中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成抗癌藥舒鉑的新工藝，其特征在于所述的M＝Na+、K+、li+或Cs+。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成鉑類抗癌藥舒鉑(Sunpla或Eptaplatin)的新工藝。工藝過程為將四氯合亞鉑酸鹽M
文檔編號A61P35/00GK1803813SQ200610010609
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日
發(fā)明者劉偉平, 諶喜株, 高文桂, 劉洋, 余堯, 何鍵, 普紹平 申請人:昆明貴研藥業(yè)有限公司