專利名稱：一種混合物制劑及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種混合物制劑及其應用，屬于成癮醫(yī)學和神經(jīng)生物學技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
我國目前登記在冊的吸毒人員已經(jīng)超過117萬。按聯(lián)合國禁毒機構(gòu)推薦的吸毒在冊人員與吸毒人員1∶10的比例，我國吸毒人員已突破1100萬，這個特殊群體的存在，嚴重威脅到我國的社會穩(wěn)定和可持續(xù)發(fā)展，毒品問題已成為我國構(gòu)建和諧社會的主要威脅。要想取得禁吸戒毒斗爭的勝利，必須依靠毒癮戒斷生物醫(yī)藥技術(shù)，強化該技術(shù)領域的研發(fā)應用步伐對禁毒工作在較短時間內(nèi)取得突破起著重要的作用。
當前，世界各國都高度重視禁毒工作，并將戒毒藥物治療作為重要的措施。但是，由于吸毒成癮者在突然停用阿片類藥時所表現(xiàn)出的一系列生理紊亂現(xiàn)象即斷癮癥狀，使得他們不愿接受戒毒和控制自我復吸。國際禁毒機構(gòu)和學術(shù)界已經(jīng)注意到是否能夠順利、人道地戒除吸毒者的生理毒癮和毒品渴求程度，是吸毒者能否接受戒毒和延長操守的關鍵因素。根據(jù)我國近幾年實際戒毒藥物研發(fā)和應用情況分析，雖然國內(nèi)現(xiàn)有的戒毒藥物有十多種，但這些戒斷治療藥物主要是依靠民間偏方或加入有依賴性的藥物成分，毒副作用大，缺乏科學依據(jù)。以往比較被看中的戒毒類藥品，治療原理是“以小毒替大毒”。在急性脫毒期缺乏特效藥的背景下，美沙酮無奈地成為了當前戒毒治療中的首選藥品，但其依賴性較強、副作用大，強制戒毒一月后復吸率達70％、一年后達到98％以上。目前我國還未找到不含莨菪堿、氯丙嗪或無依賴作用的理想的生理戒斷或緩解毒品渴求程度的藥物。而在戒心癮或消除毒品渴求程度藥物方面目前仍是空白。
研究證明，吸毒成癮者已經(jīng)患上了腦疾病。毒品給他們帶來的痛苦主要分兩部分，一是生理戒斷過程中的斷癮癥狀，這一過程一般持續(xù)10-15天，斷癮癥狀的發(fā)作使吸毒者十分痛苦，并且常常導致他們的自傷自殘行為，為了減輕這些痛苦，他們又重新復吸毒品；二是心理戒斷，他們無法忘記毒品帶給他們的快感并缺乏戒毒的自制力，終生不顧一切地瘋狂追求那種快感，這種瘋狂不是靠教育所能奏效的。要防止復吸，縮短或緩解斷癮癥狀、同時消除或降低吸毒成癮者對毒品的渴求程度就成為了一種理想的戒毒方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種成本低、使用安全、科學性強，可靠性高、毒副作用小的用于治療毒品成癮的混合物制劑。
本發(fā)明的原理為藥物能針對性的在不同成癮戒斷階段作用于不同靶點和不同神經(jīng)遞質(zhì)，通過作用于阿片系統(tǒng)、去甲腎上腺素系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、谷氨酸系統(tǒng)、皮質(zhì)酮、GABA系統(tǒng)而達到理想的生理戒斷治療和輔助治療毒品渴求程度的效果。
研究表明吸毒成癮者大腦可用的DA遠遠少于正常人，而其毒品的吸食正好提高了DA的水平。提高成癮者大腦DA的水平或激動DA受體(D1-D4)而又不會產(chǎn)生新的藥物依賴一直是各國科學家們研究的方向。非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑能對腦皮質(zhì)邊緣葉的DA系統(tǒng)(D1-D4)進行選擇性調(diào)節(jié)，提高吸毒成癮者大腦DA的水平或激動DA受體(D1-D4)，起到戒毒作用。
研究表明中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元能夠抑制DA神經(jīng)元的膜電位，減少DA的釋放，而毒品和其他阿片受體激動劑正是通過抑制GABA神經(jīng)元，增加DA的釋放。GABA能抑制DA的釋放，有實驗證明VTA內(nèi)單獨注射GABA激動劑可減少毒品引起的DA釋放，并可導致毒品戒斷反應。γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑或和γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑能通過對GABA受體(GABAA和GABAB)的選擇性調(diào)節(jié)，控制DA釋放，從而起到戒毒功效。
復吸也與行為致敏密切相關。行為致敏可能與藥物誘導的腹側(cè)被蓋核、伏隔核、前皮質(zhì)、杏仁核之間多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)元適應性平衡失調(diào)有關。因此非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑或和γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑通過協(xié)同作用，共同起到理想的生理戒斷治療和輔助治療毒品渴求程度的效果。
本發(fā)明的混合物制劑，由常規(guī)方法制備，具體如下1.1制劑采用的原料為一種或幾種非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥、一種或幾種γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥或一種或幾種γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥、輔料；原料的有效成分重量比為非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥為0.001％～30％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥或γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥為99.009％～65％、其余為輔料；1.2制劑采用的原料為一種或幾種非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥、一種或幾種γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥和一種或幾種γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥、輔料；原料的有效成分重量比為非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥為0.001％～30％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥和γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥為99.009％～65％、其余為輔料。
非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥為羅匹尼羅(Ropinirole)、普拉克索(Pramipexole)、他利克索(Talipexole)、rotigotine hydrochloride(N-0923，SPM-962)等。
γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥為因地普隆(indiplon)、唑吡坦(Zolpidem)、加波沙朵(gaboxadol)、托吡酯(topiramate)、扎來普隆(Zaleplon)等。
γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥為巴氯酚(Beclofen)、加巴噴丁(Gabapentin)、普瑞巴林(Pregabalin)、其它γ-氨基丁酸的衍生物(如吡拉西坦Piracetam、茴拉西坦Aniracetam)。
本發(fā)明的混合物制劑作為治療毒品成癮的戒毒藥物的應用。
本發(fā)明的混合物制劑為采用常規(guī)工藝制成的膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
本發(fā)明的混合物制劑已按常規(guī)的方法進行動物試驗并確認了其功效，其試驗結(jié)果一致。結(jié)果見附圖。
本發(fā)明的混合物制劑經(jīng)動物試驗結(jié)果表明混合物制劑對成癮動物有極為明顯的抑制作用，統(tǒng)計結(jié)果顯示在停用嗎啡后1-5天內(nèi)有顯著性，表明該混合物制劑對嗎啡類藥物成癮導致的行為有明顯的抑制效果。
本發(fā)明的混合物制劑已按常規(guī)的方法進行依賴性動物試驗，結(jié)果表明無任何藥物依賴性。
本發(fā)明的混合物制劑具有成本低、安全、可靠、科學性強、毒副作用小，能明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品心理渴求的優(yōu)點。


附圖顯示動物試驗并確認了其混合物制劑的功效。
具體實施例方式以下實施例中膠囊劑的輔料為淀粉、顆粒劑的輔料為淀粉、片劑的輔料為淀粉、緩釋劑的輔料為糊精、復合包衣材料。
實施例1選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥0.001％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑因地普隆(indiplon)原料藥99.009％、輔料為0.99％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例2選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑普拉克索(Pramipexole)原料藥15％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑巴氯酚(Beclofen)原料藥75％、輔料10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例3選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑他利克索(Talipexole)原料藥20％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑唑吡坦(Zolpidem)原料藥35％、加波沙朵(gaboxadol)原料藥35％、輔料為10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例4選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑rotigotine hydrochloride(N-0923，SPM-962)原料藥20％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑加巴噴丁(Gabapentin)原料藥35％、普瑞巴林(Pregabalin)原料藥35％、輔料為10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例5選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥10％、普拉克索(Pramipexole)原料藥10％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑托吡酯(topiramate)原料藥75％、輔料5％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例6選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥10％、普拉克索(Pramipexole)原料藥10％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑吡拉西坦(Piracetam)原料藥65％、輔料15％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例7選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥5％、他利克索(Talipexole)原料藥5％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑因地普隆(indiplon)原料藥40％、扎來普隆(Zaleplon)原料藥40％、輔料10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例8選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑普拉克索(Pramipexole)原料藥10％、rotigotine hydrochloride(N-0923，SPM-962)原料藥10％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑巴氯酚(Beclofen)原料藥35％、普瑞巴林(Pregabalin)原料藥35％、輔料10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例9選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥30％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑因地普隆(indiplon)原料藥32.5％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑巴氯酚(Beclofen)原料藥32.5％、輔料5％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例10選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑普拉克索(Pramipexole)原料藥10％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑唑吡坦(Zolpidem)原料藥20％和加波沙朵(gaboxadol)原料藥20％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑吡拉西坦(Piracetam)原料藥20％、茴拉西坦(Aniracetam)20％、輔料10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例11選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑普拉克索(Pramipexole)原料藥7.5％和他利克索(Talipexole)原料藥7.5％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑托吡酯(topiramate)原料藥30％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑普瑞巴林(Pregabalin)原料藥40％、輔料15％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例12選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥5％和rotigotinehydrochloride(N-0923，SPM-962)原料藥5％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑托吡酯(topiramate)原料藥20％和扎來普隆(Zaleplon)原料藥20％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑巴氯酚(Beclofen)原料藥20％和加巴噴丁(Gabapentin)原料藥20％、輔料為10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例13選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑他利克索(Talipexole)原料藥10％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑因地普隆(indiplon)原料藥30％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑巴氯酚(Beclofen)原料藥25％和普瑞巴林(Pregabalin)原料藥25％、輔料為10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例14選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑rotigotine hydrochloride(N-0923，SPM-962)原料藥10％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑因地普隆(indiplon)原料藥25％和唑吡坦(Zolpidem)原料藥25％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑茴拉西坦(Aniracetam)原料藥30％、輔料為10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例15選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥10％和普拉克索(Pramipexole)原料藥10％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑加波沙朵(gaboxadol)原料藥30％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑普瑞巴林(Pregabalin)原料藥20％和茴拉西坦(Aniracetam)原料藥20％、輔料10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
實施例16選擇非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑羅匹尼羅(Ropinirole)原料藥10％和普拉克索(Pramipexole)原料藥10％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑加波沙朵(gaboxadol)原料藥20％和托吡酯(topiramate)原料藥20％、γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑吡拉西坦(Piracetam)原料藥30％、輔料為10％，采用常規(guī)工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或緩釋劑。
服用方法每日三次，膠囊劑每次三粒，顆粒劑每次一袋，片劑每次三片；緩釋劑每日一次，每次一粒；5天為一個療程。
受試人員服用2-5個療程混合物制劑后，均可明顯縮短戒斷時間和緩解或部分解除對毒品的心理渴求，且毒副作用小。
權(quán)利要求
1.一種混合物制劑，由常規(guī)方法制備，其特征在于1.1制劑采用的原料為一種或幾種非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥、一種或幾種γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥或一種或幾種γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥及輔料；原料的有效成分重量比為非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥為0.001％～30％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥或γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥為99.009％～65％、其余為輔料；1.2制劑采用的原料為一種或幾種非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥、一種或幾種γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥和一種或幾種γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥及輔料；原料的有效成分重量比為非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥為0.001％～30％、γ-氨基丁酸A受體(GABAA)激動劑原料藥和γ-氨基丁酸B受體(GABAB)激動劑原料藥為99.009％～65％、其余為輔料。
2.權(quán)利要求1述混合物制劑的應用，其特征在于該制劑作為治療毒品成癮的戒毒藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種混合物制劑，屬于成癮醫(yī)學和神經(jīng)生物學技術(shù)領域。制劑原料為一種或幾種非麥角類多巴胺(DA)受體激動劑原料藥，一種或幾種γ－氨基丁酸A受體(GABA
文檔編號A61P25/36GK1868540SQ20061001097
公開日2006年11月29日 申請日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日
發(fā)明者齊華 申請人:昆明艾迪康生物科技有限公司