專利名稱：3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2,7,12,15,18－五甲基－13－羧酸－17－丙酸、其合成 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸、其合成方法和光動(dòng)力治療藥物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
光動(dòng)力療法(Photodynamic therapy，PDT)是一種日趨成熟的新型診療技術(shù)，其主要作用機(jī)理是組織中的光敏劑在有氧的條件下，經(jīng)激光照射后產(chǎn)生大量毒性氧物質(zhì)，損傷組織細(xì)胞，達(dá)到治療的目的。上世紀(jì)70年代末PDT開始用于腫瘤的臨床治療，由于它可以根治早期、原位腫瘤，改善中、晚期腫瘤的癥狀，對(duì)癌前病變也可以進(jìn)行預(yù)防性治療，因此PDT已繼手術(shù)、化療、放療后被列為腫瘤的臨床治療方法之一。近年來，光動(dòng)力療法在一些良性疾病的治療中也顯示了巨大價(jià)值，如治療鮮紅斑痣(顧瑛，等.光動(dòng)力學(xué)療法選擇性治療鮮紅斑痣的臨床研究.中國激光醫(yī)學(xué)雜志.1992，1(1)6-10.顧瑛，等.光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣1216例臨床分析.中國激光醫(yī)學(xué)雜志.2001，10(2)86-89.)和老年性黃斑變性(Treatment of Age-related Macular Degeneration withphotodynamic therapy(TAP)study group.Photodynamic therapy ofsubfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degenerationwith verteporfin.Arch Ophthalmol.1999，1171329-1345.)。此外，對(duì)多種良性疾病的治療也在研究當(dāng)中，如動(dòng)脈粥樣硬化、血管成型術(shù)后再狹窄、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、頑固性青光眼、牛皮癬和增殖性瘢痕等。光敏劑是光動(dòng)力療法的關(guān)鍵，其性質(zhì)決定了治療的效果及應(yīng)用范圍。目前國內(nèi)外市售光動(dòng)力治療藥物主要為作用光譜匹配不佳和化學(xué)組成不定及有效成分不明的混合卟啉制劑(許德余光動(dòng)力治癌藥物的歷史、現(xiàn)狀、進(jìn)展、問題和前景。中國激光醫(yī)學(xué)雜志2001，10(1)44-46；2001，10(2)115-118。Michael R.Detty，Scott L.Gibson andStephen J.WagnerCurrent clinicai and preclinical photosensitizers for use inphotodynamic therapy.J Med Chem 2004，47(16)3897-3915；)。已知紅光區(qū)吸收系數(shù)的大小是一種光敏劑光敏化作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵。所以尋找一類結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的、有效成分確定的光動(dòng)力治療藥物具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
已知紅光區(qū)吸收系數(shù)的大小是一種光敏劑光敏化作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵。3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸作為二氫卟吩的衍生物，其在紅光區(qū)的吸收系數(shù)約高于卟啉類化合物一個(gè)數(shù)量級(jí)，且為化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的單體，是一類優(yōu)良光動(dòng)力治療新藥的候選化合物。
本發(fā)明一個(gè)目的是提供3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸的制備方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種以3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸為活性成分的光動(dòng)力治療藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述化合物在制備光動(dòng)力治療藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的下述通式(III)化合物
其中的R表示C1～C8的烷基或芳香基，所述的C1～C8的烷基為支鏈的或支鏈的烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R為甲基、乙基、正丁基、環(huán)戊基、卞基或苯基。
本發(fā)明的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸具體的實(shí)施例是3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IV)、3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)、3-(1-正丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)、3-(1-環(huán)戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)、3-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)、3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IX)。
它們分別具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)
本發(fā)明提供的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸的合成方法(1)以家蠶糞(蠶沙)為基始原料，經(jīng)80∶20～30∶70比例的丙酮-水混合液提取、濃縮制得粗品葉綠素，粗品葉綠素先后經(jīng)酸和堿降解得到葉綠素a降解產(chǎn)物3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，18-四甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸，1-乙酸，17-丙酸，葉綠素a降解產(chǎn)物在吡啶中加熱回流脫羧生成3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸；(2)3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸在室溫下、在摩爾比是其20倍以上的溴化氫飽和冰醋酸中攪拌反應(yīng)生成3-(1-溴乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸；
(3)步驟(2)得到的反應(yīng)混合液在室溫下直接與摩爾比是其5～10倍的不同醇類反應(yīng)生成不同的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-18-丙酸衍生物。
用于光動(dòng)力治療的藥物組合物，含有有效量的通式(III)化合物以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
實(shí)驗(yàn)證明上述結(jié)構(gòu)對(duì)人肺癌A549的半數(shù)至死量約為20ng/ml～290ng/ml，低于HMME(293.93ng/ml)。此外，其在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布顯示心臟和大腦中不含該化合物，12h后，除肝臟外，其他組織中的含量均低于腫瘤組織。在兔體內(nèi)的半衰期約為24h～29h。(加上具體的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明其藥理作用)，本發(fā)明的化合物和藥物組合物對(duì)人癌細(xì)胞的光滅活作用遠(yuǎn)高于卟啉類光敏劑，可用于制備光動(dòng)力治療藥物。
上述3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸為墨綠色或類黑色固體，不溶于水，溶于甲醇、四氫呋喃等極性有機(jī)溶劑，易溶于乙醚、氯仿等非極性有機(jī)溶劑。
它們的合成前體3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，18-四甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸，15-乙酸，17-丙酸、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸和3-(1-溴乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸具有以下的結(jié)構(gòu)
本發(fā)明所用基始原料及合成中間體脫鎂葉綠酸a、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，18-四甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸，15-乙酸，17-丙酸和3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸均系參照國家發(fā)明專利(許德余中國發(fā)明專利ZL 99 1 19878.6)所列方法得到。
本發(fā)明提供的潛在光動(dòng)力治療藥物包含治療有效量的3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IV)、3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)、3-(1-正丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)、3-(1-環(huán)戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)、3-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)、3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IX)靜脈注射液。
本發(fā)明所述的“治療有效量”指0.5-2.0mg/kg體重，優(yōu)選為1.0-1.5mg/kg。
本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受載體為等滲氯化鈉水溶液。


圖1為本發(fā)明的通式(III)化合物。
具體實(shí)施例方式
以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明舉例說明，這些實(shí)施例旨在闡述本發(fā)明的最佳實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的啟示，結(jié)合本領(lǐng)域的常識(shí)所做的各種變更，均落在本申請權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
實(shí)施例13-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氫卟吩e43-甲醚，IV)的合成。
3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氫卟吩e4)100mg(0.18mmol)溶于6ml飽和的HAc溶液，攪拌過夜(約需15～20小時(shí))，減壓蒸干，加入甲醇20ml，室溫?cái)嚢?h，溶液減壓蒸干，加入20ml氯仿和20ml的10％檸檬酸水溶液，激烈振搖，分取氯仿層，檸檬酸水層連續(xù)用20ml、10ml氯仿提取。合并氯仿層，有機(jī)溶劑蒸干，用硅膠H純化，展開劑為氯仿∶甲醇∶丙酮∶甲酸＝10∶0.8∶0.8∶0.08，(V/V/V/V)薄板檢測為一個(gè)完整的點(diǎn)算合格。經(jīng)硅膠柱色譜分離得到純品84mg，收率80％。
MS(ESI+)m/z(C34H40N4O5)585(M+1，100％)。1H-NMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.88(s，1H，β-meso H)，9.76(s，1H，α-meso H)，8.87(s，1H，δ-meso H)，5.91～5.95(m，1H，3-CH)，4.50～4.58(m，2H，17-H and18-H)，3.96(s，3H，15-CH3)，3.61～3.85(m，2H，8-CH2)，3.61(s，3H，3-OCH3)，3.55(s，3H，12-CH3)，3.48(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.42～2.57(m，2H，17b-H)，1.95～2.22(m，2H，17a-H)，2.11～2.13(m，3H，3-CH3)，1.76～1.77(m，3H，18-CH3)，1.70～1.72(m，3H，8b-CH3)。上述波譜測定數(shù)據(jù)確認(rèn)所得目標(biāo)化合物為3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸。
實(shí)施例23-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氫卟吩e43-正丁醚，V)的合成。同實(shí)施例1操作，用正丁醇代替甲醇得到3-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸墨綠色固體92mg，收率82％。
MS(ESI+)m/z(C37H46N4O5)627(M+1，100％)。1H-NMR(δppm，CDCl3+CD3OD)10.00(s，1H，β-meso H)，9.78(s，1H，α-meso H)，8.87(s，1H，δ-meso H)，5.98～6.01(m，1H，3-CH)，4.52～4.60(m，2H，17-H and18-H)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.85～3.87(m，2H，8-CH2)，3.82～3.84(m，2H，3-OCH2)，3.63(s，3H，12-CH3)，3.47(s，3H，2-CH3)，3.34(s，3H，7-CH3)，2.45～2.59(m，2H，17b-H)，1.97～2.23(m，2H，17a-H)，2.12～2.14(m，3H，3-CH3)，1.71～1.78(m，8H，18-CH3，8b-CH3 and 3-OCH2CH2)，1.37～1.48(m，2H，3-OCH2CH2CH2)，0.83～0.88(m，3H，3-OCH2CH2CH2CH3)。上述波譜測定數(shù)據(jù)確認(rèn)所的目標(biāo)化合物為3-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸。
實(shí)施例33-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)的合成。
用乙醇代替實(shí)施例1中的甲醇或?qū)嵤├?中的正丁醇用同實(shí)施例1或2各步操作，得到3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)類黑色固體76mg，收率72％。
MS(ESI+)m/z(C35H42N4O5)599(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.95(s，1H，β-meso H)，9.50(s，1H，α-meso H)，8.87(s，1H，δ-meso H)，5.96～5.98(m，1H，3-CH)，5.81(2H-OCH2CH3)，4.48～4.55(m，2H，17-H and 18-H)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.58～3.90(m，2H，8-CH2)，3.52(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.97～2.25(m，2H，17a-H)，2.13～2.16(m，3H，15-CH3)，1.75～1.77(m，3H，18-CH3)，1.68～1.70(m，3H，8b-CH3)，1.32(t，3H，-OCH2CH3)。上述波譜數(shù)據(jù)確認(rèn)所合成的目標(biāo)化合物為3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)。
實(shí)施例43-(1-環(huán)戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)的合成。
用環(huán)戊醇代替實(shí)施例1中的甲醇，同實(shí)施例1操作合成得3-(1-環(huán)戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)黑色固體68mg，收率62％。
MS(ESI+)m/z(C38H46N4O5)639(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)10.05(s，1H，β-meso H)，9.60(s，1H，α-meso H)，9.07(s，1H，δ-meso H)，6.0～6.0(m，1H，3-CH)，4.48～4.55(m，2H，17-Hand 18-H)，4。26(m，1H，-OC5H9)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.58～3.90(m，2H，8-CH2)，，3.52(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.97～2.25(m，2H，17a-H)，2.13～2.16(m，3H，15-CH3)，1.75～1.77(m，3H，18-CH3)，1.68～1.70(m，3H，8b-CH3)，1.32-1.83(m，8H，-OC5H9)。上述波譜數(shù)據(jù)確認(rèn)所合成的目標(biāo)化合物為3-(1-環(huán)戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)。
實(shí)施例53-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)的合成。
用卞醇(苯甲醇)代替甲醇同實(shí)施例1操作合成得3-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)黑色固體86mg，收率71％。
MS(ESI+)m/z(C40H44N4O5)661(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.95(s，1H，β-meso H)，9.48(s，1H，α-meso H)，9.05(s，1H，δ-meso H)，7.39-7.46(m，2H， 7.25-7.35(m，3H， )6.0～6.0(m，1H，3-CH)，4.48～4.55(m，2H，17-H and 18-H)，4.78(s，2H，-OCH2C6H5)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.58～3.90(m，2H，8-CH2)，3.52(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.97～2.25(m，2H，17a-H)，2.13～2.16(m，3H，15-CH3)，1.75～1.77(m，3H，18-CH3)，1.68～1.70(m，3H，8b-CH3)。上述波譜數(shù)據(jù)確認(rèn)所合成的目標(biāo)化合物為3-(1-環(huán)戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)。
實(shí)施例63-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氫卟吩e43-苯基醚，IX)的合成。
用苯酚代替實(shí)施例1中的甲醇或?qū)嵤├?中的正丁醇用實(shí)施例1或2同樣操作，合成得到3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，24H-13-羧酸-18-丙酸(IX)。
MS(ESI+)m/z(C39H42N4O5)647(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.98(s，1H，β-meso H)，9.48(s，1H，α-meso H)，9.08(s，1H，δ-meso H)，7.03-7.09(m，2H， 67.24-7.32(m，3H， )6.0～6.0(m，1H，3-CH)，4.48～4.54(m，2H，17-H and 18-H)，4.75(s，2H，-OCH2C6H5)，3.97(s，3H，15-CH3)，3.58～3.89(m，2H，8-CH2)，3.54(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.32(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.98～2.20(m，2H，17a-H)，2.11～2.15(m，3H，15-CH3)，1.74～1.76(m，3H，18-CH3)，1.66～1.69(m，3H，8b-CH3)。上述波譜數(shù)據(jù)確認(rèn)所合成的目標(biāo)化合物為3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IX)。
權(quán)利要求
1.下述通式(III)化合物 其中的R表示C1～C8的烷基或芳香基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中的R表示甲基、乙基、正丁基、環(huán)戊基、卞基或苯基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下的步驟(1)3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸在室溫下、在摩爾比是其20倍以上的溴化氫飽和冰醋酸中攪拌反應(yīng)生成3-(1-溴乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸；(2)步驟(1)得到的反應(yīng)混合液在室溫下直接與摩爾比是其5～10倍的不同醇類反應(yīng)生成不同的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-18-丙酸衍生物。
4.用于光動(dòng)力治療的藥物組合物，其特征在于含有有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求1所述化合物在制備光動(dòng)力治療藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供如下所示3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸(III)及其合成方法。3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸(I)在溴化氫飽和冰醋酸中攪拌反應(yīng)，生成關(guān)鍵中間體3－(1－溴乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸(II)，(II)在室溫下與不同醇類反應(yīng)生成3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H－23H－13－羧酸－17－丙酸(III－XII)。本發(fā)明的3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸在制備對(duì)癌細(xì)胞的高效光動(dòng)力殺傷藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1944432SQ200610011828
公開日2007年4月11日 申請日期2006年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月30日
發(fā)明者顧瑛, 許德余 申請人:中國人民解放軍總醫(yī)院