專利名稱：一種米格列奈鈣新制劑配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗糖尿病藥物制劑，特別涉及一種含有米格列奈鈣的制劑及其質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是常見病、多發(fā)病，其患病人數(shù)正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改變以及診斷技術(shù)的進(jìn)步而迅速增加。據(jù)WHO有關(guān)資料表明，糖尿病的患病率、致殘率和死亡率以及危害程度已居非傳染性疾病的第3位，它已成為繼心腦血管疾病及腫瘤之后，嚴(yán)重威脅人類健康的第三大疾病，目前，臨床用于治療II型糖尿病的口服降糖藥主要是磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類和美格列脲類等。其中，促胰島素分泌型磺酰脲類藥除了首次治療失敗率較高外，約有10％的病人對(duì)隨后的治療沒有應(yīng)答。其主要不良反應(yīng)是低血糖和體重嚴(yán)重增加。尤其對(duì)氯磺丙脲和格列本脲更為常見，已超重的病人不宜使用此類藥物治療。不增加胰島素分泌的雙胍類藥通過增進(jìn)細(xì)胞利用葡萄糖、抑制葡萄糖攝取和異生達(dá)到降血糖作用，雖在50年代末已用于治療糖尿病，但明顯的消化道和乳酸中毒等不良反應(yīng)限制其使用。競(jìng)爭(zhēng)抑制葡萄糖苷酶的α-葡萄糖苷酶抑制劑減少雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，延緩腸腔吸收碳水化合物，以降低餐后高血糖，但胃腸道副作用及貧血等不良反應(yīng)限制其使用。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類代表藥曲格列酮因肝功衰竭導(dǎo)致患者死亡已受到美國(guó)FDA三次警告，肝臟毒性嚴(yán)重影響了患者對(duì)此類藥物的信心。
II型糖尿病又稱非胰島素依賴性糖尿病，是一種以胰島素β細(xì)胞損傷為特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，該類型占90％。近年發(fā)現(xiàn)，早期相胰島素分泌能力的損害是II型糖尿病發(fā)展的重要因素，因此開發(fā)新的可以恢復(fù)餐后胰島素早期分泌相并降低餐后高血糖的藥物成為降糖藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。米格列奈鈣正是用以恢復(fù)或替代早期相胰島素分泌的抗高血糖新藥。
米格列奈鈣由日本橘生制藥公司研制，于2002年12月申請(qǐng)用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。
米格列奈鈣存在不穩(wěn)定問題，在室溫放置一定時(shí)間，會(huì)出現(xiàn)降解，同時(shí)米格列奈鈣也有一定的引濕性，流動(dòng)性較差，在做制劑時(shí)操作難度大，在裝填膠囊時(shí)，裝量差異較大，影響產(chǎn)品的質(zhì)量和保質(zhì)期。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種米格列奈鈣藥物組合物，該組合物包括藥物有效量的活性成分米格列奈鈣和藥物可接受的載體，本發(fā)明的藥物組合物通過米格列奈鈣與乳糖，甘露醇，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉混合制粒后，引濕性大大降低，流動(dòng)性增加，溶出迅速，產(chǎn)品的穩(wěn)定性增強(qiáng)。
本發(fā)明的藥物組合物包括如下制劑形式片劑、膠囊劑、混懸劑、沖劑、緩釋制劑、控釋制劑等。
本發(fā)明的藥物組合物，其中米格列奈鈣的量為1-100mg，乳糖的量為10-500mg，甘露醇的量為1-100mg，微晶纖維素的量為1-100mg，羧甲基淀粉鈉的量為1-100mg，另根據(jù)需要還可加入十二烷基硫酸鈉作為助溶劑，淀粉漿作為粘合劑，本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選的配方組成為，米格列奈鈣 2.5-10g(以C38H48CaN2O6·2H2O計(jì))乳糖80-320g甘露醇 5-20g微晶纖維素 10-40g羧甲基淀粉鈉5-20g十二烷基硫酸鈉 0.5-2g5％淀粉漿 適量制成1000片本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成如下米格列奈鈣 5g(以C38H48CaN2O6·2H2O計(jì))乳糖160g甘露醇 10g微晶纖維素 20g羧甲基淀粉鈉10g
十二烷基硫酸鈉 1g5％淀粉漿 適量制成1000片本發(fā)明的優(yōu)選的處方是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下表1處方篩選

在生產(chǎn)中顆粒的流動(dòng)性會(huì)影響片重差異，所以我們將顆粒的休止角也作為考察處方的一個(gè)指標(biāo)。結(jié)果見表2表2不同處方的休止角測(cè)定結(jié)果

一般認(rèn)為當(dāng)顆粒的休止角小于30°時(shí)，其流動(dòng)性良好，休止角大于40°流動(dòng)性不好，由以上試驗(yàn)結(jié)果表明處方3、處方4的流動(dòng)性要好于處方1、處方2。將以上4個(gè)處方壓制成片進(jìn)行溶出的測(cè)定，首先進(jìn)行溶出液的初步篩選。根據(jù)日本橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社申報(bào)厚生省的資料及我公司對(duì)原料溶解度試驗(yàn)的的結(jié)果本品易溶于醋酸、甲醇、乙醇，另易溶于DMSO，略溶于1-辛醇，難溶于水，極難溶于乙腈。另外，對(duì)于各種緩沖液，酸性下溶解度低，中-堿性條件下溶解度加大。所以將本品10mg分別置于1000ml水、0.1mol/L鹽酸溶液、0.2mol/L磷酸二氫鉀緩沖液、pH＝6.0醋酸-醋酸鈉緩沖液模擬攪拌30分鐘，結(jié)果見表3表3米格列奈鈣在不同溶出液的溶解性試驗(yàn)


以上試驗(yàn)結(jié)果表明10mg米格列奈鈣在1000ml水、0.1mol/L鹽酸溶液、0.2mol/L磷酸二氫鉀緩沖液、pH＝6.0醋酸-醋酸鈉緩沖液中經(jīng)過超聲可溶解，所以我們初步選用水作為溶出液進(jìn)行處方篩選。
取本品照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法)，水為溶劑，溶出液體積500ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作分別在5、8、15、30分鐘取溶液適量過濾，注入高效液相中測(cè)定溶出曲線。結(jié)果見4表4溶出曲線測(cè)定結(jié)果(％)

以上結(jié)果表明雖然以上4個(gè)處方的外觀、硬度、脆碎度均合格，處方2處方3的溶出曲線明顯好于處方1、處方4，而處方3的流動(dòng)性又好于處方2，所以我們選擇處方3進(jìn)行放大3批批號(hào)為040520、040522、040524。
2、影響因素試驗(yàn)(1)4500LX±500LX光照條件的影響因素試驗(yàn)取040520批米格列奈鈣片置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX的光照下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見表5表54500LX±500LX光照條件影響因素試驗(yàn)結(jié)果


(2)高溫影響因素試驗(yàn)取040520批米格列奈鈣片置于玻璃平皿中，在60℃±2℃的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見表6表6高溫影響因素試驗(yàn)結(jié)果

(3)高濕影響因素試驗(yàn)結(jié)果取040520批的米格列奈鈣片置于玻璃平皿中，在25℃相對(duì)濕度92.5％±5％(KNO3飽和溶液)的恒溫箱中放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果見表7表792.5％±5％高濕影響因素試驗(yàn)結(jié)果

以上試驗(yàn)結(jié)果表明本品在4500LX±500LX光照，60℃±2高溫條件下，較為穩(wěn)定。在25℃、RH92.5％±5％高濕條件下放置5天，溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)均合格；放置10天時(shí)，吸濕率在10天時(shí)超過5％，但溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)均合格，所以本品應(yīng)在干燥條件下保存。
本發(fā)明的藥物組合物，是藥物制劑形式，可以根據(jù)藥物制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備，如片劑的制備可以采用以下方法1原輔料的準(zhǔn)備和處理
將米格列奈鈣粉碎過100目篩備用，將乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉分別過100目篩備用。
2稱量與混合2.1根據(jù)處方量經(jīng)雙人核對(duì)計(jì)算投料量分別稱取上述原輔料。
2.2將上述原輔料混合均勻。
3制粒3.1制軟材用5％淀粉漿制軟材(用量可以為0.5％-10％)，以24目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉。
3.2干燥在40-45℃的干燥箱內(nèi)干燥2-3小時(shí)。
3.3干顆粒在壓片前的處理整粒在壓片過程中，有過大的顆粒，需要過篩整粒，使其成為均勻顆粒；過篩選用30目篩整粒，放置密閉容器內(nèi)，檢驗(yàn)合格后壓片。
4測(cè)定顆粒含量，計(jì)算片重取樣按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定顆粒含量，理論裝量約為0.2g。
5壓片根據(jù)計(jì)算結(jié)果所得實(shí)際裝量，調(diào)節(jié)壓片機(jī)壓片，完成后放入密閉容器內(nèi)待檢查。
6半成品檢驗(yàn)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗(yàn)合格后包裝。
7根據(jù)產(chǎn)品的要求進(jìn)行包裝，包裝后入庫，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格后方可出廠。
本發(fā)明還包括米格列奈鈣膠囊的質(zhì)量控制方法，該方法包括以下步驟對(duì)性狀進(jìn)行觀察，對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行鑒別，對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行檢查，對(duì)含有的米格列奈鈣進(jìn)行含量測(cè)定。
其中對(duì)性狀進(jìn)行觀察，步驟如下[性狀]本品內(nèi)容物應(yīng)為白色顆粒和粉末。
對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行鑒別，步驟如下[鑒別](1)取本品有關(guān)物質(zhì)測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)測(cè)定，在258nm波長(zhǎng)處應(yīng)有最大吸收。
(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下的高效液相色譜中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。
對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行檢查，步驟如下[檢查]有關(guān)物質(zhì)取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于米格列奈鈣25mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液；量取適量，加水稀釋成每1ml中含米格列奈鈣5ug的溶液作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10~20％；再取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，除溶劑峰外，各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對(duì)照溶液的主峰面積1.5倍(1.5％)。
左旋異構(gòu)體色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用SUMICHIRAL OA-3100R(5μm，4.6mm×250mm)手性柱為色譜柱，以正己烷∶氯仿∶甲醇∶三氟醋酸(80∶160∶7.5∶0.5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)259nm，理論板數(shù)按米格列奈鈣峰計(jì)算應(yīng)不低于1000，米格列奈鈣與左旋異構(gòu)體的分離度符合要求。
測(cè)定法精密稱取本品內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于米格列奈鈣50mg)，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液(5mg/ml)。精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，混勻，作為對(duì)照溶液(1)(0.05mg/ml)。精密稱取米格列奈鈣左旋異構(gòu)體約10mg，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為對(duì)照溶液(2)(1mg/ml)。精密量取供試品溶液、對(duì)照溶液(2)各2ml，置試管中，搖勻，作為對(duì)照溶液(3)。
取對(duì)照溶液(3)20ul注入液相色譜儀，使米格列奈鈣與左旋異構(gòu)體分離符合要求。取對(duì)照溶液(1)20ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％；再取供試品溶液和對(duì)照溶液(1)、對(duì)照溶液(2)各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品色譜圖中與對(duì)照溶液(2)主峰相應(yīng)位置處如有雜質(zhì)峰，其面積不得大于對(duì)照溶液(1)主成份的峰面積的1/2(0.5％)。
含量均勻度取本品1粒，將內(nèi)容物置乳缽中研為細(xì)粉，并全部轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中，用甲醇10ml少量分次洗凈囊殼和乳缽，洗液并入量瓶中，超聲使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過。照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)，取20μl溶液注入色譜儀中，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對(duì)照品25mg置50ml量瓶中，加甲醇10ml超聲使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取該溶液適量，加水制成每1ml含50ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，應(yīng)符合規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄X E)。
溶出度取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄X C第一法)。以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)，取續(xù)濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對(duì)照品適量，精密稱定，置于50ml量瓶，加5ml甲醇使溶解；加水稀釋制成每毫升中含10μg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每膠囊的溶出量，限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。
其他應(yīng)符合膠囊劑下的有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IE)對(duì)含有的米格列奈鈣進(jìn)行含量測(cè)定，步驟如下[含量測(cè)定]照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄V D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以堿純化硅膠為填充劑(ABZ+Plus，5um，15cm)；以乙腈-水-正戊醇(40∶59∶1)(用磷酸調(diào)節(jié)pH值為2.5)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm；流速為每分鐘1.0ml；米格列奈鈣主峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；米格列奈鈣主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)不低于2000。重復(fù)進(jìn)樣6次，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)小于2.0％。
測(cè)定法取本品10粒，精密稱定。精密稱取內(nèi)容物細(xì)粉適量(約相當(dāng)于米格列奈鈣5mg)，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取20μl注入色譜儀中，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對(duì)照品適量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
以上質(zhì)量控制方法中所述本品是指膠囊劑，本發(fā)明的質(zhì)量控制方法也適用于其他劑型，特別是片劑，測(cè)定片劑產(chǎn)品時(shí)，所述本品是指片劑。
對(duì)本發(fā)明的米格列奈鈣片和膠囊進(jìn)行了恒溫加速試驗(yàn)、室溫留樣試驗(yàn)，從而對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察，按臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)規(guī)定的測(cè)定方法，對(duì)樣品外觀色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量項(xiàng)目進(jìn)行了檢測(cè)，并于0天和考察期末進(jìn)行了光學(xué)異構(gòu)體的檢查，結(jié)果見表。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1片劑的制備米格列奈鈣5g(以C38H48CaN2O6·2H2O計(jì))乳糖 160g甘露醇10g微晶纖維素20g羧甲基淀粉鈉 10g十二烷基硫酸鈉1g5％淀粉漿 適量制成 1000片制備方法為將米格列奈鈣粉碎過100目篩備用，將乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉分別過100目篩備用。
將上述原輔料混合均勻，用5％淀粉漿制軟材，以24目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，在40-45℃的干燥箱內(nèi)干燥2-3小時(shí)，有過大的顆粒，需要過篩整粒，使其成為均勻顆粒；過篩選用30目篩整粒，壓片。
實(shí)施例2膠囊劑的制備米格列奈鈣2.5g(以C38H48CaN2O6·2H2O計(jì))乳糖 80g甘露醇5g微晶纖維素10g羧甲基淀粉鈉 5g十二烷基硫酸鈉0.5g
5％淀粉漿 適量制成1000粒制備方法為將米格列奈鈣粉碎過100目篩備用，將乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉分別過100目篩備用。
將上述原輔料混合均勻，用5％淀粉漿制軟材，以24目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，在40-45℃的干燥箱內(nèi)干燥2-3小時(shí)，有過大的顆粒，需要過篩整粒，使其成為均勻顆粒；過篩選用30目篩整粒，裝膠囊。
實(shí)施例3片劑的制備米格列奈鈣10g(以C38H48CaN2O6·2H2O計(jì))乳糖 320g甘露醇20g微晶纖維素40g羧甲基淀粉鈉 20g十二烷基硫酸鈉2g5％淀粉漿 適量制成 1000片制備方法為將米格列奈鈣粉碎過100目篩備用，將乳糖、微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉分別過100目篩備用。
將上述原輔料混合均勻，用5％淀粉漿制軟材，以24目尼龍網(wǎng)制粒，制得的顆粒應(yīng)少細(xì)粉，在40-45℃的干燥箱內(nèi)干燥2-3小時(shí)，有過大的顆粒，需要過篩整粒，使其成為均勻顆粒；過篩選用30目篩整粒，壓片。
表1膠囊溫加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表2膠囊室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表3片劑恒溫加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表4片劑室溫留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種含有米格列奈鈣的藥物組合物，該組合物包括藥物有效量的活性成分米格列奈鈣和藥物可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物可接受的載體包括乳糖，甘露醇，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物可接受的載體還包括十二烷基硫酸鈉和淀粉漿。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中米格列奈鈣的量為1-100mg，乳糖的量為10-500mg，甘露醇的量為1-100mg，微晶纖維素的量為1-100mg，羧甲基淀粉鈉的量為1-100mg，
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其組成為，米格列奈鈣2.5-10g乳糖 80-320g甘露醇5-20g微晶纖維素10-40g羧甲基淀粉鈉 5-20g十二烷基硫酸鈉0.5-2g5％淀粉漿 適量
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其組成為，米格列奈鈣5g乳糖 160g甘露醇10g微晶纖維素20g羧甲基淀粉鈉 10g十二烷基硫酸鈉1g5％淀粉漿 適量
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，選自以下劑型片劑、膠囊劑、混懸劑、沖劑、緩釋制劑、控釋制劑。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，是片劑或膠囊劑。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，該方法包括以下步驟對(duì)性狀進(jìn)行觀察，對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行鑒別，對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行檢查，對(duì)含有的米格列奈鈣進(jìn)行含量測(cè)定。
10，權(quán)利要求9的質(zhì)量控制方法，該方法包括以下步驟其中對(duì)性狀進(jìn)行觀察，步驟如下[性狀]本品內(nèi)容物應(yīng)為白色顆粒和粉末；對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行鑒別，步驟如下[鑒別](1)取本品有關(guān)物質(zhì)測(cè)定項(xiàng)下的供試品溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A)測(cè)定，在258nm波長(zhǎng)處應(yīng)有最大吸收；(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下的高效液相色譜中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致；對(duì)內(nèi)容物進(jìn)行檢查，步驟如下[檢查]有關(guān)物質(zhì) 取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于米格列奈鈣25mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液；量取適量，加水稀釋成每1ml中含米格列奈鈣5ug的溶液作為對(duì)照溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10~20％；再取供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，除溶劑峰外，各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對(duì)照溶液的主峰面積1.5倍(1.5％)；左旋異構(gòu)體 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用SUMICHIRAL OA-3100R(5μm，4.6mm×250mm)手性柱為色譜柱，以正己烷∶氯仿∶甲醇∶三氟醋酸(80∶160∶7.5∶0.5)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)259nm，理論板數(shù)按米格列奈鈣峰計(jì)算應(yīng)不低于1000，米格列奈鈣與左旋異構(gòu)體的分離度符合要求；測(cè)定法 精密稱取本品內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于米格列奈鈣50mg)，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液(5mg/ml)；精密量取供試品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，混勻，作為對(duì)照溶液(1)(0.05mg/ml)；精密稱取米格列奈鈣左旋異構(gòu)體約10mg，置10ml量瓶中，加甲醇適量，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為對(duì)照溶液(2)(1mg/ml)；精密量取供試品溶液、對(duì)照溶液(2)各2ml，置試管中，搖勻，作為對(duì)照溶液(3)；取對(duì)照溶液(3)20ul注入液相色譜儀，使米格列奈鈣與左旋異構(gòu)體分離符合要求；取對(duì)照溶液(1)20ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10％；再取供試品溶液和對(duì)照溶液(1)、對(duì)照溶液(2)各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品色譜圖中與對(duì)照溶液(2)主峰相應(yīng)位置處如有雜質(zhì)峰，其面積不得大于對(duì)照溶液(1)主成份的峰面積的1/2(0.5％)；含量均勻度 取本品1粒，將內(nèi)容物置乳缽中研為細(xì)粉，并全部轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中，用甲醇10ml少量分次洗凈囊殼和乳缽，洗液并入量瓶中，超聲使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過。照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)，取20μl溶液注入色譜儀中，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對(duì)照品25mg置50ml量瓶中，加甲醇10ml超聲使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取該溶液適量，加水制成每1ml含50ug的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，應(yīng)符合規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XE)；溶出度 取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法)；以水500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，照含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件試驗(yàn)，取續(xù)濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對(duì)照品適量，精密稱定，置于50ml量瓶，加5ml甲醇使溶解；加水稀釋制成每毫升中含10μg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每膠囊的溶出量，限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定；其他 應(yīng)符合膠囊劑下的有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IE)對(duì)含有的米格列奈鈣進(jìn)行含量測(cè)定，步驟如下[含量測(cè)定]照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以堿純化硅膠為填充劑(ABZ+Plus，5um，15cm)；以乙腈-水-正戊醇(40∶59∶1)(用磷酸調(diào)節(jié)pH值為2.5)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm；流速為每分鐘1.0ml；米格列奈鈣主峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求；米格列奈鈣主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)不低于2000；重復(fù)進(jìn)樣6次，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)小于2.0％；測(cè)定法取本品10粒，精密稱定；精密稱取內(nèi)容物細(xì)粉適量(約相當(dāng)于米格列奈鈣5mg)，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超聲使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取20μl注入色譜儀中，記錄色譜圖；另取米格列奈鈣對(duì)照品適量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種米格列奈鈣新制劑配方及其質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物通過米格列奈鈣與乳糖，甘露醇，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉混合制粒后，引濕性大大降低，流動(dòng)性增加，溶出迅速，產(chǎn)品的穩(wěn)定性增強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1843352SQ20061001197
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2006年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日
發(fā)明者嚴(yán)潔 申請(qǐng)人:嚴(yán)潔