專利名稱：一種含有維生素a和維生素e的眼用微乳及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種眼用微乳，確切的說是含有維生素A和維生素E的眼用微乳及其制備方法。
背景技術：
干眼癥是眼科門診常見的疾病之一。主要表現(xiàn)為眼部有異物感，燒灼感和一般的眼部不適。這些不適被典型地描述為刮擦感，眼干，疼痛，沙粒感，刺痛感或燒灼感。
干眼癥的治療通常是選用人工淚液進行替代治療，即用仿制的人工淚液在眼球表面形成新的結構正常的淚液膜，從而解除上述的各種不適癥狀。
目前，眼科臨床上使用的人工淚液或類似人工淚液的藥物有利奎芬眼液、淚然眼液、優(yōu)樂沛人工淚液、優(yōu)樂沛凝膠、1％甲基纖維素、1％硫酸軟骨素、潤舒滴眼液等，這些藥物通常是由添加了適宜高分子增粘劑的等滲溶液制成。使用后，可以暫時緩解眼部的干燥癥狀。但由于其成分主要為水性溶液，在眼表鋪展后，容易迅速蒸發(fā)，因此，每日需要多次使用，給臨床使用帶來不便。另外，長期反復使用這類人工淚液，容易使眼表的脂質(zhì)層流失或被破壞，可能會進一步加重“脂質(zhì)層異常型干眼癥患者”的癥狀。
而眼用微乳避免了以上藥物存在的弊端，眼用微乳是粒徑優(yōu)選在10nm～100nm之間，乳滴大小分布均勻，外觀透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不會分層的熱力學穩(wěn)定的一種特殊乳劑，它具有與生理淚液膜更加接近的性狀和組成，這主要包括(1)乳劑中的連續(xù)相(水)有助于增加淚膜水液層的含水量，增加淚液與角膜表面的粘液層的相互作用，進一步潤濕眼角膜。
(2)乳劑中使用高純度的油，眼部使用后可避免制劑對眼睛產(chǎn)生不良的刺激反應，增加眼部的耐受性，在角膜的表面形成脂質(zhì)層起到穩(wěn)定淚膜、防止水性淚液揮發(fā)的作用。
(3)乳化劑和/或助乳化劑的使用，在淚液膜表面發(fā)生迅速變化，原有的脂質(zhì)膜破裂，新的脂質(zhì)膜形成，同時能降低淚液的表面張力，使淚液迅速鋪展于眼角膜表面。
(4)乳劑組成的特點，有利于延長淚液膜在干眼表面的滯留時間，避免了頻繁給藥的麻煩。
鑒于微乳的以上優(yōu)點，我們研制了含有維生素A(或其衍生物)和維生素E(或其衍生物)的眼用微乳。目前，國內(nèi)已有含有這兩種成分的眼用凝膠專利，無菌可滴眼用凝膠制劑及其制備方法(授權公開號號CN 1090476C)。與微乳相比，凝膠劑雖然也能通過增加藥物在眼部的滯留時間發(fā)揮藥效，然而同樣存在藥物水溶液蒸發(fā)的現(xiàn)象，需要頻繁給藥，并且粘度相對較大，病人的舒適感不佳，在藥物的角膜透過性方面也不及微乳理想。因此開發(fā)一種含有維生素A(或其衍生物)和維生素E(或其衍生物)的眼用微乳是有意義的。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于微乳的以上優(yōu)點，我們開發(fā)了含有維生素A和維生素E的眼用微乳。此微乳是由維生素A或其衍生物、維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、增粘劑、甘油、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、純化水按比例配制，經(jīng)剪切-高壓均質(zhì)工藝制備而成，外觀呈半透明且有淡藍色乳光，pH值為5.0-9.0，乳滴平均粒徑可小于100nm。其中各成分的組成如下(以1000ml微乳制劑中的含量計)維生素A或其衍生物 1.0g-20.0g維生素E或其衍生物 1.0g-20.0g油相0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增粘劑 0.0g-1.0g甘油23.0g-30.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量其它穩(wěn)定劑(如EDTA) 適量純化水 適量其中的活性成分是維生素A和維生素E，維生素A又名視黃醇，是一種脂溶性維生素，視黃醇酯、視黃醇磷酸醛、視黃醛、視黃酸及視黃酸酯都是維生素A的活性衍生物。VA對于維持正常的視功能及免疫系統(tǒng)具有重要作用。維生素A缺乏可導致淚腺腺體(包括粘液膜和漿液膜部分)萎縮、角膜上皮及結膜干燥而引起干眼癥。
含有維生素A和維生素E的眼藥組合物對于保護眼睛特別是人類的眼睛在防止紫外輻射和臭氧防護方面是十分有用的，本發(fā)明中維生素A包括維生素A本身、視黃醇酯例如維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯等，視黃酸及視黃酸酯例如視黃酸甲酯等。優(yōu)選維生素A乙酸酯和維生素A棕櫚酸酯。
維生素E包括維生素E本身，即α-生育酚，生育酚的異構體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚，光學純的和/或外消旋的α-生育酚的酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或煙酸酯，α-生育酚的特殊衍生物例如D-α-生育酚?；垡叶?000琥珀酸酯(TPGS)等。優(yōu)選為α-生育酚乙酸酯、TPGS。
除此之外，上述配方中溶劑為純化水；油相采用蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、肉豆寇酸異丙酯、橄欖油、花生油、礦物油等；乳化劑采用聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油縮合物等中的一種或一種以上，優(yōu)選為卵磷脂；增粘劑可采用纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽如聚丙烯酸或乙基丙烯酸鹽、聚天然產(chǎn)物諸如明膠以及其他合成產(chǎn)物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚環(huán)氧乙烷等，優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸諸如中性的聚羧乙烯(Carbopol)；防腐劑包括季銨鹽例如苯扎氯銨，氯芐羥乙銨或多聚季銨鹽(polyquats)，硫代水楊酸的烷基汞鹽、對羥基苯甲酸酯、醇類，胍衍生物，優(yōu)選為季銨鹽、烷基汞鹽和對羥基苯甲酸酯。
其特點在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟為將油相、乳化劑、甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，隨后用增粘劑調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.0-9.0；最后加入處方量抑菌劑，用純化水補至足量，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。
上述方法的關鍵工藝是用高壓均質(zhì)機對剪切乳化得到的初乳進行均質(zhì)，高壓均質(zhì)的均質(zhì)壓力應大于等于60,000kPa，均質(zhì)時間為0.2-10小時。用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備的微乳制劑，乳滴平均粒徑應小于500nm，優(yōu)選平均粒徑在100nm以下，形成微乳體系。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。
實施例1處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g大豆卵磷脂10g中鏈三酸甘油酯20g
卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、大豆卵磷脂、中鏈三酸甘油酯和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)(壓力約100,000kPa，均質(zhì)1小時)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。經(jīng)測定所得的微乳平均粒徑為87nm，多分散系數(shù)PI值為0.201，微乳放置6個月后，13000rpm離心不分層。
實施例2處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g泊洛沙姆188 15g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水(將處方量的泊洛沙姆188溶于其中)，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)(壓力約100,000kPa，均質(zhì)1小時)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測定平均粒徑為72nm，多分散系數(shù)為0.213，微乳放置6個月后13000rpm離心不分層。
實施例3處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯 10g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測定平均粒徑為69nm，多分散系數(shù)為0.189，微乳放置6個月后13000rpm離心不分層。
實施例4處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g肉豆寇酸異丙酯4.7g聚山梨坦2040g聚山梨酯2040g卡波姆0.05g甘油 26g
氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、肉豆蔻酸異丙酯、聚山梨坦20、聚山梨酯20和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測定平均粒徑為55nm，多分散系數(shù)為0.192，微乳放置6個月后13000rpm離心不分層。
實施例5處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g聚山梨酯807.5g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、聚山梨酯80和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時)，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，熱壓滅菌，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測定平均粒徑為78nm，多分散系數(shù)為0.218，微乳放置6個月后13000rpm離心不分層。
實施例6處方組成維生素A棕櫚酸酯 12g維生素E 10g聚山梨酯80 7g甘油 27g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱取各組分，將維生素A棕櫚酸酯、維生素E、聚山梨酯80和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)1小時)，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)到pH5.0-9.0；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得。制得的微乳經(jīng)測定平均粒徑為82nm，多分散系數(shù)為0.205，微乳放置6個月后13000rpm離心不分層。
權利要求
1.一種含有維生素A和維生素E的眼用微乳，其組成為(以1000ml微乳制劑中的含量計)維生素A或其衍生物1.0g-20.0g維生素E或其衍生物1.0g-20.0g油相 0.0g-30.0g乳化劑 0.3g-50.0g增粘劑 0.0g-1.0g甘油 23.0g-30.0g抑菌劑 0.0g-0.5gpH值調(diào)節(jié)劑 適量其它穩(wěn)定劑(如EDTA) 適量純化水 適量。
2.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于其中的維生素A或其衍生物包括維生素A本身、視黃醇酯如維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯等，視黃酸及視黃酸酯例如視黃酸甲酯。
3.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于其中的維生素E或其衍生物包括維生素E本身即(+)-α-生育酚、α-生育酚的異構體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚，光學純的和/或外消旋的α-生育酚酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或煙酸酯，α-生育酚的特殊衍生物例如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和用α-生育酚酯化的視黃酸。
4.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于其中的油相為蓖麻油、中鏈甘油三酸酯、肉豆寇酸異丙酯、橄欖油、花生油、礦物油等。
5.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于其中的乳化劑包括聚山梨酯、泊洛沙姆、賣澤、芐澤、卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯蓖麻油縮合物等中的一種或一種以上。優(yōu)選為卵磷脂。
6.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于其中的增粘劑為纖維素衍生物、丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽或乙基丙烯酸鹽、天然產(chǎn)物諸如明膠以及其他合成產(chǎn)物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚環(huán)氧乙烷等。優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸諸如中性的聚羧乙烯(Carbopol)。
7.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于其中的抑菌劑包括季銨鹽例如苯扎氯銨，氯芐羥乙銨或多聚季銨鹽(polyquats)，硫代水楊酸的烷基汞鹽、對羥基苯甲酸酯、醇類，胍衍生物。優(yōu)選為季銨鹽、烷基汞鹽和對羥基苯甲酸酯。
8.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于其中的pH值調(diào)節(jié)劑包括適宜濃度的鹽酸和氫氧化鈉。
9.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于微乳的pH值為5.0～9.0。
10.一種如權利要求1所述的眼用微乳，其特點在于微乳的平均粒徑在500nm以下，優(yōu)選平均粒徑在100nm以下。
11.一種如權利要求1所述的眼用微乳的制備方法，其特點在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，其操作步驟為將維生素A或其衍生物、維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、甘油混合均勻，加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)，隨后用增粘劑水溶液調(diào)節(jié)粘度，再用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，最后加入處方量的抑菌劑，用純化水補至足量，制得的產(chǎn)品用0.45um的微孔濾膜過濾，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有維生素A和維生素E的眼用微乳制劑及其制備方法。該微乳制劑由維生素A或其衍生物、維生素E或其衍生物、油相、乳化劑、增粘劑、甘油、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、純化水配制，經(jīng)剪切－高壓均質(zhì)工藝制備而成。本發(fā)明微乳制劑外觀呈半透明且有淡藍色乳光，pH值為5.0－9.0，乳滴平均粒徑小于100nm。本品可用于緩解干眼癥狀，并具有對眼部無刺激性及毒副作用，制劑質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/07GK1883469SQ20061001387
公開日2006年12月27日 申請日期2006年5月26日 優(yōu)先權日2006年5月26日
發(fā)明者朱啟婉 申請人:朱啟婉